專利名稱：表-表巴蒂啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表-表巴蒂啶(epi-epibatidine)衍生物，其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明特別涉及通式為ⅩⅦ的化合物 式中R代表低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)選擇性地取代，所述的取代基團(tuán)為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、鹵取代基、鹵代-低級(jí)烷基、氨基、單或雙取代氨基、酰氨基和/或亞磺酰氨取代基;以及R'代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基、低級(jí)環(huán)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或酰基，
以及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽;制備這些化合物的方法以及含有這些化合物的藥物組合物。
通式ⅩⅦ所代表的所有化合物中，除了當(dāng)式中R為6-氯-3-吡啶基和R'為H時(shí)所代表的衍生物外，其余的皆為新化合物。這一已知化合物是分子式為ⅩⅧ的表-表巴蒂啶 現(xiàn)有技術(shù)[D.F.Huang，T.Y.ShenTetrahedronLetters34，4477-4480(1993)]中披露了這種化合物，但并沒有發(fā)現(xiàn)它們的藥用效果。
本發(fā)明涉及以下幾個(gè)方面-通式為ⅩⅦ的新化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽;
-通式為ⅩⅦ的新化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的制備方法;
-含有通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分的藥物組合物以及制備此類藥物組合物的方法;
-通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽對(duì)哺乳動(dòng)物包括人類進(jìn)行止痛處理的應(yīng)用;
-通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備具有止痛效果的藥物組合物方面的應(yīng)用;
-用于制備通式ⅩⅦ所示的化合物的通式為Ⅰ-Ⅴ的中間體。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基，乙基，n-丙基，異丙基，優(yōu)選是甲基)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵并且含有2-4個(gè)碳子的直鏈或支鏈不飽和脂族烴基(例如乙烯基，烯丙基)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指具有一個(gè)三鍵并且含有2-4個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基(如丙炔基)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”是指含有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基(如環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有一個(gè)雙鍵并且含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烴基(如環(huán)己烯基)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指具有一個(gè)三鍵并且含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烴基(如環(huán)己炔基)。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指選擇性取代的苯基和 基。術(shù)語(yǔ)“芳基-低級(jí)烷基”是指這樣的基團(tuán)，其中芳基和烷基部分的定義如上(如苯基，β-苯基乙基)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其含有一個(gè)或多個(gè)氧、硫和/或氮原子(如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、醌基、異醌基等)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，優(yōu)選是甲氧基)?！半s芳基-低級(jí)烷基”中的雜芳基和低級(jí)烷基部分的定義如上?！傲u基-低級(jí)烷基”可以是直鏈的也可以是支鏈的(如羥甲基或2-羥乙基)?！胞u素”包括氟、氯、溴和碘原子。“鹵代-低級(jí)烷基”可以是直鏈的，或是支鏈的(如氯甲基、2-氯乙基、3-碘丙基等)。所述的氨基可以是被一個(gè)或兩個(gè)相同或不相同的烷基、鏈烯基和/或炔基選擇性取代的基團(tuán)(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二異丙基氨基等)。
“?；笨梢允菑闹?、芳香族或雜環(huán)羧酸衍生得到的(如乙?；?、丙?；?、苯甲?；?、吡啶基羰基等)。
通式ⅩⅦ所示的化合物中優(yōu)選是式中R為被鹵素或低級(jí)烷氧基選擇性取代的苯基或吡啶基而R'為H或低級(jí)烷?；哪切┗衔?。
通式ⅩⅦ所示的化合物特別優(yōu)選的是式中R為6-氯-3-吡啶基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、6-甲氧基-3-比啶基、吡啶基、1，3-二氯-苯基、1，3-二甲氧基-苯基或6-乙氧基-吡啶基和R'為H或乙?；哪切┗衔铩?br> 通式ⅩⅦ所示的化合物具有很好的止痛能力并且其效果優(yōu)于嗎啡的止痛效果。通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶顯示出特別高的活性。
通式ⅩⅦ所示的化合物的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽可以通過其與無(wú)機(jī)酸(如氫鹵酸，如氫氯酸或溴化氫;或硫酸或磷酸或高鹵酸如高氯酸等)，或有機(jī)羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來(lái)酸、羥基-馬來(lái)酸抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、水楊酸、乳酸、肉桂酸、苯甲酸、苯乙酸、p-氨基-苯甲酸、p-羥基-苯甲酸、p-氨基-水楊酸等)，或烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸)，環(huán)脂族烴基磺酸(如環(huán)己基磺酸)，或芳基磺酸(如p-甲苯磺酸，p-溴-苯磺酸，萘磺酸，對(duì)氨基苯磺酸或氨基酸(如天冬氨酸、N-乙?；?天冬氨酸、N-乙?；?谷氨酸)反應(yīng)形成。
通式ⅩⅦ所示的化合物是手性化合物，也可以是外消旋混合物或光學(xué)活性異構(gòu)體。本發(fā)明包括以外消旋混合物或光學(xué)活性形式存在的通式ⅩⅦ所示的化合物，這些化合物的制備以及含有這些化合物的藥物組合物。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了通式ⅩⅦ所示的新化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R和R'具有與以上相同的含義，只是當(dāng)R'為H時(shí)，R不能是6-氯-3-吡啶基。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備通式ⅩⅦ所示的所有化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括a)使通式Ⅰ所示的外消旋混合物或光學(xué)活性化合物環(huán)化，其中L為離去基團(tuán)，R具有與如上相同的含義;或
b)將通式Ⅱ所示的外消旋混合物或光學(xué)活性化合物還原，式中L為離去基團(tuán)，具有與如上相同的含義，并將所得到的通式Ⅰ所示的化合物環(huán)化，以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的化合物烷基化或?；渲蠷'為H;以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽或是從其鹽游離出通式ⅩⅦ所示的化合物;以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的外消旋混合物分離成光學(xué)活性異構(gòu)體。
按照方法a)，將通式Ⅰ所示的化合物進(jìn)行環(huán)化。L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選是低級(jí)烷基-磺酰氧基或芳基磺酰氧基，特別是甲磺酰氧基、p-甲苯磺酰氧基或p-溴-苯磺酰氧基。優(yōu)選是使用通式Ⅰ中L為甲磺酰氧基的化合物作為起始物質(zhì)。環(huán)化在升溫下進(jìn)行，優(yōu)選是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選是在無(wú)水質(zhì)子惰性溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。為此目的，優(yōu)選是使用鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、氯苯等)或芳烴(如苯、甲苯或二甲苯)。反應(yīng)可以在惰性氣氛(如氬氣)下進(jìn)行。由此得到的通式ⅩⅦ化合物可以用已知的方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，例如將反應(yīng)物冷卻到室溫，將混合物與堿金屬氫氧化物水溶液一起搖勻，進(jìn)行層分離，水相用合適的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)萃取，將合并的有機(jī)萃取物洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。如果必要，可將由此可得到的通式ⅩⅦ化合物用結(jié)晶法或柱色譜法進(jìn)行純化。
通式Ⅰ所示的起始物質(zhì)可通過還原通式Ⅱ所示的化合物制得。該反應(yīng)可經(jīng)催化氫化或使用一種化學(xué)還原劑進(jìn)行。
催化氫化優(yōu)選是在鈀催化劑(如鈀或炭)存在下進(jìn)行。催化氫化可在極性溶劑(優(yōu)選是低級(jí)烷醇，如甲醇)中，在酸存在下，在0℃至30℃的溫度以及大氣壓力或稍微過壓的條件下進(jìn)行。優(yōu)選是在室溫和大氣壓力下進(jìn)行。由此得到的通式Ⅰ所示的化合物可按如下方法分離出來(lái)過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，將殘留物溶于稀釋的強(qiáng)堿溶液中，用與水不混溶的溶劑(如鹵代烴、芳烴、醚、乙酸乙酯，優(yōu)選是二氯甲烷)萃取，將有機(jī)層洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。如果必要，可采用結(jié)晶法或柱色譜法進(jìn)行純化。
至于化學(xué)還原方法，可采用以下一些方法伯錢反應(yīng)，或在冰醋酸中用鋅還原，或在氫氯酸中用鋅、鐵或錫還原，或是使用氯化亞錫(Ⅱ)還原。最后提及的還原可在一極性有機(jī)溶劑(如低級(jí)烷醇或四氫呋喃)中進(jìn)行?；瘜W(xué)還原也可在中性介質(zhì)中完成。
使用氯化亞錫(Ⅱ)被證明是特別優(yōu)選的。該還原特別優(yōu)選是在一極性溶劑中進(jìn)行，特別優(yōu)選的是以乙醇作為反應(yīng)介質(zhì)。用氯化亞錫(Ⅱ)進(jìn)行的還原可以在升溫下進(jìn)行，優(yōu)選是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行。通式Ⅰ所示的化合物可以通過冷卻反應(yīng)混合物，室溫下向該溶液中加入與水不混溶的溶劑(如一種鹵代烴，優(yōu)選是氯仿)并使該溶液至弱堿性而得以分離。將沉積下來(lái)的產(chǎn)物通過過濾取出，用與水不混溶的溶劑洗滌，將合并的有機(jī)層洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。如果必要，可將由此得到的通式Ⅰ所示的化合物用結(jié)晶法或柱色譜法加以純化。
由此得到的通式ⅩⅦ化合物，其中R'為H，可以進(jìn)行烷基化或?；?。酰基化可以借助于有機(jī)羧酸或含有要引入的?；幕撬峄蚓哂性摴倌芑苌锏幕撬?如酰鹵化物，酸酐、酯等)來(lái)進(jìn)行。作為酰鹵化物，優(yōu)選是使用酰氯化物。
用羧酸或磺酸進(jìn)行的?；瘍?yōu)選是在質(zhì)子惰性的偶極溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈等)中，在縮合試劑的存在下進(jìn)行。為此目的，優(yōu)選是使用碳化二亞胺類縮合試劑(如二環(huán)巳基碳化二亞胺，羧基-二酰亞胺唑)。?；瘍?yōu)選是0℃-40℃的溫度下進(jìn)行。
用酸酐進(jìn)行的?；梢栽诤线m的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選是在非極性的質(zhì)子惰性溶劑(如鹵代脂族烴或芳烴，如苯、氯仿、二氯甲烷等)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選是在室溫進(jìn)行。反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。為此目的，可以使用無(wú)機(jī)堿(如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉)或有機(jī)堿(如吡啶)。一些特定的有機(jī)堿(如吡啶)既起溶劑的作用又起酸結(jié)合劑的作用。
用酰囟化物進(jìn)行的?；稍诙栊杂袡C(jī)溶劑中進(jìn)行?？梢允褂茫缰迕?如乙醚)、環(huán)醚(如四氫呋喃)、選擇性鹵代的脂族烴(如氯仿)或芳烴(如苯)作為反應(yīng)介質(zhì)。
反應(yīng)溫度可在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選是在室溫進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選是在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。為此目的，優(yōu)選是使用無(wú)機(jī)堿(如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉)叔有機(jī)堿(如三乙胺、N-甲基嗎啡、吡啶)。一些特定的有機(jī)堿(如吡啶)既起溶劑的作用又起酸結(jié)合劑的作用。
通式ⅩⅦ中R'為H的化合物可用眾所周知的方法烷基化。可以使用，例如硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘等，作為烷基化試劑。所述的烷基化反應(yīng)優(yōu)選是在合適的堿(如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)的存在下進(jìn)行。
通式ⅩⅦ所示的化合物可以轉(zhuǎn)變成其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。鹽的形成是采用已知的方法在惰性有機(jī)溶劑(如低級(jí)脂族烷醇、丙酮、乙酸乙酯、醚、乙腈、二噁烷或四氫呋喃或這些溶劑的混合物)中進(jìn)行的。一種方式也可以是將通式ⅩⅦ所示的化合物溶于上述的一種溶劑中，并用相應(yīng)的酸或該酸在上述的一種溶劑中所形成的酸溶液使其酸化。可以用已知方法(如過濾)將沉積下來(lái)的酸加成鹽分離開來(lái)。
如果需要，可以將通式ⅩⅦ所示的化合物的外消旋混合物進(jìn)行拆開處理，并可由此將其分離成光學(xué)活性異構(gòu)體。拆開可用眾所周知的方式進(jìn)行。一種方式是將通式ⅩⅦ所示的化合物的外消旋合物與一光學(xué)活性酸(如光學(xué)活性的酒石酸、二-O，O'-o-甲苯甲?；?酒石酸、或二苯甲酰基酒石酸)反應(yīng)，將由此得到的非對(duì)映的鹽分離(如分級(jí)結(jié)晶)，并從其鹽中游離出通式ⅩⅦ所示的光學(xué)活性化合物。
通式ⅩⅦ所示的化合物的光學(xué)活性化合物也可通過下述方法制得將手性的中間體產(chǎn)物進(jìn)行拆開處理，并將由此得到的光學(xué)活性的中間體化合物進(jìn)行進(jìn)一步的合成反應(yīng)以得到所希望的通式ⅩⅦ所示的目的產(chǎn)物。
一種優(yōu)選方法是可將通式Ⅲ所示的外消旋硝基醇混合物進(jìn)行拆開處理，并且由此得到的具有光學(xué)活性的通式Ⅶ所示的化合物進(jìn)行進(jìn)一步的合成反應(yīng)。通式Ⅲ所示的化合物的外消旋混合物可優(yōu)選是通過下述方法分離成其光學(xué)活性異構(gòu)體用光學(xué)活性的氯甲酸 基酯?；?，通過結(jié)晶將由此形成的非對(duì)映的鹽進(jìn)行分離并除去 基得到所希望的通式Ⅲ所示的光學(xué)活性化合物。
通式Ⅱ所示的起始物質(zhì)可以采用以下步驟制得
下述合成中特別有利的是使用商業(yè)上很容易得到的通式為Ⅻ的硝基烷
以及通式為Ⅺ的甲基乙烯基酮
作為起始物質(zhì)。這些化合物反應(yīng)得到通式為Ⅹ的1-硝基-戊-4-酮
該反應(yīng)可按D.E.Bergreiter和J.J.Lalonde所描述的方法[J.Org.Chem.52，1601-1603(1987)]進(jìn)行。
合成通式Ⅹ所示的化合物的下一步是溴化。該反應(yīng)優(yōu)選是在低級(jí)烷醇(有利的是甲醇)中用單質(zhì)溴進(jìn)行。溴化在室溫進(jìn)行，并且應(yīng)該小心的是不要使反應(yīng)溫度高于40℃。反應(yīng)過程中形成的縮醛類醚鍵被水解。式Ⅸ所示的1-溴-5-硝基-戊-2-酮可以通過下述方法分離出來(lái)用與水不混溶的溶劑(如氯代烴、芳烴、乙酸乙酯或-優(yōu)選是-醚)萃取該水溶液。萃取物首先用堿溶液將酸中和，然后用水洗至中性，干燥并蒸發(fā)濃縮。如果需要，式Ⅸ所示的化合物可用柱色譜純化。
式Ⅸ所示的化合物與三芳基膦反應(yīng)得到通式Ⅷ所示的鏻鹽。
式中Ar代表芳基，優(yōu)選是苯基。有利的是用三苯基膦進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)有利的是在非極性質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選是芳烴，特別優(yōu)選是苯)中進(jìn)行。一種優(yōu)選方法可以是向式Ⅸ所示的溴代化合物溶液中加入一種非極性質(zhì)子惰性溶劑以及三苯基膦在同一溶劑中所形成的溶液。該反應(yīng)可在10-30℃進(jìn)行，優(yōu)選是在室溫進(jìn)行。靜置時(shí)，油狀產(chǎn)物逐漸結(jié)晶析出。式Ⅷ所示的結(jié)晶化合物可以通過過濾分離出來(lái)并經(jīng)洗滌純化。通式Ⅷ所示的鹽隨后被轉(zhuǎn)化成通式Ⅶ所示的正膦(phosphorane)。Ar為芳基，優(yōu)選為苯基。
通式Ⅷ所示的鹽溶于-與水不混溶的質(zhì)子惰性的非極性溶劑(如鹵代脂族烴，如二氯甲烷)中，且在攪拌下，室溫時(shí)與稀的堿金屬氫氧化物溶液(如氫氧化鈉或鉀)混合。進(jìn)行層分離，將有機(jī)相洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。
由此得到的由通式Ⅶ所示的正膦與通式Ⅵ所示的醛反應(yīng)
在制備通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶時(shí)，用6-氯-吡啶-3-醛(6-氯-尼古丁醛)作為通式Ⅵ所示的醛。該反應(yīng)可在一無(wú)水的質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選是鹵代脂族烴，如二氯甲烷)中進(jìn)行。該反應(yīng)可在升溫下進(jìn)行，優(yōu)選是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行。一種優(yōu)選的方法可以是向通式Ⅶ所示的正磷在無(wú)水質(zhì)子惰性溶劑中形成的溶液中，加入通式Ⅵ所示的醛在同一溶劑中所形成的溶液中，加入通式Ⅵ所示的醛在同一溶劑中所形成的溶液。該反應(yīng)混合物優(yōu)選是進(jìn)行冷卻、洗滌、干燥以及蒸發(fā)濃縮。通式Ⅴ所示的烯烴可以用結(jié)晶法或柱色譜法進(jìn)行純化。
合成表-表巴蒂啶所使用的通式Ⅵ所示的6-氯-尼古丁醛可按照現(xiàn)有技術(shù)中所描述的方法[F.E.Ziegler，J.G.SweenyTeterahedronLettrs，1097-1110(1969)]，用商業(yè)上很容易得到的6-氯-尼古丁酸制得。將由此得到的由式Ⅴ所示的烯烴進(jìn)行環(huán)化?？稍谝粺o(wú)水質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)閉環(huán)?？勺鳛榉磻?yīng)介質(zhì)使用的優(yōu)選是環(huán)醚(如四氫呋喃)。該反應(yīng)優(yōu)選是在堿存在下，尤其是在負(fù)載于堿式氧化鋁載體上的氟化鉀的存在下進(jìn)行[D.E.Bergbreiter，J.j.LalondeJ.Org.Che.52，1601-1603(1987)]。環(huán)化可在室溫進(jìn)行。如果需要，可將如此得到的通式Ⅵ所示的化合物用結(jié)晶法或柱色譜法純化。
由此得到的通式Ⅳ所示的硝基酮被還原成通式Ⅲ所示的化合物?？刹捎媒饘贇浠飶?fù)合物，優(yōu)選是硼氫化鈉或L-selectride鈉進(jìn)行還原。優(yōu)選是采用硼氫化鈉進(jìn)行還原。采用硼氫化鈉進(jìn)行的還原優(yōu)選是在冷卻下，優(yōu)選是在約0℃的溫度條件下，在低級(jí)烷醇(有利的是乙醇)中進(jìn)行。還原完全以后，過量的還原劑通過加入含氧基的溶劑(如丙酮)分解，隨后將溶劑除去，而由式Ⅲ所示的羥基化合物優(yōu)選通過以下步驟分離出來(lái)將蒸發(fā)殘留物溶于一與水不混溶的溶劑(如鹵代烴、芳烴、醚、乙酸乙酯，優(yōu)選是氯仿)中，洗滌、干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。如果需要，可將由此得到的通式Ⅲ所示的化合物用結(jié)晶法或柱色譜法純化。
下一步驟中，將離去基團(tuán)L引入到通式Ⅲ所示的硝基醇中得到通式Ⅱ所示的化合物。該反應(yīng)優(yōu)選是按如下方式進(jìn)行將通式Ⅲ所示的化合物與相應(yīng)的磺酰鹵化物、有利的是與甲磺酰氯反應(yīng)。優(yōu)選是使用過量的?；噭?。該反應(yīng)可在非極性質(zhì)子惰性溶劑(如鹵代烴如二氯甲烷或氯仿)中，在堿(如吡啶)存在下進(jìn)行。一種優(yōu)選的方法可以是在二氯甲烷和吡啶的混合物中進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選的是該反應(yīng)在室溫進(jìn)行。通式Ⅱ所示的化合物可優(yōu)選按下述方法分離出來(lái)將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物溶于一與水不混溶的有機(jī)溶劑(如鹵代烴、芳烴、醚、乙酸乙酯，優(yōu)選是氯仿)中，用無(wú)機(jī)堿(如堿金屬碳酸鹽)萃取該有機(jī)溶液，用如上所述的相同的與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取水層，合并有機(jī)層，并干燥和蒸發(fā)濃縮。如果需要，可將如此得到的通式Ⅱ表示的化合物用結(jié)晶法或柱色譜法純化。
按照本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了通式Ⅰ、Ⅱ、ⅢⅣ和Ⅴ所示的新的中間體。已經(jīng)很驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式ⅩⅦ所示的化合物顯示出非常突出的止痛活性。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示出，由通式ⅩⅦ所產(chǎn)生的痛覺喪失(止痛)并非是通過鴉片受體促效藥而產(chǎn)生的。
通式ⅩⅦ所示的化合物的活性是通過下述試驗(yàn)得出的通式ⅩⅦ所示的化合物的毒性非常低。因此，既使在24小時(shí)內(nèi)，以5mg/kg的劑量皮下給藥，通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶也不會(huì)給老鼠造成損害。
老鼠熱板試驗(yàn)方法采用修正的Eddy.etal.(1953)方法，[Eddy，MB.，LeimbackD.SynthetcanalgesicsⅡ。二噻烯基丁烯和二噻烯基丁胺(Dithienyltntenglanddithienyllntylnmine))。J.Pharmacol.Zxp.Ther.107，385-393(1953)]。將NMRI雄性鼠(體重為20-25克)扔到一熱板上(56.0±0.5℃)。并測(cè)定老鼠舔其前爪之前所持續(xù)的時(shí)間。皮下施用該化合物，并在15，30，45和60分鐘后，再次測(cè)定其反應(yīng)時(shí)間。與對(duì)照組的數(shù)值相比較，如果反應(yīng)時(shí)間數(shù)值至少是對(duì)照組數(shù)值的2.5倍，則認(rèn)為這些動(dòng)物具有陽(yáng)性反應(yīng)。結(jié)果列于表1中。
表1試驗(yàn)化合物 ED50實(shí)施例mg/kg s.c.
90.736～10293.1152.1226.3451.8512.9523.5嗎啡HCl2.7可待因HCl9.4根據(jù)我們的試驗(yàn)結(jié)果，這些分子的效力比可待因要好，其止痛活性與嗎啡相近。在該模型中，表-表巴蒂啶的止痛效力比嗎啡的止痛效力強(qiáng)4倍。
用老鼠進(jìn)行的乙酸誘導(dǎo)的扭體(Writhing)試驗(yàn)方法體重20-25g的老鼠分成多組，按照Koster法[R.，Anderson，M.，deBeer，E.J.Acetic asid foranalgesic screeming，F(xiàn)ed.Proc.18，412(1959)]，以20ml/Kg的劑量將0.75%(V/V)乙酸對(duì)其腹膜給藥。給乙酸后的5至10分鐘之間，對(duì)具有典型的“扭體”(由于痛若而產(chǎn)生的身體扭動(dòng)、扭曲等)反應(yīng)的老鼠進(jìn)行計(jì)數(shù)，并與同時(shí)進(jìn)行的對(duì)照組的老鼠進(jìn)行比較，以抑制百分?jǐn)?shù)表示，試驗(yàn)化合物皮下給藥之前要有30分鐘的預(yù)處理時(shí)間，用學(xué)生試驗(yàn)(Student's ttest)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估，ID50值是從服用劑量的對(duì)數(shù)值對(duì)用賦形劑處理的動(dòng)物相比較的反應(yīng)百分?jǐn)?shù)的曲線得出的。藥物處理前15分鐘，給動(dòng)物按10mg/kg s.c.的劑量服用烯丙羥嗎啡酮(naloxone)。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2
從表中可以看出，用鴉片(opioid)類拮抗藥烯丙羥嗎啡酮(10mg/kg s.c.預(yù)處理15分鐘后，嗎啡和可待因的抗傷害的ID50值分別增加80倍和5倍。但是烯丙羥嗎啡酮對(duì)實(shí)施例9的試驗(yàn)化合物的抗傷害效果無(wú)活性。這些結(jié)果揭示出由這些化合物誘導(dǎo)的止痛作用并不是通過鴉片類受體促效藥而產(chǎn)生的。
按照本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種含有本發(fā)明的由通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分、合適的惰性固體或液體載體和/或輔劑的藥物組合物。該藥物組合物可按藥物工業(yè)上常規(guī)的方法制備。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服或腸胃外給藥。用于口服的藥物組合物優(yōu)選為片劑、膠囊、糖衣丸、丸劑等。腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選為可注射的溶液。本發(fā)明的藥物組合物含有常用的藥物載體和/或輔劑。用于口服的藥物組合物可以含有，例如碳酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、淀粉等作為載體?？勺⑸涞娜芤嚎梢院兴鳛槿軇?，但也可以使用等滲性氯化鈉水溶液。所述的藥物組合物也可以含有常用的輔劑(例如，潤(rùn)濕劑，乳化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等)。
通式ⅩⅦ所示化合物的日劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并且通常是根據(jù)實(shí)施治療時(shí)的具體情況，考慮患者的體質(zhì)狀況來(lái)決定?？诜M合物的日劑量通常是在0.5mg到50mg之間。腸胃外給藥的日劑量一般是在0.1mg至10mg之間。上述數(shù)值是體重為70Kg時(shí)的日劑量。
通式ⅩⅦ所示化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也顯示出優(yōu)良的效果。
按照本發(fā)明的再一方面，是將通式ⅩⅦ所示化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽用于制備止痛藥物組合物。
按照本發(fā)明的還有一個(gè)方面，提供了一種對(duì)哺乳類動(dòng)物進(jìn)行止痛治療的方法，包括給需要進(jìn)行此類治療的個(gè)體服用具有有效止痛劑量的通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例11-溴-5-硝基-戊-2-酮80.0克(0.61摩爾)1-硝基-戊-4-酮溶于250ml無(wú)水乙醇中。冰冷卻下向其中迅速加入31.5ml(0.61摩爾)溴。反應(yīng)物再攪拌2小時(shí)，攪拌速度須使得反應(yīng)容器的內(nèi)部溫度不超過40℃。向反應(yīng)混合物中加入250ml水，并將反應(yīng)混合物室溫下攪拌過液。次晨，該溶液用300ml乙醚萃取，共3次，該醚萃取溶液用10%的無(wú)酸碳酸鈉水溶液洗滌，隨后將其用200ml水洗滌，共3次，并用20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用氯化鈣干燥，并蒸發(fā)濃縮。干燥的殘留物用硅膠柱色譜進(jìn)行處理并用n-己烷和乙酸乙酯3∶1的混合物洗脫。由此得到70.4克目的化合物，其為淡黃色液體，收率為55%。
Rf＝0.30。
IR(薄層)2950，1720，640cm-1。
實(shí)施例2(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-鏻溴化物由實(shí)施例1制得的10.25g(0.048摩爾)溴化物溶于30ml無(wú)水苯中，然后向其中滴加由14.09g(0.0537摩爾)的三苯膦和50ml無(wú)水苯組成的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，由此使油狀沉淀物結(jié)晶，將沉淀鹽過濾并用正己烷洗滌，得到20.5g目的產(chǎn)物，收率為89%，熔點(diǎn)70-72℃。
實(shí)施例3(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦將由實(shí)施例2制得的8.1g(0.0171摩爾)的鏻鹽溶于170ml二氯甲烷中，形成的溶液中加入136ml(0.0542摩爾)1%的氫氧化鈉水溶液，并攪拌30分鐘，將兩相分離，其中的二氯甲烷層用水洗滌3次，每次使用100ml的水，然后用100ml的飽和食鹽水溶液洗滌，再用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。干燥的殘留物同正己烷一起充分研磨。得到4.8g目的產(chǎn)物，收率72%，熔點(diǎn)(mp.)94-97℃。
實(shí)施例41-[3-(6-氯-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯13.5克(0.344摩爾)實(shí)施例3制得的正膦在70ml無(wú)水二氯甲烷組成的溶液中加入3.1g(0.022摩爾)6-氯-吡啶-3-醛在70ml無(wú)水二氯甲烷中形成的溶液。反應(yīng)混合物在氬氣氛下加熱至沸8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，二氯甲烷溶液用水洗滌，每次用水150ml，共3次，隨后用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用氯化鈣干燥，并蒸發(fā)。干燥的殘留物用硅膠柱色譜處理，并用n-巳烷與乙酸乙酯的1∶1的混合物洗脫。由此得到4.7克純的目的產(chǎn)物，收率為84%。mp.97-100℃。
Rf＝0.52。
IR(KBr)1700，1680，1620，1580，1550，1100cm-1。
實(shí)施例5(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)巳-4-酮1.6g(0.0063摩爾)的1-[3-(6-氯-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于50ml的無(wú)水四氫呋喃中，然后向其中加入4.0g(0.089摩爾)的沉淀于氧化鋁上的氟化鉀;將反應(yīng)混合物攪拌過液。所得固體產(chǎn)物過濾，并用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純，并用正巳烷與乙酸乙酯的1∶1的混合物洗脫。由此得到1.1g的純目的產(chǎn)物，收率59%。熔點(diǎn)(M.P.)118-121℃。
Rf＝0.38。
IR(KBr)1710，1585，1550，1100cm-1。
實(shí)施例6(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)巳-4β-醇將2.8g(0.0110摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[(6-氯-吡啶基)]-環(huán)巳-4-酮溶于200ml的無(wú)水乙醇中，然后將1.2g(0.0317摩爾)的硼氫化鈉在一個(gè)半小時(shí)內(nèi)一點(diǎn)點(diǎn)加入上述溶液中。向溶液中小心加入丙酮以分解掉過量的還原劑，反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)濃縮。將固體殘留物溶于50ml水與200ml氯仿的混合溶液中，將混合物充分震蕩后，混合物分層。其中水相用氯仿萃取3次，每次使用200ml氯仿。有機(jī)層用水洗滌兩次，每次用水200ml，然后用100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮，由此得到1.9g的目的產(chǎn)物，收率67%，熔點(diǎn)149-153℃。
IR(film)3380，1580，1570，1550，1100，1080cm-1。
Rf＝0.42(氯仿和甲醇10∶1的混合物)。
實(shí)施例7(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將1.0g(0.003896摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)巳-4β-醇溶于15ml無(wú)水二氯甲烷與30ml吡啶的混合液中，然后在用冰水冷卻下，將0.75ml(0.0097摩爾)的甲磺酰氯滴加到上述溶液中，在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在真空中除去溶劑，將干燥殘留物溶于50ml氯仿與25ml的10%的碳酸鈉的混合溶液中，充分震蕩混合物，溶液分層。其中水相用氯仿萃取3次，每次使用50ml氯仿。有機(jī)相用水洗滌3次，每次使用100ml水，然后再用100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。干燥殘留物用硅膠柱色譜處理。然后用正巳烷和乙酸乙酯1∶1混合物洗脫。由此得到1.18g的目的產(chǎn)物，收率91%，熔點(diǎn)120-122℃。
Rf＝0.46。
IR(KBr)1590，1570，1540，1530，1450，1350，1180，1090cm-1。
實(shí)施例8(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將1.5g(0.0048摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于150ml的乙醇中，然后，向其中加入10.76g(0.0477摩爾)的氯化亞錫二水合物。將反應(yīng)混合物加熱至沸24小時(shí)，然后將其冷卻，向其中加入200ml的氯仿，并加入濃氫氧化銨溶液使其pH等于9。將沉淀物過濾，并用氯仿洗滌，有機(jī)相用200ml的水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到1.1g的無(wú)色油狀目的產(chǎn)物，收率80%。
Rf＝0.69(氯仿∶甲醇＝1∶1)。
實(shí)施例9表-表巴蒂啶1.1g(0.0036摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于150ml的無(wú)水甲苯中，然后在氬氣氛下，將反應(yīng)混合物加熱至沸過夜，然后將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入25ml5%的氫氧化鈉水溶液，將其充分震蕩，溶液分層。其中的水相用二氯甲烷萃取10次，每次使用20ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，用水洗滌2次，每次使用100ml水，然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物用硅膠柱色譜處理，并用氯仿和甲醇的1∶1混合物洗脫。由此得到350mg的目的產(chǎn)物，收率46%，淺黃色油狀物。
Rf＝0.35(氯仿和甲醇1∶1的混合物)。
IR(film)3260，3220，1580，1560，1760，1200，100cm-1。
實(shí)施例101-[4-(1-氟-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯將3.72g(29.9毫摩爾)的4-氟-苯甲醛溶于100ml無(wú)水二氯甲烷中。向上述溶液中加入15.24g(38.9毫摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦，反應(yīng)混合物在70℃(浴溫)下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用150ml水和150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二氯甲烷溶液，并用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜提純，然后用正巳烷與乙酸乙酯3∶1的混合物洗脫。由此得到6.1g稠油狀目的產(chǎn)物，收率86%。
Rf＝0.3(正巳烷與乙酸乙酯的3∶2混合物).
IR(film)1700，1670，1620，1600，1550，1500，1230，1160，840，820cm-1。
實(shí)施例11(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-環(huán)巳-4-酮將0.62g(2.62毫摩爾)的1-[4-(6-氟-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于20ml無(wú)水四氫呋喃中，然后向其中加入1.17g(26毫摩爾)沉積于氧化鋁上的氟化鉀，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去固相，蒸去四氫呋喃，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜提純，然后用正巳烷與乙酸乙酯3∶1的混合物洗脫。由此得到0.27g的目的產(chǎn)物結(jié)晶體，收率44%，熔點(diǎn)105-110℃。
Rf＝0.2(乙酸乙酯正巳烷＝1∶3)。
IR(KBr)1700，1600，1530，1500，1215，870，830cm-1。
實(shí)施例12(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-環(huán)巳-4β-醇將230mg(0.97毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-環(huán)巳-4-酮溶于20ml的無(wú)水乙醇中，然后，在冰水冷卻下，將114mg(2.9毫摩爾)的硼氫化鈉分批加入到上述溶液中。當(dāng)加完硼氫化鈉后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用丙酮分解過量的硼氫化鈉，將乙醇溶液蒸發(fā)濃縮，得到的殘留物溶于15ml的氯仿中，用5ml的水和5ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，然后用正巳烷與乙酸乙酯的1∶1混合物洗脫。由此得到198mg的稠油狀目的產(chǎn)物，收率83%。
Rf＝0.4(正巳烷與乙酸乙酯1∶1的混合物)。
IR(film)3400，1600，1530，1500，1215，1040，820cm-。
實(shí)施例13(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將50mg(0.209毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-環(huán)巳-4β-醇溶于10ml的二氯甲烷中。向上述溶液中加入60mg(0.521毫摩爾)的甲磺酰氯和1.4摩爾的吡啶，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于30ml二氯甲烷中，用10ml水和10ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜提純，然后用正巳烷與乙酸乙酯1∶1的混合物洗脫。由此得到40mg的目的產(chǎn)物，收率60%。
Rf＝0.7(正巳烷與乙酸乙酯1∶1混合物)。
熔點(diǎn)141-143℃。
IR(KBr)1600，1550，1500，1170，940，820cm-。
實(shí)施例14(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4-β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將0.268g(0.844毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于20ml乙醇中。向上述溶液中加入2.23g(9.88毫摩爾)的氯化亞錫二水合物。將反應(yīng)物混合物在加熱浴中(浴溫120℃)加熱至沸24小時(shí)，以蒸發(fā)除去乙醇。將殘留物溶于少量水中，并加入飽和碳酸鈉水溶液使其pH值在9-10之間。將沉積物過濾，并用二氯甲烷充分洗滌沉淀物，而水相濾液則用二氯甲烷萃取3次，每次使用100ml的二氯甲烷。合并的二氯甲烷用50ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。粗殘留物用柱色譜提純。然后用苯和甲醇的1∶1混合液洗脫。由此得到180mg的黃色油狀目的產(chǎn)物，收率74%。
Rf＝0.3(苯和甲醇1∶1的混合物)。
IR(film)3360，1600，1500，1210，1160，，920，820cm-1。
實(shí)施例15(±)-2β-[4-(1-氟-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將100mg(0.348毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于10ml的無(wú)水甲苯中。在攪拌下，將上述溶液置于加熱浴中(浴溫120℃)加熱至沸過夜。甲苯被蒸發(fā)掉，將殘留物溶于20ml的二氯甲烷中，并向其中加入飽和碳酸鈉水溶液使其pH值等于10。溶液分層，其中的水相用20ml的二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用10ml水和10ml的飽和氯化鈉水溶液依次萃取，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用柱色譜提純，并用苯與甲醇的1∶1混合物洗脫。由此得到50mg的黃色油狀目的產(chǎn)物。收率75%。
Rf＝0.15(苯與甲醇1∶1混合物)。
IR(film)3400，32400，1600，1520，1240，820cm-1。
實(shí)施例16(±)-7-乙?；?2β-[4-(1-氟-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將22mg(0.115毫摩爾)的(±)-內(nèi)-2β-[4-(1-氟-苯基)]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷溶于10ml的二氯甲烷中，然后向其中加入0.1ml的吡啶和57mg(0.575毫摩爾)的乙酸酐。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于20ml二氯甲烷中，然后依次用2ml的水和5ml的鹽水萃取，并蒸發(fā)濃縮。將粗殘留物用柱色譜提純，并且正巳烷和乙酸乙酯的1∶2混合物洗脫。由此得到20mg的黃色油狀目的產(chǎn)物，收率74%。
Rf＝0.2(正巳烷乙酸乙酯＝1∶2)。
實(shí)施例171-[4-(1-氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯將2.8g(19.9毫摩爾)的4-氯-苯甲醛溶于100ml無(wú)水二氯甲烷中，然后在攪拌及浴溫70℃下，將10.0g(25.8毫摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦在24小時(shí)內(nèi)加入到上述溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液依次洗滌二氯甲烷溶液，然后用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)濃縮，得到的粗殘留物用柱色譜提純，并用正巳烷和乙酸乙酯的3∶1混合物洗脫。由此得到4.0g的稠油狀的目的產(chǎn)物，收率為80%。
Rf＝0.4(正巳烷與乙酸乙酯3∶2混合物)。
IR(film)1680，1605，1555，1490，1090，1040，980，805cm-1。
實(shí)施例18(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-環(huán)巳-4-酮將2.5g(10毫摩爾)的1-[4-(氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于80ml的無(wú)水四氫呋喃中，然后將4.46g(99毫摩爾)載于氧化鋁上的氟化鉀加入到上述溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將得到的固體產(chǎn)物過濾，并蒸發(fā)掉四氫呋喃。粗殘留物經(jīng)柱色譜提純并用正巳烷與乙酸乙酯3∶1的混合物洗脫。由此得到1。7g的目的產(chǎn)物。收率為68%。熔點(diǎn)97-104℃。
Rf＝0.2(乙酸乙酯與正巳烷的1∶3混合物)。
實(shí)施例19(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-環(huán)巳-4β-醇將1.2g(4.73毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-環(huán)巳-4-酮溶于50ml的無(wú)水乙醇中，在用冰水冷卻下，將560mg(14.2毫摩爾)的硼氫化鈉加入到上述溶液中。加入完硼氫化鈉后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后向其中加丙酮以分解掉過量的氫硼化物。將乙醇溶液蒸發(fā)濃縮，得到的殘留物溶于50ml氯仿中，其有機(jī)相依次用15ml水和15ml鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗殘留物用柱色譜提純，并用正巳烷與乙酸乙酯的1∶1混合物洗脫。由此得到626mg的目的產(chǎn)物。收率為52%，mp116-119℃。
Rf＝0.4(正巳烷與乙酸乙酯1∶1的混合物)。
IR(KBr)3380，1550，1500，1380，1060，830cm-1。
實(shí)施例20(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷0.616g(2.4毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-環(huán)巳-4β-醇溶于20ml二氯甲烷中。向上述溶液中加入688mg(5.98毫摩爾)的甲磺酰氯和16.2ml的吡啶。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并蒸發(fā)濃縮，將得到的殘留物溶于30ml二氯甲烷中，依次用10ml水和10ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜提純，并用正巳烷與乙酸乙酯的1∶1混合物洗脫，由此得到466mg的目的產(chǎn)物，收率為58%。
mp.121-122℃。
IR(KBr)1560，1540，1500，1180，950，850cm-1。
Rf＝0.6(正巳烷與乙酸乙酯1∶1的混合物)。
實(shí)施例21(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將0.3g(0.898毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于20ml乙醇中，然后向其中加入2.23g(9.88毫摩爾)的氯化亞錫二水合物，反應(yīng)混合物在浴溫120℃的加熱浴中加熱至沸24小時(shí)。乙醇被蒸發(fā)掉。將得到的殘留物溶于少量水中，并向其中加入飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH值在9-10之間。沉淀產(chǎn)物經(jīng)過濾后，用二氯甲烷充分洗滌，水相濾液用二氯甲烷洗滌3次，每次用100ml二氯甲烷，合并有機(jī)相，并依次用50ml和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗殘留物用柱色譜提純，并用苯和甲醇的1∶1混合物洗脫。由此得到150mg的目的產(chǎn)物。收率為55%。
mp.151-156℃。
IR(KBr)3360，1600，1510，1210，1170，920，820cm-1。
Rf＝0.3(苯與甲醇1∶1混合物)。
實(shí)施例22(±)-2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將100mg(0.33毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于10ml無(wú)水甲苯中，將上述溶液置于加熱浴(浴溫120℃)中加熱至沸過夜。甲苯被蒸發(fā)掉。將殘留物溶于20ml二氯甲烷中，并用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH值介于9-10之間。溶液分層，其中水相用20ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，并依次用10ml水和10ml的飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用柱色譜提純，并用苯與甲醇的1∶1混合物洗脫。由此得到40mg黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為59%。
IR(film)3350，3240，1600，1520，1230，820cm-1。
Rf＝0.15(苯與甲醇1∶1的混合物)。
實(shí)施例23(±)-7-乙?；?2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將20mg(0.096毫摩爾)的(±)-2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷溶于10ml的二氯甲烷中，然后向上述溶液中加入0.1ml的吡啶和48mg(0.48毫摩爾)的乙酸酐。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)并蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于20ml二氯甲烷中，依次用2ml水和5ml的飽和氯化鈉水溶液萃取，并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜提純，并用正巳烷與乙酸乙酯的1∶2混合物洗脫，由此得到15mg的黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為62%。
Rf0.2(巳烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
實(shí)施例241-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯將18.25g(46.69毫摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦溶于500ml的無(wú)水甲苯中，然后向上述溶液中加入5g(36.5毫摩爾)的6-甲氧基-3-吡啶基-羧醛(carboxaldehyde)，在氬氣氛下，將上述反應(yīng)混合物加熱至沸20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物依次用150ml水和150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用柱色譜提純，并用氯仿與甲醇50∶1的混合物洗脫。由此得到7.4g的目的產(chǎn)物，收率為81.6%。
mp58-60℃。
Rf＝0.7。
IR(KBr)1670，1650，1590，1540，1430，1280，1110cm-1。
實(shí)施例25(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]環(huán)巳-4-酮將5.0g(20毫摩爾)的1-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于200ml無(wú)水四氫呋喃中，然后向上述溶液中加入8.9g(189.9毫摩爾)的載于氧化鋁上的氟化鉀，將反應(yīng)混合物在溫下攪拌過夜。過濾后的沉淀物用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，并用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與甲醇的3∶1的混合物洗脫。由此得到2.45g的目的產(chǎn)物，收率為49%。
Rf＝0.7。
IR(KBr)1710，1600，1560，1540，1490，1290cm-1。
實(shí)施例26(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-環(huán)巳-4β-醇將3.0g(12毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-環(huán)巳-4-酮溶于150ml的無(wú)水甲醇中，然后在0℃下，將1.4g(37毫摩爾)的硼氫化鈉在3小時(shí)內(nèi)一點(diǎn)點(diǎn)加入到上述溶液中。向上述溶液中小心地滴加丙酮以分解掉過量的還原劑，然后反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于100ml水和200ml二氯甲烷的混合溶液中，溶液分層。合并有機(jī)相，用水洗滌2次，每次用100ml水，再用100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的固體殘留物用硅膠柱色譜提純，并用苯與丙酮2∶1的混合物(Rf＝0.60)洗脫。由此得到2g的純目的產(chǎn)物，收率為66%。
mp.143-144℃。
IR(KBr)1480，1400，1280，1060，1020cm-1。
實(shí)施例27(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將2.0g(8毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-環(huán)巳-4β-醇溶于20ml的二氯甲烷與53ml的無(wú)水吡啶混合物中，然后在冰水冷卻下，向上述溶液中滴加1.55ml(19.6毫摩爾)的甲磺酰氯，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。溶劑被蒸發(fā)掉，將殘留物溶于100ml氯仿與50ml10%碳酸鈉水溶液的混合物中，溶液分層。其中水相用氯仿萃取3次，每次用50ml氯仿。合并有機(jī)相，用水洗滌3次，每次用100ml水，再用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與甲醇的20∶1混合物洗脫，Rf＝0.7。由此得到2g的目的產(chǎn)物。收率為76%。
mp.131-132℃。
IR(KBr)1600，1560，1540，1480，1340，1280，1170，940cm-1。
實(shí)施例28(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將1.0g(3.03毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于100ml無(wú)水甲醇與1.33ml(6.6毫摩爾)含有氯化氫的二噁烷的混合物中。在1.0g10%鈀/活性炭催化劑存在下，將上述溶液氫化。當(dāng)計(jì)算量的氫氣(218ml)被反應(yīng)掉后(48小時(shí))，將催化劑過濾，洗滌，合并濾液并蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于20ml二氯甲烷與20ml5%碳酸鈉水溶液的混合物中，充分振蕩上述混合物，二相分層。其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用20ml二氯甲烷，合并有機(jī)相，用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后將其干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純，并且氯仿與甲醇的4∶1混合物洗脫，Rf＝0.3。由此得到0.7g的目的產(chǎn)物收率為90%。
mp.103-104℃。
IR(KBr)3380，1600，1560，1480，1330，1160，930cm-1。
實(shí)施例29(±)-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將2.8g(8.3毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于350ml的無(wú)水甲苯中。在氬氣氛下，將反應(yīng)物加熱至沸過液。待冷卻后，將250ml5%氫氧化鈉水溶液加入到上述溶液中，將混合物充分振蕩，溶液分層。其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次用100ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，用水洗滌2次，每次用100ml水，再用100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到1.5g的淺黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為78.7%。
IR(film)3400，3240，1600，1560，1480，1290，1030cm-1。
實(shí)施例30(±)-7-乙?；?2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷在冰水冷卻下，將1.4g(6.8毫摩爾)的(±)-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷溶于15ml無(wú)水吡啶中，然后向其中加入3.3ml(34.8毫摩爾)的乙酸酐。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘留物與冰混合，然后向其中加入50ml5%的碳酸鈉水溶液和50ml二氯甲烷。將混合物充分振蕩，混合物分層，其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml二氯甲烷，合并有機(jī)相用水洗滌2次，每次用50ml的水，再用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與丙酮的1∶1混合物洗脫，由此得到1.6g淺黃色油狀目的產(chǎn)物。收率為94%。
IR(film)1700，1640，1480，1280，1020cm-1。
實(shí)施例311-(3-吡啶基)-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯向14.2g(0.036摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦于400ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液中，加入3.0g(0.028摩爾)的吡啶-3-醛于100ml無(wú)水二氯甲烷的溶液，在氬氣氛下，將反應(yīng)混合物加熱至沸16小時(shí)，然后將其冷卻，得到的二氯甲烷溶液用水洗滌3次，每次用150ml水，并用150ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的固體殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與丙酮的3∶1混合物洗脫。由此得到5.0g的產(chǎn)物。收率為81%。
mp.61-63℃。
Rf＝0.5。
IR(KBr)1700，1680，1620，1550cm-1。
實(shí)施例32(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-環(huán)巳-4-酮將5.0g(0.0227摩爾)的1-(3-吡啶基)-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于230ml的無(wú)水四氫呋喃中，然后，向上述溶液中加入10.2g(0.228摩爾)沉淀于氧化鋁上的氟化鉀，并將反應(yīng)混合物在室溫下加熱至沸過夜。經(jīng)過濾后的固體產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮，殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與丙酮的3∶1混合物洗脫。由此得到2.7g的純目的產(chǎn)物，收率為54%。
mp.108-110℃。
Rf＝0.25。
IR(CHCl3)1720，1580，1550cm-1。
實(shí)施例33(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-環(huán)巳-4β-醇將2.3g(0.0104摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-環(huán)巳-4-酮溶于200ml無(wú)水乙醇中，然后在0℃下，將1.2g(0.0317摩爾)的硼氫化鈉在3小時(shí)內(nèi)一點(diǎn)一點(diǎn)加入到上述溶液中。向該溶液中小心加入丙酮以分解掉過量的還原劑，然后將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)濃縮，將干燥的殘留物溶于100ml水與200ml二氯甲烷的混合物中。將上述混合物充分振蕩，溶液分層。合并有機(jī)相，用水洗滌2次，每次用200ml水，再用200ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純，并用氯仿與甲醇的10∶1的混合物洗脫。由此得到1.8g的純目的產(chǎn)物，收率為79%，mp.146-150℃。
Rf0.29。
IR(KBr)3300，1550，1070cm-1。
實(shí)施例34(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-1β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將2.6g(0.027毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-環(huán)巳-4β-醇溶于40ml二氯甲烷與30ml吡啶的混合物中，然后，在冰水冷卻下，向上述溶液中加入2.3ml(0.0292摩爾)的甲磺酰氯，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。第二天早晨，在真空中蒸發(fā)掉溶劑，將得到的干燥殘留物溶于100ml氯仿與50ml10%碳酸鈉溶液的混合物中，將該混合物充分振蕩，溶液分層。其中水相用氯仿萃取3次，每次用50ml氯仿，合并有機(jī)萃取液，用水洗滌3次，每次用100ml，再用100ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的固體殘留物用硅膠柱色譜提純，并用丙酮與氯仿1∶1的混合液洗脫。由此得到3.1g的純目產(chǎn)的物。收率為87%，mp.170-172℃。
Rf＝0.45。
IR(r)1620，1550，1340，1180，940cm-1。
實(shí)施例35(±)-1α-氨基-2β-(3-吡啶基)-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷將1.0g(0.00333摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-1β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于100ml甲醇與含有氯化氫的1.33ml(0.0066摩爾)的二噁烷的混合物中，在1.0g10%鈀活性炭催化劑存在下，將該溶液進(jìn)行氫化。當(dāng)理論量的氫氣反應(yīng)掉后(8-10小時(shí))，將催化劑濾出并洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)濃縮。將干燥的殘留物(無(wú)色泡沫)溶于20ml二氯甲烷與20ml5%碳酸鈉水溶液的混合物中。將混合物充分振蕩，靜止后溶液分層。其中水相用二氯甲烷萃取5次，每次用20ml二氯甲烷，合并有機(jī)相，用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈣干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到淺黃色油狀目的產(chǎn)物750mg，收率為83%。
Rf＝0.31。
IR(CHCl3)3400，1190，1050cm-1。
實(shí)施例36(±)-2β-(3-吡啶基)-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(±)-脫氯-表-表巴蒂啶將300mg(1.11毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-(3-吡啶基)-4β-甲磺酰氧基-環(huán)巳烷溶于40ml無(wú)水甲苯中，然后在氬氣氛下將反應(yīng)混合物加熱至沸過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入25ml5%的氫氧化鈉水溶液，將該混合物充分振蕩，靜止后溶液分層。其中的水相用二氯甲烷萃取10次，每次用20ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，用水洗滌2次，每次用50ml，再用50ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到93mg的淺黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為48%。
Rf＝0.1(甲醇∶苯＝1∶1)。
實(shí)施例37(±)-7-乙?；?2β-(3-吡啶基)-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將384mg(2.20毫摩爾)的(±)-2β(3-吡啶基)-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷溶于5ml的無(wú)水吡啶中，然后在冰水冷卻下，將1.1ml(11.6毫摩爾)的乙酸酐加入到上述溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后將該混合物蒸發(fā)至干。將殘留物與冰混合，并向其中加入10ml5%的碳酸鈉水溶液和10ml二氯甲烷溶液。將混合物充分振蕩，靜止后分層。其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用10ml二氯甲烷。合并有機(jī)萃取物，用水洗滌2次，每次10ml水，再用10ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到223mg的淺黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為47%。
Rf＝0.23(氯仿∶丙酮＝1∶1)。
IR(film)1700，1640，1440cm-1。
實(shí)施例38(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)己-4β-醇A)(-)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)己-4β-醇-碳酸 酯在室溫下，將1.53g(6毫摩爾)的外消旋的1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)己-4β-醇溶于30ml無(wú)水二氯甲烷與1.4ml吡啶的混合物中。向上述溶液中滴加3.0ml(14毫摩爾)的(-)-氯甲酸 酯(Aldrich 24，530-5)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后再向其中加入0.2ml反應(yīng)物。將反應(yīng)混合物靜置過夜，然后在真空中蒸發(fā)至干。將殘留物溶于60ml氯仿與5ml水的混合物中，并且5%的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)其水相的pH值等于9。將兩相分開，其中的氯仿溶液用水洗滌3次，每次用20ml水，用硫酸鈉干燥，在過濾并真空蒸發(fā)濃縮。在活性炭澄清作用下，殘留物從100ml甲醇中結(jié)晶析出。由此得到1.2g白色結(jié)晶狀目的產(chǎn)物。收率45.8%。
mp.98-100℃。25D＝-56.0°(c＝0.5，氯仿)。
將由此得到的產(chǎn)物進(jìn)一步用柱色譜提純(Merck9385硅膠，真空水泵，洗脫液苯∶乙酸乙酯＝19∶1)。將含有目的產(chǎn)物的餾份蒸發(fā)濃縮。由此得到630mg從甲醇中結(jié)晶析出的油狀物。由此得到280mg的目的產(chǎn)物，mp.183-184℃。25D＝-36.7°(c＝0.5，氯仿)。
B)(+)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-環(huán)己-4β-醇上述得到的結(jié)晶物質(zhì)100mg｛[α]25D＝-36.7°(c＝0.5，氯仿)｝溶于20ml 10%的硫酸與20ml乙醇的混合物中，將溶液加熱至沸24小時(shí)，然后在真空中除去乙醇。向水相殘留物中加入約30ml的苯，然后將混合物在真空中再次蒸發(fā)濃縮至干。重復(fù)上述操作5-6次。將殘留物懸浮于氯仿中，并加入濃氫氧化銨溶液使其pH值約等于10。將兩相分開，其中的氯仿溶液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)濃縮。殘留物用柱色譜提純(Merck 9385硅膠，真空水泵;洗脫液氯仿∶甲醇＝20∶1)。含有目的產(chǎn)物的餾份合在一起并蒸發(fā)濃縮。將殘留物于醚中結(jié)晶析出。由此得到32mg的目的產(chǎn)物，mp.190-194℃。25D＝+63.9°(c＝0.5，氯仿)。
實(shí)施例39(+)-表-表巴蒂啶和(+)-表-表巴蒂啶二氫氯化物將1.00g(5毫摩爾)的外消旋(+)-表-表巴蒂啶溶于20ml熱丙酮中，然后將0.96g(2.5毫摩爾)的(-)-二-O，O'-p-甲苯?；?L-酒石酸與20ml丙酮及10ml水形成的溶液加入到上述溶液中。開始時(shí)溶液是澄清的，幾分鐘后，沉淀物開始從熱溶液中結(jié)晶析出。將上述混合物冷卻至室溫并置于冰箱中靜置過夜。將沉淀的結(jié)晶物過濾，用5ml丙酮與1ml水混合物洗滌，并干燥。由此，得到1.053g的鹽。
mp.188-190℃。25D＝-56.9°(c＝0.5，甲醇)。
將1.00g上述鹽溶解于熱的100ml乙醇與5ml水的混合物中，然后將溶液在室溫下靜置一周。將沉淀的結(jié)晶物過濾，然后用5ml乙醇與0.5ml水的混合物洗滌。再將其干燥。由此得到341mg的鹽，mp.200-201℃，[α]25D＝-53.4°(c＝0.5，甲醇)。
在室溫下，將300mg上述制備的鹽懸浮于120ml氯仿與8ml水的混合物中，然后向其中加入足夠量的1M氫氧化鈉水溶液(約0.2-0.3ml)使其水相的pH＝9-10。將兩相分開，將其中的氯仿溶液用水洗滌2次，每次用8ml水，再用硫酸鈉干燥，然后過濾并真空蒸發(fā)濃縮。由此得到155mg的油狀目的產(chǎn)物，[α]25D＝+36.1°(c＝0.5，甲醇)。
在表異構(gòu)化作用下，得到表巴蒂啶產(chǎn)物，該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為氫氯化物。該鹽的旋光性值｛[α]25D＝+34.8°(c＝0.36，甲醇)｝與現(xiàn)有技術(shù)[S.R.Fletscher et al，J.Chem.Soc.Chem.Column.1216(1993)]中披露的旋光性值｛[α]25D＝+34.7°(c＝0.36，甲醇)｝基本一致。
(-)-表-表巴蒂啶將制備(+)-表-表巴蒂啶時(shí)的第一次結(jié)晶母液置于真空中蒸發(fā)濃縮至干，然后將結(jié)晶狀殘留物置于苯中，并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，以除去其中的水。由此得到649mg的產(chǎn)物。mp.164-176℃。25D＝-64.8°(c＝0.5，甲醇)。
將上述制備的鹽200mg懸浮于80ml氯仿與6ml水的混合物中。向其中加入1M的氫氧化鈉水溶液以使其pH＝9-10。將兩相分開，其中的氯仿溶液用約10ml的水洗滌，再用硫酸鈉干燥，然后抽濾并蒸發(fā)至干。由此得到96mg的油狀產(chǎn)物。25D＝-17.2°(c＝0.5，甲醇)。
將400mg上述制備的鹽｛[α]25D＝-64.8°(c＝0.5，甲醇)｝用懸浮有400mg氫氧化鈉的溶液的氯仿懸浮液處理。反應(yīng)完成后，得到160mg的油狀產(chǎn)物。[α]25D＝-17.2°(c＝0.5，甲醇)。
將由此得到的油狀粗產(chǎn)物(160mg，0.76毫摩爾)溶于3.2ml的熱丙酮中，然向上述溶液中加入由153mg(0.396毫摩爾)(+)-二-0，0'-p-甲苯?；?D-酒石酸，3.2ml丙酮和0.6ml水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，靜置幾小時(shí)，將得到的沉淀結(jié)晶物過濾，用幾滴含水丙酮洗滌并干燥。由此得到269mg的鹽，mp.196-198℃，[α]25D＝+63.4°(c＝0.5，甲醇)。
將200mg上述制備的鹽于4.5ml乙醇與0.5ml的混合物中重結(jié)晶。由此得到124mg的純鹽，mp.204-205℃，[α]25D＝+60.3°(c＝0.5，甲醇)。
將100mg上述制備的鹽于氯仿懸浮液中按公知的方法用氫氧化鈉處理。由此得到60mg的油狀產(chǎn)物，[α]25D＝-40.3°(c＝0.5，甲醇)。
實(shí)施例401-[4-(1，3-二氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯將17.5g(100毫摩爾)的2，4-二氯-苯甲醛溶于200ml的無(wú)水二氯甲烷中，然后向其中加入50.8g(130毫摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦，將上述反應(yīng)混合物置于浴溫為70-80℃的加熱浴中，并攪拌24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將其中的二氯甲烷溶液用50ml的水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，每次用50ml飽和氯化鈉水溶液，再用硫酸鈉干燥，干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的粗產(chǎn)物用柱色譜提純，并且正己烷與乙酸乙酯的3∶1混合物洗脫。由此得到17.9g的淺黃色稠油狀目的產(chǎn)物，收率為62%，Rf＝0.4(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
IR(film)1700，1680，1620，1550，1480，1200，1160cm-1。
實(shí)施例41(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)-環(huán)己-4-酮將17.9g(62.1毫摩爾)的1-[4-(1，3-二氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯溶于150ml無(wú)水四氫呋喃中，然后將28g(622毫摩爾)沉淀于氧化鋁上的氟化鉀加入到上述溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去固體物，將四氫呋喃蒸發(fā)掉，得到的殘留物用柱色譜處理，并用正己烷與乙酸乙酯的3∶1混合液洗脫。由此得到11.4g的目的產(chǎn)物結(jié)晶體，收率為63%。
mp.127-129℃。
Rf＝0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
IR(KBr)1720，1600，1550，1380，1120，880cm-1。
實(shí)施例42(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-環(huán)己-4β-醇將8.9g(30.8毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-環(huán)己-4-酮溶于300ml無(wú)水乙醇中，然后在用冰水冷卻及攪拌下，將3.7g(97毫摩爾)的硼氫化鈉分次加入到上述溶液中。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后在冷卻下將過量的硼氫化鈉分解掉。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，得到的殘留物溶于200ml的氯仿中，其中的有機(jī)相用水洗滌2次，每次用50ml水，再用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后將其用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的粗產(chǎn)物用柱色譜提純，洗脫液為正己烷與乙酸乙酯的1∶1混合液。由此得到5.8g黃色稠油狀目的產(chǎn)物，收率為65%，Rf＝0.3(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
IR(film)3400，1600，1550cm-1。
實(shí)施例43(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基))]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷將5.8g(20毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-環(huán)己-4β-醇溶于200ml的無(wú)水二氯甲烷中，然后向上述溶液中加入5.7g(49毫摩爾)的甲磺酰氯和50ml的吡啶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并蒸發(fā)濃縮。向殘留物中加入200ml的二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH＝9-10。分離出有機(jī)相，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的粗產(chǎn)物用柱色譜提純，用正己烷和乙酸乙酯1∶1的混合物洗脫。由此得到6.0g的淡黃色稠油狀的目的產(chǎn)物，收率為81%。
Rf＝0.6(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
IR(film)1600，1550，1500，1160，930，820cm-1。
實(shí)施例44(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷將6.75g(18.32毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷溶于300ml乙醇中，再向上述溶液中加入50g(221毫摩爾)的氯化亞錫二水合物，然后將反應(yīng)混合物于110℃下攪拌10小時(shí)。除去乙醇后得到的殘留物溶于少量水中，并用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH＝9-10。過濾后的沉淀物用二氯甲烷充分洗滌，其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的粗產(chǎn)物將在下一步中使用，無(wú)需提純。Rf＝0.4(氯仿∶甲醇＝1∶1)。收率為4.5g(72%)。
實(shí)施例45(±)-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將4.5g(2.9毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷溶于300ml無(wú)水甲苯中，在100℃及攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至沸5小時(shí)。甲苯蒸發(fā)掉后，將得到的殘留物溶于200ml氯仿中，并用飽和碳酸溶液將其pH值調(diào)節(jié)至9-10。將兩相分開，得到的水相用200ml氯仿萃取，合并有機(jī)相，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。得到的粗產(chǎn)物用柱色譜提純，用氯仿與甲醇1∶1的混合物洗脫。由此得到1.93g粘性黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為60%，Rf＝0.15(氯仿∶甲醇＝1∶1)。
IR(film)3340，3240，1600，1520，1220，830cm-1。
實(shí)施例461-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯將30.25g(77.3毫摩爾)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦溶于700ml無(wú)水甲苯中，然后向上述溶液中加入10g(60.17毫摩爾)的2，4-二甲氧基-苯甲醛。在氬氣氛下，將上述反應(yīng)混合物回流70小時(shí)。冷卻后，將甲苯溶液用水洗滌3次，每次用200ml水，再用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。將殘余物用柱色譜提純，用正己烷與乙酸乙酯5∶2的混合物洗脫。由此得到11.2g的目的產(chǎn)物，收率66.7%，Rf＝0.5，mp.54-55℃。
實(shí)施例47(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-環(huán)己-4β-酮將11.0g(39.4毫摩爾)的1-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯溶于330ml的無(wú)水四氫呋喃中，然后將17.6g(393.4毫摩爾)的沉淀于氧化鋁上的氟化鉀加入到上述溶液中，在室溫下將上述混合物攪拌48小時(shí)。將固體產(chǎn)物過濾并用乙酸乙酯洗滌。合并濾液并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜處理，用苯與丙酮2∶1的混合物洗脫。由此得到9.0g的油狀目的產(chǎn)物，收率為81.8%，Rf＝0.85。
實(shí)施例48(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-環(huán)己-4β-醇將1.0g(3.58毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-環(huán)己-4β-酮溶于50ml無(wú)水甲醇中。將溶液冷卻至0-5℃，然后將0.4g(10.7毫摩爾)的硼氫化鈉分多次加入上述溶液中(約1小時(shí))，同時(shí)在0-5℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用丙酮分解掉過量的硼氫化鈉，并將混合物蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物溶于50ml與100ml二氯甲烷的混合物中，將混合物充分振搖并進(jìn)行相分離。其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次50ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮，得到的殘留物用柱色譜提純，用苯與丙酮2∶1的混合物洗脫。由此得到0.7g的純目的產(chǎn)物，收率為70%，Rf＝0.6(油)。
實(shí)施例49(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷將6.3g(22.4毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-環(huán)己-4β-醇溶于90ml無(wú)水二氯甲烷與180ml吡啶的混合物中，然后向其中加入4.41ml(55.9毫摩爾)的甲磺酰氯，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中將溶劑蒸發(fā)掉，得到的殘留物溶于200ml氯仿與100ml10%碳酸鈉水溶液的混合物中。將混合物充分振搖并進(jìn)行相分離。其中水相用氯仿洗滌3次，每次用100ml氯仿。合并有機(jī)相，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留用硅膠柱色譜提純，用氯仿與甲醇20∶1的混合物的洗脫。由此得到5.5g的目的產(chǎn)物，收率為69%，Rf＝0.8，mp.142-144℃。
實(shí)施例50(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲基磺酰氧基-環(huán)己烷將1.1g(3.06毫摩爾)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷溶于150ml甲醇與4ml含鹽酸的二噁烷混合物中。加入1.1g10%鈀活性炭催化劑將上述溶液氫化。待理論量的氫氣反應(yīng)掉后(約50小時(shí))將催化劑濾出并洗滌催化劑。將濾液蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物溶于20ml二氯甲烷與20ml5%碳酸鈉水溶液的混合物中，將混合物充分振搖并進(jìn)行相分離。其中水相用二氯甲烷萃取5次，每次用20ml二氯甲烷。合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用柱色譜提純，用氯仿與丙酮3∶1的混合物洗脫。由此得到0.9g的油狀目的產(chǎn)物，收率為89%。
Rf＝0.16。
實(shí)施例51(±)-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將2.1g(6.38毫摩爾)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-環(huán)己烷溶于260ml無(wú)水甲苯中，在氬氣氛中將反應(yīng)混合物回流過夜?；旌衔锢鋮s后，向其中加入200ml5%氫氧化鈉水溶液，然后將混合物充分振搖并進(jìn)行相分離。其中的水相用二氯甲烷萃取5次，每次用100ml二氯甲烷。合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜提純，用氯仿與甲醇的9∶1混合物洗脫。由此得到950mg粘性油狀目的產(chǎn)物，收率63.8%，Rf＝0.14。
實(shí)施例52
(±)-2β-[3-(6-乙氧基-吡啶基)]-7α-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷將0.5g(0.00240摩爾)的(±)-表巴蒂啶于0.5g(0.0240摩爾)金屬鈉在50ml乙醇的溶液中回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，得到的殘留物溶于50ml水中，并用氯仿萃取3次，每次用25ml氯仿。有機(jī)相用水洗滌2次，每次用50ml水，再用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜提純，用氯仿與甲醇1∶1的混合物洗脫。由此得到0.39g的淺黃色油狀目的產(chǎn)物，收率為75%，Rf＝0.41。
權(quán)利要求
1.通式為ⅩⅦ的化合物以及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽 式中R代表低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)選擇性地取代，所述的取代基團(tuán)為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、鹵取代基、鹵代-低級(jí)烷基、氨基、單或雙取代氨基、酰氨基和/或亞磺酰氨取代基；以及R’代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基、低級(jí)環(huán)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或?；?；并且當(dāng)R’為H時(shí)，R不能是6-氯-3-吡啶基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為選擇性囟代或烷氧基取代的苯基或吡啶基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為4-氟-苯基、4-氯-苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、吡啶基、1，3-二氯-苯基、1，3-二甲氧基-苯基或6-乙氧基-3-吡啶基。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其中R'為氫或乙?；?。
5.制備通式ⅩⅦ所示的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法， 式中R代表低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)選擇性地取代，所述的取代基團(tuán)為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、鹵取代基、鹵代-低級(jí)烷基、氨基、單或雙取代氨基、酰氨基和/或亞磺酰氨取代基;以及R'代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基、低級(jí)環(huán)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或酰基;該方法包括a)使通式(Ⅰ)所示的外消旋混合物或光學(xué)活性化合物環(huán)化， 式中L為離去基團(tuán)，R具有與如上相同的含義;或b)將通式Ⅱ所示的外消旋混合物或光學(xué)活性化合物還原， 式中L為離去基團(tuán)，具有與如上相同的含義，并將所得到的通式Ⅰ所示的化合物環(huán)化，以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的化合物烷基化或?；?，其中R'為H;以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽或是從其鹽游離出通式ⅩⅦ所示的化合物;以及如果需要，將通式ⅩⅦ所示的外消旋混合物分離成光學(xué)活性異構(gòu)體。
6.采用權(quán)利要求5所述的方法制備通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶， 包括采用通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物作為起始物質(zhì)，其中R為6-氯-3-吡啶基。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，包括在加熱下實(shí)施環(huán)化。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，包括在質(zhì)子惰性溶劑介質(zhì)中，優(yōu)選是在鹵代烴或芳烴中實(shí)施環(huán)化。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，包括使用苯、甲苯或二甲苯作為質(zhì)子惰性溶劑介質(zhì)。
10.如權(quán)利要求5-9之一所述的方法，其中，所使用的由通式Ⅰ或Ⅱ所示的起始物質(zhì)中，L代表低級(jí)烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所使用的由通式Ⅰ或Ⅱ所示的起始物質(zhì)中，L代表甲磺酰氧基、P-甲苯磺酰氧基或P-溴-苯基磺酰氧基。
12.如權(quán)利要求5所述的方法，包括采用催化氫化或化學(xué)還原方法使由通式Ⅱ所示的化合物還原。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，包括在鈀催化劑存在下進(jìn)行催化氫化。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，包括采用下述方法進(jìn)行化學(xué)還原伯錢反應(yīng)，或在冰醋酸中用鋅還原，或在氫氯酸中用鋅、鐵或錫還原，或是使用氯化亞錫(Ⅱ)還原。
15.含有通式ⅩⅦ所示的化合物，其中R和R'的定義如權(quán)利要求1相同，或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分以及合適的惰性藥物載體的藥物組合物。
16.如權(quán)利要求15所示的藥物組合物，含有通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分。
17.通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽用于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行止痛處理。
18.對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行止痛處理的方法，包括給需要進(jìn)行此類處理的個(gè)體服用具有有效止痛劑量的通式ⅩⅦ所示的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
19.通式ⅩⅦ所示的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽用于制備止痛藥物組合物。
20.通式Ⅰ所示的化合物，其中R和L的含義如權(quán)利要求5所述。
21.通式Ⅱ所示的化合物，其中R和L的含義如權(quán)利要求5所述。
22.通式Ⅲ所示的化合物， 其中R和L的含義如權(quán)利要求5所述。
23.通式Ⅳ所示的化合物， 其中R的含義如權(quán)利要求5所述。
24.通式Ⅴ所示的化合物，其中R的含義如權(quán)利要求5所述。
25.如權(quán)利要求20-24之一所示的化合物，其中R代表6-氯-3-吡啶基。
全文摘要
通式為XVII的化合物。式中R代表低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)選擇性地取代，所述的取代基團(tuán)為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、鹵取代基、鹵代-低級(jí)烷基、氨基、單或雙取代氨基、酰氨基和/或亞磺酰氨取代基；以及R＇代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基、低級(jí)環(huán)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或酰基，以及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，它們顯示出很強(qiáng)的止痛活性。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1112118SQ9411938
公開日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1994年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月9日
發(fā)明者查伯·山塔伊, 茹莎·巴羅哥, 伊斯特萬(wàn)·莫爾德瓦伊, 埃絲苔爾·特麥?zhǔn)餐呃? 奧蒂拉·曼迪, 布拉什科·加博爾, 久拉·希米格, 久爾吉·萊克斯, 山道爾·特勞邦特, 瑪爾格特·屈爾吉, 瑪莉亞·索莫吉, 布蘭卡·雷迪, 馬爾頓·費(fèi)凱得, 卡塔林·塞每雷迪, 伊斯特萬(wàn)·吉爾佳, 吉格萊爾·加博爾, 道馬什·薩拉希 申請(qǐng)人:埃基斯制藥股份公司