專利名稱：：抗高膽固醇血化合物的制作方法抗高膽固醇血化合物
背景技術：
：本發(fā)明涉及取代的2-氮雜環(huán)丁烷酮化合物及其可藥用的鹽和酯，以及它們單獨地或與其它活性藥物聯(lián)合地治療高膽固醇血和預防、阻?；驕p'艮動脈粥樣硬化和相關癥狀和疾病事件的進展。幾十年前已經(jīng)清楚血膽固醇升高是冠心病的主要危險因素，很多研究已經(jīng)表明CHD事件的危險可以通過降脂療法減小。在1987年以前，降脂的醫(yī)療措施基本上限于低飽和性脂肪和膽固醇飲食，膽酸螯合劑(考來酰胺和考來替泊)，煙酸(尼克酸)，纖維酸酯和丙丁酚。遺憾的是，所有這些治療的效力或可耐受性，或者二者，均有限。通過降脂飲食和膽酸螯合劑相結合，加或不加煙酸，可以實現(xiàn)LDL(低密度脂蛋白)膽固醇的顯著降低和HDL(高密度脂蛋白)的增加。但是，這種療法不易給藥或耐受，因此，除非是在?？蒲\斷，常常不能成功。纖維酸酯使LDL膽固醇有中等程度的降低，并伴隨著HDL膽固醇升高和甘油三脂顯著降低，而且因為它們能被很好地耐受，這些藥物已被廣泛應用。丙丁酚只造成LDL膽固醇的少量下降，并且還降低HDL膽固醇，因為在HDL膽固醇水平和CHD危險之間有很強的逆關系，一般認為它不是理想藥物。隨著洛伐他汀的引入，在1987年第一種HMG-CoA還原酶抑制劑成為可用的處方藥，醫(yī)生們首次能夠實現(xiàn)血槳膽固醇的大大下降，而不利作用很小。近來的研究明確證實，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀(它們都是HMG-CoA還原酶抑制劑的成員)延緩冠狀動脈和頸動脈中動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展。辛伐他汀和普伐他汀還顯示出降低冠心病事件的危險，并且在辛伐他汀的情形，斯堪的那維亞辛伐他汀存活石開究(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)表明冠心病死亡和總死亡率的危P企才及其明顯地下降。這項研究還提供了腦血管事件減少的一些證據(jù)。盡管冠心病發(fā)病率和死亡率的危險因為辛伐他汀而大大減小，<旦在治療過的患者中危險性仍4艮顯著。例如，在ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy中，冠心病死亡減少42%仍然留下5%的治療過的患者在這5年研究期間死于他們的疾病。進一步減小危險顯然是需要的。更近來出現(xiàn)的一類抗高脂血藥包括膽固醇吸收抑制劑。此類中最早被正式批準的化合物伊澤替米貝目前在美國以ZETIA⑧的商品名稱銷售。伊澤替米貝具有以下的化學結構，在美國專利Re。37721和5,846，966中有對其的描述<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>美國專利5,756,470中披露了糖取代的2-氮雜環(huán)丁烷酮，包括以下通用結構的葡糖苷酸化的類似物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>及其制備方法，其中A和A—是未取代的或取代的芳基。在WO2002/066464Al(KotobukiPharmaceuticalCo.申請)和US2002/0137689Al(Glombix等)中描述了另外的膽固醇吸收抑制劑。WO2002/066464Al披露了通式如下的降血脂化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，連同其它的定義一起，Al、A3和A4可以是<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R4A0AR2其中R2是畫CH20H，-CH2OC(0)-R，或隱C02R；R3是-OH或誦OC(O)-R!,R4是-(CH2)kRs(CH2)w其中k和i是0或是1或更大的整數(shù)，k+l是10或更小的整數(shù)；Rs是一個單鍵，-CH=CH-，-OCH2-，羰基或-CH(OH)。US2002/0137689Al4皮露了通式如下的降血脂化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，連同其它的定義一起，R、R、R、R、R3、R"皮此獨立地可以是(CQ-C3G)-亞烷基-(LAG)，該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-,-(C=0)-，-CH=CH-，-C三C-，-N((C廣C6)烷基)-，-N((C廣C6)烷基苯基)或-NH-替換；(LAG)是一個糖基、二糖基、三糖基、四糖基；糖酸或氨基糖。在發(fā)現(xiàn)治療高脂血癥和動脈粥樣^更化過程的新治療方法的持續(xù)努力中，本發(fā)明提供了下面說明的新的膽固醇吸收抑制劑。發(fā)明概要本發(fā)明的一個目的是提供式1的新的膽固醇吸收抑制劑<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>及其可藥用的鹽和酯。本發(fā)明的第二個目的是提供一種抑制膽固醇吸收的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的式I化合物。另一目的是提供一種降低血漿膽固醇水平，尤其是LDL-膽固醇水平，和治療高脂血癥的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療治療有效量的式I化合物。以及在其成為臨床事件時阻?；驕p緩動脈粥樣硬化病的進展的方法，包括在適當時向處在發(fā)生動脈粥樣石更化或己患動脈粥樣石更化病的患者施用預防或治療有效量的式I化合物。本發(fā)明的另一目的是使用本發(fā)明化合物制造可用于治療、預防或降低發(fā)生這些病癥的危險的藥物。本發(fā)明的其它目的是提供制備式I化合物的方法和提供含有這些化合物的新藥物組合物。另外，本發(fā)明化合物，特別是式I化合物的放射性同位素，可以用于篩選試驗，該試驗是設計成用來鑒別具有和伊澤替米貝相同作用機制的新的膽固醇吸收抑制劑。其它的目的將在以下的發(fā)明詳述中清楚可見。發(fā)明詳述本發(fā)明的新的膽固醇吸收抑制劑是結構式I化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>及其可藥用的鹽和酯，其中Ar1選自芳基和R"取代的芳基；X、Y和Z獨立地選自-CH2-，-CH(Q-6烷基)-和-C(d-6烷基)2-;R選自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8，-0(CO)NR6R7，糖基，二糖基，三糖基和四纟唐基；R'選自-H,-Cw烷基和芳基，或者R和R'合起來是氧；R'選自-OR6,-O(CO)R6，-CXCOpR^-CXCCONRbR/;RS選自-H，-d-6烷基和芳基，或者112和113合起來是氧；q和r是整數(shù)，各自獨立地選自0和1,條件是q和r中至少一個是1;m、n和p是各自獨立地選自0、1、2、3和4的整數(shù)，條件是m、n、p、q和r的總和是l、2、3、4、5或6;t是選自0、1和2的整數(shù)；W是每次出現(xiàn)都獨立地選自以下基團的1-5個取代基-OR5，誦O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-Cw烷基畫OR5，-0(CO)NR5R6,-NR5R6,-nr5(co)r6,畫nr5(co)or8,-nr5(co)nr6r7，-nr5so2r8,-coor5,-CONR5r6,-COR5，-S02NR5R6，-S(O)tR8，隱O-Cwo烷基-COOR5，-O-Cwo烷基-CONR5R6和氟；R5、W和R在每次出現(xiàn)時都獨立地選自-H，-Cw烷基，芳基和芳基取代的-d—6烷基；RS獨立地選自-Cw烷基，芳基和芳基取代的-Cw烷基；R9選自-C=C-(CH2)y-NR0RH,-(CH2)2-(CH2)y-NR101111禾口-C三C-C(0)R16;R化在每次出現(xiàn)時都獨立地選自-H和-Cw烷基；RU選自-H,-d.3烷基，-C(O)-Cw烷基，-C(0)-NR化R，-S02-Cw烷基和-S02-苯基；和1112選自R13,-d-8烷基-R13，-CH=CH-(CH2)W-R13和-CeC-(CH2)w網(wǎng)R13,條件是，當R^是-Q-8烷基-R"時，則R9是-(CH2)2-(CH2)yNR化R";W是每次出現(xiàn)時獨立選自0、1、2、3、4、5和6的一個整數(shù)；Y是每次出現(xiàn)時獨立選自1、2、3、4、5和6的一個整數(shù)；R"是R14;RM選自-COOH，醒COOC!—6烷基，-CH2OH，-CH20(CH2)y-R15,-R1在每次出現(xiàn)時獨立選自-H,-OH,-COOR'()，-NR10RCONRluRlu和NR^COR",-NR川COOR",-NR1U-S〇2R"和陽NR川-CONR川R";R"選自-OH，-0(^-6烷基和"^111°1111;和R"選自-H,-Cw烷基，苯基和-CH2-苯基。在本發(fā)明的一項實施方案中是以上對式1定義的化合物，條件是,當P是O和r是l時，m、q和n之和是l、2、3、4或5。在本發(fā)明的第二項實施方案中是具有結構式Ia的式I化合物及其可藥用的鹽和酯，其中的變量如式1中的定義。在本發(fā)明的第三實施方案中，是具有結構式Ib的式I化合物及其可藥用的鹽和酯，其中的變量同式I中的定義。在本發(fā)明的另一實施方案中，式I化合物中m是o,q是l，n是l,r是0，p是l。在一類此種實施方案中，Y和Z是-CH2-。在一小類此種實施方案中，R是-OH，W是-H。在本發(fā)明的另一實施方案中，是式I和Ia化合物，其中A一與以上式l中定義的相同。在一類此實施方案中，A一選自芳基和R"取代的芳基，其中R"是每次出現(xiàn)均獨立選自以下基團的1-2個取代基-OR5，-O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-d—5烷基-OR5，-0(CO)NR5R6，-NR5R6，-NR5(CO)R6,-NR5(CO)OR8,-NR5(GO)NR6R7，-NR5S02R8，-COOR5，—CONR5R6，-COR5，-S02NR5R6，-S(O)tR8，-0-01-1。烷基隱(:00115,-O-Cwo烷基-CONI^R^和氟。在一小類此實施方案中，Ar'是未取代的、單取代的或雙取代的苯基。在另一小類中，Ar1是被氟單取代的笨基，特別是4-氟苯基。本發(fā)明的另一實施方案是式I和Ia化合物，其中R的定義與式I中相同。在一類此實施方案中，R是-OR人在一小類此實施方案中，R是-OH。本發(fā)明的另一實施方案是式I和Ia化合物，其中W與以上式I中的定義相同。在一類此實施方案中，R^是-H。本發(fā)明的另一實施方案中式I、Ia和Ib化合物，其中W與以上式I中的定義相同。在一類此實施方案中，R9選自-C三C-(CH2)y-NR10！111和畫(CH2)2-(CH2)y-NR101111,在一小類中，R9選自畫C三C-CH2陽NR101111和畫(CH2)3-NR,11。在此實施方案中的另一小類中，R9選自-C三C-CH2-N(R。)(S02-d—3烷基)，-OC-CH2-N(R10)(S02-苯基)，-(CH2)3-N(R,(S02-d-3烷基)和-(CH2)3-N(R")(S02-苯基)。本發(fā)明的另一實施方案是式I、Ia和Ib化合物，其中R"與以上式I中定義的相同。在一類此實施方案中，R"選自R13,-CH2-R13，-CH2CH2-R"和-OC-R13。以上對式I、Ia、Ib中各變量(即，Ar1、R、R1、R9、R12)所述的各實施方案、類和小類，可以與以上對一種或多種其它變量所述的一種或多種實施方案、類、小類組合，所有這些次生的組合均被包括在本發(fā)明的范圍內。這里使用的"烷基"包括有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。烷基的實例包括但不限于，曱基(Me),乙基(Et),正丙基(Pr),正丁基(Bu),正戊基，正己基，及其異構體，例如異丙基(i-Pr)，異丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu),叔丁基(t-Bu),異戊基，異己基等。如果在提到的烷基上沒有特定的前綴(例如"n"表示正，"s-"表示仲，"t-"表示叔，"i-，，表示異)，則所提到的烷基是正烷基(即，"丙基"是"正丙基")。當在式l中可變基團的定義內使用時，"烷基"可以是一價的，例如RS是-Cl6烷基的情形，或者可以是二價的，例如118是芳基取代的-d—6烷基或者R"是-d-6烷基-R13的情形。這里使用的"芳基"包括苯基(Ph)，萘基，茚基，四氫萘基或二氫化茚基。優(yōu)選苯基。在本發(fā)明范圍內的制備最終產物的合成步驟期間，可以在中間體上使用羥基保護基團。對于R"的羥基，合適的保護基團(本文中用"PG"表示)包括但不限于已知可作為碳水化合物保護基團使用的那些基團，例如芐基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二苯基曱硅烷基、三甲基甲硅烷基、對曱氧基芐基、亞芐基和甲氧基甲基。選擇性加入和去除這些保護基團所需要的條件可在標準教材中查到，例如Green，T和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicsSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork,NY,1999.式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以存在外消旋物和外消旋混合物，單個對映體，對映體混合物，非對映異構混合物和各個非對映體。本發(fā)明意指包括式I化合物的所有這些異構體形式。式I化合物的所有這些異構形式都被包括在本發(fā)明范圍內。另外，本發(fā)明化合物的一些晶體形式可能存在多晶形物，因此將被包括在本發(fā)明內。再者，一些本發(fā)明化合物可以與水或有機溶劑形成溶劑化物。這些水化物和溶劑化物也被包括在本發(fā)明的范圍之內。由于作為膽固醇吸收抑制劑的活性，本發(fā)明化合物可用于篩選試驗，該試驗被設計成能鑒別新的膽固醇吸收抑制劑。式I化合物的放射性同位素在這類試驗中特別有用，例如其中硫是被用"熱"的-"S-代替的，特別是其中放射性硫同位素摻和到rs部分內的式i化合物。式i化合物的所有這些放射性同位素都屬于本發(fā)明的范圍。這里，術語"可藥用的鹽"意味著在本發(fā)明中使用的化合物的無毒性鹽，它們通常通過游離酸與合適的有才幾或無機石威反應制備，特別是由諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四曱銨等陽離子形成的鹽，以及由胺形成的鹽，胺的實例包括氨、乙二胺、N-曱基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N'-二,基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙胺、l-對氯,基-2-吡咯烷-r-基曱基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、嗎啉、2,4，4-三甲基-2-戊胺和三(羥甲基)氨基甲烷。當本發(fā)明化合物是堿性化合物時，鹽可以由可藥用的無毒酸，包括無機和有機酸來制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸、富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，鞋乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲石黃酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、石克酸和酒石酸?？伤幱玫孽サ膶嵗ǎ幌抻?，-CM烷基和用苯基、二曱基氨基和乙酰氨基取代的-Cw烷基酯。"d-4烷基"包括含1至4個碳原子的直鏈或支鏈脂族鏈，例如曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基和叔丁基。"患者"一詞包括使用本發(fā)明的活性藥物預防或治療醫(yī)學癥狀的哺乳動物，尤其是人。向患者給藥包括自服和由他人向患者給藥?；颊呖梢允切枰委熞延械募膊』蜥t(yī)學癥狀，或者是希望預防性治療以便防止或降低受抑制膽固醇的吸收影響的疾病和醫(yī)學癥狀的危險。術語"治療有效量，，是指會使組織、系統(tǒng)、動物或人產生研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物或醫(yī)學響應的藥物或藥劑的數(shù)量。術語"預防有效量"是指將會阻止或降低某個組織、系統(tǒng)、動物或人發(fā)生研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師試圖防止或降低的生物或醫(yī)學事件發(fā)生的危險性的藥物數(shù)量。具體地說，患者接受的劑量可以選擇，以便達到所希望的LDL膽固醇降低量；患者接受的劑量也可以隨時間滴定確定，以便達到目標LDL水平。使用本發(fā)明化合物的劑量方案要根據(jù)多種因素選擇，包括患者的類型，物種，年齡，體重，性別和醫(yī)學癥狀；要治療的癥狀的嚴重性；選擇給藥的化合物的效力；給藥途徑；以及患者的腎和肝功能。對這些因素的考慮完全在普通的專業(yè)臨床醫(yī)師為確定防止、對抗或阻停癥狀發(fā)展所需的治療有效或預防有效劑量的4又限之內。本發(fā)明化合物是膽固醇吸收抑制劑，當單獨地或與其它活性藥物聯(lián)合使用，例如與抗動脈粥樣硬化藥，特別是膽固醇生物合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用時，適合用來降低血漿膽固醇水平，特別是降低血漿LDL膽固醇水平。因此，本發(fā)明提供了抑制膽固醇吸收和治療血脂障礙，包括高膽固醇血的方法，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式I化合物。還提供了防止或降低動脈粥樣硬化發(fā)生的危險，及當動脈粥樣硬化病一旦成為臨床事件時阻?；驕p緩其發(fā)展的方法，包括在適當時向處在發(fā)生動脈粥才羊硬化或已患動脈粥才羊石更化病的哺乳動物施用預防或治療有效量的式I化合物。動脈粥樣石更化包4舌在相關的醫(yī)學領域中乂人業(yè)的醫(yī)師i人識和了解的血管疾病和癥狀。動"永粥樣硬化心血管病包纟舌血管再通術之后再狹窄，冠心病(也稱作冠狀動月永病或缺血性心臟病)，腦血管病(包括多發(fā)性腦梗死性癡呆)以及外周血管病(包括勃起功能障礙)，它們全是動脈粥樣硬化的臨床顯示，因此都用術語"動脈粥樣硬化"和"動脈粥樣硬化病"概括。可以服用式I化合物來防止或降低冠心病事件，腦血管事件和/或間歇性跛行發(fā)生或者在潛性存在時復發(fā)的危險。冠心病事件包括CHD死亡、心肌梗死(即，缺血性心臟病急性發(fā)作)，和冠狀血管再通術。月鹵血管事件包括缺血性或出血性中風(也稱作腦血管意外)和短暫性腦缺血發(fā)作。間歇性跛性是外周血管病的臨床顯示。"動脈粥樣硬化病事件，，一詞包括冠心病事件，腦血管事件和間歇性;波行。曾經(jīng)經(jīng)歷過一次或多次非致命的動脈粥樣硬化病事件的人存在復發(fā)這種事件的可能性。事件的方法，包括向處于這一事件的危險中的患者施用預防有效量的式I化合物。該患者在給藥的當時可以有或者沒有動脈粥樣硬化病，或者要用本發(fā)明療法治療的患者包括有發(fā)生動脈粥樣硬化病的危險和已患動脈粥樣硬化病事件的患者。標準的動脈粥樣硬化病危險因素是在相關醫(yī)學領域中從業(yè)的普通醫(yī)師所知道的。這些已知的危險因素包括但不限于高血壓、吸煙、糖尿病、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇含量低，以及動脈粥樣石更化心血管病的家族史。已發(fā)表的確定處在發(fā)生動脈粥樣硬化病的危險中的人們的指導原則可以在以下文獻中找到ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelHI),]AMA，2001;285pp，6-2497.被確認具有上述一種或多種危險因素的人將包括在被認為有發(fā)生動脈粥樣硬化病危險的人群中。被確認具有上述一種或多種危險因素的人，以及已患有動脈粥樣硬化的人，都將包括在被認為處于有動脈粥樣硬化病事件的危險中的人群之內。式I化合物的口服劑量是從每天每Kg體重約O.lmg至約30mg,優(yōu)選每天每Kg體重約0.1至約15mg。對于70Kg的平均體重，劑量水平因此是每天約5mg至約1000mg。但是，劑量將隨上述的因素而變，包括具體化合物的效力。雖然本發(fā)明的活性藥物可以按分劑量給藥，例如每天2至4次，但優(yōu)選每天服用活性藥物一次。例如，日劑量可以選擇成，但不卩艮于，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg和200mg。本發(fā)明療法中使用的藥物可以以諸如片劑、膠嚢劑、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑等口服形式給藥。優(yōu)選口服制劑。對于式I化合物，活性藥物可以通過任何藥學上可接受的途徑，以任何藥學上可接受的劑型給藥。這包括使用口服常規(guī)快速釋放劑型，控釋和延遲釋放(例如腸溶包衣的)藥物劑型。其它適合用于本發(fā)明的藥物組合物是藥物4頁域中普通^支術人員已知的，例如參見Remington'sPharma-ceuticalSciences,MackPublishingCo.，Eastern,PA。在本發(fā)明的方法中，活性藥物通常以與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(統(tǒng)稱為"載體"材料)的混合物的形式給藥，該載體材料根據(jù)預定的給藥形式，即，口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等，并按照常規(guī)的藥學操作適當選擇。例如，對于以片劑或膠嚢劑形式口服給藥，活性藥物組分可以與無毒性可藥用的惰性載體組合，例如，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纖維素及其衍生物、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇和其它還原糖或非還原糖、；更脂酸鎂、；更脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、山薪酸甘油酯、硬脂酸鈣等。對于以液體形式口服給藥，藥物組分可以與無毒的可藥用惰性載體例如乙醇、甘油、水等組合。另外，如果希望或者需要，還可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑和調味劑。也可以加入穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑，如丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸、偏亞硫酸鈣、氫醌和7-羥基香豆素，特別是BHA、沒食子酸丙酯及其混合物，以便穩(wěn)定該劑型。當式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀一起配制時，優(yōu)選在組合物中使用至少一種穩(wěn)定劑。其它合適的組分包括明膠、甜味劑，天然和合成膠，例如阿拉伯樹膠，黃蓍膠或藻酸鹽，羥甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等?；钚运幬镆部梢砸灾|體遞藥系統(tǒng)的形式給藥，例如單層小嚢泡，單層大嚢泡和多層大嚢泡等。脂質體可以由各式各樣的磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽;咸形成?；钚运幬镆部梢允褂没衔锓肿优c其偶合的單克隆抗體作為個別載體來輸送?；钚运幬镞€可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羥基-乙基-天冬酰胺-苯酚，或是被椋櫚?；〈木垩跻蚁?聚賴氨酸。另外，活性藥物可以與用來實現(xiàn)藥物可控釋放的一類可生物降解的聚合物偶合，這些聚合物包括例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚S-鞋基己酸內酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯以及交聯(lián)的或兩親性嵌段共聚物水凝膠。本發(fā)明還包括一種制備藥物組合物的方法，包括使式I化合物與可藥用的載體結合。還包括通過式I化合物與可藥用載體結合制成的藥物組合物。式I化合物可以與一種或多種其它的活性藥物聯(lián)合給藥，因此本發(fā)明的實施方案包括藥物組合。這種藥物組合包括含有式I化合物和另外的一種或多種活性藥物的單一劑量制劑，以及式I化合物和另外的一種或多種藥物各在分別的劑量制劑中給藥，于是活性藥物可以同時或順序給藥。另外的一種或多種活性藥物可以是脂質調節(jié)劑，特別是膽固醇生物合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑，或具有其它藥物活性的藥物，或同時具有脂質調節(jié)作用和其它藥物活性的藥物?？晒┐擞玫腍MG-CoA還原酶抑制劑包括內酯化的或雙羥基開環(huán)酸形式的他汀類藥物及其可藥用的鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR,見美國專利4,342,767);辛伐他汀(ZOCOR,見美國專利4,444,784);二羥基開環(huán)酸辛伐他汀，特別是其銨鹽或4丐鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(PRAVACOL,見美國專利4,346，227);氟伐他汀，特別是其鈉鹽(LESCOL，見美國專利5,354,772);阿托伐他汀，特別是其4丐鹽(LIPITOR⑧，見美國專利5，273，995);羅蘇伐他汀(CRESTOR,見美國專利5,260,440);和匹伐他汀，也稱作NK-104(見PCT國際出版物WO97/23200)?？梢?吏用的其它活性藥物的實例包括^旦不限于一種或多種FLAP抑制劑；5-脂氧合酶抑制劑；在美國專利Re.37721和5，846,966中描述的其它膽固醇吸收劑，例如伊澤替米貝(ZETIA);膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，例如JTT-705和torcetrapib,也稱作cp529,414;HMG-CoA合成酶抑制劑;角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角篁烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)；酯酰輔酶A;膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉轉移蛋白(MTP)抑制劑；煙酸；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導物；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白nb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；人過氧化物酶體增殖物激活受體y(PPARy)激動劑，包括通常稱作格列酮的化合物，例如吡格列酮和羅西才各列酮，并且包括屬于稱作口塞唑烷二酮的結構類別的那些化合物和在噻唑烷二酮結構類別之外的那些PPARy激動劑；PPARa激動劑，例如氯貝特，非諾貝特，包括微?；姆侵Z貝特，和吉非貝特；PPARot/y雙重激動劑；維生素B6(也稱作吡哆醇)及其可藥用的鹽，如HC1鹽；維生素B12(也稱作氰鈷胺)；葉酸或其可藥用鹽或酯，例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧化劑維生素，例如維生素C和e及(3-胡蘿卜素；p-阻斷劑；血管緊張素II桔抗劑，例如氯沙坦；血管緊張素轉化酶抑制劑，例如伊那普利和卡托普利；鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平和地爾硫罩；內皮素拮抗劑；增強ABC1基因表達的試劑；FXR配體，包括抑制劑和激動劑；LXR配體，包括該受體的所有亞型的抑制劑和激動劑，例如LXRa和LXRP;二膦酸鹽化合物，例如阿侖膦酸鈉；以及環(huán)氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔、塞來考昔和伐地考昔。適當時可以使用治療或預防有效量的式1化合物制備藥物，用于抑制膽固醇吸收以及治療和/或降低受膽固醇吸收的抑制影響的疾病和癥狀的危險，例如治療血脂障礙，防止或降低發(fā)生動脈粥樣^^化病的危險，阻停或減緩動脈粥樣硬化病一旦成為臨床事件后的進展，以及防止或降低動脈粥樣硬化病事件首次發(fā)生或復發(fā)的的危險。例如，該藥物可以含約5mg至1000mg式I化合物。含式I化合物的藥物也可以與一種或多種其它的活性藥物，例如前述的藥物一起制備。本發(fā)明的化合物采用以下的小鼠中膽固醇吸收試驗法確定抑制膽固醇吸收的作用。此試驗包括比較試驗化合物與伊澤替米貝抑制小鼠中膽固醇吸收的能力。本發(fā)明的試驗化合物和伊澤替米貝在所試驗的最高劑量對膽固醇的吸收的抑制均大于90%。試驗化俁物的ID5o<lmg/kg。小鼠中膽固醇吸收試驗10-14周齡的C57BL/6雄性小鼠(！1=6/組)口服含或不含試驗化合物或伊澤替米貝(0.12-10mg/kg)的0.2ml0.251/0曱基纖維素溶液。30分鐘后，所有小鼠均口服0.2ml的含2pCi^H]-膽固醇的INTRALIPIDTM。5分鐘后使動物安樂死，收集肝和血。測定肝和血漿中的膽固醇計數(shù)，計算出膽固醇吸收的抑制百分數(shù)。本發(fā)明的結構式I化合物可以使用合適的材料，按照以下方案和實施例中的步驟制備，并用隨后的具體實施例進一步示例說明。另外，利用這里所述的步驟，本領域普通技術人員容易制備出本文要求保護的本發(fā)明的其它化合物。但是，實施例中示例說明的化合物不要被理解為構成本發(fā)明考慮的僅有的種類。實施例還進一步說明了本發(fā)明化合物的制備細節(jié)。本領域技術人員容易理解，以下制備步驟中的條件和過程的已知變化可以用來制備這些化合物。各式各樣的色譜技術可以用于化合物的制備。這些技術包括，但不限于高效液相色"i普(包4舌正相、反相和手相)，備型薄層色譜，利用硅膠或反相硅膠的快速色譜向色譜。除非另外指明，所有溫度均為攝氏度。采用的一些縮寫包括超臨界流體色譜，制離子交換色i普，和徑AcAq.BnC.calc.CeliteDCMDess-MartinPeriodinaneD正ADMAPDMDODMFEDC酰基(CH3C(0)-)含水的節(jié)基攝氏計算的celjtetm硅藻土二氯甲烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1，1--3-(1h)-酮WiV-二異丙基乙胺4-二曱基氨基吡啶二甲基二氧雜環(huán)丙烷N,N-二甲基甲酰胺n-(3-二甲基氨基丙基)-n'二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊二埤乙基碳化二亞胺鹽酸鹽ES-MS當量電噴霧離子質譜EtOAc乙酸乙酯h小時HPLC高效液相色譜min分m.p.熔點MS質譜Prep.制備型r.t.(orrt)室溫sat.飽和的TBAI碘化四丁4妄TBS叔丁基二曱基甲硅烷基TEA三乙胺TEMPO2,2,6，6-四甲基-l-哌啶氧基自由基TFA三氟乙酸THF四氫吹響Tic薄層色譜法UDPGA尿芬-5'-二磷酸葡糖醛酸以下的通用方案說明了本發(fā)明化合物的合成方法。除非另外說明，所有的取代基和變量(例如R1，R2，Ar1，v，w等)都與以上式l中定義的相同。在方案I中，1-1用1-2型的末端炔在合適的鈀催化劑(例如四(三苯膦)合鈀(O)或[l,l，-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)等)和硤化銅(I)存在下處理。反應通常在惰性有機溶劑如DMF中于室溫至100。C的溫度下進行6-48小時，產物是結構式I-3的內炔。炔I-2中可含一種放射性原子，如"S,以便在與1-1的反應時形成相應的放射性標記的加成物。1-3向1-4的轉化可以進行如下將RN立中的三鍵氫化，隨后用胍和三乙胺在甲醇中處理以便選4奪性除去乙酸酚酯，然后通過在三乙胺或N,N-二異丙基-N-乙胺存在下用二(三氟甲磺酰)氨基吡咬在二氯曱烷中處理，將酚轉化成三氟甲磺酸酯I-4。糖苷的并入是通過三氟曱磺酸酯1-4與全保護的炔基糖1-5(例如PG可以是千基)在鈀催化下的偶合反應完成的。在此方法中，I-4在合適的鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀(0)和碘化銅(I)存在下，以例如碘化四丁銨作為引發(fā)劑，用I-5型的炔基糖進行處理。反應通常在5(TC于惰性有機溶劑如DMF中進行l(wèi)至5小時，產物是結構1-6的C-葡糖苷。通過在溶劑如乙酸乙酯中于氫氣氛下用10%鈀/碳催化劑處理15-24小時，三鍵的氫化和芐基保護的醚的去除同時發(fā)生，形成其中R"是是-CH20H的1-7。醚(其中R"是-CH20(CH2)y-R15)可以通過用烷基化試劑和合適的堿或者用重氮烷試劑和合適的金屬催化劑(例如Rh2(OAc)2)處理來制備。當R和/或W是乙酸酯時，用氰化鉀在加熱至50。C的曱醇中去保護l-2小時會在這些位置形成自由的羥基。方案I中所述的方法也可以用HOC-COOCw烷基或HC三C-C(0)NR^R11代替1-2來進行，該烷基酯可以水解形成其中119是《三0-COOH的化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>羥基甲基C-葡糖苷1-6向相應的C-葡糖苷羧酸酯II-2的轉化和酰胺類似物II-3的合成示于方案II。從示于方案I中的中間體1-6出發(fā)，通過在氫氣氛下于溶劑(例如乙酸乙酯)中用10%4巴/碳在室溫下處理1-615-24小時，完成千基保護基的去除和炔的氫化。II-l的伯鞋基隨后利用TEMPO自由基和次氯酸鈉在KBr、氯化四丁銨和碳酸氫鈉與氯化鈉的緩沖水溶液中進行選擇性氧化。還需要適當?shù)娜軇?，例如二氯曱烷或本領域技術人員已知的其它溶劑，使II-l對于該反應是可溶的。當R和/或W是乙酸酯時，該乙酸酯最后去保護以生成羥基形式的R和/或R2按照方案I中所述進行，得到最終的C-葡糖苷羧酸酯11-2。酰胺類似物，例如II-3代表的那些，可以由該葡糖苷羧酸酯出發(fā)，利用標準的EDC偶合步驟，用各種伯胺和仲胺來合成。同樣，酯類似物(其中R"是-COOCw烷基)可以由11-2利用合適的烷基醇制備。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>可以按照方案I中所述的合成1-6的步驟，但是免去R"位置中三4建的氳化步驟，形成方案ni中的111-2。例如，如果使用了千基保護基，可以通過在合適的溶劑例如二氯曱烷中用過量的氯化鐵處理將其去除，得到m-3a。利用方案II中所述的標準的TEMPO條件將所形成的多羥基化IH-3a的伯醇氧化，得到羧酸III-3b。如果ni-3a或11I-3b中的R和/或R是乙酸酯，則通過用氰化鉀如方案I中所述進行處理，完成去保護，得到羥基形式的R和/或R2。方案ni烯基連接的糖衍生物也可以用方案m中所述的條件合成，但是使用乙烯基金屬試劑使烯基糖部分與中間體ni-i偶合。諸如烯基糖的乙烯基硼酸衍生物等試劑可以在合適的堿例如三乙胺存在下，用合適的鈀催化劑，通過Suzuki反應與中間體iii-i交叉偶合。最終的醇化合物可以<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>隨后通過去保護制備，羧酸衍生物可以利用與早先的方案中所述的類似步驟通過進一步的官能基處理來制備。如方案IV中所示，通過鈀催化下的三氟曱磺酸酯1-4與全保護的烯基錫烷基糖中間體(例如IV-1)的偶合，可以實現(xiàn)葡糖苷與苯基環(huán)的直接結合。該反應可以在惰性有機溶劑(如DMF或曱苯)中于鈀催化劑(例如PdCl2(pph3)2或Pd(pph3)4)存在下加熱進行1-24小時。用試劑例如二甲基二氧雜環(huán)丙烷(DMDO)將雙鍵環(huán)氧化，隨后用試劑例如三乙基硅烷(TES)或三異丙基硅烷(TIS)進行硅烷還原，得到C-葡糖苷IV-3。用10%把/碳在氬氣氛下于溶劑(例如乙酸乙酯)中處理1^24小時，去除保護基，得到IV-4?；蛘呤?，如果使用中間體III-1代替I-4，可以使用過量的氯化鐵進行去保護步驟，得到IV-4的炔基類似物。如果R和/或R"是乙酸酯，則如上所述地去保護，得到羥基形式的R和/或R2。方案iv如方案V中所示，結構式V-2化合物可以用如下方法得到用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)處理烯基糖中間體V-l，形成烷基硼酸酯，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>它與三氟曱磺酸酯1-4進行鈀催化的交叉偶合，得到被保護的C-糖苦V-2。然后利用與先前在方案I和IV中所述的相似的步驟，可以制得最終產物V-3。方案v10%Pd/CEtOAc,H、KC薩eOH50°C提供以下實施例用來說明本發(fā)明，不要被認為是以任何方式限制本發(fā)明。以下符號在實施例中用來表示某些重復使用的中間體<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)_1一(4-石典苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(l-7)按照Burnett,D.S.;Caplen,M.A.;Domalski,M.S.;Browne,M.E.;Davis，H.R.Jr.;Clader,J.W.Bioorg.Med.Chem.Lett.(2002),12,311制備?；衔飅-8是i-7的羥基被保護的類似物，其中保護基團是?；?。在以下的合成實施例中，提到前一步驟的中間體時，除非另外說明，是指在同一實施例內前一步驟中制成的中間體化合物。N-丙-2-炔-l-基乙酰胺(i-l)的制備在0。C和攪拌下，向炔丙胺(0.5mL，7.3mmo1)和二甲基氨基吡啶(18mg,0.14mmo1)在外匕。定(2.5ml)中的溶液加入乙酰氯(0.52ml,7.3mmol),將形成的混合物溫熱至室溫。約15小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1NHC1和鹽水洗。將有機相干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(i-l),它在使用前不作進一步的純化。N-丙-2-炔-l-基苯磺酰胺(i-2)的制備在室溫和攪拌下，向炔丙胺(0.62ml，9.1mmo1)和二甲基氨基吡咬(22mg，0.18mmo1)在吡。定(5ml)中的溶液加入苯石黃酰氯(1.16ml，9.1mmo1)。將形成的溶液在室溫下老化約15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1NHC1和鹽水洗。將有機相干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(1-2)，它在使用前不再純化。N,N-二甲基-N，-丙-2-炔-l-基脲(i-3)的制備在室溫和攪拌下向炔丙胺(0.62mL,9.1mmo1)和二曱基氨基吡啶(22mg，0.18mmo1)在吡啶(5ml)中的溶液加入二甲基氨基甲酰氯(0.84mL,9.1mmo1)。將形成的懸浮液在室溫下攪拌約15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用INHC1和鹽水洗。將有機相干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(l-3)，它在使用前不再純化。N-曱基-N-丙-2-炔-l-基甲磺酰胺(i-4)的制備在室溫和攪拌下，向N-曱基炔丙胺(1.22mL,14.5mmo1)和二曱基氨基吡咬(35mg，0.30mmo1)在吡咬(10ml)中的溶液加入曱石黃酰氯(1.12mL，14.5mmo1)。老化約15小時后，將反應混合物倒入乙酸乙酯中，依次用1NHC1和鹽水洗。將有機相千燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(l-4),它在使用前不再純化。N-丙-2-炔-l-基曱磺酰胺(i-5)的制備在0。C和攪拌下，向炔丙胺(1.00g，18.1mmo1)和二甲基氨基吡啶(44.0mg,0.36mmo1)在吡咬(10ml)中的溶液滴加曱磺酰氯(1.40mL，18.1mmo1)。老化約15小時后，將反應混合物倒入INHC1中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗，干燥(MgS04),過濾并減壓濃縮，得到標題化合物i-5。粗制的i-5在放置時結晶，使用前不再純化。3,7-脫水-4,5,6,8-四-OP-芐基-l,2-二脫氧-D-甘油基-D-古洛辛-l-炔糖醇(i-6)的制備步驟A，葡糖基內酯中間體的制備向冷卻至-78。C的草酰氯(2.4mL,27.74mmo1)的二氯曱烷(100ml)溶液加入DMSO(2.6mL,37.00mmo1)，將形成的溶液攪拌15分鐘。用注射器加入2,3,4,6-四-0-千基-l3-D-吡喃葡糖(6g，ll.lOmmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，將形成的混合物在-78。C攪拌1小時。最后，加入三乙胺(6.4mL,46.24mmo1)，將該混合物攪拌1小時并令其溫熱至室溫。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用0.5MHC1(2x75mL)、水(lx75mL)和鹽水(lx75mL)洗。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產物不經(jīng)純化直接使用。M/z(ES)539(M+H)+。步驟B,l-6的制備向冷卻至0。C的步驟A的內酯中間體(538mg,l.OOmmol)在無水THF(5ml)中的溶液加入0.5M乙炔基溴化鎂(3.0mL，1.50mmo1),將溶液攪拌1小時。將該混合物濃縮，殘留物溶在乙腈(lml)中。將溶液置于氮氣下，向混合物中加入三乙基硅烷(320|iL,2.0mmol),隨后加三氟化硼醚合物(127|uL,l.Ommol)。形成的溶液在室溫下攪拌5小時，分配在乙酸乙酯(2SmL)和;友酸氫鈉々包和水溶液(5ml)中，有機相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。用制備型TLC板純化(6xl000pM)，用10%乙酸乙酯/90%己烷洗脫，得到標題化合物，為透明的粘稠液體。附/z(ES)549(M+H)+.'HNMR(500MHz,CDC3)5:7.44-7.2918H),7.16-7.14(m,2H)，5.30(d，J=10Hz,1H)，5.03(d,J=10.4Hz,1H)，4.954.82(m,3H),4.64(d,J=12.0Hz，1H),4.56(d,J=12.3Hz,1H),4.06(dd，J=1.6,7.3Hz,IH)'3.73(ddd，J=1.7,4.1'10.S取2H)，3.68-3.63(m,3H),3.47-3.45(m,m),2.56(d,J=2.0Hz,1H).實施例1N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥曱基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺步驟A:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-M-p-[曱基(曱磺酰)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-9，其中R化是-CH3)的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>向i-8(0.15g，0.25mmo1)和i-4(44mg,0.30mmo1)在三乙胺(0.17mL，1.2mmo1)和DMF(1.3mL)中的溶液加入二氯二(三苯膦)合鈀(II)(35mg,0.050mmo1)和石典4^銅(19mg，O.lOmmol)。將反應混合物用氮氣飽和，在室溫下攪拌。14小時后，反應混合物用氯化銨飽和水溶液猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2S04)和減壓濃縮。粗制的殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(梯度洗脫；20-35%EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標題化合物l-9，其中R"是-CH3。,"/z(ES)561(M-OAc)+.)HNMR(500MHz,CDC3)S:7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd，J=6.4，8.4Hz,IH)，7.19(d,J=8.1Hz,IH)，7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J-6.5,8.6Hz，1H),5.72(t,6.6Hz,1H),4.62(d,J=2.3Hz,1H),4.15(dd,J=7.1,11Hz'1H),3.15-3.12(m'2H),3.08-3.05(m,1H),2.84(s,3H)，2.78(s,3H)，2.60(t,7.4Hz'2H)，2.32(s,3H)，2.07<重疊的s,3H),2.09-2.03(m,2H)'1.90-1.83(m,4H).步驟B:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[甲基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-10b，其中R"是-CH3)的制備II0步驟A的中間體(805mg,1.30mmol)和氬氧化4巴(150mg,20wt%在活性碳上)在EtOAc(25ml)中的混合物于大氣壓下氫化。8小時后，反應混合物經(jīng)硅藻土(Celite)短柱過濾，用大量的EtOAc洗脫。將濾液減壓濃縮得到標題化合物。w/z(ES)565(M-OAc廣'HNMR(500顧z,CDC13)5:7.35(d,J=8.5Hz,1H)'7.28(dd'J-5.4'8.4Hz,1H)，7.28-7.20(m,III),7.14(d,J=6.6Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.04(dd'J=6.5'8.6Hz,IH)，5.72(t,7.1Hz'IH)，4.64(d,J=2.5Hz,1H),4.28(s,2H)，3.10沐J=2.4,7.6Hz,1H),2.99(s,3H),2.94(s,3H)，2.33(s，3H),2.08(重疊的s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.83(m，4H).步驟C:(IS)畫l陽(4畫氟苯基)畫3畫[(3R,4S)-l陽(4畫{3隱[曱基(甲磺酰)氨基]丙基)苯基)-2-氧代_4-(4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}苯基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙基乙酸酯(l-10a,其中R1G=CH3)的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向步驟B的中間體B(82mg,0.13mmol)和三乙胺(18|uL，0.13mmol)在曱醇(2ml)中的混合物加入胍(13mg,0.13mmo1)。3小時后，用氯化銨飽和水溶液猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水，鹽水洗，干燥(Na2S04)并減壓濃縮，得到透明的油狀物，將其溶在DCM(1.5ml)中。向以上溶液中依次加入三乙胺(24mL，0.17mmol)、DMAP(2.0mg，0.016mmol)和二(三氟曱基石黃酰基)氨基p比咬(77mg，0.13mmol)。3小時后，用0.5NHC1猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮。粗制的殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(梯度洗脫35-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標題化合物。m/z(ES)655(M-OAc'HNMR(500MHz,CDCI3)S:7.43(d，J=S.6Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15(d'J=6.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.04(t,J=6,5Hz,1H),5.72(t，6.6取1H)，4.66(d,J=2,3Hz,1H),3.14(dt'J=2.6,6.6Hz,2H),3.08(dt，J=2.5,8.2Hz,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H)，2.61(t，7.7Hz，2H),2,08(重疊的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-1.84(m，4H).步驟D:其中R^是-CH3,PG是千基的中間體i-10c的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向一只烘箱干燥的燒瓶中加入CuI(30mg,0.16mmol)、碘化四丁銨(TBAI)(130mg,0.35mmo1)和步驟C的中間體(250mg，0.35mmo1)。將加料后的燒瓶》文在氮氣氛下，向該混合物中依次加入i-6(384mg,0.70mmo1)在DMF(2.5mL)中的溶液和TEA(342)iL，2.40mmo1)。然后將燒瓶裝上冷凝器，將混合物抽空，置于氮氣下，反復幾次以便脫除溶劑中的氣體。向反應混合物中加入Pd(卯h3)4(246mg,0.22mmo1)，在70。C加熱1.5小時，TLC證實起始物己耗盡。用0.1NHC1(7.5ml)猝滅反應，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，將該混合物用乙酸乙酯(2xl5ml)分配，將有機層合并，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用制備型TLC板(4板，1000pm)進行純化，用70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。/"/z(ES)1053(M-OAc)+.'HNMR(500MHz,CDC13)5:7.46(d,J-8.3Hz,1H),7,40-7.28(m,22H)'7.18-7.14(m'2H),7.10-7.04(m,2H),5.72(t,6.7Hz,1H),5.06(d,J=10.5Hz,1H),4.95(d'J=11.0Hz,1H),4,86(appt，J=9.3Hz,2H),4.65(d,J=12.2Hz,1H),4.61A54(m，2H),4.30(d,J=8.7Hz，1H),3.81-3.66(m,4H),3.55-3.50(m,1H),3.14(dt,J=2.3'7.1Hz,2H)，3,08(dt,J=2.3，8.2Hz'1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.61(t,7.7Hz，2H),2.0S(重疊的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-1.84(m,4H).步驟E:其中RW是-CH3的i-10d的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向步驟D的中間體(250mg,0.23mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液加入10%4巴/碳(125mg)，形成的懸浮液置于氫氣氛下激烈攪拌過液(15小時)。TLC顯示完成60%反應，因此加入另外65mg催化齊寸，該懸浮液再于氫氣氛下反應6小時(每小時監(jiān)測，直至反應完全)。用Gilmen0.45pmPTFE注射器濾盤濾除催化劑，用乙酸乙酯(3x5ml)洗。將濾液減壓濃縮，殘留物用制備型TLC板純化，用12%甲醇/88%二氯曱烷洗脫，得到標題化合物。"!/z(ES)697(M-OAc)十.'HNMR(500MHz,CD3OD)5:7.35-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,4H),7.18(d，J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz，2H)，7.06(叩p,t,J=8.7Hz,2H),5.71(brdd,J=6.3'8.0Hz,1H),4.80(d,J=2.3Hz，]H),3.85(dd,J=2.3,11.8Hz，1H),3,64(dd,J=6.0,11.9Hz,1H),3.27-3.22(m，2H)，3.18-3.14(m,1H),3.12-3.04(叫4H),2.90-2.85(m，1H)2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.75-2.70(m,1H)'2.55(t,7.7Hz,2H),2.15-2.05(m'2H),2.03(s,3H),1.85-1.80(m,4H),1.75-1.68(m,1H).步驟F:N-[3-(4-{(2S,3R)陽2隱(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥曱基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向步驟E的中間體(60mg，O.OSmmol)在甲醇(2ml)中的溶液加入氰化鉀(0.5mg,0.008mmol),形成的溶液在5CTC攪拌2小時。將溶液濃縮，殘留物用制備型TLC板純化，用15%甲醇/85%二氯曱烷洗脫，得到標題化合物。附/z(ES)697(M-OAc)+and737(M+Na)+)+.HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H)，7.28-7.25(m,4H)，7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d，J=8.4Hz,2H),7.03(app,t,J=8.6Hz,2H),楊(brd,J=2.03Hz,IH)，4.60(bTdd，J=5.0,7.1Hz，1H)，3.86(dd，J=2-l,11.9取IH)，3.64(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),3.27-3.22(m，2H)，3.18-3.14(m,1H),3.12-3.04(m'4H),2.90-2.S2(m，1H)2.80(s'3H),2.79(s,3H)，2.77-2.70IH)，2.58(t,7.6Hz,2H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.80(m,6H),1.74-1.66(m,1H).實施例2N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R,4R，6S)隱3,4，5-三羥基-6-(羧基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基)-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4陽氟笨基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基曱磺酰胺步驟A:8-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[甲基(曱磺?；?氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷]-2-基]苯基}-2,6-脫水-7,8-二脫氧丄-古洛辛酸的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向其中R^是-CH3的i-10d(76mg，O.lOOmmol)在二氯曱烷(lml)中的溶液加入2,2,6,6TEMPO自由基(0.3mg，0.002mmo1),隨后加入氯化四丁餒(2.3mg，0.008mmo1)和kBr(2.0mg，0.016mmo1)在碳酸氫鈉飽和水溶液(320)iL)中預先形成的混合物。將該混合物用冰/水浴冷卻至0。C并激烈攪拌。用注射器逐滴加入石友酸氫鈉飽和水溶液(190jiiL)、氯化鈉飽和水溶液(320(iL)和NaOCl(70|liL的0.6M溶液)，將形成的溶液攪拌2小時令其溫熱至室溫。將溶液轉移到分液漏斗中，用二氯曱烷(2xl0ml)萃取。將有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。經(jīng)Gilson反相HPLC純化，用l5分鐘內25_75%乙月會/水(0.1。/()TFA緩沖液)梯度洗脫，得到標題化合物。w/z(ES)711(M-OAc)十HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H)，7.24(d，J=8.0Hz，2H)，7.18(d，J=8.7取2H),7.12(d,J=8,5Hz,2H),7.03(appt,J=8.7Hz，2H)，5.71(dd,J=6.0,7-5Hz,1H),楊(brd,J=2.2Hz,1H),3.68(d,J=9.6Hz,1H),3.50(t,J=9.4Hz,1H)'3.30-3.22(m,2H),3.18-3.05(m,5H)，2,88-2.82(m，〗H)2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.75-2.66(m'1H),2.58(t,7.6Hz,2H),2.18-2.06(m，2H),2.04(s,3H),1.94-1.88(m,1H),U6-].80(m,4H),步驟B:N隱[3-(4-{(2S，3R)-2-(4-{(2S,5S,3R,4R，6S)-3,4,5-三羥基-6-(羧基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3畫[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺OH向以上步驟A的中間體(40mg，0.05mmo1)在曱醇(1.5mL)中的溶液加入氰化鉀(0.35mg,0.005mmo1),將形成的溶液在5(TC攪拌2小時。將溶液濃縮，殘留物經(jīng)Gilson反相HPLC純化，用15分鐘內25-75%的乙腈/水(0.1。/oTFA緩沖液)梯度洗脫，得到標題化合物。"!/z(ES)711(M-OAcOH)+和729(M+H)+'HNMR(500畫z，CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H),7.28(d，J=8.2Hz,2H),7.24(d，J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8,7Hz,2H)'7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.03(appt,J=8.7Hz,2H),4,79(brd,J=2.1Hz,IH),4.60(brdd,J=5.0,7.01Hz,舊)，3.664(d'J=9.9Hz,1H),3.48(t'J=9.3Hz,1H),3.30-3.22(m,2H),3.18-3.03(m,511)，2.90-2.82(m,1H)2.79(s,3H),2.78(s,3H),2.77-2.75(m，1H),2.71-2.64(m，m),2.58(t'7.6Efe,2H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.80(in,6H),1.74-1.66(m,1H).實施例3N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R，4R,6R)-3,4,5畫三雍基-6-(羥曱基)全氫化-2H-吡喃畫2-基]乙基陽2-基〉苯基)-3隱[(3S)-3-(4陽氟苯基)畫3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]甲磺酰胺步驟A:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(曱磺?；?氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-9，其中R^是-H)的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>向i-8(l.Og,1.66mmo1)和i-5(333mg，2.50mmo1)在三乙胺(1.63mL，11.62mmo1)和DMF(15mL)中的溶液加入二氯二(三苯膦)合鈀(II)(125mg，0.17mmo1)和石典4匕銅(I)(63mg，0.33mmo1)。反應混合物在室溫下用氮飽和并攪拌。2小時后，用氯化銨飽和水溶液猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗，千燥(Na2S04),減壓濃縮。利用HorizonMPLC(40=硅膠柱)將粗制的殘留物純化，采用階式梯度洗脫，以0-50。/。EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到標題化合物。w/z(ES)547(M-OAc)*.HNMR(500MHz,CDC13)S:7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=6.4,8.4Hz,IH)，7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d，J=8.3Hz,,,7.02(dd,J=6.5,8.6Hz,IH)'5.72(t,6.6Hz'1H),4.60(d,J=2.3Hz,1H),4.214.16(m,1H),4.15(重疊的dd,J=7.1,11Hz,1H),3.15-3.12(tn,2H),3.09-3.04(m,2.96(s,3H),2,58(t,7.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.07(重疊的s,3H),2.09-2.03(m,2H)>1.90-1.83(m,4H).步驟B:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4陽氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基)苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]笨基乙酸酯(i-10b，其中R"是-H)的制備將步驟A的中間體(300mg,0.50mmol)和10%把/活性碳(50mg)及20%氬氧化釔/活性碳(25mg)在EtOAc(9ml)中的混合物于大氣壓力下氫化。15小時后，反應混合物經(jīng)Gilmen0.45pmPTFE注射型過濾器過濾，用EtOAc將濾出的催化劑洗幾次。將濾液減壓濃縮，殘留物用制備型TLC板(IOO(VM，硅膠)純化，得到標題化合物。M/z(ES)551(M-OAc)+。步驟C:(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-{3-[(曱磺酰)氨基]丙基)苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟曱基)磺酰]氧)苯基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙基乙酸酯(i-10a,其中R"是-H)的制備向步驟B的中間體(210mg，0.34mmol)和三乙胺(48pL，0.34mmo1)在甲醇(4mL)中的混合物加入胍(33mg,0.34mmo1)。3小時后，用氯化銨飽和水溶液猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na20S4)，減壓濃縮，得到透明的油狀物，將其溶在DCM(3ml)中。加入三乙胺(62pL，0.34mmo1)、DMAP(4.0mg,0.034mmo1)和二(三氟曱磺酰)氨基吡。定(202mg,0.34mmo1),將形成的溶液在室溫下攪拌3小時。用0.5NHC1猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(Na2S04)，減壓濃縮。用制備型TLC板將粗制的殘留物純化(洗脫劑40%EtOAc/己烷)，得到標題化合物。M/z(ES)641(M-OAc)+。步驟D:其中R"是-H,PG是芐基的i-10c的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向一只烘箱干燥的燒瓶中加入Cul(6mg,0.03mmo1)、TBAI(27mg，0.07mmo1)和步驟C的中間體(50mg,0.07mmo1)。將裝料的燒瓶置于氮氣氛下，向該混合物中依次加入i-6(75mg，0.14mmo1)在DMF(0.5ml)中的溶液和TFA(7(VL，0.5mmo1)。然后將燒瓶裝上冷凝器，將混合物抽空后置于氮氣下反復幾次以脫除溶劑中的氣體。加入Pd(pph3)4(28mg,0.02匪o1)，將反應混合物在70。C加熱15小時。TLC證實不再有起始物。用0.1NHC1(5ml)猝滅反應，用乙酸乙酯(lSml)稀釋，然后用乙酸乙酯(2x"ml)萃取。將有機層合并，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用制備型TLC板(1000fiM)純化，以70%乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到標題化合物。Wz(ES)1039(M-OAc)+,'HNMR(500MHz,CDC13)S:7.46(d'J=8.3Hz，1H),7.40-7.28(m，22H),7.18-7.14(m,2H),7.10-7,04(m,2H),5.72(t,6.8Hz,1H),5.06(d'J=10.6Hz,1H),4.95(d，J=11.0Hz,1H),4.86(appt,J=9.1Hz,2H),4.65(d,J=12.0Hz'1H)'4.61-4.54(m,2H)，4.30(d,J=5.7Hz,1H)，4.184.12(m,1H),3.81-3'66(m,4H)，3.55-3.50(m,1H),3.14(dd,J=6.9,12.5Hz'2H)3.08(dt,J-2.3,8.2Hz,m),2.93(s，3H),2.63(t,7.6Hz,2H),2.08(重疊的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-U4(m，4H)'1.32-1.28(m,3H).步驟E:其中R^是-H的l-10d的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向步驟D的中間體(45mg，0.04mmol)在乙酸乙酯(lmL)中的溶液加入10%釔/碳(45mg),將形成的懸浮液在氬氣氛下激烈攪拌過夜(15小時)。TLC指示反應完成80%,因此再加入35mg催化劑，懸浮液再于氳氣氛下反應3小時(每小時監(jiān)測，直至反應完全)。用Gilmen0.45)LimPTFE注射器濾盤濾出催化劑，用乙酸乙酯(3x5ml)洗。將濾液減壓濃縮，殘留物用制備型TLC板純化，用12%曱醇/88%二氯曱烷洗脫，得到標題化合物。(ES)683(M-OAc)+,'HNMR(500MHz,CD3OD)5:7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.25(m,4H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H)，7.06(app，t,J-8.7Hz,2H),5.71(brdcU=6.4,7.9.Iz,1H),4.80(d,J=2.3Hz,1H),4.17-4.13(m，H),3.85(dd,J=2.3，1L6Hz,1H),3.64(dd'J=6.0,1.7Hz>1H),3.27-3.22(m,2H),3.18-3.14(m'1H),3.12-3.04(m,4H)，2.90-2.85(m，1H)2.92(s，3H)'2.75-2.70(m,1H),2.55&7.7Hz,2H),2.15-2.05(m,2H)，2.03(s,3H),1.85-1.S0(m，4H)，1.75-1.6S(ra,1H).步驟F:N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R,4R，6R)-3，4,5-三羥基-6-(羥甲基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]甲磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向步驟E的中間體(8mg，0.012mmo1)在甲醇(0.5ml)中的溶液加入氰化鉀(0.5mg,0.008mmol)，形成的溶液在5(TC攪拌2小時。將溶液濃縮，殘留物用制備型TLC板純化，用15%曱醇/85%二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。肌/z(ES)683(M-OAc)+and723(M+Na)+HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.31(m，2H),7.28-7.24(m，4H)，7.18(d,J=8.5Hz，2H)，7.12(d，J=8.4Hz,2H),7.03(app,t>J=8.6Hz,2H)'4.79(brd,J=2.0Hz,IH)，4.60(brdd,J=5.2'7,0Hz，1H),3.86(dd,J=2.2,11.8Hz,1H),3.64(dd，J=6.0,11.8Hz,IH),3.27-3.20(m>2H),3,19-3.15(m,1H),3.12-3.03(m,4H),2.91-2.84(m，IH)，2.94(s，3H),2.76-2.70(m，IH),2.57(t,7.762H),2.16-2.06(m，1H),1.97-1.79(m,6H)，1.74-1.66(m,1H).實施例42，6-脫水-7,8-二脫氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-l-(4-{3-[曱基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸步驟A:8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基}-2,6-脫水-7,8-二脫氧丄-古洛辛酸的制備OH向其中R1U是-H的中間體l-10d(15mg,0.02mmo1)在二氯甲烷(lmL)中的溶液加入2,2,6,6TEMPO自由基(O.lmg，0扁4mmo1)，隨后加入氯化四丁銨(0.30mg，O.OOlmmol)和kBr(0.25mg，0.002mmo1)在碳酸氫鈉飽和水溶液(40|liL)中的預先形成的混合物。將混合物用冰/水浴冷卻至0。C并激烈攪拌。通過注射器逐滴加入》友酸氫鈉飽和水溶液(20pL)、！U匕納々包禾口7K〉容-液(40pL)和NaOCl(70pL的0.6M溶液)，將形成的溶液攪拌2小時令其溫熱至室溫。將該溶液轉移至分液漏斗中，用二氯甲烷(3x5ml)萃取。將有機相合并，于硫酸鎂上干燥，過濾和減壓濃縮。用Gilson反相HPLC純化，使用在15分鐘內25-75%乙腈/水(0.1%TFA緩沖液)梯度洗脫，得到標題化合物。M/z(ES)697(M-OAc)+。步驟B:2,6-脫水-7,8-二脫氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基〉苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向步驟A的中間體(4mg，0.005mmo1)在曱醇(0.5ml)中的溶液加入氰化鉀(晶體，約0.1-0.2mg),將形成的溶液在50。C攪拌2小時。將溶液減壓濃縮，殘留物用Gilson反相HPLC純化(含0.1%TFA緩沖液的15-75%乙腈/水梯度洗脫)，得到標題化合物。/"/z(ES)697(M-OH)+和737(M+Na)+.'HNMR(500MHz，CD3OD)S:7.35-7.31(m,2H)'7.28-7.24(m,2H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d'J=8.5Hz,2H),7.00(appt,J=8.6Hz,2H),4.79(d,J=2.3Hz，1H),4.62-4.58(m,II-1)，3.60(d,J=10.1Hz^1H),3.50(t,J=9.5Hz，1H)，3.35-3.22(m,2H)，3.20-3.13(m，2H),2.卯-2.S4(m,1H)2.80(s,3H),2.79(s'3H)'2.77-2.72(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.58(t，7.7Hz,2H),2.16-2.10(m,1H),1.9S-1.76(m,6H),1.74-1.68(m'1H).實施例5下式化合物的制備向n畫[3畫(4畫{(2s,3r)-2-(4-{[(2s,5s,3r,4r,6s)畫3,4,5隱三羥基畫6-(羧基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3畫[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺(見實施例2的終產物)(15mg,0.02mmo1)在DMF/DCM(lmL/lmL)中的溶液加入HOBt(3mg，0.02mmo1),DIEA(4|aL,0.02mmol),(4-氨基丁基)氨基甲酸千酯(5mg，0.02mmol)和EDC(8mg，0.04mmol),將形成的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮至干，殘留物用制備型薄層色譜法純化(用10%MeOHW0%二氯曱烷洗脫)，得到標題化合物。M/z(ES)933(M+H)+。實施例6下式化合物的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向實施例5標題化合物(9.3mg,O.Olmmol)在乙酸乙酯(lmL)和2NHCl/乙醚(5pL)中的溶液加入10%把/活性碳(10mg),形成的懸浮液在氫氣氛下激烈攪拌2小時。用Gilmen0.45pmPTFE注射過濾器濾除催化劑，用乙酸乙酯(2x5ml)洗。將有機相合并，減壓濃縮至干，殘留物用Gilson反相HPLC純化(梯度洗脫10-75%乙腈/水，0.1%TFA緩沖液)，得到標題化合物。Wz(ES)799(M+H)+.'HNMR(500MHz,CD3OD)5:8.04(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28(d,J=8.1取2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=S.2Hz,2H),7.12(d'J=8.4取2H),7.03(appt,J=8.6Hz,2H),4.81(d,J=2,4取IH),4.61(brdd,J=5.2,7.0取IH)，3.60(d,J=9.6Hz,2H)>3.44(t,J=9.5Hz,2H),3.20-3.08(m,6H)，3.06-3.02(m,IH)，2.98-2.93(m，2H),2.卯-2.80(m,1H),2.80(s,3H)'2.79(s，3H),2.72-2.65(m,IH)，2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.21-2.14(m,1H),2.00-1.80(ra,7H)1.72-1.61(m,4H).實施例7采用與實施例1-6中所述的相似的步驟，可以制得表1中的以下化合物在此實施例中，y是選自2，3,4，5和6的一個整數(shù)。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>complextableseeoriginalpage47</column></row><table>雖然已參照一些具體的實施方案對本發(fā)明作了描述和說明，但本領域技術人員會理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出各種變化，修改和替代。例如，由于正在治療上述本發(fā)明活性藥物的任^T適應癥的哺乳動物的響應性不同，可以<吏用上面陳述的具體劑量之外的其它有效劑量。同樣，觀察到的特定藥理響應的變化可以根據(jù)或者依賴于所選擇的具體活性化合物，或者是否存在藥物載體，以及所用的制劑類型而變，而且所預料的這種效果方面的變化或差異被按照本發(fā)明的目標和實踐仔細考慮。因此，本發(fā)明受后面的權利要求項的范圍的限定，這些權利要求要適當?shù)貙挿秶斫?。權利要?.一種結構式I化合物及其可藥用的鹽和酯，其中Ar1選自芳基和R4取代的芳基；X、Y和Z獨立地選自-CH2-，-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R選自-OC6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8，-O(CO)NR6R7，糖基，二糖基，三糖基和四糖基；R1選自-H，-C1-6烷基和芳基，或者R和R1合起來是氧；R2選自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8和-O(CO)NR6R7；R3選自-H，-C1-6烷基和芳基，或者R2和R3合起來是氧；q和r是整數(shù)，各自獨立地選自0和1，條件是q和r中至少一個是1；m、n和p是各自獨立地選自0、1、2、3和4的整數(shù)，條件是m、n、p、q和r的總和是1、2、3、4、5或6；t是選自0、1和2的整數(shù)；R4是每次出現(xiàn)都獨立地選自以下基團的1-5個取代基-OR5，-O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-C1-5烷基-OR5，-O(CO)R5R6，-NR5R6，-NR5(CO)R6，-NR5(CO)OR8，-NR5(CO)NR6R7，-NR5SO2R8，-COOR5，-CONR5R6，-COR5，-SO2NR5R6，-S(O)tR8，-O-C1-10烷基-COOR5，-O-C1-10烷基-CONR5R6和氟；R5、R6和R7在每次出現(xiàn)時都獨立地選自-H，-C1-6烷基，芳基和芳基了代的-C1-6烷基；R8獨立地選自-C1-6烷基，芳基和芳基取代的-C1-6烷基；R9選自-C≡C-(CH2)y-NR10R11，-(CH2)2-(CH2)y-NR10R11和-C≡C-C(O)R16；R10在每次出現(xiàn)時都獨立地選自-H和-C1-3烷基；R11選自-H，-C1-3烷基，-C(O)-C1-3烷基，-C(O)-NR10R10，-CO2-C1-3烷基和-SO2-苯基；和R12選自R13，-C1-8烷基-R13，-CH＝CH-(CH2)W-R13和-C≡C-(CH2)W-R13，條件是，當R12是-C1-8烷基-R13時，則R9是-(CH2)2-(CH2)yNR10R11；W是每次出現(xiàn)時獨立選自0、1、2、3、4、5和6的一個整數(shù)；Y是每次出現(xiàn)時獨立選自1、2、3、4、5和6的一個整數(shù)；R13是R14選自-COOH，-COOC1-6烷基，-CH2OH，-CH2O(CH2)y-R15，-CONR10R10和R15在每次出現(xiàn)時獨立選自-H，-OH，-COOR10，-NR10R17，-NR10COR17，-NR10COOR17，-NR10-SO2R17和-NR10-CONR10R17；R16選自-OH，-OC1-6烷基和-NR10R11；和R17選自-H，-C1-3烷基，苯基和-CH2-苯基。2.權利要求1的結構式Ia化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其可藥用的鹽和酯。3.權利要求2的結構式Ib化合物4.權利要求1的化合物，其中Ry選自-C三C-(CH2)y-NRi"R11和-(CH2)2-(CH2)yNR10Rn。5.權利要求4的化合物，其中R9選自-OC-CH2-NR^R11和-(CH2)3-NR101111。6.權利要求5的化合物，其中R9選自-CsC-CHrNCR^XSCVCw烷基)，-0。012^(111°)(302-苯基)，-(CH2)3-N(R^)(S02-d.3烷基)和-(CH2)3-N(R,(S02-苯基)。7.權利要求l的化合物，其中R"選自R13，-CH2-R13，-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。8.權利要求4的化合物，其中R^選自R13，-CH2-R13,-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。9.權利要求5的化合物，其中RU選自R13，-CH2-R13，-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。10.權利要求6的化合物，其中1112選自R13,-CH2-R13,-CH2-CH2-R13和-C三C-R13。11.權利要求8的化合物，其中A—選自芳基和RA取代的烷基，其中R"是每次出現(xiàn)時均獨立選自以下基團的1-2個取代基-OR5,-0(C0)R5，-O(CO)ORS,-0-Ci—5烷基-OR5,—0(CO)NR5r6，一NR5r6，—NR5(C0)R6，—NR5(cO)OR8,-NR5(C0)NR6r7,-KR5S02R8,-COOR5，-CONR5r6，-COR5,-S02NR5R6,-S(0)tR8,-0-Ci—io烷基-COOR5,-O-Ci-iO烷基-CONR5r6和氟12.權利要求ll的化合物，其中R是-OR6，W是-H。13.權利要求l的化合物，選自N-[3-(4-{(2S，3R)-2-(4陽{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟笨基)-3-鞋丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺；N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4畫{[(2S,5S,3R,4R,6S)-3,4,5-三羥基-6畫(羧基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基曱磺酰胺；N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-([(2S，5S，3R,4R,6R)-3,4,5-三羥基隱6隱(羥甲基)全氫化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}苯基)丙基]曱磺酰胺；2,6-脫水-7，8-二脫氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-l-(4-P-[曱基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸；OHoMe及其可藥用的鹽和酯。14.一種降低血漿LDL-膽固醇含量的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1化合物。15.權利要求14的方法，包括向需要這種治療的患者聯(lián)合施用治療有效量的權利要求1化合物和治療有效量的一種膽固醇生物合成抑制劑。16.—種治療高膽固醇血癥的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1化合物。17.—種治療動脈粥樣石更化的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1化合物。18.—種降低發(fā)生動脈粥樣硬化的病事件的危險性的方法，包括對處在這種事件的危險中的患者施用預防有效量的權利要求1化合物。19.一種藥物組合物，其中包含權利要求1化合物和一種可藥用的載體。20.權利要求19的藥物組合物，其中還含有一種膽固醇生物合成抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的膽固醇吸收抑制劑及其可藥用的鹽和酯。該化合物可用于降低血漿膽固醇水平，特別是LDL膽固醇，以及治療和預防動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化病事件。文檔編號A61K31/7052GK101198338SQ200680021111公開日2008年6月11日申請日期2006年6月9日優(yōu)先權日2005年6月15日發(fā)明者A·K·奧加瓦,F·烏賈因瓦拉,G·J·莫里洛,R·J·德維塔申請人:默克公司