專利名稱：取代芳香四環(huán)類抗真菌化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的取代芳香四環(huán)類化合物一芳(雜)環(huán)并喹啉二酮和其鹽類以及制備方法，以及作為抗真菌藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，抗菌素的濫用、腫瘤放化療和器官移植等因素引起免疫抑制，加之艾滋病患者急速增加，白念菌、煙曲霉菌、卡氏肺囊蟲和新生隱球菌深部感染大幅度上升，深部真菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。然而，臨床上理想的抗真菌藥物十分缺乏。作用于真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)的多烯類抗生素(例如兩性霉素B)為首選治療藥，但是毒副作用大，臨床應(yīng)用嚴(yán)重受限。作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的唑類藥物(例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)是目前應(yīng)用最多的一種抗真菌藥物，但是該類藥物由于對(duì)細(xì)胞色素Ρ450酶系的抑制作用，會(huì)引起明顯的藥物-藥物相互作用，并且對(duì)耐藥菌株無效。作用于真菌細(xì)胞壁β_1，3葡聚糖合成酶的脂肽類藥物(例如卡泊芬凈和米卡芬凈)又存在價(jià)格昂貴、生物利用度較低等問題。因此，除了優(yōu)化改良現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)和制劑外，尋找具全新結(jié)構(gòu)類型和全新作用機(jī)制先導(dǎo)化合物已成為抗真菌藥物研究的重要方向。天然產(chǎn)物是新型抗真菌先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源，脂肽類抗真菌藥物即從天然產(chǎn)物棘球白素等進(jìn)行半合成結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到。Sampangine是一種提取自依蘭樹(Cananga odorata)^皮中的生物堿，具有良好的抗真菌活性。但是Sampangine的溶解性很差，而且抗真菌活性和抗真菌譜也有待于提聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種取代芳香四環(huán)類化合物一芳(雜)環(huán)并喹啉二酮及其鹽類。本發(fā)明的另一目的在于提供所述的取代芳香四環(huán)類化合物及其鹽類的制備方法。本發(fā)明的第三目的在于提 供所述的取代芳香四環(huán)類化合物及其鹽類在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案是,運(yùn)用骨架躍遷(scaffold hopping)策略將稠環(huán)中的苯環(huán)替換為其它雜環(huán)，并在骨架上引入各種取代基，發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎、溶解性好的取代芳香四環(huán)類化合物，目前尚未見有該類化合物的合成及其抗真菌活性的報(bào)道。本發(fā)明的第一方面，是提供一種取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的取代芳香四環(huán)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下:
權(quán)利要求
1.一種取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的取代芳香四環(huán)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式中的A基團(tuán)、R1基團(tuán)和R2基團(tuán)的組合分別為: A )mR1R2R3化合物I 二氫η比略 2，2-:二平基氫氫Ixi n Wj Z響 WSi 3
3.—種如權(quán)利要求I所述的取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，該方法的反應(yīng)流程如下
4.一種如權(quán)利要求I或2所述的取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種取代芳香四環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的取代芳香四環(huán)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法，以及在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D495/16GK103254191SQ20131018498
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月17日
發(fā)明者盛春泉, 張萬年, 江志趕, 諶衛(wèi), 董國(guó)強(qiáng), 繆震元, 姚建忠 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)