專利名稱：：雜環(huán)衍生物和醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥的雜環(huán)衍生物。
背景技術(shù)：
：腦血管障礙是指腦梗塞、腦出血、頭部外傷、蛛網(wǎng)膜下出血等引起的灌注腦的血管受到障礙的狀態(tài)。若由于腦血管障礙，流向腦的血流中斷或減少，陷入腦缺血的狀態(tài)，則神經(jīng)細(xì)胞受到障礙。即使保住生命，由于該神經(jīng)細(xì)胞障礙而導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞壞死，患者將為后遺癥所苦。腦血管障礙的治療劑有抑制腦梗塞、腦出血等的藥物和抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死的藥物。近年來(lái)，已查明，當(dāng)腦組織缺血時(shí)，即使缺血是極短時(shí)間的且其后血流完全再通，腦內(nèi)的能量代謝和神經(jīng)活動(dòng)暫且恢復(fù)，但最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死。這種神經(jīng)細(xì)胞病變主要發(fā)生在海馬，其特征在于，在出現(xiàn)腦缺血3-4日后發(fā)生，因此，被稱作遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死。此外，在血流不再通的腦領(lǐng)域，存在著血流未被完全阻斷但有所減少的部分。據(jù)說(shuō)，在這些部分中的腦細(xì)胞經(jīng)長(zhǎng)期缺血后也會(huì)壞死。若能阻止這種神經(jīng)細(xì)胞壞死，則可防止缺血后出現(xiàn)的腦血管后遺癥。已知腦代謝改善劑丙戊茶堿對(duì)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死具有抑制效果，但存在各種副作用，作為醫(yī)藥品尚不令人十分滿意。為尋找該領(lǐng)域的治療劑，已有多項(xiàng)對(duì)興奮性氨基酸的抑制劑的研究正在進(jìn)行。這些研究是根據(jù)抑制腦缺血后出現(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)度興奮來(lái)防止缺血性神經(jīng)細(xì)胞壞死這一設(shè)想的。作為上述興奮性氨基酸，已知的有谷氨酸。作為對(duì)興奮性氨基酸的抑制劑，已知有多種可特異性地阻斷該氨基酸受體的谷氨酸拮抗劑或可阻礙谷氨酸釋放的化合物。谷氨酸受體可分為N-甲基-D-天冬氨酸(以下稱NMDA)受體和NMDA受體以外的受體(以下稱non-NMDA受體)。NMDA拮抗劑的具體例子包括MK-801，non-NMDA拮抗劑的具體例子包括YM-90K。谷氨酸釋放阻礙劑的具體例子包括2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶和2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)嘧啶[EP公開(kāi)公報(bào)第459830號(hào)，6thSCI-RSCMedicinalChemistrySymposium，Sept.8-11，1991]。另外，在國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO92/04333號(hào)記載，苯基嘧啶衍生物具有改善學(xué)習(xí)記憶障礙作用，對(duì)治療癡呆有用。已知癡呆是由于各神經(jīng)系出現(xiàn)障礙，尤其是對(duì)學(xué)習(xí)記憶具有重要作用的乙酰膽堿系出現(xiàn)顯著障礙。公開(kāi)在WO92/04333號(hào)公報(bào)中的苯基嘧啶衍生物作用于乙酰膽堿神經(jīng)系，可將殘存的腦神經(jīng)細(xì)胞激活，從而改善學(xué)習(xí)記憶障礙。該改善學(xué)習(xí)記憶障礙的作用與阻止神經(jīng)細(xì)胞壞死來(lái)抑制腦血管障礙后遺癥的作用是完全不同的作用。除上述的以外，迄今還有其他多種嘧啶衍生物被報(bào)道。例如，日本專利審定公報(bào)1973年第21949號(hào)記載，4-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氧基]嘧啶等具有α-交感神經(jīng)阻斷作用(鎮(zhèn)靜、降血壓和擴(kuò)張血管)。此外，CA100209733u和CA10618488r分別記載，4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶和4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶可增強(qiáng)腐草霉素的作用。J.Med.Chem.31(6)，1231-40(1988)記載，2-(2-二甲基氨基)乙基硫基-4-甲基(或無(wú)取代)-6-苯基(或芳香族雜環(huán)基)嘧啶衍生物可增強(qiáng)腐草霉素的作用。發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明的目的在于提供具有抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死作用的藥物組合物和作為其有效成分的新穎的雜環(huán)化合物。本發(fā)明者為達(dá)到上述目的，合成了各種化合物并進(jìn)行了研究。在該過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)下述通式[I]表示的化合物具有與改善學(xué)習(xí)記憶障礙的作用完全不同的抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死的作用，且毒性低，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的化合物尤其對(duì)腦血管障礙急性期具有優(yōu)異的抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死的作用，因此，可用于治療腦血管障礙和抑制腦血管障礙后遺癥發(fā)病。本發(fā)明之一是以下述通式[I]表示的化合物或其溶劑化物、或它們中的任一個(gè)的鹽為有效成分的藥物組合物。式中，R1表示可被取代的芳基或環(huán)構(gòu)成原子數(shù)為5-10的芳香族雜環(huán)基。所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫。此外，所述芳基或芳香族雜環(huán)基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；被酋；?、烷?；被?、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。R5表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基。所述苯基可被選自鹵素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。R3、R4可相同或不同，表示氫或可被取代的烷基(所述烷基可被選自羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的相同或不同的1-2個(gè)取代基取代)，或R3和R4與鄰接的N一起(NR3R4)表示4-8元的環(huán)狀氨基。所述環(huán)狀氨基除該鄰接的氮以外，可含作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，也可被選自烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。還有，R3、R4結(jié)合在其上的N也可形成氧化物。A表示碳原子數(shù)為2-10的亞烷基。所述亞烷基可在任意位置被選自烷氧基、羥基和氧代基的取代基取代。E表示O或S。W表示單鍵、O、S或(CH2)n(CH2可被烷基取代。n表示1或2)。X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR(R表示烷基)或N。但X、Y、Z同時(shí)表示CH或CR之類的碳的情形除外。G環(huán)表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪。X、Y、Z中的一個(gè)或三個(gè)為N時(shí)，其中的一個(gè)可形成氧化物。此外，本發(fā)明是下述通式[Ia](式中，R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1分別與式[I]的R1、R2、R3、R4、A、E、W、X、Y、Z對(duì)應(yīng)。)表示的化合物及其溶劑化物和它們的鹽。但下述化合物除外。(a)A1為C2-3的亞烷基，X1＝Y(jié)1＝N，Z1＝CH或X1＝Z1＝N，Y1＝CH，W1為單鍵，E1為O，R11為可被羥基、烷氧基、三氟甲基或鹵素取代的苯基，R12為甲基、三氟甲基或叔丁基的化合物。(b)A1為C2的亞烷基，X1＝Y(jié)1＝N，Z1＝CH，W1＝-(CH2)2-，E1為O，R11為苯基，R12為甲基的化合物。(c)A1為C2的亞烷基，G環(huán)為嘧啶，W1為單鍵，E1為S，且R12為氫、甲基或苯基的化合物。本發(fā)明的特征之一在于，發(fā)現(xiàn)式[I]表示的化合物具有抑制腦神經(jīng)細(xì)胞壞死的作用，該作用與具有和本發(fā)明化合物類似結(jié)構(gòu)的公知的苯基嘧啶衍生物(WO92/04333號(hào))的改善學(xué)習(xí)記憶障礙的作用以及日本專利審定公報(bào)1973年第21949號(hào)記載的哌嗪衍生物的α-交感神經(jīng)阻斷作用完全不同。式[Ia]表示的本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)上的特征在于①與已知的基于谷氨酸拮抗劑樣作用和谷氨酸釋放阻礙作用的腦血管阻礙治療劑在結(jié)構(gòu)上完全不同，和②與WO92/04333號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的苯基嘧啶衍生物的亞烷基的碳原子數(shù)不同。在通式[I]表示的化合物中，上述(a)～(c)揭示的化合物組中有公知的化合物。但這些化合物具有優(yōu)異的抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死的作用則是本發(fā)明者首先發(fā)現(xiàn)的。通式[I]表示的化合物的具體例子包括下述(i)～(iv)的化合物組。(i)NR3R4為4-8元的環(huán)狀氨基，A為C4-10的亞烷基的化合物。所述環(huán)狀氨基可含作為環(huán)構(gòu)成原子的氧或硫，該環(huán)狀氨基可被作為取代基的烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代。該芳基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺?；⑼轷；被?、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。(ii)通式[I]中，R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，R2為氫，A為C2-3的亞烷基，所述亞烷基可在任意位置上被烷氧基、羥基或氧代基取代，E為O的化合物。所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。(iii)R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺?；?、烷酰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，R2為烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或苯基，所述苯基可被選自鹵素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，A為C2-3的亞烷基，所述亞烷基可在任意位置上被烷氧基、羥基或氧代基取代的化合物。(iv)R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且所述芳香族雜環(huán)基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；被酋；⑼轷；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，NR3R4為哌嗪基，該哌嗪基無(wú)取代或可被選自烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，該芳基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；?、氨磺酰基、烷?；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代的化合物。在本說(shuō)明書中，烷基是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。其中優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基。鏈烯基是指2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，具體例子包括乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-己烯基。環(huán)烷基以3-10個(gè)碳原子的為佳，具體例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基。芳基的具體例子包括6-13個(gè)碳原子的苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基。尤其優(yōu)選苯基。芳烷基為7-13個(gè)碳原子的、烷基部分為直鏈或支鏈的芳烷基，具體例子包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯基甲基、萘基甲基。鹵素的具體例子包括氯、氟、溴、碘。烷氧基以1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的為佳，具體例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基。烷?；?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的為佳，具體例子包括乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；⒓乎；?、2-甲基戊酰基。烷硫基以1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的為佳，具體包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基。烷磺酰基以1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的為佳，具體包括甲磺酰基、乙磺?；?、正丙磺?；?、異丙磺?；?、正丁磺酰基、異丁磺?；?、仲丁磺?；?、叔丁磺酰基、正戊磺?；?、異戊磺?；⒄夯酋；?、異己磺?；?。羥基烷基是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羥基烷基，具體包括2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、4-羥丁基、3-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基。鹵代烷基是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鹵代烷基，具體例子包括三氟甲基、氟甲基、2-溴乙基、3-氯乙基。單烷基氨基是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈單烷基氨基，具體例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基。二烷基氨基是指直鏈或支鏈的1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，具體例子包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基。烷氧羰基以直鏈或支鏈的2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基為佳，具體包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、正己氧羰基、異己氧羰基。環(huán)烷氧基以3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基為佳，具體例子包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、2-金剛烷氧基。環(huán)烷基烷基以4-11個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基為佳，具體例子包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基、2-金剛烷基甲基。4-8元的環(huán)狀氨基的具體例子包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、四氫吡啶基、八氫吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基。所述環(huán)狀氨基的取代基的具體例子包括烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基或吡啶基。所述芳基或吡啶基的取代基的具體例子包括上面作為R1的取代基而列舉的基團(tuán)。構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10的芳香族雜環(huán)基在環(huán)內(nèi)含任選的一個(gè)以上的氧、硫或氮原子，可以是單環(huán)，也可以是稠環(huán)。具體例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1-異喹啉基、4-異喹啉基、2-喹唑啉基、1-甲基-2-吲哚基。A表示的亞烷基可以是直鏈的，也可以是支鏈的。作為腦血管障礙治療劑，A以3-6個(gè)碳原子的亞烷基為佳，最好是4-6個(gè)碳原子的亞烷基。作為化合物的A1以4-6個(gè)碳原子的亞烷基為佳。E最好是O。W最好是單鍵。X、Y、Z則以X＝Z＝N，Y＝CH；或Z＝N，X＝Y(jié)＝CH為佳。尤其優(yōu)選前者。R1以鹵代苯基、尤其是氟苯基為佳。R2以烷基或鹵代烷基為佳，尤其優(yōu)選烷基。最好是甲基。R3、R4以和鄰接的N一起(NR3R4)形成環(huán)狀氨基的為佳，其中優(yōu)選作為環(huán)構(gòu)成雜原子，僅含一個(gè)氮原子的環(huán)狀氨基。尤其優(yōu)選哌啶子基。在具有在腦缺血發(fā)病前或發(fā)病后投藥，均可抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死的特征方面，尤其優(yōu)選的化合物的例子包括式[Ib]表示的化合物。A21表示4-6個(gè)碳原子的亞烷基。E21表示O。X21＝Z21＝N，Y21＝CH；或X21＝Y(jié)21＝CH，Z21＝N。R21表示鹵代苯基。R22表示烷基或鹵代烷基。R23和R24與鄰接的N一起(NR23R24)形成4-8元的環(huán)狀氨基，僅含一個(gè)作為環(huán)構(gòu)成原子的氮原子。其中優(yōu)選的化合物的具體例子包括4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶、2-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶和4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶以及它們的鹽。本發(fā)明化合物[I]的溶劑化物的具體例子包括水合物和乙醇合物。本發(fā)明化合物[I]的鹽的具體例子包括與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸的加合鹽、或與乙酸、酒石酸、乳酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸的酸加合鹽。式[I]表示的本發(fā)明的化合物可通過(guò)例如下述方法進(jìn)行制備。A法式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W的定義同上。Q表示鹵素。其中優(yōu)選氯。將鹵代物[II]和化合物[III]于堿的存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中反應(yīng)，可制備本發(fā)明的化合物[Ia]。作為反應(yīng)溶劑，可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷等烴類、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷、二甘醇二甲基醚等醚類或它們的混合溶劑。作為堿，可使用氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰等。反應(yīng)通常在0-140℃，最好在10-110℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的溶劑和堿的種類而異，通常以2-24小時(shí)為宜?；衔颷III]和堿的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[II]而言，通常以的1-1.2摩爾為宜。B法式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W及Q的定義同上。將鹵代物[IV]和化合物[V]于堿的存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于0-80℃反應(yīng)，可制備本發(fā)明的化合物[Ia]。作為反應(yīng)溶劑，可使用乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類、甲基溶纖劑、乙二醇二甲醚等甘醇醚類、二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類或它們的混合溶劑。作為堿，可使用氫化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銀等。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的溶劑種類而異，通常以2-10小時(shí)為宜。鹵代物[V]和堿的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[IV]而言，通常以1-1.2摩爾為宜。C法式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W、Q的定義同上。將鹵代物〔VI〕和化合物〔VII〕于堿的存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中反應(yīng)，可制備本發(fā)明的化合物〔Ia〕。作為反應(yīng)溶劑，可使用乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類或它們的混合溶劑。作為堿，可使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬鹽。也可用過(guò)量的胺〔VII〕代替這些堿。反應(yīng)在10-100℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的溶劑種類而異，通常以2-20小時(shí)為宜?；衔铩睼II〕的使用量通常以化合物〔VI〕的1-3摩爾當(dāng)量為宜。堿的使用量以化合物〔VI〕的1-1.2摩爾當(dāng)量為宜。D法(當(dāng)化合物的A為3-10個(gè)碳原子的亞烷基、NR3R4的β位具有羥基、氧代基、烷氧基時(shí))式中，R1～R4、E、W、X、Y、Z、Q的定義同上。A0表示1-8個(gè)碳原子的可被取代的亞烷基。在C法中，用環(huán)氧化合物〔VIa〕代替鹵代物〔VI〕進(jìn)行同樣的反應(yīng)，可制備NR3R4的β位具有羥基的本發(fā)明化合物〔Id〕。本發(fā)明在無(wú)堿的條件下也可進(jìn)行。胺的使用量視胺的種類而異，通常以化合物〔VIa〕的等摩爾當(dāng)量～過(guò)量為宜。將上述化合物〔Id〕在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(例如DMSO/乙酸酐)中，使用鉻酸、二氧化錳或高錳酸鉀等氧化劑，按公知的方法進(jìn)行氧化，可制備在同一位置上具有氧代基的化合物。此外，將化合物〔Id〕在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于氫化鈉、丁基鋰等堿的存在下與烷基鹵反應(yīng)，可制備在同一位置上具有烷氧基的化合物。E法(當(dāng)式[I]中，W表示O或S時(shí))式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、Q的定義同上。Wa表示O或S。將化合物[VIII]和化合物[III]在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于堿的存在下反應(yīng)，可制備本發(fā)明化合物中W表示O或S的化合物[Ic]。作為反應(yīng)溶劑，可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類或它們的混合溶劑。作為堿，可使用氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰等。反應(yīng)在0-80℃，最好在10-30℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的溶劑和堿的種類而異，通常以2-24小時(shí)為宜?；衔颷VIII]和化合物[III]最好以等摩爾使用。堿的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[VIII]而言，通常以1-1.2摩爾為宜。在本發(fā)明的化合物[I]中，具有氨基和羥基的化合物可根據(jù)需要，使用用離去基保護(hù)了的原料，進(jìn)行上述A～E法中的任一種反應(yīng)后，用通常的方法脫去保護(hù)基。作為氨基的保護(hù)基，可使用例如，芐基、芐氧基羰基、三氟乙?；⑹宥⊙趸驶?。作為羥基的保護(hù)基，可使用甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、叔丁基、芐基、三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等。例如，具有酚性羥基的本發(fā)明化合物可通過(guò)使用用芐基保護(hù)了的出發(fā)原料，在反應(yīng)后，接觸還原去除保護(hù)基而得到。接觸還原通常于溶劑中，在常壓或加壓下于0-80℃進(jìn)行。作為溶劑，可使用甲醇、乙醇等醇類、水、乙酸等羧酸、乙酸乙酯等酯類、二噁烷、四氫呋喃等醚類。作為催化劑，可使用鈀-碳、鈀黑、氧化鉑等。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的溶劑和溶劑的種類而異，通常以30分鐘至48小時(shí)為宜。揭示在后面的參考例中，出發(fā)原料[II]和[IV]可按公知的方法(WO92/04333號(hào)公報(bào))進(jìn)行制備。出發(fā)原料[VI]可按下面的反應(yīng)式進(jìn)行制備。式中，R1～R2、A、E、X、Y、Z、W、Q的定義同上。將化合物[IX]和化合物[X]在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于堿的存在下反應(yīng)，可制備本發(fā)明的化合物[VI]。作為反應(yīng)溶劑，可使用乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類或它們的混合溶劑。作為堿，可使用碳酸銀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應(yīng)在20-160℃，最好在70-120℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的堿和溶劑種類而異，通常以5-60小時(shí)為宜。鹵代物[X]的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[IX]而言，通常以1-4摩爾為宜。堿的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[IX]而言，以0.5-1.2摩爾為宜。出發(fā)原料的環(huán)氧化合物[VIa]可按下面的反應(yīng)式進(jìn)行制備。(步驟1)(步驟2)式中，R1～R2、A0、E、X、Y、Z、W、Q的定義同上。(步驟1)將化合物[IV]和鹵代物[XI]在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于堿的存在下反應(yīng)，可制備化合物[XII]。所述反應(yīng)可在與上述[VI]的制備方法相同的條件下進(jìn)行。鹵代物[XI]的使用量，相對(duì)于每摩爾化合物[IV]而言，通常以1-3摩爾為宜。(步驟2)將化合物[XII]在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，用適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行氧化，可制備環(huán)氧化合物[VIa]。作為反應(yīng)溶劑，可使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類或它們的混合溶劑。作為氧化劑，可使用過(guò)苯甲酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、單過(guò)氧鄰苯二甲酸等有機(jī)過(guò)酸類、過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫等。氧化劑的使用量視氧化劑的種類而異，相對(duì)于每摩爾化合物[XII]而言，通常以1-2摩爾為宜。反應(yīng)在0-50℃，最好在10-30℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的氧化劑和溶劑種類而異，通常以2-24小時(shí)為宜。出發(fā)原料的環(huán)氧化合物[VIII]可按下面的反應(yīng)式進(jìn)行制備。式中，R1、R2、X、Y、Z、Wa、Q的定義同上。將鹵代物[XIII]和化合物[XIV]在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，于堿的存在下反應(yīng)，可制備化合物[VIII]。該反應(yīng)可在與上述[Ia]的制備方法相同的條件下進(jìn)行?；衔颷XIV]的使用量，相對(duì)于每摩爾鹵代物[XIII]而言，通常以2-2.5摩爾為宜。本發(fā)明化合物[I]按公知方法用過(guò)酸進(jìn)行處理，可形成氧化物。在本發(fā)明的化合物中，也存在具有不對(duì)稱碳的化合物，各光學(xué)異構(gòu)體以及它們的外消旋體均包括在本發(fā)明中。光學(xué)異構(gòu)體可由如上制得的外消旋體，利用其堿性，使用光學(xué)活性的酸(酒石酸、二苯甲?；剖?、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)，按公知的方法進(jìn)行光學(xué)拆分，或使用預(yù)先制備的光學(xué)活性的化合物(例如1，2-環(huán)氧丙烷)作為原料來(lái)加以制備。本發(fā)明化合物[I]可按公知的方法形成上述鹽。例如，本發(fā)明化合物[I]的鹽酸鹽可通過(guò)將本發(fā)明化合物[I]溶解在鹽酸的醇溶液中而得到。在本發(fā)明化合物[I]中，具有羧基的化合物可按公知的方法形成鹽。鹽的具體例子包括鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽和鈣鹽等堿土金屬鹽。例如，本發(fā)明化合物[I]的堿金屬鹽可通過(guò)往具有羧基的本發(fā)明化合物[I]中，最好在醇系溶劑中，加入1當(dāng)量的氫氧化鈉或氫氧化鉀等而得到。本發(fā)明化合物[I]的堿土金屬鹽可通過(guò)將按上述方法制得的堿金屬鹽溶解在甲醇、乙醇或它們的混合溶劑中，再加入1當(dāng)量的氯化鈣等而得到。本發(fā)明化合物[I]或其鹽的溶劑化物(包括水合物)也包括在本發(fā)明中。溶劑化物通常可通過(guò)將被溶劑化的化合物在對(duì)應(yīng)的溶劑或含對(duì)應(yīng)的溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌先軇┲兄亟Y(jié)晶而得到。本發(fā)明化合物[I]有時(shí)呈結(jié)晶同質(zhì)多晶現(xiàn)象。這些多晶型物也包括在本發(fā)明中。如此制得的目的化合物[I]可按其自身公知的方法以游離堿或酸加合鹽的形式通過(guò)例如濃縮、pH調(diào)節(jié)、相轉(zhuǎn)移、溶劑提取、結(jié)晶、分餾、層析等方法進(jìn)行分離純化。本發(fā)明化合物可用作腦血管障礙治療劑，并可用作抑制由腦血管障礙產(chǎn)生的后遺癥發(fā)病的藥物。將本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可直接或以0.01％～99.5％，最好為0.5％～90％的比例與藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性且惰性的載體組成藥學(xué)組合物，用于包括人在內(nèi)的動(dòng)物。載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的一種或多種。藥學(xué)組合物最好以投藥單位形式投藥。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以口服投藥、胃腸外投藥(例如靜脈注射)、局部投藥(例如經(jīng)皮投藥等)或經(jīng)直腸投藥。當(dāng)然，宜采用適合這些投藥方式的劑型。尤其優(yōu)選靜脈注射和口服。作為腦血管障礙治療劑的用量宜在考慮年齡、體重等患者的狀態(tài)、投藥途徑、疾病的性質(zhì)和程度等的基礎(chǔ)上加以調(diào)整。通常，口服用藥時(shí)，成人一般每人每日0.1mg-1g本發(fā)明有效成分量，最好為1-300mg。靜脈注射時(shí)，則一般每人每日0.01-100mg本發(fā)明有效成分量，最好為0.1-30mg。視情況，也可小于或大于上述用量。此外，最好每日分2-4次用藥?？诜盟幙赏ㄟ^(guò)使用固體或液體的單位劑量如散劑、粉劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、液劑、糖漿、滴劑、舌下片劑或其它劑型來(lái)進(jìn)行。散劑可通過(guò)將活性物質(zhì)制成適當(dāng)?shù)募?xì)度而制得。粉劑可通過(guò)將活性物質(zhì)制成適當(dāng)大小的粒徑后，再與同樣粉末化了的藥用載體如淀粉、甘露醇之類的可食性碳水化合物等混合而制得。視需要，也可添加調(diào)味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。膠囊可通過(guò)將上述成粉末狀的散劑、粉劑或在片劑一項(xiàng)中敘述的顆?；说奈镔|(zhì)充填在如明膠膠囊之類的膠囊外殼中而制得。也可將潤(rùn)滑劑、流化劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇之類的物質(zhì)添加在上述粉末狀物質(zhì)中后，再進(jìn)行充填。若添加崩解劑、增溶劑如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低度取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則可改善膠囊劑被吸收時(shí)的藥學(xué)效用。另外，將本發(fā)明化合物的微粉末懸浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，并用明膠膜包層，則可制成軟膠囊劑。片劑可通過(guò)加入賦形劑，制成粉末混合物，再將其顆?；蚱?slugging)，然后加入崩解劑或潤(rùn)滑劑并壓片而制成。粉末混合物可通過(guò)將適當(dāng)粉末化了的物質(zhì)與上述稀釋劑、基料混合而制成。視需要，還可添加粘合劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、阻溶劑(如石蠟、等)、重吸收促進(jìn)劑(如季鹽)、吸附劑(如皂土、高嶺土、磷酸二鈣等)。將粉末混合物先用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液濕潤(rùn)，攪拌、混合，再將其干燥、粉碎，可制成顆粒。除按上述方法將粉末制成顆粒外，也可先將粉末壓片，再將所得的非完整形狀的片渣破碎，從而制成顆粒。在如此制得的顆粒中加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、礦物油等，可防止顆?；ハ嗾掣健＝又鴮⒃摑?rùn)滑化了的混合物壓片。可在由此制得的裸片上涂敷薄膜或糖衣。此外，本發(fā)明化合物可不經(jīng)過(guò)上述顆?；蚱ば蚨苯优c流動(dòng)性的惰性載體混合后壓片。也可使用由蟲膠制成的透明或半透明保護(hù)膜、糖或高分子材料的膜以及由蠟制成的光亮膜之類。其他口服劑型如溶液、糖漿、酏劑等也可制成含一定量的本發(fā)明化合物的單位劑量型。糖漿可通過(guò)將本發(fā)明化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏劑可通過(guò)使用非毒性醇性載體而制得。懸浮劑可通過(guò)將化合物分散在非毒性載體中而進(jìn)行配制。視需要，也可添加增溶劑、乳化劑(如乙氧化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨糖醇酯類)、防腐劑、調(diào)味劑(如薄荷油、糖精)等。若需要，也可將用于口服的劑量單位的藥劑微膠囊化。將該藥劑用高分子或蠟等包衣或包裹，可延長(zhǎng)其作用時(shí)間或使其緩釋。胃腸外用藥可使用皮注、肌注或靜脈注射用的液體劑量單位形式如溶液、懸浮劑形式而進(jìn)行。這些藥劑可通過(guò)將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解在適合注射目的的非毒性液體載體如水性或油性介質(zhì)中，將該懸浮液或溶液滅菌而制得。為使注射液等滲化，也可添加非毒性的鹽或鹽溶液。還可添加穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等。直腸用藥可使用將化合物溶解或懸浮在低熔點(diǎn)的水溶性或水不溶性固體如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(例如Witepsol，注冊(cè)商標(biāo))、高級(jí)酯類(如棕櫚酸肉豆蔻酯)和它們的混合物中而制得的栓劑。此外，本發(fā)明化合物的毒性如下面所述，均非常小。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面通過(guò)與本發(fā)明化合物的制備有關(guān)的參考例、實(shí)施例和代表性化合物的試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。參考例14-(4-氟苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶(步驟1)將60％氫化鈉(NaH)162g和碳酸二乙酯342g加至干燥的四氫呋喃(THF)1.3升中。加熱回流下，用約1小時(shí)往該混合物中滴加4-氟苯乙酮200g溶解在干燥的THF440ml中的溶液，加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，注入冰水中，用濃鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，減壓蒸餾殘留物，得到微黃色油狀物3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯291g。沸點(diǎn)145-150℃(5mmHg)(步驟2)將3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯145g、乙脒鹽酸鹽97.8g、粉碎的碳酸鉀191g和乙醇1.16升在60-70℃攪拌16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將不溶物濾去后，濃縮濾液，往殘留物中加入水，并用乙酸中和。濾取析出的結(jié)晶，水洗、干燥，得到為白色結(jié)晶的目的化合物88.7g。熔點(diǎn)290-292℃(分解)按同樣的方法得到下述化合物。4-(2-氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶4-(2，4-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶熔點(diǎn)271-274℃2，5-二甲基-4-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶熔點(diǎn)242-243℃4-(4-氟苯基)-6-羥基-5-甲基嘧啶熔點(diǎn)228-229℃參考例24-氯-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶往4-(4-氟苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶21g中加入磷酰氯63ml，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，注入冰水中，用28％氨水中和，濾取析出的結(jié)晶。將結(jié)晶水洗、干燥，得到目的化合物21g。熔點(diǎn)95-98℃按同樣的方法得到下述化合物。4-氯-6-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶熔點(diǎn)88-90℃4-氯-6-(2，4-二氯苯基)-2-甲基嘧啶熔點(diǎn)104-105℃4-氯-2，5-二甲基-6-(4-氟苯基)嘧啶熔點(diǎn)110-113℃4-氯-6-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶熔點(diǎn)88-90℃參考例34-(4-氯丁氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽將2-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶2.5g、1-溴-4-氯丁烷3.16g、碳酸銀1.7g和甲苯100ml加熱回流40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將不溶物除去后，濃縮濾液，通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘留物，得到為白色結(jié)晶的目的化合物1.45g。熔點(diǎn)59-61℃參考例44-(4-氟苯基)-2-羥基-6-甲基嘧啶將4-氟苯甲?；?g、尿素1.66g、乙醇25ml和濃鹽酸3.8ml的混合物加熱回流20小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，注入冰水中，用碳酸鉀水溶液調(diào)至堿性后，用乙酸中和。濾取析出的結(jié)晶，用異丙醚洗滌、干燥，得到微黃色結(jié)晶2.65g。熔點(diǎn)265-268℃參考例54，6-二(4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶將4-氟苯酚448mg溶解在THF13ml和DMF2.7mL的混合溶劑中，室溫下攪拌，逐漸加入60％氫化鈉160mg，在同一溫度攪拌30分鐘。加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶326mg，再在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將所得殘?jiān)?00mg通過(guò)硅膠柱色譜法(WakogelC-200(注冊(cè)商標(biāo))、正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)進(jìn)行純化，然后用正己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶461mg。熔點(diǎn)93-97℃按同樣的方法得到下述化合物。4，6-二(4-氟苯硫基)-2-甲基嘧啶熔點(diǎn)134-136℃參考例64-(4，5-環(huán)氧戊氧基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶(步驟1)將由參考例1制得的4-(4-氟苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶2g、5-溴-1-戊烯2.8g、碳酸銀1.5g和甲苯80ml的混合物加熱回流22小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去不溶物，濃縮濾液。將所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，得到為白色結(jié)晶的4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-戊烯基)嘧啶370mg。熔點(diǎn)44.5-45.5℃(步驟2)將4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-戊烯基)嘧啶350mg溶解在二氯甲烷5ml中。用冰水浴冷卻，攪拌下往上述溶液中加入70％間氯過(guò)苯甲酸217mg。添加結(jié)束后，室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，往所得殘?jiān)屑尤胝和楹鸵宜嵋阴ィ锰妓釟溻c水溶液洗滌4次后，水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化所得殘留物，得到為白色結(jié)晶的目的化合物160mg。熔點(diǎn)63.0-64.0℃參考例72-氯-4-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪(步驟1)往2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪50g中加入干燥的四氫呋喃300ml，室溫下邊攪拌，邊用約30分鐘滴加2M苯基鎂化溴的四氫呋喃溶液150ml。滴加結(jié)束后，室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮反應(yīng)液。往所得殘?jiān)屑尤氡?，用乙醚提取。水洗提取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。將所得結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶，得到為微黃色結(jié)晶的2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪21.1g。(步驟2)將2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪17g溶解在干燥的四氫呋喃85ml中，用冰水浴冷卻，并用約30分鐘滴加1M甲基鎂化溴的四氫呋喃溶液135ml。滴加結(jié)束后，室溫下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗提取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘留物，得到為白色結(jié)晶的目的化合物3.6g。參考例82-芐氧基苯基-4-羥基-6-甲基嘧啶(步驟1)往4-芐氧基芐腈23g中加入甲醇200ml，使其懸浮，邊用冰水浴冷卻，邊吹入氯化氫氣體約1小時(shí)。然后，在該溫度攪拌2小時(shí)，再在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。往反應(yīng)液中加入乙醚，濾取析出的結(jié)晶，得到白色結(jié)晶28g。往該結(jié)晶中加入甲醇200ml，使其懸浮，邊用冰水浴冷卻，邊吹入氨氣約1小時(shí)。然后室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，往所得殘留物中加入乙酸乙酯，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到白色結(jié)晶4-芐氧基芐脒鹽酸鹽21.6g。(步驟2)將4-芐氧基芐脒鹽酸鹽12g、乙酰乙酸乙酯6.3g、碳酸鉀13.9g和乙醇144ml的混合物加熱回流2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去不溶物，濃縮濾液。往所得殘留物中加入水，用乙酸中和。濾取析出的結(jié)晶，水洗、干燥，得到為白色結(jié)晶的目的化合物12.0g。實(shí)施例14-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽往干燥的THF155ml和干燥的DMF33ml的混合溶劑中加入60％氫化鈉(NaH)3.59g，室溫下攪拌，并加入5-哌啶子基-1-戊醇7.06g，攪拌10分鐘。接著加入4-氯-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶10g，室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(WakogelC-200(注冊(cè)商標(biāo))，含1％甲醇的氯仿)純化殘留物，得到微黃色油狀物。將其溶解在甲醇中，加入1N鹽酸，調(diào)至pH5后，濃縮。往殘留物中加入乙醚，濾取析出的結(jié)晶。用乙腈將該結(jié)晶重結(jié)晶，得到I型或II型的白色結(jié)晶。I型結(jié)晶熔點(diǎn)184-186℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.82H7.39N10.70II型結(jié)晶熔點(diǎn)182-184℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.80H7.38N10.74按與實(shí)施例1同樣的方法合成了下述化合物。實(shí)施例24-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)174-176℃元素分析值(C20H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C63.23H7.16N11.06實(shí)測(cè)值(％)C62.83H7.23N11.01實(shí)施例34-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)190.5-192℃元素分析值(C22H30FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.77H7.66N10.30實(shí)測(cè)值(％)C64.49H7.66N10.48實(shí)施例42-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)168-172℃元素分析值(C20H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C63.23H6.90N11.06實(shí)測(cè)值(％)C63.10H7.11N10.80實(shí)施例52-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)184-185℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.80H7.52N10.60實(shí)施例64-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)147-149℃元素分析值(C20H26ClN3O·HCl)計(jì)算值(％)C60.01H6.87N10.60實(shí)測(cè)值(％)C60.43H7.05N10.80實(shí)施例74-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)144-146℃元素分析值(C20H25Cl2N3O·HCl)計(jì)算值(％)C55.76H6.08N9.75實(shí)測(cè)值(％)C55.40H6.21N9.74實(shí)施例84-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)169-171℃元素分析值(C26H30FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C68.48H6.85N9.21實(shí)測(cè)值(％)C68.20H7.01N9.27實(shí)施例92-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)148-153℃元素分析值(C26H30FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C68.48H6.85N9.21實(shí)測(cè)值(％)C68.20H6.89N9.03實(shí)施例102-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基]嘧啶馬來(lái)酸鹽按與實(shí)施例1同樣的方法反應(yīng)后，使用馬來(lái)酸的乙醇溶液，得到目的化合物。熔點(diǎn)218℃(分解)元素分析值(C25H29FN4O·C4H4O4)計(jì)算值(％)C64.91H6.20N10.44實(shí)測(cè)值(％)C64.93H6.24N10.32按與實(shí)施例1或?qū)嵤├?1同樣的方法合成了下述化合物。實(shí)施例112-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基]嘧啶馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)155-156℃元素分析值(C25H29FN4O·C4H4O4)計(jì)算值(％)C64.91H6.20N10.44實(shí)測(cè)值(％)C64.81H6.29N10.48實(shí)施例122，4-二(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)207-208.5℃元素分析值(C25H27F2N3O·HCl)計(jì)算值(％)C65.28H6.14N9.14實(shí)測(cè)值(％)C65.05H6.26N9.08實(shí)施例132，4-二(4-氟苯基)-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)196-198.5℃元素分析值(C26H29F2N3O·HCl)計(jì)算值(％)C65.88H6.38N8.87實(shí)測(cè)值(％)C65.50H6.44N8.64實(shí)施例144-(4-羥基苯基)-2-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶鹽酸鹽使用4-(4-苯基哌啶子基)-1-丁醇和6-(4-芐氧基苯基)-4-氯-2-甲基嘧啶，按與下述參考例25同樣的方法得到了目的化合物。熔點(diǎn)182-183℃元素分析值(C26H31N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C68.78H7.10N9.26實(shí)測(cè)值(％)C68.58H6.96N8.99實(shí)施例154-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶子基丁氧基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽將由參考例3制得的4-(4-氯丁氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶1.45g、哌啶1.26g和DMF12ml的混合物在100℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用食鹽水洗滌有機(jī)層數(shù)次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘留物，得到為油狀物的目的化合物1.2g。將其溶解在甲醇中，加入1N鹽酸3.5ml，調(diào)至pH5后，濃縮。往殘留物中加入乙醚，濾取結(jié)晶，用乙腈和乙醚的混合溶劑將所得結(jié)晶重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目的化合物1.02g。熔點(diǎn)164-166℃元素分析值(C21H27FN2O·HCl)計(jì)算值(％)C66.57H7.45N7.39實(shí)測(cè)值(％)C66.21H7.45N7.09按與實(shí)施例15同樣的方法合成了下述化合物。實(shí)施例164-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶鹽酸鹽熔點(diǎn)135℃元素分析值(C20H25FN2O·HCl)計(jì)算值(％)C65.83H7.18N7.68實(shí)測(cè)值(％)C65.40H7.24N7.44實(shí)施例174-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)吡啶鹽酸鹽熔點(diǎn)148.5-150.5℃元素分析值(C21H27FN2O·HCl)計(jì)算值(％)C66.57H7.45N7.39實(shí)測(cè)值(％)C66.54H7.57N7.41實(shí)施例184-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶鹽酸鹽熔點(diǎn)138-140℃元素分析值(C22H29FN2O·HCl)計(jì)算值(％)C67.25H7.70N7.13實(shí)測(cè)值(％)C67.00H7.68N6.95實(shí)施例192，4-二(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)吡啶鹽酸鹽熔點(diǎn)219-220.5℃元素分析值(C26H28F2N2O·HCl)計(jì)算值(％)C68.04H6.37N6.10實(shí)測(cè)值(％)C68.40H6.37N6.20實(shí)施例202，4-二(4-氟苯基)-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶鹽酸鹽熔點(diǎn)165-166.5℃元素分析值(C27H30F2N2O·HCl)計(jì)算值(％)C68.56H6.61N5.92實(shí)測(cè)值(％)C68.57H6.74N5.99按與實(shí)施例1同樣的方法合成了下述化合物。實(shí)施例214-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)146℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.90H7.44N10.42實(shí)施例224-(4-氟苯基)-6-[5-(4-羥基哌啶子基)戊氧基]-2-甲基嘧啶鹽酸鹽將由參考例1制得的4-(4-氟苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶4g、1，5-二溴戊烷13.5g、碳酸銀2.97g和甲苯160ml的混合物加熱回流50小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將不溶物除去并濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱色譜法純化所得殘留物，得到無(wú)色油狀物2.6g。往該油狀物800mg中加入4-羥基哌啶275mg、碳酸鉀468mg和乙腈8ml，室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。然后用食鹽水洗滌提取液，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘留物，得到油狀物600mg。將該油狀物溶解在甲醇中，加入1N鹽酸1.61ml，調(diào)至pH5后濃縮。往所得殘留物中加入異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈/異丙醚重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目的化合物559mg。熔點(diǎn)167.0-169.5℃元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)計(jì)算值(％)C61.53H7.13N10.25實(shí)測(cè)值(％)C61.42H7.09N10.47實(shí)施例234-(4-氟苯基)-6-(4-羥基-5-哌啶子基戊氧基)-2-甲基嘧啶鹽酸鹽將由參考例6制得的4-(4，5-環(huán)氧戊氧基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶160mg、哌啶140mg和乙腈3ml的混合物在80℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用食鹽水洗滌提取液，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化所得殘留物，得到油狀物158mg。將該油狀物溶解在甲醇中，加入1N鹽酸0.42ml，調(diào)至pH5后濃縮。往該殘留物中加入異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目的化合物121mg。熔點(diǎn)149.0-150.5℃元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)計(jì)算值(％)C61.53H7.13N10.25實(shí)測(cè)值(％)C61.36H7.06N10.25按與實(shí)施例1同樣的方法得到了下述化合物。實(shí)施例244-[5-(N，N-二乙基氨基)戊氧基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)134.5-136.5℃元素分析值(C20H28FN3O·HCl·1/4H2O)計(jì)算值(％)C62.17H7.69N10.87實(shí)測(cè)值(％)C62.15H7.68N10.84實(shí)施例252-甲基-4-(5-哌啶子基戊氧基)-6-(2-噻吩基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)192.5-194.0℃元素分析值(C19H27N3OS·HCl)計(jì)算值(％)C59.75H7.39N11.00實(shí)測(cè)值(％)C59.35H7.32N10.98實(shí)施例262-甲基-4-(5-哌啶子基戊氧基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)178.5-179.5℃元素分析值(C20H28N4O·HCl)計(jì)算值(％)C63.73H7.75N14.86實(shí)測(cè)值(％)C63.38H7.70N14.86實(shí)施例274-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽使用由參考例4制得的4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-甲基嘧啶，按與實(shí)施例22同樣的方法得到目的化合物。熔點(diǎn)173.5-175.0℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.85H7.48N10.82按與實(shí)施例27同樣的方法得到下述化合物。實(shí)施例284-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-哌啶子基戊硫基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)156-158℃元素分析值(C21H28FN3S·HCl·1/4H2O)計(jì)算值(％)C60.85H7.17N10.14實(shí)測(cè)值(％)C60.80H7.05N10.02按與實(shí)施例1同樣的方法合成了下述化合物。實(shí)施例294-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙硫基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)192-194℃元素分析值(C19H24FN3S·HCl·1/4H2O)計(jì)算值(％)C59.05H6.59N10.87實(shí)測(cè)值(％)C58.96H6.54N10.79實(shí)施例304-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽將60％NaH51mg懸浮在THF4.3ml和DMF0.9ml的混合溶劑中。室溫下攪拌，并往該懸浮液中加入5-哌啶子基-1-戊醇218mg，室溫下攪拌30分鐘后，加入由參考例5制得的2，4-二(4-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶400mg，室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀殘?jiān)?00mg。通過(guò)硅膠柱色譜法(WakogelC-200(注冊(cè)商標(biāo))，氯仿→氯仿-甲醇(25∶1))進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀物200mg。將該油狀物190mg溶解在甲醇中，加入1N鹽酸0.5ml，調(diào)至pH5后，減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤胍颐眩瑸V取析出的結(jié)晶。將結(jié)晶用乙醚洗滌后，用丙酮重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目的化合物137mg。熔點(diǎn)164-165℃元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)計(jì)算值(％)C61.53H7.13N10.25實(shí)測(cè)值(％)C61.40H7.08N10.26實(shí)施例314-(4-氟苯硫基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽使用按與參考例5同樣的方法制得的4，6-二(4-氟苯硫基)-2-甲基嘧啶，按與實(shí)施例30同樣的方法得到為淡黃色結(jié)晶的目的化合物。熔點(diǎn)127-131℃(用丙酮/乙醚重結(jié)晶)元素分析值(C21H28FN3OS·HCl·1/2H2O)計(jì)算值(％)C57.98H6.72N9.66實(shí)測(cè)值(％)C58.03H6.86N9.62按與實(shí)施例1同樣的方法得到了下述化合物。實(shí)施例324-(4-氟芐基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)109-115℃元素分析值(C22H30FN3O·HCl·H2O)計(jì)算值(％)C62.03H7.81N9.86實(shí)測(cè)值(％)C62.30H8.10N9.94實(shí)施例332-甲基-4-苯乙基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)128-130℃元素分析值(C23H33N3O·HCl·1/2H2O)計(jì)算值(％)C66.89H8.54N10.17實(shí)測(cè)值(％)C66.83H8.35N10.17實(shí)施例342，5-二甲基-4-(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)154-157℃元素分析值(C21H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.03H7.42N10.67實(shí)測(cè)值(％)C63.86H7.30N10.61實(shí)施例354-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)146-149℃元素分析值(C20H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C63.23H7.16N11.06實(shí)測(cè)值(％)C63.01H7.10N11.08實(shí)施例362-甲基-4-苯基-6-(4-哌啶子基丁氧基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽熔點(diǎn)177-178℃元素分析值(C19H26N4O·HCl)計(jì)算值(％)C62.88H7.50N15.44實(shí)測(cè)值(％)C62.55H7.68N15.28實(shí)施例372-甲基-4-苯基-6-(3-哌啶子基丙氧基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽熔點(diǎn)175-178℃元素分析值(C18H24N4O·HCl)計(jì)算值(％)C61.97H7.22N16.06實(shí)測(cè)值(％)C61.87H7.41N16.14實(shí)施例382-(4-氯苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)-1，3，5-三嗪馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)125-128℃元素分析值(C18H23ClN4O·C4H4O4·1/4H2O)計(jì)算值(％)C56.53H5.93N11.99實(shí)測(cè)值(％)C56.22H6.07N12.01實(shí)施例392-甲基-4-苯基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]-1，3，5-三嗪鹽酸鹽熔點(diǎn)159-163℃元素分析值(C24H28N4O·HCl·1/2H2O)計(jì)算值(％)C66.58H6.75N12.94實(shí)測(cè)值(％)C66.56H7.15N13.30實(shí)施例402-甲基-4-(2-萘基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)174-175℃元素分析值(C24H29N3O·HCl)計(jì)算值(％)C69.97H7.34N10.20實(shí)測(cè)值(％)C69.80H7.20N10.21下面揭示式[I]表示的化合物的制備例。未記載制備方法的化合物可按與實(shí)施例1同樣的方法制備。參考例94-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)198-199℃元素分析值(C18H22FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C61.45H6.59N11.94實(shí)測(cè)值(％)C61.23H6.78N11.74參考例104-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)195.5-197℃元素分析值(C19H24FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C62.37H6.89N11.48實(shí)測(cè)值(％)C62.00H7.03N11.13參考例112-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)216-218℃元素分析值(C18H22FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C61.45H6.56N11.94實(shí)測(cè)值(％)C61.10H6.78N11.63參考例122-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)205-206.5℃元素分析值(C19H24FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C62.37H6.89N11.48實(shí)測(cè)值(％)C62.01H6.99N11.47參考例132-(4-氯苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)212-214℃元素分析值(C19H24ClN3O·HCl)計(jì)算值(％)C59.69H6.59N10.99實(shí)測(cè)值(％)C59.23H6.53N10.80參考例144-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)184-186℃元素分析值(C24H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C67.36H6.36N9.82實(shí)測(cè)值(％)C67.10H6.73N9.78參考例154-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)169-171℃元素分析值(C25H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C68.09H6.40N9.53實(shí)測(cè)值(％)C67.80H6.60N9.31參考例162-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)211-212℃元素分析值(C24H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C67.36H6.36N9.82實(shí)測(cè)值(％)C67.01H6.49N9.61參考例172-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)195-198℃元素分析值(C25H28FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C67.94H6.61N9.51實(shí)測(cè)值(％)C67.82H6.50N9.49參考例182-(4-氯苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)208.5-210℃元素分析值(C24H26ClN3O·HCl)計(jì)算值(％)C64.86H6.12N9.46實(shí)測(cè)值(％)C64.62H6.10N9.42參考例192-(4-氟苯基)-4-[3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丙氧基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)197.5-199.5℃元素分析值(C25H25F2N3O·HCl)計(jì)算值(％)C65.57H5.72N9.18實(shí)測(cè)值(％)C65.30H5.68N9.12參考例202-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)197-199℃元素分析值(C25H26FN3O·HCl)計(jì)算值(％)C68.25H6.19N9.55實(shí)測(cè)值(％)C68.08H6.24N9.31參考例212-(4-氟苯基)-4-[3-[4-(4-氟苯基)哌啶子基]丙氧基]-6-甲基嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)186-187℃元素分析值(C25H27F2N3O·HCl)計(jì)算值(％)C65.28H6.14N9.14實(shí)測(cè)值(％)C64.90H6.23N8.90參考例222-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-[4-(吡啶-4-基)哌啶子基]丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)186-187℃元素分析值(C24H27FN4O·HCl)計(jì)算值(％)C65.08H6.37N12.65實(shí)測(cè)值(％)C64.80H6.46N12.35參考例234-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)158-159℃元素分析值(C24H27FN4O·C4H4O4)計(jì)算值(％)C64.36H5.98N10.72實(shí)測(cè)值(％)C64.02H5.93N10.60參考例242-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)174-175℃元素分析值(C24H27FN4O·C4H4O4)計(jì)算值(％)C64.36H5.98N10.72實(shí)測(cè)值(％)C64.62H6.01N10.79參考例252-(4-羥基苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶鹽酸鹽將60％氫化鈉258mg加至干燥的THF13ml和干燥的DMF1.5ml的混合溶劑中。室溫下攪拌，往該混合物中加入3-哌啶子基-1-丙醇461mg，攪拌10分鐘。再往該反應(yīng)液中加入由參考例8制得的2-(4-芐氧基苯基)-4-氯-6-甲基嘧啶1g，室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法(WakogelC-200(注冊(cè)商標(biāo))，氯仿)純化殘留物，得到微黃色油狀物1.08g。將其溶解在甲醇中，加入5％鈀-碳，常溫常壓下接觸還原。過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮濾液。將殘留物溶解在甲醇中，加入1N鹽酸，調(diào)至pH5后，濃縮。往殘留物中加入乙醚，濾取結(jié)晶。用甲醇將結(jié)晶重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目的化合物572mg。熔點(diǎn)248-249℃元素分析值(C19H25N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C62.71H7.20N11.55實(shí)測(cè)值(％)C62.36H7.22N11.76按同樣的方法得到下述化合物。參考例264-(4-羥基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)301℃元素分析值(C18H23N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C61.80H6.91N12.01實(shí)測(cè)值(％)C61.50H6.83N11.87參考例274-(4-羥基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基丙氧基)嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)234-235℃元素分析值(C19H25N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C62.71H7.20N11.55實(shí)測(cè)值(％)C62.45H7.24N11.51參考例284-(4-羥基苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)185℃(分解)元素分析值(C24H27N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C67.67H6.63N9.86實(shí)測(cè)值(％)C67.30H6.58N9.72參考例292-(4-羥基苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)229-230.5℃元素分析值(C25H29N3O2·HCl)計(jì)算值(％)C68.25H6.87N9.55實(shí)測(cè)值(％)C67.91H7.01N9.64參考例304-(4-羥基苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)210℃元素分析值(C24H28N4O2·C4H4O4)計(jì)算值(％)C64.60H6.20N10.76實(shí)測(cè)值(％)C64.20H6.47N10.36參考例312-(4-羥基苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)253-254℃元素分析值(C24H28N4O2·HCl)計(jì)算值(％)C65.37H6.63N12.71實(shí)測(cè)值(％)C64.98H6.73N12.33參考例324-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)193.0-194.5℃元素分析值(C24H27FN4O2·HCl)計(jì)算值(％)C62.81H6.15N12.21實(shí)測(cè)值(％)C62.68H6.18N12.34參考例334-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶鹽酸鹽熔點(diǎn)201-204℃元素分析值(C23H25FN4O·HCl)計(jì)算值(％)C64.40H6.11N13.06實(shí)測(cè)值(％)C64.21H6.10N13.26制劑例1根據(jù)下述處方，按常法可配制1ml的注射劑。處方實(shí)施例1的本發(fā)明化合物1mg氯化鈉9mg注射用水適量制劑例2根據(jù)下述處方，按常法可配制1ml的注射劑。處方實(shí)施例2的本發(fā)明化合物1mg葡萄糖48mg磷酸二氫鈉1.25mg磷酸氫二鈉0.18mg注射用水適量制劑例3根據(jù)下述處方，按常法可配制1ml的注射劑。處方實(shí)施例4的本發(fā)明化合物1mg山梨糖醇48mg芐醇20mg磷酸二氫鈉2.5mg磷酸氫二鈉0.36mg注射用水適量制劑例4根據(jù)下述處方，按常法可配制120mg的片劑。處方實(shí)施例3的本發(fā)明化合物3mg乳糖58mg玉米淀粉30mg結(jié)晶纖維素20mg羥丙基纖維素7mg硬脂酸鎂2mg試驗(yàn)例1對(duì)沙土鼠的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死(DelayedNeuronalDamage，以下簡(jiǎn)稱DND)的抑制作用通過(guò)使用沙土鼠的試驗(yàn)，確認(rèn)本發(fā)明化合物對(duì)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死的抑制作用。據(jù)報(bào)道，該試驗(yàn)方法在體內(nèi)的評(píng)價(jià)法中最廣泛地被使用，在這些試驗(yàn)中顯示抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死作用的藥物有望在人的治療方面取得臨床效果(現(xiàn)代醫(yī)學(xué)24129-133(1992)，Neurology1987，371281-1287)。實(shí)驗(yàn)方法將體重60-80g的雄性沙土鼠用戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射麻醉，并以仰臥位將其固定，切開(kāi)頸部皮膚后，使其兩側(cè)的頸總動(dòng)脈露出，并各放置縫合線。將每根縫合線的兩端引入聚乙烯管，在縫合創(chuàng)口時(shí)，將聚乙烯管固定在頸部皮膚上，而縫合線由管的另一端伸出。翌日，在無(wú)麻醉的情況下將縫合線的兩端輕輕拉出，并將連上縫合線的頸動(dòng)脈歪曲，塞入聚乙烯管內(nèi)，使頸動(dòng)脈閉合。閉合兩側(cè)總動(dòng)脈5分鐘使腦暫時(shí)性缺血后，再灌注。7天后，取出腦，進(jìn)行固定。制作以海馬為中心的切片，用0.05％甲酚紫進(jìn)行尼斯耳氏(Nissle)染色后，在顯微鏡下觀察海馬CA-1區(qū)域的錐體細(xì)胞的變性和壞死。按下述基準(zhǔn)判斷神經(jīng)障礙程度。海馬CA-1區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞壞死的判斷基準(zhǔn)評(píng)分錐體細(xì)胞的變性和壞死00-10％障礙(基本正常)110-25％障礙225-50％障礙350-75％障礙475-100％障礙將受試藥物溶解在生理食鹽水中，5分鐘缺血后，在再灌注的同時(shí)，投藥在腹腔內(nèi)。結(jié)果見(jiàn)表1。表1對(duì)沙土鼠的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死的抑制作用</tables>**p＜0.01(Wilcoxon氏的U試驗(yàn))*130mg/kg，腹腔注射投藥()內(nèi)表示動(dòng)物數(shù)上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在使用沙土鼠的暫時(shí)性腦缺血模型中顯著地抑制了神經(jīng)細(xì)胞的壞死。此外，本發(fā)明化合物通過(guò)口服，也可抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞的壞死。還有，在缺血后，例如經(jīng)過(guò)1-2小時(shí)，將作為受試藥物的實(shí)施例1的化合物單次投藥，也顯示了對(duì)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死的顯著的抑制作用。上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物既可用于腦血管障礙后遺癥的預(yù)防，也可用作治療劑。試驗(yàn)例2在大鼠的中大腦動(dòng)脈閉合(MiddleCerebralArteryOcclusion，以下簡(jiǎn)稱MCAO)模型中對(duì)腦梗塞的抑制作用本發(fā)明化合物的腦梗塞抑制作用通過(guò)大鼠的中大腦動(dòng)脈閉合模型進(jìn)行確認(rèn)。已知該模型是類似于人的腦梗塞的局部腦缺血模型，也可用作治療用的模型(CerebralApoplexyExperimentHandbook，91-97，1990，ICP出版)。在該試驗(yàn)中顯示腦梗塞抑制作用的藥物有望在人的治療方面取得臨床效果。實(shí)驗(yàn)方法將生后7-8周齡的SD系雄性大鼠用鹽酸氯胺酮120-150mg/kg腹腔注射麻醉，在手術(shù)臺(tái)上以仰臥位將其頭部固定。在外耳孔和外眼核的中間，沿顳肌前緣至頰骨弓直線切開(kāi)皮膚。在卵圓孔和眶裂的中間用牙科用電鉆開(kāi)一小孔，切開(kāi)硬膜。將橫過(guò)橫嗅神經(jīng)(嗅索)的中大腦動(dòng)脈索用雙極電極電凝固在嗅索內(nèi)并切斷，縫合創(chuàng)口。2天后，將動(dòng)物斬首后取出腦部，從嗅索吻側(cè)部，以2mm的間隔作前額斷腦切片。在其自身無(wú)色但在活體組織中會(huì)被酶轉(zhuǎn)化成紅色色素氯化2，3，5-三苯四唑(TTC)的生理食鹽水溶液(2％)中于37℃染色30分鐘。接著，拍攝前額斷腦切片的照片，用圖像處理裝置測(cè)定梗塞面積。合計(jì)前腦吻側(cè)部至6mm尾側(cè)的前額斷腦切面即在紋狀體水平的梗塞面積占組織切片總面積的比例和從前腦吻側(cè)部以2mm的間隔制作的前額斷腦切片5片的梗塞面積，算出梗塞面積占所有切片的總面積的比例。使用實(shí)施例1的化合物作為受試藥物，將中大腦動(dòng)脈閉合后靜脈注射。結(jié)果，劑量為0.125mg/kg的本發(fā)明化合物在使用大鼠的持續(xù)性腦缺血模型中顯著地抑制了神經(jīng)細(xì)胞的壞死。試驗(yàn)例3抑制NMDA誘發(fā)的痙攣的作用將N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)以200mg/kg的劑量注射至大鼠的腹膜內(nèi)，然后，觀察大鼠在投藥后的30分鐘中出現(xiàn)的痙攣以及有無(wú)死亡。作為受試藥物，使用實(shí)施例1的化合物、實(shí)施例2的化合物、參考例10的化合物、參考例12的化合物，在注射NMDA的30分鐘前腹腔內(nèi)注射。結(jié)果，本發(fā)明化合物20mg/kg未能抑制由NMDA引起的痙攣。表明本發(fā)明化合物對(duì)NMDA受體不起作用。試驗(yàn)例4急性毒性試驗(yàn)使用SD系雄性大鼠(SlcSD，日本SLC公司提供)。在7周齡時(shí)購(gòu)入，檢疫馴化1周后，以6只為一組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。投藥劑量為腹腔內(nèi)注射5ml/kg、靜脈注射10ml/kg。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，投藥劑量范圍包括0％和100％的死亡率。藥液是用生理食鹽水配制并用0.22μm的滅菌濾器過(guò)濾的。將實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例16、實(shí)施例18、實(shí)施例21、參考例10的化合物作為受試藥物腹腔內(nèi)注射，從投藥當(dāng)日起7日間觀察每日有無(wú)死亡和一般癥狀。結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)一般癥狀有顯著的變化。此外，實(shí)施例1的化合物的LD50的結(jié)果如下腹腔內(nèi)注射時(shí)為65.8mg/kg，靜脈注射時(shí)為22.8mg/kg。工業(yè)上應(yīng)用的可能性上述試驗(yàn)結(jié)果表明，將本發(fā)明化合物在缺血或腦梗塞等發(fā)病的同時(shí)或發(fā)病數(shù)小時(shí)后投藥，本發(fā)明化合物均顯示優(yōu)異的抑制神z經(jīng)細(xì)胞壞死的作用。且毒性低。因此，本發(fā)明化合物可用作腦血管障礙急性期的神經(jīng)細(xì)胞障礙抑制劑。此外，可用作腦梗塞、腦出血、頭部外傷、蛛網(wǎng)膜下出血等腦血管障礙的治療劑，還可用作抑制由腦血管障礙引起的后遺癥(例如運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣之類的神經(jīng)癥狀、情緒、智力障礙之類的精神癥狀)的發(fā)病，保護(hù)腦的藥物。權(quán)利要求1.以通式[I]表示的化合物或其鹽、或其溶劑化物為有效成分的腦血管障礙治療劑，式中，R1表示可被取代的芳基或環(huán)構(gòu)成原子數(shù)為5-10的芳香族雜環(huán)基，所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫；此外，所述芳基或芳香族雜環(huán)基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；被酋；?、烷?；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代；R2表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基；所述苯基可被選自鹵素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代；R3、R4可相同或不同，表示氫或可被取代的烷基、或R3和R4與鄰接的N一起即NR3R4表示4-8元的環(huán)狀氨基；所述烷基可被選自羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，所述環(huán)狀氨基除該鄰接的氮以外，可含作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，也可被選自烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的取代基取代；A表示碳原子數(shù)為2-10的亞烷基，所述亞烷基可在任意位置被選自烷氧基、羥基和氧代基的相同的或不同的1-2個(gè)取代基取代；E表示O或S；W表示單鍵、O、S或(CH2)n，CH2可被烷基取代，n表示1或2；X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR或N，其中R表示烷基，但X、Y、Z同時(shí)表示碳的情形除外；即，G環(huán)表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪；X、Y、Z中的一個(gè)或三個(gè)為N時(shí)，其中的一個(gè)可形成氧化物。2.如權(quán)利要求1所述的腦血管障礙治療劑，其特征在于，R1表示鹵代苯基，R2表示烷基或鹵代烷基，-NR3R4表示僅含1個(gè)作為環(huán)構(gòu)成原子的氮原子的4-8元環(huán)狀氨基，A表示3-6個(gè)碳原子的亞烷基，E表示O或S，W表示單鍵，X和Z表示N時(shí)，Y表示CH，或Z表示N時(shí)，X和Y表示CH。3.如權(quán)利要求1所述的腦血管障礙治療劑，其特征在于，NR3R4表示哌啶子基，A表示4-6個(gè)碳原子的亞烷基，E表示O，W表示單鍵，X和Z表示N時(shí)，Y表示CH，或Z表示N時(shí)，X和Y表示CH。4.如權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的腦血管障礙治療劑，其特征在于，有效成分為選自4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、2-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶和4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶的化合物或其鹽、或其溶劑化物。5.腦神經(jīng)細(xì)胞壞死抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1-4中所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物為有效成分。6.腦血管障礙后遺癥抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1-4中所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物為有效成分。7.權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于，在通式[I]中，NR3R4表示4-8元的環(huán)狀氨基，A表示4-10個(gè)碳原子的亞烷基，所述環(huán)狀氨基可含作為環(huán)構(gòu)成原子的氧或硫，該環(huán)狀氨基可被作為取代基的烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，該吡啶基或芳基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；?、氨磺?；?、烷?；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。8.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，在通式[I]中，R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，R2為氫，A為2-3個(gè)碳原子的亞烷基，所述亞烷基可在任意位置上被烷氧基、羥基或氧代基取代，E為O；但所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；?、氨磺?；?、烷?；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。9.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，在通式[I]中，R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺?；?、氨磺?；⑼轷；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，R2為烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或苯基，所述苯基可被選自鹵素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，A為2-3個(gè)碳原子的亞烷基，所述亞烷基可在任意位置上被烷氧基、羥基或氧代基取代。10.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，在通式[I]中，R1為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5-10個(gè)的芳香族雜環(huán)基，所述芳香族雜環(huán)基為單環(huán)或稠環(huán)，含一個(gè)以上的作為環(huán)構(gòu)成原子的氮、氧或硫，且所述芳香族雜環(huán)基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷?；被?、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代，NR3R4為哌嗪基，該哌嗪基無(wú)取代或可被選自烷基、烷氧基、羥基、氧代基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，該芳基可被選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺?；?、烷?；?、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3個(gè)取代基取代。11.通式[Ia]表示的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1的定義分別與權(quán)利要求1中的R1、R2、R3、R4、A、E、W、X、Y、Z相同；但下述(a)～(c)的化合物除外，(a)A1為2或3個(gè)碳原子的亞烷基，Z1為CH時(shí)，X1和Y1為N，或Y1為CH時(shí)，X1和Z1為N，W1為單鍵，E1為O，R11為可被羥基、烷氧基、三氟甲基或鹵素取代的苯基，R12為甲基、三氟甲基或叔丁基的化合物；(b)A1為2個(gè)碳原子的亞烷基，Z1為CH時(shí)，X1和Y1為N，W1為-(CH2)2-，E1為O，R11為苯基，R12為甲基的化合物；(c)A1為2個(gè)碳原子的亞烷基，G環(huán)為嘧啶，W1為單鍵，E1為S，且R12為氫、甲基或苯基的化合物。12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，X1、Y1、Z1中的任一個(gè)表示N，其他二個(gè)表示CH或CR。13.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，X1、Y1、Z1均表示N。14.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，W1表示O、S或(CH2)n。15.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，E1表示S。16.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，A1表示5-10個(gè)碳原子的亞烷基。17.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽、或其溶劑化物，其特征在于，NR13R14表示僅含作為環(huán)構(gòu)成原子的1個(gè)氮原子的4-8元的環(huán)狀氨基，A1表示4-10個(gè)碳原子的亞烷基。全文摘要以通式[I]表示的化合物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥。式中，R文檔編號(hào)A61K31/444GK1157609SQ9519501公開(kāi)日1997年8月20日申請(qǐng)日期1995年9月8日優(yōu)先權(quán)日1994年9月9日發(fā)明者畳開(kāi)莊一,鵜飼洋司郎,青木富義,井手口強(qiáng)一申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社