專利名稱：用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及增加人和其他動(dòng)物中骨質(zhì)的方法，即骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)骨代謝疾病的治療。具體地，本發(fā)明涉及通過施用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素進(jìn)行治療的方法。
最常見的代謝類型的骨失調(diào)是骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥通?？杀欢x為骨數(shù)量的減少，或骨組織的萎縮。一般有2種類型的骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性和繼發(fā)性?！袄^發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”是由可鑒定的疾病過程或物質(zhì)而造成的。然而，所有的骨質(zhì)疏松癥中約90％是“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”。這種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括閉經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥、與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥(影響年齡超過70-80歲的大多數(shù)個(gè)體)以及影響中年和更年輕男子和女子的原發(fā)型骨質(zhì)疏松癥。
對(duì)于一些骨質(zhì)疏松癥個(gè)體，骨組織的喪失足夠嚴(yán)重，從而造成骨結(jié)構(gòu)的機(jī)械性失效。例如在患閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女中，經(jīng)常在臀部和脊柱發(fā)生骨折。還會(huì)導(dǎo)致脊柱后凸(胸脊柱的曲率異常增加)。
據(jù)信，在骨質(zhì)疏松癥中骨喪失的機(jī)制涉及“骨重塑”過程的失衡。在一生中都發(fā)生骨重塑，以更新骨骼和維持骨強(qiáng)度。這種重塑涉及，由稱為“基本多細(xì)胞單元”或“BMU”的一組細(xì)胞對(duì)骨表面各位點(diǎn)進(jìn)行侵蝕和填補(bǔ)，BMU主要由“破骨細(xì)胞”、“成骨細(xì)胞”及其前體構(gòu)成。在重塑過程中，骨在“激活的”BMU位點(diǎn)處被破骨細(xì)胞所吸收，形成吸收孔隙。然后該孔隙又被成骨細(xì)胞所填補(bǔ)。
一般，在成年人中重塑過程會(huì)導(dǎo)致骨的小丟失，因?yàn)闆]有完全填補(bǔ)骨吸收孔隙。這樣，即使在健康的成年人中，也發(fā)生與年齡有關(guān)的骨喪失。然而，在許多人尤其是患閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的人中，被激活的BMU的數(shù)目會(huì)增加。這種更多的激活加速了骨重塑，從而導(dǎo)致異常高的骨喪失。
盡管其病因還沒有完全了解，但是有許多危險(xiǎn)因素被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。這些因素包括體重低、鈣攝入低、缺乏鍛煉和雌激素不足。
在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中描述了許多用于“治療”骨質(zhì)疏松癥的組合物和方法。這些組合物和方法中的許多是嘗試減緩骨喪失或產(chǎn)生骨質(zhì)的凈增加。參見例如R.C.Haynes，Jr.等人，“影響鈣化的物質(zhì)”(“Agents affectingCalcification”)，治療醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版(A.G.Gilman，L.S.Goodman等人編輯，1985)；G.D.Whedon等人，“在骨質(zhì)疏松癥中的目前概念和研究興趣的分析”(＂An Analysis of CurrentConcepts and Research Interest in Osteoporosis＂)，骨骼形成的目前進(jìn)展(Current Advances in Skeletogenesis)(A.Ornoy等人編輯，1985)；和W.A.Peck等人，醫(yī)生用骨質(zhì)疏松癥資料手冊(cè)(Physician＇s Resource Manualon Osteoporosis)(1987)，由國(guó)立骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(National OsteoporosisFoundation)出版。
在文獻(xiàn)中提出的骨質(zhì)疏松癥的治療方法中，有施用二膦酸鹽或其他骨活性膦酸鹽的方法。參見例如Storm等人，“間歇性、周期性維生素D3膦酸鹽治療在患閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中對(duì)骨礦化和骨折率的影響”(＂Effect ofIntermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and FractureRate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis＂)322新英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of Medicine)1265(1990)；和Watts等人，“閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的間歇性、周期性維生素D3膦酸鹽治療法”(＂IntermittentCyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis＂)，323新英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of Medicine)73(1990)。這類使用各種不同的二膦酸鹽的治療方法描述于美國(guó)專利4,761,406，F(xiàn)lora等人，1988年8月2日授權(quán)；美國(guó)專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權(quán)；美國(guó)專利4,812,311，Uchtman等人，1989年3月14日授權(quán)；和美國(guó)專利4,822,609，F(xiàn)lora等人，1989年4月18日授權(quán)。這種膦酸鹽用于治療骨質(zhì)疏松癥和其他涉及異常鈣和膦酸鹽代謝的疾病的用途，還公開在美國(guó)專利3,683,080，F(xiàn)rancis，1972年8月8日授權(quán)；美國(guó)專利4,330,537，F(xiàn)rancis，1980年10月28日授權(quán)；美國(guó)專利4,267,108，Blum等人，1981年5月12日授權(quán)；歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；和Francis等人“二膦酸鹽的化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)藥性能”(＂Chemical，Biochemical，and Medicinal Properties of Diphosphonates＂)，膦酸鹽在活體中的作用(The Role of Phosphonates in Living System)，第4章(1983)。
施用雌激素也被用作在閉經(jīng)后婦女中防止骨質(zhì)疏松癥的手段。這種治療方法典型地是每天施用約0.625-1.25毫克結(jié)合雌激素、或相當(dāng)量的其他雌激素。雌激素還被用于治療骨質(zhì)疏松癥(即骨質(zhì)疏松癥中骨的實(shí)際形成)，盡管尚未完全確立。參見例如Barzel，“在閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療中的雌激素綜述”(＂Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosisa Review＂)，85美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(American Journalof Medicine)847(1988)；Barzel，“骨質(zhì)疏松癥的雌激素療法有效否？”(＂Estrogen Therapy for OsteoporosisIt is Effective？＂)，醫(yī)院實(shí)踐(HospitalPractice)95(1990)；Ettinger等人，“用低劑量雌激素和鈣的治療防止了閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨喪失”(＂Post-Menopausal Bone Loss is Prevented byTreatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium＂)，106內(nèi)科年報(bào)(Annals in Internal Medicine)40(1987)；Lindsay等人，“用于防止閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨喪失的雌激素最小有效劑量”(＂The Minimum Effective Doseof Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss＂)，63婦產(chǎn)科學(xué)(Obstetrics and Gynecology)759(1984)；“雌激素”(＂Estrogen＂)，藥物信息(Drug Information)1765(1990)；和世界專利出版物92 14474，McOsker，1992年9月3日出版。此外，雌激素的使用與某些副作用相關(guān)，例如子宮出血。參見Rudy，“激素置換療法-如何選擇最佳制劑和方案”(＂Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation andRegimen＂)，88研究生醫(yī)學(xué)(Postgraduate Medicine)157(1990)。
甲狀旁腺激素也被提出作為骨質(zhì)疏松癥的一種療法。使用甲狀旁腺激素的治療方法公開于下列文獻(xiàn)Hefti等人，“用甲狀旁腺激素處理時(shí)在正常和骨質(zhì)疏松癥的成年大鼠中全身鈣和骨骼質(zhì)量的增加”(＂Increase of Whole--Body Calcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult RatsTreated with Parathyroid Hormone＂)，62臨床科學(xué)(Clin.Sci.)389-396(1982)；Hock等人，“吸收對(duì)于hPTH-(1-34)在體內(nèi)刺激大鼠骨生長(zhǎng)并非必需”(＂Resorption Is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth byhPTH-(1-34)in Rats In Vivo＂)，4(3).骨和礦化研究雜志(Jnl of Bone andMineral.Res.)449-45 8(1 989)；德國(guó)專利出版物DE 39 35 738，F(xiàn)orssman，1991年5月8日出版；美國(guó)專利4,698,328，Neer等人，1987年10月6日授權(quán)；美國(guó)專利4,833,125，Neer等人，1989年5月23日授權(quán)；美國(guó)專利5,118,667，Adams等人，1992年6月2日授權(quán)；世界專利出版物93 11786，Geddes和Boyce 1993年6月24日出版；美國(guó)專利4,822,609，F(xiàn)lora，1989年4月18日授權(quán)；美國(guó)專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權(quán)；德國(guó)專利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Hesch等人“用(1-38hPTH和二膦酸鹽EHDP對(duì)骨質(zhì)疏松癥的低骨代謝進(jìn)行刺激治療的結(jié)果”(“Results of a StimulatingTherapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with(1-38hPTH andDiphosphonate EHDP＂)66(19)Klin Wschr.976-984(1988年10月)；德國(guó)專利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Delling等人，“在用甲狀旁腺激素和二膦酸鹽進(jìn)行ADFR治療骨質(zhì)疏松癥中骨盆嵴松質(zhì)的形態(tài)研究”(＂Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients withOsteoporosis During ADFR Therapy with Parathyroid Hormone andDiphosphonates＂)，128(1)Z.Orthop.1-5(1990)(下文稱為“Delling等人”)；和Delmas等人，“當(dāng)骨吸收被二膦酸鹽所阻斷時(shí)hPTH-(1-34)的體內(nèi)合成代謝效應(yīng)被遲鈍化”，(＂The In Vivo Anabolic Effect of hPTH-(1-34)is Blunted when Bone Resorption Is Blocked by ABiphosphonate＂)6(1)骨和礦化研究(J.Bone Mineral Res.)S136(#214)(1991年8月)。
本申請(qǐng)人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在施用骨活性膦酸鹽后施用甲狀旁腺激素可提供本領(lǐng)域尚未被認(rèn)識(shí)的好處。因此，本發(fā)明方法提供了有效的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的方法，與那些本領(lǐng)域中已知的方法相比其效力更高而且副作用更小。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種對(duì)患有骨新陳代謝失調(diào)的人體或其它動(dòng)物對(duì)象進(jìn)行治療的方法，它基本上包括下列步驟(a)在大于約6個(gè)月期間內(nèi)，給所述的對(duì)象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個(gè)月期間內(nèi)，給所述的對(duì)象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
發(fā)明的描述本發(fā)明方法包括給人體或其它動(dòng)物對(duì)象使用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素化合物。因此，在該方法中使用的具體化合物或組合物必須是藥學(xué)上可接受的。在本文中，這種“藥學(xué)上可接受的”組分適用于人類和/或動(dòng)物，無過分的不利副作用(如毒性，刺激和過敏反應(yīng))，又有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
骨活性膦酸鹽本發(fā)明方法包括使用一種或多種骨活性膦酸鹽。在本文中，“骨活性膦酸鹽”包括一種或多種下列通式的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽類和酯類，其中A，B和R如下面所限定。
在通式(1)中，“R”是羥基(對(duì)二膦酸鹽類而言)，或氫，或烷基(對(duì)膦?；榛⑺猁}類而言)。在膦?；榛⑺猁}中，R最好是未取代的烷基，特別是低級(jí)烷基。當(dāng)R是取代烷基時(shí)，較好的取代基包括鹵素，未取代的或取代的苯基，未取代或取代的吡啶基，未取代的氨基，被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基，羥基或羧基。最好的取代基包括氟，苯基，未取代的氨基和羥基；優(yōu)選的是氟(特別是以三氟甲基形式存在時(shí))和苯基。
在膦?；榛⑺猁}中最好的R部分是未取代的低級(jí)烷基，特別是未取代的直鏈飽和低級(jí)烷基。同樣較好的R部分是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和正己基。R最好是甲基，乙基，正丙基或正丁基。R優(yōu)選為甲基。
在通式(1)中，“A”是氫；鹵素；硝基；烷基；雜環(huán)基；芳基；雜芳基；未取代的氨基或其衍生自取代基羧酸的酰胺；帶一個(gè)取代基的氨基或其衍生自取代基羧酸的酰胺；分別被一個(gè)烷基和一個(gè)取代基取代的氨基；羥基或其衍生自取代基羧酸的酯；具有一個(gè)取代基的醚；硫羥或其衍生自取代基羧酸的硫醇酯；具有一個(gè)取代基的硫醚或其亞砜和砜衍生物；-SO3H及其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的酰胺，或其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；-CO2H，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的酰胺或其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；醛；具有一個(gè)取代基的酮；未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基甲酸酯；具有約l-100個(gè)氨基酸部分的肽類；或A和B部分共價(jià)地連接在一起形成具有3-7個(gè)原子(其中0-3個(gè)為選自氮，硫，磷和氧的雜原子)的環(huán)，該環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)上述A的取代基所取代或未取代，或者A和B兩個(gè)部分被以雙鍵連接至偕碳原子(geminal carbon，該碳原子顯示在上面結(jié)構(gòu)(1)中)上的一個(gè)未取代的或取代的烷基部分所代替。
A宜為下列部分之一(1)氫(2)鹵素(較好為氟或氯，最好為氟)(3)具有下列結(jié)構(gòu)的取代或未取代的烷基
其中
(a)n是1-10的整數(shù)，宜為1-5，較好為1或2，最好為1；(b)R1分別為氫，鹵素，低級(jí)烷基，未取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基的羧酸的酰胺，被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基的羧酸的酰胺，分別被兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基，羥基或其衍生自低級(jí)烷基的羧酸酯，-CO2H、其藥學(xué)上可接受的鹽、其衍生自低級(jí)烷基醇的酯、其未取代的酰胺或其被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的酰胺，具有兩個(gè)低級(jí)烷基的醚，-PO3H3或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及硝基，或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1是＝O或＝NR9(其中R9是低級(jí)烷基，或當(dāng)同一碳原子上連接有另一個(gè)氮原子作為＝NR9部分時(shí)，它可以是氫)，或者在相鄰兩個(gè)碳原子上的兩個(gè)R1可被兩個(gè)碳原子之間的另一個(gè)鍵所代替；或者在第一個(gè)碳原子上的R1(在上述結(jié)構(gòu)(2)的右側(cè))和B(參見上述結(jié)構(gòu)(1))可被一根另外的鍵所代替；(c)Y是鹵素；硝基；氰基；雜環(huán)基；芳基；雜芳基；未取代的氨基或其衍生自烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基羧酸的酰胺；被一個(gè)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代的氨基和其衍生自烷基羧酸的酰胺；分別被一個(gè)烷基和一個(gè)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代的氨基；羥基和其衍生自烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基羧酸的酯；具有一個(gè)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的醚；硫羥和其衍生自烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基羧酸的硫醇酯；具有一個(gè)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的硫醚和其亞砜和砜衍生物；-SO3H，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺，和其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；-CO2H，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；PO3H2，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；-(R8)PO2H(其中R8是氫或未取代的低級(jí)烷基)，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的酰胺；醛；具有一個(gè)烷基的酮；未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基甲酸酯；或者肽基。就二膦酸鹽類而言，Y較好為雜環(huán)基(最好是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)基)；氨基；和取代的氨基。Y部分最好為吡啶基，氨基和被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基。就膦?；榛⑺猁}類而言，Y較好為鹵素(最好是氟)；三氟甲基；具有兩個(gè)低級(jí)烷基的醚；未取代的氨基及其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺，被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基及其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺；分別被兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基；或者具有1-約6個(gè)氨基酸部分的肽基。
(4)具有4-10個(gè)碳原子，最好為5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
(5)具有5或6個(gè)環(huán)原子、環(huán)中較好為有1或2個(gè)氮原子、最好有1個(gè)氮原子的雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)是取代的或未取代的哌啶基，吡咯烷基(pyrollidino)，哌嗪基和嗎啉基。
(6)未取代和取代的苯基和萘基。
(7)具有1或2個(gè)雜原子(最好是氮雜原子)的未取代或取代的5-6元芳雜環(huán)基，最好是吡啶基。
(8)具有下列通式的含胺部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優(yōu)選0的整數(shù)；(b)R1和Y如上面所定義；(c)R2是氫，低級(jí)烷基或衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰基。
(9)具有下列通式的含氧部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優(yōu)選0的整數(shù)；(b)R1和Y如上面所定義。
(10)具有下列通式的含硫部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優(yōu)選0的整數(shù)；(b)R1和Y如上面所定義。
在通式(1)中，“B”是氫；鹵素；未取代或取代的低級(jí)烷基；未取代或取代的3-7元環(huán)烷基；取代或未取代的3-7元雜環(huán)基；取代或未取代的苯基；羥基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酯；硫羥；未取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺；被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺；分別被兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基；或-CO2H，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自低級(jí)烷基醇的酯，其未取代的酰胺或其被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的酰胺。
為使這些化合物保持化學(xué)穩(wěn)定，A和B部分最好不同時(shí)擁有鍵合在磷酸根部分(即被磷原子雙取代的碳原子)上的兩個(gè)雜原子(氮，氧或硫)或一個(gè)雜原子和一個(gè)鹵原子。因此，當(dāng)A部分具有鍵合在磷取代的亞甲基碳原子上的氧、硫、氮或鹵原子時(shí)，B選擇為氫；未取代或取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基(其中雜環(huán)的一個(gè)碳原子鍵合至偕碳原子上)，或苯基，-COOH，及其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生自低級(jí)烷基醇的酯，其未取代的酰胺及其被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的酰胺。
B宜為氫，鹵素，未取代或取代的低級(jí)烷基；未取代或取代的苯基；未取代或取代的芐基，羥基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酯，硫羥，未取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺，被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基或其衍生自低級(jí)烷基羧酸的酰胺，分別被兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基，或-CO2H，其藥學(xué)上可接受的鹽，其衍生自低級(jí)烷基醇的酯，及其未取代的酰胺或其被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的酰胺。
B較好是氫，氯，甲基，乙基，羥基，硫羥，未取代的氨基，(N-甲基)氨基，(N，N-二甲基)氨基，-COOH或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，-COOCH2，或-CONH2。B最好為氫，甲基，氯，氨基或羥基；最好為氫、羥基、氨基或硫羥；優(yōu)選為羥基。優(yōu)選的骨活性膦酸鹽類包括那些其中的A是上述(3)或(8)基團(tuán)部分，B是羥基的膦酸鹽。
適用于本發(fā)明的優(yōu)選的二膦酸鹽類具有下列通式
及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。其中n是0-7的整數(shù)(較好為0-3，最好為1)；R1是氫，氯，氨基或羥基(最好為氫或羥基)；X是-NH-，季胺，氧，硫或單鍵(最好為-NH-或單鍵)；R2是取代的或未取代的5-7元碳環(huán)基(較好為6-7元碳環(huán)，最好為苯基或環(huán)庚基)，具有1-3個(gè)雜原子的取代或未取代的5-7元雜環(huán)基(較好為具有1或2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)基，其中的環(huán)氮原子可以是季胺化的)，-NH2，被一個(gè)烷基或兩個(gè)烷基(最好C1-C5)取代分別形成仲胺或叔胺的氨基，季氨基或氫；其中如果R2是取代的5-7元碳環(huán)或雜環(huán)基，則取代基是一個(gè)或多個(gè)選自取代或未取代的、飽和或不飽和的具有1-約6個(gè)碳原子的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芐基、羥基、鹵素、羰基、烷氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代的氨基、羧酸鹽基，及其混合物，其中氫是最好的；R3分別是氫、具有1-約4個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基(飽和或不飽和的)。
在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或酯”是指骨活性膦酸鹽類的可水解的酯類和鹽類，它們與原料酸具有總體相同的藥學(xué)性能并且是藥學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如堿金屬(如鈉和鉀)，堿土金屬(如鈣和鎂)，無毒性的重金屬(如錫和銦)以及銨和低分子量取代的銨(如一，二和三乙醇胺)鹽。較好的混合物是鈉，鉀和銨鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括未取代或取代的烷基，芳基和磷?；ァＫ帉W(xué)上可接受的酯的非限制性例子包括，例如異丙基，叔丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，對(duì)甲苯磺?；一拾滨?，肌氨酰(sarcosyl)，芐基，苯基，1，2-己酰丙三基，對(duì)硝基苯基，2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolene)-4-甲基，異戊烯基，鄰甲酯基苯基，新戊酰氧基甲基水楊基，二乙氨基磷?；?，新戊酰氧基甲基，酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，異丁酰氧基甲基，十二烷基，十八烷基和異丙氧基甲基酯。
適用于式(1)-(6)化合物的取代基的具體例子和定義披露在1989年1月11日公開的Ebetino的歐洲專利出版物298,553(列于此引為參考)中。該申請(qǐng)還描述了適用于本發(fā)明方法的膦酰基烷基次膦酸鹽(其中R是氫或烷基)，以及這種化合物的制備方法。膦?；榛戊⑺猁}類的制備方法還可參見1989年1月11日公開的Ebetio的歐洲專利出版物298,555(列于此引為參考)。
適用于本發(fā)明方法的二膦酸鹽類(其中R是羥基)及這些化合物的制備方法可參見下列專利文獻(xiàn)，所有這些文獻(xiàn)都列于此引為參考1971年1月5日公布的Francis的美國(guó)專利3,553,314；1972年8月8日公布的Francis的美國(guó)專利3,683,080；1974年11月5日公布的Wollmann等的美國(guó)專利3,846,420；1975年8月12日公布的Schindler等的美國(guó)專利3,899,496；1976年3月2日公布的Ploger等的美國(guó)專利3,941,772；1976年5月18日公布的Ploger等的美國(guó)專利3,957,160；1976年6月8日公布的Schmidt-Dunker的美國(guó)專利3,962,432；1976年9月7日公布的Wollmann等的美國(guó)專利3,979,385；1976年10月26日公布的Ploger等的美國(guó)專利3,988,443；1977年10月18日公布的Blum等的美國(guó)專利4,054,598；1978年9月12日公布的Fleisch等的美國(guó)專利4,113,861；1978年9月26日公布的Ploger的美國(guó)專利4,117,090；1979年1月16日公布的Schmidt-Dunker的美國(guó)專利4,134,969；1981年5月12日公布的Blum等的美國(guó)專利4,267,108；1981年12月8日公布的Jary等的美國(guó)專利4,304,734；1982年5月18日公布的Francis的美國(guó)專利4,330,537；1983年10月4日公布的Blum的美國(guó)專利4,407,761；1984年9月4日公布的Andrews的美國(guó)專利4,469,686；1986年3月25日公布的Rosini的美國(guó)專利4,578,376；1986年8月26日公布的Blum等的美國(guó)專利4,608,368；1986年11月4日公布的Rosini等的美國(guó)專利4,621,077；1987年8月18日公布的Bosies等的美國(guó)專利4,687,767；1987年10月18日公布的Benedict等的美國(guó)專利4,687,768；1987年12月8日公布的Stahl等的美國(guó)專利4,711,880；1988年1月12日公布的Bosies等的美國(guó)專利4,719,203；1990年5月22日公布的Gall等的美國(guó)專利4,927,814；1991年2月5日公布的Isomura等的美國(guó)專利4,990,503；1972年8月17日公開的Worms的德國(guó)專利申請(qǐng)2,104,476；1975年4月3日公開的Ploeger等的德國(guó)專利申請(qǐng)2,343,147；1975年6月26日公開的Worms等的德國(guó)專利申請(qǐng)2,360,798；1976年10月7日公開的Schmidt-Dunker的德國(guó)專利申請(qǐng)2,513,966；1977年3月24日公開的Eimers等的德國(guó)專利申請(qǐng)2,541,981；1985年4月4日公開的Blum的德國(guó)專利申請(qǐng)3,334,211；1978年5月29日公布的Suzuki等的日本專利78/59,674；1979年10月22日公布的Suzuki等的日本專利79/135,724；1980年7月25日公布的Suzuki等的日本專利80/98193；1983年9月14日公布的Blum等的歐洲專利88,359；1984年2月15日公布的Breliere的歐洲專利100,718；1986年7月2日公布的Benedict等的歐洲專利186,405；1986年10月15日公布的Bosies等的歐洲專利197,478；1987年7月29日公布的Benedict等的歐洲專利230,068；1988年7月6日公布的Ebetino等的歐洲專利273,514；1988年7月13日公布的Ebetino等的歐洲專利274,158；1988年9月14日公布的Sakamoto等的歐洲專利282,309；1988年9月14日公布的Isomura等的歐洲專利282,320；1987年6月18日公布的Binderup等的PCT專利公布87/03598，以及1988年1月28日公布的Gall等的PCT專利公布88/00590。
適用于本發(fā)明方法的較好的骨活性膦酸鹽類包括N-(2’-(3’-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；N-(2’-(5’-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸； N-(2’-(3’-甲基)-亞哌啶基)氨基甲烷膦?；谆戊⑺?； N-(2’-(5’-甲基)-亞哌啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；2-(2’-吡啶基)乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；2-(2’-哌啶基)乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；2-(對(duì)氨基苯基)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；2-(間氨基苯基)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；N-(1-(5-氨基-2-甲基-1-氧代)-戊基)氨甲基膦酰基甲基次膦酸；N-(2’-(3’-甲基)亞哌啶基氨基甲烷膦?；』戊⑺?；S-(2’-吡啶基)硫代甲烷膦?；谆戊⑺幔?-(2-吡啶基)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；3-(N-苯基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1膦?；?1-甲基次膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；N-環(huán)庚基氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；S-(對(duì)氯苯基)硫代甲烷膦?；谆戊⑺?；(7-二氫-1-氮茚)甲烷膦酰基甲基次膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷膦酰基甲基次膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷膦酰基甲基次膦酸；2-(6-吡咯并氮茚)-1-羥基乙烷-1-膦?；?1-甲基次膦酸；1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；1-羥基戊烷-1，1-二膦酸；甲烷二膦酸；二氯甲烷二膦酸；羥基甲烷二膦酸；1-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1-羥基-1，1-二膦酸；3-(二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；苯基氨基甲烷二膦酸；N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸；N-(2-羥乙基)氨基甲基二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1，二膦酸；5-氨基-1-羥基戊烷-1，1，二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；1，2-二氫化茚(indan)-2，2-二膦酸；六氫化茚-2，2-二膦酸；2-甲基環(huán)丁烷-1，1-二膦酸；3-氯環(huán)戊烷-1，1-二膦酸；環(huán)己烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1二膦酸；N-(2-(5-氨基)-吡啶基)氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-氯)-吡啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(4-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(6-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3，4-二甲基吡啶))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-嘧啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-吡啶基)-2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(4-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-(3-甲基吡啶基))-羥基乙烷(oxaethane)-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環(huán)庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對(duì)氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
適用于本發(fā)明方法的最好的骨活性膦酸鹽類包括1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環(huán)庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對(duì)氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
甲狀旁腺激素本發(fā)明方法還包括使用甲狀旁腺激素。在本文中，“甲狀旁腺激素”指天然人體甲狀旁腺激素，及其合成的類似物，由DNA重組技術(shù)制造的甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素片斷以及甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素片斷的類似物。適用于本發(fā)明方法的甲狀旁腺激素包括，例如hPTH(1-38)，hPTH(1-34)，hPTH(1-37)，hPTH(2-34)和hPTH(2-38)?？色@得的甲狀旁腺激素的類型和甲狀旁腺激素的制造方法詳細(xì)描述在下列參考文獻(xiàn)中，所有這些文獻(xiàn)都列于此引為參考1978年8月8日公布的Colescott等的美國(guó)專利4,105,602；1987年10月6日公布的Neer等的美國(guó)專利4,698,328；1987年5月23日公布的Neer等的美國(guó)專利4,833,125；1984年5月24日公布的Hesch的德國(guó)專利32 43 358和1991年5月8日公布的Forssmann等的德國(guó)專利3935738。
治療方法本發(fā)明提供了對(duì)患有骨新陳代謝失調(diào)的人體或其它動(dòng)物對(duì)象進(jìn)行治療的方法，它基本上包括下列步驟(a)在大于約6個(gè)月期間內(nèi)給所述的對(duì)象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個(gè)月期間內(nèi)給所述的對(duì)象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
較好的是在步驟(a)中，所述的骨活性膦酸鹽的給藥時(shí)間大于約8個(gè)月。同樣較好的是在步驟(b)中，所述的甲狀旁腺激素的給藥時(shí)間為約4-8個(gè)月，更好的為約6個(gè)月。較好的是將步驟(a)和(b)重復(fù)1到5次(即，整個(gè)方法包括按照順序?qū)γ總€(gè)步驟執(zhí)行2到6次)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方法中，骨活性膦酸鹽是在步驟(b)的治療階段期間給藥的；即膦酸鹽于甲狀旁腺激素同時(shí)給藥。
骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素的給藥量是“安全有效量”，這是指使用本發(fā)明的方法時(shí)，物料的使用量應(yīng)足以得到所需的治療反應(yīng)而沒有不利的副作用(如毒性、刺激性或過敏反應(yīng))，具有合理的受益/危險(xiǎn)比率。具體的“安全有效量”顯然隨著諸如被治療的具體病情、病人的體質(zhì)、治療的持續(xù)時(shí)間、共同療法(若存在)的性質(zhì)和所用的特定制劑的因素改變而改變。在本發(fā)明方法中，具體骨活性膦酸鹽的用量和劑型是化合物效力和其它因素的函數(shù)。較好的是，以現(xiàn)有技術(shù)中根據(jù)良好的行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)用來治療骨質(zhì)疏松癥所認(rèn)可的用量和劑型來給予膦酸鹽。
骨活性膦酸鹽的效力可表達(dá)為“LED”或“最小有效劑量”，這是化合物本身產(chǎn)生明顯抑制骨再吸收的最小劑量。較好的是，在本發(fā)明方法中，抗再吸收化合物的給藥量為至少約0.8LED，更好的是約0.8到5LED，最好為約0.8-3LED。
給定骨活性膦酸鹽的具體LED根據(jù)其化學(xué)組成和給藥方法(即口服或非胃腸道給藥)不同而改變。LED越低，化合物的效力越大。一般來說，需要以較低劑量和較短的療程來使用較高效力的膦酸鹽。同樣，LED越高，化合物的效力越差。因此，需要以較高劑量和較長(zhǎng)的療程來使用較低效力的膦酸鹽化合物。
具體地，骨活性膦酸鹽的LED可用數(shù)種本領(lǐng)域中認(rèn)可的體內(nèi)模型的任一種加以確定。一種這樣的模型是甲狀腺甲狀旁腺被切除的(thyroparathyroidectomized，TPTX)大鼠模型。在該模型中，通過測(cè)量化合物抑制血清中鈣水平增加(這種增加是通過給切除甲狀旁腺的大鼠施用甲狀旁腺激素而造成的)的能力，評(píng)估它們的體內(nèi)骨吸收抑制效力。這種模型描述于Russell等人，6鈣化組織研究(Calcified Tissue Research)183(1970)；Muhlbauer等人，5礦物電解質(zhì)代謝(Mineral Electrolite Metabolism)296(1981)；美國(guó)專利4,761,406，F(xiàn)lora等人，1988年8月2日授權(quán)；和歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有這些文獻(xiàn)都在此引用作為參考。
另一模型是“Schenk模型”，它測(cè)量骨活性膦酸鹽在年青大鼠中對(duì)骨生長(zhǎng)的影響。該模型描述于Schenk等人，11鈣化組織研究(Calcif.TissueRes.)196(1973)；Shinoda等人，35鈣化組織研究(Calcif.Tissue Res.)87(1983)；美國(guó)專利4,761,406，F(xiàn)lora等人，1988年8月2日授權(quán)；和歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有這些文獻(xiàn)都在此引用作為參考。
另一種模型是切除卵巢的即OVX大鼠模型，它測(cè)量骨活性膦酸鹽在雌性大鼠中防止因切除卵巢而誘發(fā)的骨喪失的能力。該模型描述于Wronski等人，125內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)810(1989)，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。
骨活性膦酸鹽的LED可方便地用＂mgP/kg＂表示，如此處所指，它是以化合物中磷的毫克數(shù)/待治療對(duì)象的每千克體重表示的化合物的數(shù)量。因?yàn)楣腔钚造⑺猁}的分子量有所不同，所以以mgP/kg表示給藥量可使具有不同效力的化合物之間的比較正規(guī)化。為了確定根據(jù)本發(fā)明方法而給病人施用的mgP/kg數(shù)，可使用下列轉(zhuǎn)換公式
(例如，2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸鹽的分子量為350。兩個(gè)磷原子的分子量為62。因此，如果病人的給藥劑量是0.01mg/kg化合物，那么施用了約0.002mgP/kg。
對(duì)于此處有用的優(yōu)選骨活性膦酸鹽的腸胃外給藥劑量的LED是對(duì)1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，1.0mgP/kg；對(duì)二氯甲烷-二膦酸，0.5mgP/kg；對(duì)3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.03mgP/kg；對(duì)4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸，0.001mgP/kg；對(duì)6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，0.1mgP/kg；對(duì)N-(2-吡啶基)氨基甲烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對(duì)2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，0.0003mgP/kg；對(duì)N-環(huán)庚基-氨基甲烷二膦酸，0.0001mgP/kg；對(duì)3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.0001mgP/kg；對(duì)3-(二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對(duì)3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對(duì)N-環(huán)庚基氨基甲烷二膦酸，0.03mgP/kg；和對(duì)S-(對(duì)氯苯基)硫代甲烷二膦酸，0.3mgP/kg。(口服劑量的LED應(yīng)高些，取決于膦酸鹽的全身吸收。典型地，口服給藥的吸收為約1-10％。因此，口服LED典型地比腸胃外給藥的LED高約10-100倍。)甲狀旁腺激素常規(guī)的單位是國(guó)際單位(IU)。在本發(fā)明方法中，甲狀旁腺激素的給藥量約100-700IU/天，較好的是200-600IU/天，更好的是約400-500IU/天。
在步驟(a)以及(任選的)步驟(b)的治療期間，骨活性膦酸鹽可每天給藥或周期給藥。這種周期給藥方案概述于美國(guó)專利4,761,406 Flora等人，1988年8月2日授權(quán)；美國(guó)專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權(quán)；美國(guó)專利4,822,609，F(xiàn)lora等人，1989年4月18日授權(quán)；世界專利出版物93 11786，Geddes和Boyce，1993年6月29日出版；和世界專利出版物92 11474，McOsker，1992年9月3日出版，所有這些文獻(xiàn)在此引用作為參考。對(duì)于使用二膦酸鹽的方法，必須在所述資料期的每30天至少一天施用二膦酸鹽。較佳地，二膦酸鹽可在該治療期間的每天、每二天、每三天、每四天、每五天、或每六天給藥。
在步驟(b)治療期間，甲狀旁腺激素必須每30天的每7天至少給予1天。較好的是，在步驟(b)期間的至少50％期間，施用甲狀旁腺激素。
本發(fā)明的方法包括在失調(diào)的所有階段中治療骨質(zhì)疏松癥。由于骨質(zhì)疏松癥是骨質(zhì)進(jìn)行性喪失，而不具有個(gè)別的開始或終點(diǎn)的失調(diào)，故這里所指的“治療”由停止、減慢或翻轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥中發(fā)生的骨質(zhì)喪失的進(jìn)程的任何方法構(gòu)成。
本發(fā)明的較好方法包括給已經(jīng)有骨質(zhì)喪失(這里稱為“既定的骨質(zhì)疏松癥”)的對(duì)象治療骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明治療既定的骨質(zhì)疏松癥的方法包括在足以使所述對(duì)象凈骨質(zhì)增加的時(shí)間里使用活性物。增加的骨質(zhì)可在皮層骨、小梁骨或兩者處。較好的是，凈骨質(zhì)每年增加至少約5％，更好的是每年至少增加約10％。
足以使所述對(duì)象凈骨質(zhì)增加的時(shí)間根據(jù)各種因素而定。這類因素包括，例如，所用特定的活性物，活性物的使用量，對(duì)象的年齡和性別，被治療的具體的失調(diào)，所用的共同的療法(若存在)，對(duì)象總的健康情況(包括其它疾病的存在)，個(gè)體骨質(zhì)喪失的程度和個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)情況。
用本發(fā)明方法的治療方案較好地持續(xù)至少約12個(gè)月。當(dāng)然，治療方案根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)可不限定地連續(xù)下去。較好的是對(duì)象被治療到醫(yī)生認(rèn)為得到了凈骨質(zhì)同時(shí)骨折的危險(xiǎn)也下降為止。
同時(shí)也可給對(duì)象使用營(yíng)養(yǎng)劑和其它治療劑以輔助增加骨質(zhì)。這類任選的制劑包括，如維生素D和鈣。
在本發(fā)明的方法中，“給藥”指由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生給被治療的對(duì)象使用用于本發(fā)明的活性物以有效地構(gòu)建骨的任何方法?；钚晕锟赏ㄟ^各種已知的給藥方法給藥，如口服、經(jīng)粘膜給藥(如透皮給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥和直腸給藥)、胃腸外給藥(如、皮下注射、肌肉注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射)和吸入給藥。這樣，給藥的特定模式包括，但不限于，例如口服、透皮給藥、粘膜給藥、舌下給藥、肌注、靜注、腹腔內(nèi)給藥、皮下給藥和局部給藥。
治療骨質(zhì)疏松癥的較好方法包括最初的診斷步驟以決定失調(diào)的存在。這樣，本發(fā)明較好的方法包括對(duì)人體進(jìn)行診斷以檢測(cè)骨質(zhì)疏松癥，并從所述的診斷中得到了陽性的結(jié)果后，根據(jù)本發(fā)明的方法使用活性物。對(duì)于治療在明顯骨質(zhì)喪失前患絕經(jīng)的雌性對(duì)象，所述最初的診斷步驟包括進(jìn)行檢查絕經(jīng)的診斷。這類方法是該技術(shù)領(lǐng)域公知的，包括，如測(cè)定骨質(zhì)和骨的重建速率。骨的重建速率可通過生物化學(xué)標(biāo)記物的測(cè)量來測(cè)定。參見Hui等“骨質(zhì)喪失對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用”(“The Contribution of Bone Loss toPostmenopausal Osteoporosis”)1骨質(zhì)疏松癥研究(Osteoporosis Int)30(1990)，在此列為參考。
測(cè)定既定的骨質(zhì)疏松癥的合適診斷學(xué)也是該技術(shù)領(lǐng)域公知的，這類方法包括骨架放射圖譜的放射密度的測(cè)量、定量的計(jì)算機(jī)操作的層面X線照相術(shù)、單能量光子吸收法、雙能量光子吸收法、雙能量X-射線吸收法和定量數(shù)字式放射圖。這些有用的診斷技術(shù)描述于如W.A.Peck等，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)生用資料手冊(cè)(Physician’s Resource Manual on Osteoporosis)(1987)，國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(National Osteoporosis Foundation)出版。在此列為參考。
劑型骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素可以各種藥學(xué)上可接受的組合物給藥。這類組合物可包括活性物和藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體包括固體或液體填料稀釋劑或微囊化物質(zhì)，和它們的混合物，它們適于對(duì)人體或低級(jí)動(dòng)物給藥。這里所用的術(shù)語“配伍的”表示，藥物組合物的成分能與活性物，和彼此之間能混合，結(jié)果在正常使用情況下沒有明顯減少藥物組合物藥效的反應(yīng)。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須足夠純，毒性足夠低以適合對(duì)被治療的人體或低級(jí)動(dòng)物給藥。
可作為藥物載體的例子有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物，如羧甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；粉末化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；膦酸鹽緩沖溶液；濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑和防腐劑。其它配伍的藥物添加劑和活性物也包括于用于本發(fā)明組合物中的藥學(xué)上可接受的載體。
用于與活性物相配的藥學(xué)上可接受的載體的選擇可由活性物的給藥方式?jīng)Q定。若注射給藥，較好的藥物載體是無菌水、生理鹽水或它們的混合物。這類胃腸外給藥組合物的pH較好地被調(diào)節(jié)到約7.4。適合局部給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括該技術(shù)領(lǐng)域已知用于霜?jiǎng)?、凝膠劑、帶劑、膏劑和相似的局部釋放方式中的載體。
與活性物配伍的藥學(xué)上可接受的載體的使用濃度以足以提供相關(guān)劑型實(shí)用大小為準(zhǔn)。藥學(xué)上可接受的載體的總量可占本發(fā)明藥物組合物的約0.1％-99.9％(重量)，較好為約5-80％，最好為約10-50％。
使用二膦酸鹽的較好方法是進(jìn)行單位劑型的口服(即，含適于單劑量給藥的活性物的劑型)。對(duì)于二膦酸鹽較好的單位劑型包括片劑、膠囊劑、懸浮劑和溶液劑，它們包括安全有效量的活性物。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是該技術(shù)領(lǐng)域里公知的。它們的選擇根據(jù)如口味、成本、儲(chǔ)存穩(wěn)定性等第二考慮因素而定，這不是本發(fā)明目的的關(guān)鍵，可由該技術(shù)領(lǐng)域熟練人員毫無困難地作出選擇。較好的是，骨活性的膦酸鹽的口服單位劑型包括每天口服膦酸鹽約0.0005mgP/kg-1.0mgP/kg。
甲狀旁腺激素較好的給藥形式是皮下注射、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、直腸給藥、舌下給藥和口服。較好的口服劑型包括，例如，脂質(zhì)體、類脂物乳劑和蛋白質(zhì)盒(cages)。
試劑盒為了方便和有效地實(shí)施本發(fā)明的方法，本發(fā)明也提供了試劑盒。這類試劑盒包括一種或多種單位劑型的骨活性膦酸鹽、一種或多種單位劑型的甲狀旁腺激素和實(shí)施本發(fā)明方法的裝置。這類試劑盒提供確保被治療對(duì)象以正確的方式攝取正確劑量活性物的方便有效的手段。這類試劑盒的實(shí)施手段包括可容易地根據(jù)本發(fā)明的方法使用活性物的任何措施。這類試劑盒的實(shí)施手段包括說明書、包裝和按處方調(diào)劑的工具(dispensing means)，以及它們的組合。包裝和按處方調(diào)劑的工具的例子是該技術(shù)領(lǐng)域公知的，包括如美國(guó)專利4,761,406(Flora等，1988年8月2日頒布)；美國(guó)專利4,812,311(Uchtman，1989年3月14日頒布)和美國(guó)專利4,833,125(Neer等，1989年5月23日頒布)，在此列為參考。
下列非限定性實(shí)施例揭示了本發(fā)明的組合物、方法和用途。
實(shí)施例1用本發(fā)明的方法治療一名體重約65kg、被診斷患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的亞洲男性病人。具體地，歷時(shí)8個(gè)月內(nèi)給病人使用二膦酸鹽，2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸。給病人每天口服一片，每片含0.002mgP/kg的二膦酸鹽。中斷二膦酸鹽的治療。然后，在下面的6個(gè)月給病人使用甲狀旁腺激素(人工合成片段1-34，即h PTH1-34)。在6個(gè)月內(nèi)以13IU/kg劑量通過胰島素注射器向大腿前皮下注射激素，每周注射5天。
對(duì)髖嵴骨進(jìn)行活體檢查，發(fā)現(xiàn)與其基準(zhǔn)的活體檢查相比，其重建單位(BMU)的平均壁厚度增加?；罨l率和在網(wǎng)狀骨質(zhì)、皮層和皮層內(nèi)表面上的空腔的再吸收深度沒有明顯地增加到基準(zhǔn)值以上。測(cè)量骨無機(jī)物密度，顯示增加了11％。
實(shí)施例2用本發(fā)明的方法治療一名體重約60kg、被診斷患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的高加索婦女。具體的是，給病人使用二膦酸鹽，4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸達(dá)一年之久。一年后，繼續(xù)使用二膦酸。但還給病人使用甲狀旁腺激素(人工合成片段1-34，即hPTH1-34)達(dá)6個(gè)月，每天鼻內(nèi)噴霧給藥5IU/kg。
獲得血樣，分析骨特定標(biāo)志骨質(zhì)素(osteocalcin)以及來自骨質(zhì)的和總的堿金屬磷酸酯酶。與治療前相比，骨質(zhì)素增加了57％，骨質(zhì)的和總的堿金屬磷酸酯酶稍有增加。測(cè)量基礎(chǔ)無機(jī)物密度，顯示增加了10％。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)患有骨新陳代謝失調(diào)的人體或其它動(dòng)物對(duì)象進(jìn)行治療的方法，其特征在于，基本上包括下列步驟(a)在大于約6個(gè)月期間，給所述的對(duì)象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個(gè)月期間，給所述的對(duì)象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療人體或其它動(dòng)物對(duì)象的方法，其特征在于，在步驟(b)中，所述的甲狀旁腺激素使用約為6個(gè)月。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療人體或其它動(dòng)物對(duì)象的方法，其特征在于，所述的步驟(a)和(b)重復(fù)1-6次。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療人體或其它動(dòng)物對(duì)象的方法，其特征在于，還包括在步驟(b)中施用骨活性膦酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療人體或其它動(dòng)物對(duì)象的方法，其特征在于，該膦酸鹽化合物是選自下組的二膦酸鹽1-氧代乙烷(oxyethane)-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環(huán)庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對(duì)氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療人體或其它動(dòng)物對(duì)象的方法，其特征在于，該膦酸鹽化合物是2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了對(duì)患有骨新陳代謝失調(diào)的人體或其它動(dòng)物對(duì)象進(jìn)行治療的方法，基本上包括步驟(a)在至少約6個(gè)月期間，給所述的對(duì)象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個(gè)月期間，給所述的對(duì)象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
文檔編號(hào)A61K38/22GK1157565SQ95195007
公開日1997年8月20日 申請(qǐng)日期1995年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月9日
發(fā)明者J·A·貝文, A·D·格迪斯 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司