專利名稱：Nadh和nadph作為藥物治療阿耳茨海默氏病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)或它們的生理上可耐受的鹽的新用途。
阿耳茨海默氏病有時(shí)也稱作阿耳茨海默型(DAT)的早老性癡呆，或者用現(xiàn)代美國(guó)精神病學(xué)名詞來(lái)說(shuō)，稱作原發(fā)性變性癡呆(primarydegenerativedementia)，該病以下列癥狀為特征智力降低，健忘，精神錯(cuò)亂，短期和長(zhǎng)期記憶力衰退和迷失方向，以及個(gè)人衛(wèi)生和自理能力降低。神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示在阿耳茨海默病人大腦中的淀粉樣沉積物、以及變性的軸突和增生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為衰老斑部分。
生物化學(xué)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，尤其是乙酰膽堿的代謝紊亂。出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元的選擇性減少。最近，在對(duì)磷脂代謝有影響的細(xì)胞膜中觀察到變化(Petecroof1989，AnnalsNewYorkAcademyofScience586C，第5-28頁(yè))。
目前尚未得到能補(bǔ)償阿耳茨海默氏病患者所喪失的記憶或降低的其它認(rèn)識(shí)能力或者能延緩該病的進(jìn)程或抵制該病的發(fā)展的物質(zhì)。因?yàn)樯窠?jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿被認(rèn)為是認(rèn)識(shí)能力的主要決定因素，因此人們一直在設(shè)法影響該物質(zhì)的合成或分解。一些擬膽堿藥(cholinomimetics)，即arencholine、teanol和氧化震顫素已在動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，而且膽堿酯酶抑制劑etrophonium和9-氨基四氫吖啶也都對(duì)人在臨床研究中進(jìn)行了試驗(yàn)。對(duì)這兩種物質(zhì)、尤其是9-氨基四氫吖啶的雙盲研究表明阿耳茨海默氏病患者服用9-氨基四氫吖啶和安慰劑時(shí)所能觀察到的癥狀的改善無(wú)顯著性差異。迄今為止，沒(méi)有一個(gè)期望用于治療阿耳茨海默氏病的物質(zhì)在臨床試驗(yàn)時(shí)能與期望相符。
為此，對(duì)能成功地治療阿耳茨海默氏病的藥物仍有很大需求。因此本發(fā)明的目的就是提供這樣的治療劑。
按照本發(fā)明，通過(guò)使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原形式(NADH)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的還原形式(NADPH)或者它們的生理上可耐受的鹽可達(dá)到本發(fā)明的上述目的。所用的NADH和NADPH的單劑量在1-50mg之間，最好是NADH在1-25mg范圍內(nèi)，而NADPH在1-20mg范圍內(nèi)。
單劑或者經(jīng)口服，或者經(jīng)腸道外(特別是靜注)給藥。劑量按日或用單劑之間的天數(shù)來(lái)給，例如每周兩次(如在一周的第1天和第4天)或每隔一天，或每隔二天?？诜o藥一般為2.5-10mgNADH和1-5mgNADPH。當(dāng)腸道外給藥時(shí)，1-50mgNADH和1-20mgNADPH被證明是令人滿意的。
使用這些體內(nèi)自產(chǎn)的物質(zhì)具有驚人的成功的治療作用且不會(huì)出現(xiàn)任何副作用。患有阿耳茨海默型老年性癡呆或早老性癡呆的病人服用NADH或NADPH時(shí)顯示出其認(rèn)識(shí)功能、記憶力和辨方向能力和自理能力的明顯的改善。3-4周后，智力得到顯著改善。治療結(jié)束后，該治療作用通常維持在4-6周內(nèi)。但反跳無(wú)論如何不能被確定。
病例說(shuō)明病例1病人，女性，58歲，1989年5月10日第一次檢查。病人自述健忘已數(shù)年并繼續(xù)惡化。病人出去購(gòu)物時(shí)既找不到家，而且也不記得要買的東西，她在自己的家里迷失方向，不能從一個(gè)房間找到另一個(gè)房間，希望她的丈夫帶她去醫(yī)院。她的總衰退分?jǐn)?shù)(GlobalDeteriorationScore)(GDS)是5，最低智力狀態(tài)分?jǐn)?shù)(MiniMentalStateScore)(MMS)達(dá)到8。
診斷阿耳茨海默氏病。
治療每日5mgNADH，自1989年6月12日起控制，病人的智力得到顯著改善，她又能出去購(gòu)物，并找到了回家的路。她看電視并再次理解新聞?？陀^上，GDS降至3，MMS升到20。NADH治療一直持續(xù)至今，僅有短暫的中斷。狀態(tài)得到較大改善。沒(méi)觀察到副作用并且病人沒(méi)有這方面的反映。
病例2病人，男性，65歲，約六年前第一次出現(xiàn)健忘和大腦理解力不足。1989年10月10日病人第一次作了精神病學(xué)檢查，結(jié)果是明確的大腦功能降低，GDS為5且MMS是10。病人在找地址、復(fù)述言語(yǔ)、解決簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題(1×1)方面有困難，也不能閱讀。
診斷阿耳茨海默氏病。
治療5mgNADH，每日口服一次，自1989年11月16日起控制。智力得到明顯提高，現(xiàn)在能解決算術(shù)問(wèn)題。表達(dá)沒(méi)有問(wèn)題。GDS測(cè)定為3，MMS升至22。連續(xù)治療8周，該分?jǐn)?shù)基本保持相同。此后治療中斷一年。在該治療結(jié)束時(shí)，大腦功能再度衰退，測(cè)得GDS為4，MMS為16。于是再次開(kāi)始NADH治療(每日5mg，口服)結(jié)果腦功能重新改善。
病例3病人55歲，女性。第一次檢查是在1990年5月18日，當(dāng)時(shí)觀察到腦功能嚴(yán)重受限。極少言，常常重復(fù)，反復(fù)講某一事情。閱讀簡(jiǎn)單句非常困難，不能理解。不能解決最簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題，不能倒數(shù)數(shù)字。GDS是6，MMS是10。
診斷阿耳茨海默氏病。
治療每日口服5mgNADH，自1990年6月22日起控制，智力明顯改善，短期和長(zhǎng)期記憶能力明顯改善，能解決簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題。能理解俗語(yǔ)的意義。GDS降至3，MMS升至22。繼續(xù)用NADH治療(每隔一天口服5mg)，可維持控制日的狀況。在病人身上沒(méi)有觀察到副作用。
病例4病人，62歲，男性，1991年2月13日檢查。最為突出的是明顯的健忘，且癥狀無(wú)異。檢查結(jié)果表明智力大大減退，關(guān)于時(shí)間和空間的定位受到限制。病人不能表示日期，不記得時(shí)事新聞。神經(jīng)方面沒(méi)有另外的器官的癥狀。
診斷阿耳茨海默氏病。
治療靜注5mgNADPH，每周兩次，自1991年3月8日起控制，記憶力明顯改善。病人再次能確切地表示日期，用正確的方法整理電視新聞并相當(dāng)正常地將它們貯存于他的記憶中。GDS從5降至3，MMS從12升至25。
病例5病人，57歲，女性，1992年1月20日第一次檢查，發(fā)現(xiàn)大腦功能減退程度相當(dāng)大，病人不能辨認(rèn)和表示物品，不能重復(fù)句子或短語(yǔ)，不能進(jìn)行簡(jiǎn)單的乘法運(yùn)算，也不能閱讀。病人對(duì)于時(shí)間和空間不能定位。神經(jīng)方面和大腦器官方面沒(méi)發(fā)現(xiàn)任何癥狀。GDS是6，MMS是4。
診斷阿耳茨海默氏病。
治療靜注2mgNADPH，每周兩次，自1992年2月17日起控制。智力明顯改善，能解決簡(jiǎn)單的算術(shù)問(wèn)題，能得出簡(jiǎn)單的結(jié)論，關(guān)于時(shí)間和空間的定位能力明顯改善。GDS降至4，MMS升至16。4周治療期后休息一個(gè)月，如此反復(fù)。改善的狀況維持相同，沒(méi)觀察到副作用。在治療時(shí)病人在精神方面和身體方面都感覺(jué)非常好。
按照本發(fā)明，所用的NADH、NADPH或其生理上可耐受的鹽可按常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的填充劑或與常規(guī)植物制劑混合制備成口服、腸道外或鼻用藥物。該制劑可以固體片劑、膠囊或糖衣丸形式，液體溶液、懸浮劑、噴霧劑或乳劑形式或以緩釋制劑的形式服用。
在以上說(shuō)明書(shū)中或在權(quán)利要求書(shū)中公開(kāi)的本發(fā)明特征單獨(dú)或任何需要的組合對(duì)于領(lǐng)會(huì)本發(fā)明各實(shí)施方案是必不可少的。
權(quán)利要求
1.煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原形式(NADH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的還原形式(NADPH)或它們的生理上可耐受的鹽在治療阿耳茨海默氏病方面的用途。
2.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中NADH或其生理上可耐受的鹽的單劑量為1-50mg。
3.如權(quán)利要求2中所述的用途，其特征在于單劑量在1-25mg范圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中NADPH或其生理上可耐受的鹽的單劑量為1-20mg。
全文摘要
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原形式(NADH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的還原形式(NADPH)或它們的生理上可耐受的鹽在治療阿耳茨海默氏病方面的用途。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1089474SQ9311885
公開(kāi)日1994年7月20日 申請(qǐng)日期1993年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月30日
發(fā)明者于爾格·比爾克邁耶 申請(qǐng)人:于爾格·比爾克邁耶