專利名稱：哌嗪衍生物及其作為磷脂酶的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人非胰腺分泌的磷脂酶A2(PLA2-snph)的新的特異性抑制劑、它們的制備方法、包括這些化合物的組合物以及它們的用途，特別是在治療炎性疾病中的用途。
在病原性生物體(病毒、細菌、寄生蟲或者抗原)侵入體內(nèi)后或者在機體對如外傷、火傷或者照射的炎癥刺激反應(yīng)中，PLA2在炎癥的蔓延和擴大中起重要作用。這些酶可以催化sn-2位的磷脂的水解，釋放出溶血磷脂和脂肪酸，如花生四烯酸。這些脂肪酸可能是各種脂質(zhì)介質(zhì)的前體，包括血小板活化因子、白三烯和前列腺素。從而具有多種生物活性(細胞增殖及遷移、收縮、神經(jīng)分泌、荷爾蒙分泌等)，并且與各種炎癥病理學(xué)以及某些癌癥有關(guān)。
根據(jù)國際分類法，在EC 3.114分類下的磷脂酶A2中，II型磷脂酶A2為一類特殊的酶。II型的非人胰腺分泌的磷脂酶A2(PLA2-snph)通過自分泌/旁分泌方式在促炎脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生、刺激細胞的遷移和增殖以及抗菌性質(zhì)中起重要作用。在眾多的病理狀態(tài)下，循環(huán)中的PLA2-snph的量與疾病嚴重程度和解決方法緊密相關(guān)。這在革蘭氏陰性菌感染引起的敗血休克、腹膜炎、瘧疾或者阿斯匹林中毒中正是如此。在這種情況下，PLA2-snp的過量釋放導(dǎo)致循環(huán)萎陷、低血壓、呼吸窘迫綜合征的惡化以及死亡。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，PLA2-snp在軟骨、關(guān)節(jié)基質(zhì)以及關(guān)節(jié)外、軟骨細胞以及滑液中積聚，循環(huán)中的新酶的數(shù)量與炎性關(guān)節(jié)的大小和數(shù)目相符。而在呼吸系統(tǒng)和肺中，PLA2-snp則與哮喘、過敏性鼻炎、石棉沉著有關(guān)。在心血管系統(tǒng)中，該酶在局部缺血(腦缺血性休克后加劇)中被活化，并且在高密度脂蛋白質(zhì)的沉著中起重要作用(試驗發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣斑塊中具有很強的作用)，這表明該酶在動脈粥樣硬化以及心血管疾病病因中起潛在作用。在胃腸道中，當患有局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和腸炎，甚至是在肝硬化以及急性胰腺炎時，所述酶的濃度也較高。在牛皮癬中，皮膚損傷時，該酶的活性增加。在大腦中，該酶與腦缺血時的細胞和組織損傷有關(guān)，并且與精神分裂癥有關(guān)。最后，該酶在硬化癥以及各種癌癥、尤其是在乳癌以及胃腸道癌中起作用。
II型的PLA2-snph并不是人生物體分泌的唯一的酶，在人生物體中，I型的PLA2(胰腺)、V型的PLA2(心臟和肺)和X型的PLA2(脾、白細胞和肺)也起重要作用。后兩種類型的酶，即V型和X型的PLA2是最近才被發(fā)現(xiàn)的，因此還沒有對它們的功能進行充分的定義，它們與II型的PLA2一樣，與炎癥有關(guān)，I型PLA2，即胰腺分泌的PLA2，起著極其重要的生理作用，這是因為它們的催化活性可以使外源脂質(zhì)消化。因此，不對該酶的這種作用產(chǎn)生不利影響是關(guān)鍵，但是，這比較復(fù)雜，因為這些酶的大小類似(13至14kDa)，它們的三維結(jié)構(gòu)(三重α螺旋通過大約6至8個二硫鍵連接)以及它們對鈣濃度(mM)的依賴性是它們具有催化活性所必需的。并且，它們還與質(zhì)子中繼系統(tǒng)(système de relais de proton)具有相同的作用機制，所述質(zhì)子中繼系統(tǒng)與多個殘基的活性位置有關(guān)組氨酸48、甘氨酸30、天門冬氨酸49和99以及酪氨酸52以及73。
在法國專利申請FR 9906366中，公開了噁二唑酮型的雜環(huán)化合物，相對于I型胰腺PLA2，這些化合物對II型PLA2-snp具有良好的選擇性。該系列的化合物在體外具有較高的活性，在經(jīng)腹膜內(nèi)途徑給予大鼠后，對角叉菜膠引起的大鼠爪水腫具有與吲哚美辛類似的活性(參照抗炎藥)。但是，在法國專利申請FR 9906366中所公開的化合物經(jīng)口服途徑給藥的生物利用率較低。
根據(jù)本發(fā)明，提供這樣一些化合物，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物、特別是法國專利申請FR 9906366中所公開的化合物相比，這些化合物對II型PLA2顯示選擇性的抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的新化合物的特征為在碳原子上存在一個取代或未取代的哌嗪環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的化合物對I型胰腺PLA2完全不顯示抑制活性而對II型PLA2具有選擇性抑制活性，而且活性吲哚美辛更高。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥時具有優(yōu)異的生物利用率。
本發(fā)明的目的是下述式(I)的化合物
其中D代表Z-HET或者Z＝HET，(i)當D代表Z-HET時，HET代表如下式(II)的噁二唑酮或者下述式(III)的噻唑烷二酮的5元雜環(huán) 或 Z-選自-(CR1R2)n-和-(CR1＝CR2)n-，n是1至6的整數(shù)，R1和R2相同或者不同，相互獨立，為氫原子或者為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(ii)當D代表Z＝HET時，Z-與雜環(huán)一起代表下述式(IV)或者式(V)的-Z＝HET基， 或 其中，-Z＝代表-CR1＝，R1代表氫原子或者1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；p是0或者1的整數(shù)；Y-選自C＝O、SO2和-(CR3R4)m-，其中m是1至6的整數(shù)，R3和R4相同或者不同，相互獨立，為氫原子或者1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；哌嗪環(huán)上的A和B相同或不同，相互獨立，代表與氫結(jié)合的碳原子，同時與氫和具有1至3個碳原子的直鏈或者支鏈烷基結(jié)合的碳原子，或者代表-C＝O，q是0或者1的整數(shù)；
W-選自 和 R選自具有1至22個碳原子的直鏈或者支鏈烷基、多芳基以及芳基-烷基、烷基-Q-烷基、烷基-Q-芳基、芳基-Q-芳基以及芳基-Q-烷基，其中“芳基”代表本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的取代或未取代的5元-10元芳基，特別是苯基、萘基、苯基苯基(即聯(lián)苯基)，還包括芳基雜環(huán)基，如吲哚基。優(yōu)選所述芳基被一個或多個鹵原子取代，所述鹵原子為如F、Cl和Br，還可以被選自下列的基團取代CF3、OH、MeO和NO2。
“烷基”是具有1至12個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。
“Q”選自-O-、-S-、-NH-、-NR5-、-NH-CO-NH-、 和 R5代表具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。
一般而言，上述的式(I)的化合物對II型PLA2顯示選擇性抑制活性，對抑制50％酶活性的式(I)的化合物濃度(CI50)進行測定，通常為1μM以下，一般為0.5μM以下，某些化合物為約0.1μM，而在法國專利申請9906366中所述的具有最大抑制活性的化合物的CI50為3μM。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物對II型人PLA2具有很高的選擇性抑制活性，在這些化合物中，p為1，Y代表C＝O基，D、A、B、q、W和R與上述定義相同。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，上述式(I)的化合物選自下列化合物a)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪；b)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪；c)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲酰基]-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪；d)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯基]-4-十八基哌嗪；e)[4-(4’-十八基哌嗪-1’-基羰基)亞芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；f)1-[4’-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪；g)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪-2-酮；h)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基乙基)苯甲酰基]-4-十四基哌嗪；i)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基丙基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪；和j)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基苯甲酰基)-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪。
本發(fā)明的目的還包括制備上述的式(I)化合物的方法。一般而言，在下面的實施例中對這些方法進行說明，制備方法可以選自下面的方法I和方法II。
方法I使羥胺鹽酸鹽與下述式(VI)的衍生物反應(yīng)，從而形成相應(yīng)的中間體；然后，通過與氯甲酸鹽或酯反應(yīng)進行環(huán)化，在充分的溫度下加熱使環(huán)化反應(yīng)進行完全，式(VI)如下 其中，R、q、W、A、B、p和Y與上述定義相同；Z-選自-(CR1R2)n-和-(CR1＝CR2)n-，其中n是1至6的整數(shù)，R1和R2相同或者不同，相互獨立，代表氫原子或者1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。
方法II使噻唑烷-2，4-二酮與下述式(VII)衍生物的醛官能團反應(yīng)
其中，R、q、W、A、B、p和Y與上述定義相同；r是0或者1的整數(shù)；U-選自-(CR6R7)s-和-(CR6＝CR7)s-，s是1至6的整數(shù)，R6和R7相同或者不同，代表氫原子或者具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。該反應(yīng)在吡啶苯甲酸鹽存在下、在回流下于甲苯中進行，從而形成上述定義的式(V)的乙烯衍生物，然后在100％鈀炭存在下、在氫壓力下，于50℃在無水乙醇中進行催化氧化作用(parr裝置)，以還原雙鍵Z＝C。
可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法(特別是在下面的實施例1-6中所述的方法)，制備上述方法中使用的起始原料。
本發(fā)明還涉及上述定義的式(I)化合物在選擇性抑制II型PLA2中的用途，優(yōu)選在體外試驗中。
本發(fā)明的目的還包括藥物組合物，其特征作用該組合物包括至少一種上述的式(I)化合物和至少一種選自藥用賦形劑的賦形劑。
在配制本發(fā)明的藥物組合物時，本領(lǐng)域技術(shù)人員最好參考最新版的歐洲藥典或美國藥典。
本領(lǐng)域技術(shù)人員最好參考歐洲藥典《2002》第4版，或者參考美國藥典USP 25-NF20版。
在通過口服途徑或腸胃外途徑給藥時，上述藥物組合物的給藥量最好為每日每公斤患者體重給予1μg至10mg、優(yōu)選1μg至1mg式(I)化合物。
上述藥物組合物可以方便地局部使用，局部使用的優(yōu)選給藥量為每日每公斤患者體重給予1μg至100mg、優(yōu)選100μg至10mg式(I)化合物。
當本發(fā)明的藥物組合物包括至少一種藥用賦形劑時，該賦形劑最好為適合組合物局部給藥的賦形劑、適合組合物口服給藥的賦形劑和/或適合組合物腸胃外給藥的賦形劑。
最后，根據(jù)下述的生物學(xué)活性研究結(jié)果，本發(fā)明的目的還包括所述的式(I)化合物在藥物中作為治療活性成分的用途。
更具體而言，本發(fā)明的目的還包括至少一種所述的式(I)化合物在制備用于抑制II型非人胰腺分泌的PLA2活性的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明的目的還包括至少一種所述的式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療炎性疾病、特別是慢性炎性疾病以及急性炎性疾病的藥物中的用途，即與非胰腺分泌的PLA2有關(guān)的那些炎性疾病。
因此，具體而言，上述炎性疾病包括比如風(fēng)濕性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、感染引起的敗血休克、腹膜炎、瘧疾或阿斯匹林中毒、呼吸萎縮(collapsus)、低血壓、呼吸窘迫綜合征、哮喘、過敏性鼻炎、急性肺損害、石棉沉著病、局部缺血、動脈粥樣硬化、心血管病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎、硬化、急性胰腺炎、牛皮癬、腦缺血性細胞以及組織損傷、精神分裂癥以及其他病理學(xué)疾病，比如血小板硬化癥以及如乳癌和胃癌的某些癌癥。
此外，本發(fā)明的目的還包括至少一種所述的式(I)化合物在制備用于治療風(fēng)濕性疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明的目的還包括治療患者炎癥、優(yōu)選慢性炎癥或急性炎癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物或者包括式(I)化合物的藥物組合物。
再者，本發(fā)明的目的還包括預(yù)防患者炎癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物或者包括式(I)化合物的藥物組合物所述式(I)化合物或者包括式(I)化合物的藥物組合物可以通過口服途徑給予、通過腸胃外途徑給予，還可以通過局部途徑給予，將其局部用于患者的皮膚上。
下述的實施例是用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例11-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪的制備(D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-CH2-，n＝1，Y＝-CH2-，A＝B＝-CH2-，R＝-(CH2)13-CH13的式I的化合物)1.1十四基哌嗪的制備在250ml的磨光錐形燒瓶里，攪拌溶解于100ml的THF/CH2Cl2混合物(3∶1v/v)的13g(0.151mol)哌嗪。向上述混合物中加入4.24g(15mmol)的1-溴代十四烷，在室溫攪拌一小時。其后，蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。在-18℃下于丙酮/乙醚混合物中結(jié)晶，得到3.4g的白色結(jié)晶，在室溫溶解。
收率80％。
Rf0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，80∶20∶2v/v/v)。
IR(KBr)3440(N-H)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm6-8(主峰，1H，NH)，2.85和2.33(2t，8H，J＝4.88和4.50Hz，哌嗪的H)，2.21(t，2H，J＝7.56Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.20(s1，22H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.62Hz，CH3)。
1.21-(4’-氰基甲基芐基)-4-十四基哌嗪的制備a)4-溴代甲基苯基乙腈的制備在1升錐形燒瓶里，將25g(0.19mol)4-甲基苯基乙腈溶解在300ml四氯化碳中。加入預(yù)先在乙酸中重結(jié)晶的41g(0.23mol)N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和0.5g的2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)。將溶液于回流下加熱三個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻混合物，之后用水洗滌三次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空下蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)減壓(1mmHg)下蒸餾回收，依次在95℃、110℃以及140℃下得到3種餾分。最后一個餾分為所需的4-溴代甲基苯基乙腈，使其在-18℃的乙醚中結(jié)晶，得到14g白色結(jié)晶。
收率35％。熔點63℃。Rf0.19(乙醚/石油醚，30∶70v/v)。
IR(KBr)2224(C≡N)，1594(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.34以及7.24(2d，4H，J＝8.30和8.27Hz，芳香族H)，4.41(s，2H CH2-Br)，3.68(s，2H，CH2-C≡N)。
b)1-(4’-氰基甲基芐基)-4-十四基哌嗪的制備在配有冷卻裝置以及氯化鈣保護的250ml磨光錐形燒瓶中，將7g(24mmol)1-十四基哌嗪、6g(28mmol)4-溴代甲基苯基乙腈、9.93g(71mmol)碳酸鉀以及0.5g碘化鉀在200ml乙腈中混合。將反應(yīng)混合物于回流下加熱6小時。反應(yīng)結(jié)束時，過濾懸浮液，用二氯甲烷將K2CO3洗滌數(shù)次。隨后在真空下蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶于150ml二氯甲烷中，然后用水洗滌至pH達到中性。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并減壓下濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，使用MeOH/CH2Cl2混合物(1∶99v/v)作為洗脫劑，得到8.2g油狀目標腈。
收率83％。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)2248(C≡N)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.26和7.18(2d，4H，J＝8.09和9.52Hz，芳香族H)，3.64(s，2H，CH2-C≡N)，3.42(s，2H，Ph-CH2-N)，2.40(m，8H，哌嗪的H)，2.25(t，2H，J＝7.64Hz，CH2-N)，1.39(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，22H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.13Hz，CH3)。
1.31-[4’-(N-羥基脒基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪的制備在配有加液漏斗和冷卻裝置的250ml錐形燒瓶中，加入懸浮于150ml無水乙醇中的13.08g(94mmol)碳酸鉀、5.48g(78mmol)羥胺鹽酸鹽，回流加熱混合物。隨后向該懸浮液中滴加溶于50ml無水乙醇中的6.5g(15mmol)1-(4’-氰基甲基芐基)-4-十四基哌嗪。攪拌并回流該反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)結(jié)束時，低溫濾出鹽，用二氯甲烷洗滌幾次。在減壓下濃縮濾液，隨后溶于二氯甲烷中。得到的有機相用水洗滌至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，之后過濾。蒸發(fā)溶劑，在丙酮中結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目標偕胺肟4.62g。
收率65％。熔點74℃。Rf0.28(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)3490(O-H)，3374(NH2)，1655(C＝N)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.20和7.14(2d，4H，J＝7.39和8.10Hz，芳香族H)，4.41(s，2H，NH2)，3.41(s，2H，CH2-C＝N)，3.35(s，2H，Ph-CH2-N)，2.41(m，8H，哌嗪的H)，2.25(t，2H，J＝7.64Hz，CH2-N)，1.36(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，22H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.13Hz，CH3)。
1.41-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪的制備該合成分兩個步驟進行。在100ml的圓底中，將1.8g(4mmol)所述偕胺肟和0.66ml(4mmol)三乙胺溶于40ml無水二氯甲烷酸中。將溶液在0℃攪拌一小時，隨后向反應(yīng)混合物中滴加0.60ml(5mmol)氯代甲酸苯酯。在0℃攪拌一小時之后，依次用堿溶液(飽和Na2CO3)洗滌一次、用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后在真空下濃縮。然后將得到碳酸鹽中間體溶于40ml的無水甲苯中，回流下加熱12小時。減壓下蒸發(fā)甲苯，經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物，用CH2Cl2/MeOH混合物(98∶2v/v)作為洗脫劑。產(chǎn)物在丙酮/乙醚混合物中結(jié)晶，得到500mg為白色結(jié)晶的最終化合物。
收率26％。熔點98℃。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)1732(NC＝O)，1688(C＝N)，1599(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm8-12(大部分，1H，NH)，7.27和7.18(2d，4H，7＝8.07和9.12Hz，芳香族H)，3.67(s，2H，CH2-C＝N)，3.35(s，2H，Ph-CH2-N)，2.56和2.34(2m，8H，哌嗪的H)，2.46(t，2H，J＝7.64Hz，CH2-N)，1.47(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，22H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.13Hz，CH3)。
實施例21-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲酰基]-4-十八基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-CH2-，n＝1，Y＝C＝O，A＝B＝-CH2-，R＝-(CH2)17-CH3的的式(I)化合物)2.11-十八基哌嗪的制備采用與實施例步驟1.1相同的方法，但是用13g(0.151mol)哌嗪以及5g(15mmol)1-溴代十八烷作為起始物質(zhì)，在丙酮中結(jié)晶后得到4.5g的白色結(jié)晶。
收率89％。熔點61.5℃。Rf0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，80∶20∶2v/v/v)。
IR(KBr)3440(N-H)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm6-8(s1，1H，NH)，2.85和2.33(2t，8H，J＝4.88和4.50Hz，哌嗪的H)，2.21(t，2H，J＝7.56Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.20(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.62Hz，CH3)。
2.24-溴代甲基苯甲酰氯的制備在配有冷卻裝置以及氯化鈣保護的250ml燒瓶中，將8.4g(54mmol)4-甲基苯甲酰氯、9.66g(54mmol)預(yù)先在乙酸中結(jié)晶的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和0.5g 2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)溶于150ml四氯化碳中。將溶液于回流下加熱3小時。反應(yīng)結(jié)束時，濾出鹽，冷卻溶液，隨后用水洗滌三次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。在戊烷中結(jié)晶殘留物，得到9g白色結(jié)晶。
收率72％。熔點86.7℃1H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm8.02和7.46(2d，4H，J＝8.38和8.29Hz，芳香族H)，4.43(s，2H，CH2-Br)。
2.31-(4′-溴代甲基苯甲?；?-4-十八基哌嗪的制備在配有加液漏斗和氯化鈣保護的250ml錐形燒瓶中，將4.4g(13mmol)十八基哌嗪以及2.7ml(19mmol)的三乙胺溶于100ml無水苯中。在0℃攪拌混合物，隨后滴加3.04g(13mmol)4-溴代甲基苯甲酰氯。在室溫攪拌2小時之后，蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物溶于二氯甲烷中，將其用堿溶液洗滌，隨后用水洗滌至中性。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到油狀純產(chǎn)物5g。
收率72％。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)1624(NC＝O)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.34(s，4H，芳香族H)，4.52(s，2H，CH2-Br)，3.72和3.38(2m，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.43(m，4H，哌嗪的H)，2.33(t，2H，J＝7.65Hz，CH2-N)，1.41(m，2H，CH2-CN)，1.18(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.13Hz，CH3)。
2.41-(4’-氰基甲基苯甲酰基)-4-十八基哌嗪的制備在配有冷卻裝置和氯化鈣保護的250ml磨光錐形燒瓶中，將5.35g(10mmol)步驟2.3中制備的溴代衍生物溶于70ml的二甲亞砜中。在0℃攪拌溶液，隨后向該反應(yīng)混合物中逐漸添加1.96g(40mmol)氰化鈉。使該混合物達到室溫，然后在80℃加熱一小時。用二氯甲烷和水稀釋反應(yīng)混合物。用水洗滌有機相幾次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空下濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到濃蜂蜜色油狀目標腈3g。
收率61％。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH，97∶3v/v)。
IR(KBr)2251(C≡N)，1620(NC＝O)，1607(C＝Car)cm-1
1H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.36和7.30(2d，4H，J＝8.51和8.48Hz，芳香族H)，3.71(s，2H，CH2-C≡N)，3.72和3.38(2m，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.43(m，4H，哌嗪的H)，2.33(t，2H，J＝7.65Hz，CH2-N)，1.41(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.13Hz，CH3)。
2.51-[4’-(N-羥基脒基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪的制備采用與實施例步驟1.3相同的方法，但是用6g(12mmol)1-(4′-氰基甲基苯甲?；?-4-十八基哌嗪、10.26g(74mmol)的碳酸鉀和4.30g(61mmol)羥胺鹽酸鹽。在丙酮中結(jié)晶粗品產(chǎn)物，得到為白色結(jié)晶的目標肟4g。
收率67％。熔點105.2℃。Rf0.39(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)3486(O-H)，3373(NH2)，1657(NC＝O)，1625(C＝N)，1582(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.30和7.24(2d，4H，J＝8.28和8.11Hz，芳香族H)，4.43(s，2H，NH2)，3.42(s，2H，CH2-C＝N)，3.73和3.40(2m，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.55(m，4H，哌嗪的H)，2.29(t，2H，J＝6.64Hz，CH2-N)，1.39(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.03Hz，CH3)。
2.61-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代噁二唑-3-基甲基)苯甲酰基]-4-十八基哌嗪的制備采用與實施例步驟1.4相同的方法，但是采用步驟2.5制備的1.3g(2.53mmol)偕胺肟、0.45ml(3.28mmol)三乙胺和0.4ml(3.03mmol)氯代甲酸苯酯作為原料。在丙酮中使產(chǎn)物結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的最終化合物500mg。
收率37％。熔點121℃。Rf0.38(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)1780(OC＝O)，1734(C＝N)，1640(NC＝O)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm8-12(主峰，1H，NH)，7.16(s，4H，芳香族H)，3.79(s，2H，CH2-C＝N)，3.77和3.36(2m，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.52(m，4H，哌嗪的H)，2.35(t，2H，J＝5.86Hz，CH2-N)，1.43(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.21Hz，CH3)。
實施例3
1-[4′-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲酰基]-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-CH2-，n＝1，Y＝C＝O，A＝B＝CH-CH3，R＝-(CH2)11-CH3的的式(I)化合物)3.12，5-二甲基-1-十二烷基哌嗪的制備采用與實施例步驟1.1相同的方法，但是用溶于170ml THF中的3.27g(13mmol)十二烷基溴和12g(0.105mol)反式-2，5-二甲基哌嗪作為原料，得到2.8g油狀取代的目標哌嗪。
收率76％。Rf0.3(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，80∶20∶2v/v/v)。
IR(KBr)3440(N-H)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm6-8(主峰，1H，NH)，2.29(m，8H，哌嗪的CH2-N和H)，1.36(m，5H，哌嗪的CH3和CH2C-N)，1.19(s1，18H，CH2)，0.98(s1，3H，哌嗪的CH3)，0.81(t，3H，J＝6.73Hz，CH3)。
3.21-(4’-氯代甲基苯甲酰基)-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪的制備在250ml錐形燒瓶中，將由步驟3.1中得到6g(21mmol)取代的哌嗪和3.18g(31mmol)三乙胺溶于150ml苯中。在0℃攪拌混合物，之后滴加4.82g(25mmol)4-氯代甲基苯甲酰氯(可以由商業(yè)獲得，或者采用與實施例步驟2.2相同的方法，但是用N-氯代琥珀酰亞胺獲得)。在室溫攪拌三個小時，之后蒸發(fā)苯，用Na2CO3飽和溶液洗滌溶于二氯甲烷中的殘留物，然后用水洗滌兩次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空下濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到4.33g油狀純的目標氯代衍生物。
收率48％。Rf0.36(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)1624(NC＝O)，1595(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.34和7.27(2d，4H，J＝8.40和7.96Hz，芳香族H)，4.52(s，2H，CH2-CI)，3.36和2.62(2d，4H，J＝7.40和7.67Hz，哌嗪的CH2)，2.88和2.28(2m，2H，哌嗪的CH)，2.24(t，2H，J＝5.52Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.35和0.94(2d，6H，哌嗪的CH3)，1.18(s1，18H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.74Hz，CH3)。
3.31-(4，-氰基甲基苯甲酰基)-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪的制備將前述步驟3.2制備的4.33g(9.96mmol)氯代衍生物溶于50ml的DMSO中。向在0℃攪拌的該溶液中逐漸添加1.49g(29mmol)氰化鈉。全部添加之后，在80℃加熱溶液一小時。反應(yīng)結(jié)束時，加入二氯甲烷和水的混合物進行萃取。將有機相用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空下濃縮。采用硅膠柱層析進行純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到4g油狀純目標腈。
收率94％。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)2245(C≡N)，1611(NC＝O)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm 7.30(s，4H，芳香族H)，3.71(s，2H，CH2-C≡N)，3.36和2.62(2d，4H，J＝7.40和7.67Hz，哌嗪的CH2)，2.88和2.28(2m，2H，哌嗪的CH)，2.24(t，2H，J＝5.52Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.28和0.84(2d，6H，哌嗪的CH3)，1.18(s1，18H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.74Hz，CH3)。
3.41-[4’-(N-羥基脒基甲基)苯甲?；鵠-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪的制備采用與實施例1步驟1.3相同的方法，但是使用在前述步驟3.3制備的4g(9.41mmol)腈、3.26g(47mmol)羥胺鹽酸鹽以及7.79g(56mmol)碳酸氫鉀作為原料。純化后，得到1.6g油狀偕胺肟。
收率37％。Rf0.46(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)3369(O-H)，3328(NH2)，1661(NC＝O)，1612(C＝N)，1595(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.30(s，4H，芳香族H)，3.36和2.62(2d，4H，J＝7.40和7.67Hz，哌嗪的CH2)，5.70(s1，1H，OH)，4.44(s1，2H，NH2)，3.39(s，2H，CH2-C＝N)，2.88和2.28(2m，2H，哌嗪的CH)，2.24(t，2H，J＝5.52Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.28和0.84(2d，6H，哌嗪的CH3)，1.18(s1，18H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.74Hz，CH3)。
3.51-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲?；鵠-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪的制備采用與實施例1步驟1.4相同的方法，但是使用上述步驟3.4中制備的1.6g(3.49mmol)偕胺肟、0.58ml(4.19mmol)三乙胺以及0.48ml(3.83mmol)氯代甲酸苯酯作為原料。粗品殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，采用二氯甲烷作為洗脫劑。得到600mg為泡沫狀的純最終化合物。
收率35％。Rf0.4(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)1670(NOC＝O)，1634(C＝N)，1595(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.14(s，4H，芳香族H)，6.11(s1，1H，NH)，3.74(s，2H，CH2-C＝N)，3.36和2.62(2d，4H，J＝7.40和7.67Hz，哌嗪的CH2)，2.88和2.28(2m，2H，哌嗪的CH)，2.24(t，2H，J＝5.52Hz，CH2-N)，1.40(m，2H，CH2-C-N)，1.28和0.84(2d，6H，哌嗪的CH3)，1.18(s1，18H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.74Hz，CH3)。
實施例41-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯基]-4-十八基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-CH2-，n＝1，p＝0，A＝B＝-CH2-，R＝-(CH2)17-CH3的的式(I)化合物)4.1N-十八基二乙醇胺的制備在500ml磨光錐形燒瓶中，將10g(95mmol)二乙醇胺、37.96g(0.114mol)十八基溴、39.33g(0.285mol)碳酸氫鉀以及0.5g碘化鉀在200ml乙腈中混合。于回流下，將該反應(yīng)混合物攪拌并加熱三個小時。反應(yīng)結(jié)束時，濾出鹽，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中。將有機相用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后在真空下濃縮，在丙酮中結(jié)晶殘留物。得到33g白色結(jié)晶。
收率定量。熔點49℃。Rf0.20(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)3310(O-H)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm3.53(t，4H，J＝5.43Hz，CH2-O)，3.27(s1，2H，OH)，2.57(t，4H，J＝5.43Hz，N-CH2-C-O)，2.44(t，2H，J＝7.06Hz，CH2-N)，1.34(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝5.85Hz，CH3)。
4.2N，N’-二(氯代乙基)十八基胺的制備在250ml錐形燒瓶中，將13g(36mmol)N-十八基胺溶于100ml三氯甲烷中并冷卻至0℃。然后滴加7.95ml(0.109mol)亞硫酰氯。添加之后，將反應(yīng)混合物在回流下的三氯甲烷中加熱三個小時。蒸發(fā)過量的溶劑和亞硫酰氯，用Na2CO3飽和溶液洗滌溶于二氯甲烷中的殘留物，然后用水洗滌至中性。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空下濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用乙醚/石油醚混合物(5∶95v/v)作為洗脫劑。得到10g油狀純品氯化胺。
收率70％。Rf0.43(乙醚/石油醚，5∶95v/v)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm3.38(t，4H，J＝5.43Hz，CH2-Cl)，2.75(t，4H，J＝7.30Hz，N-CH2-C-Cl)，2.43(t，2H，J＝6.67Hz，CH2-N)，1.36(m，2H，CH2-C-N)，1.16(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝5.85Hz，CH3)。
4.31-(4’-氰基甲基苯基)-4-十八基哌嗪的制備在250ml圓瓶中，將3g(7.6mmol)N，N′-二(氯代乙基)十八基胺、2g(15mmol)4-氨基苯基乙腈和0.2g碘化鉀在100ml乙腈中混合。于回流下，將懸浮液加熱16個小時。反應(yīng)結(jié)束時，蒸發(fā)溶劑，用減性溶液洗滌溶于二氯甲烷中的殘留物，隨后用水洗滌幾次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾之后，在真空下濃縮。在丙酮中結(jié)晶殘留物，得到2.66g為白色結(jié)晶的二取代的目標哌嗪。
收率77％。熔點94℃。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH，98∶2v/v)。
IR(KBr)2252(C≡N)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.17和6.84(2d，4H，J＝8.60和8.63Hz，芳香族H)，3.62(s，2H，CH2-C≡N)，3.61和3.22(2s1，8H，哌嗪的H)，2.92(t，2H，J＝8.32Hz，CH2-N)，1.85(m，2H，CH2-C-N)，1.19(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝5.90Hz，CH3)。
4.41-[4’-(N-羥基脒基甲基)苯基]-4-十八基哌嗪的制備采用與實施例1步驟1.3相同的方法，但是使用1.52g(21mmol)羥胺鹽酸鹽、3.64g(26mmol)碳酸鉀以及在上述步驟4.3中得到的2g(4mmol)腈作為原料。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到油狀物，在丙酮中結(jié)晶，得到600mg為白色結(jié)晶的目標偕胺肟。
收率28％。熔點110.1℃。Rf0.40(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)3489(O-H)，3375(NH2)，1655(C＝N)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.08和6.80(2d，4H，J＝8.60和8.62Hz，芳香族H)，4.36(s，2H，NH2)，3.44(s，2H，CH2-C＝N)，3.14和2.56(2s1，8H，哌嗪的H)，2.34(t，2H，J＝7.34Hz，CH2-N)，1.47(m，2H，CH2-C-N)，1.19(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.05Hz，CH3)。
4.51-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯基]-4-十八基哌嗪的制備采用與實施例1步驟1.4相同的方法，但是使用上述步驟4.4中得到的600mg(1.2mmol)偕胺肟、0.22ml(1.6mmol)三乙胺以及0.2ml(1.6mmol)氯代甲酸苯酯作為原料。在丙酮中結(jié)晶殘留物，得到210mg為白色結(jié)晶的最終化合物。
收率33％。熔點147.3℃。Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)1740(OC＝O)，1716(C＝N)，1607(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.33(s，1H，NH)，7.12和6.74(2d，4H，J＝8.62和8.60Hz，芳香族H)，3.71(s，2H，CH2-C＝N)，3.14和2.56(2s1，8H，哌嗪的H)，2.34(t，2H，J＝7.34Hz，CH2-N)，1.47(m，2H，CH2-C-N)，1.19(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.05Hz，CH3)。
實施例5[4-(4’-十八基哌嗪-1’-基羰基)亞芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備(其中D＝Z＝HET，HET＝式(V)的化合物，Z＝CH＝，Y＝C＝O，A＝B＝-CH2-，R＝-(CH2)17-CH3的的式(I)化合物)5.14-甲?；郊柞Ｂ鹊闹苽湓?50ml錐形燒瓶中，將5g(33mmol)4-甲?；郊姿崛苡?00ml三氯甲烷中。在0℃攪拌混合物之后，滴加溶于50ml的三氯甲烷中的3.63ml(49mmol)亞硫酰氯。結(jié)束滴加之后，在40℃將反應(yīng)混合物加熱三個小時。反應(yīng)結(jié)束時，蒸發(fā)混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌溶于二氯甲烷的殘留物，然后用水洗滌兩次。將有機相經(jīng)硫酸鎂迅速干燥，過濾之后，在真空下濃縮。得到4g為無色油狀物的目標酰氯。該物質(zhì)可以不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
收率71％.
IR(KBr)1779(醛的C＝O)，1756(ClC＝O)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm10.10(s，1H，醛的H)，8.18和7.96(2d，4H，J＝8.42和8.22Hz，芳香族H)。
5.21-(4’-甲?；S基)-4-十八基哌嗪的制備在配有加液漏斗和氯化鈣保護的250ml錐形燒瓶中，將4g(11mmol)十八基哌嗪(根據(jù)實施例2步驟2.1的方法制備)以及2.46ml(17mmol)三乙胺溶于150ml無水苯中。在0℃攪拌混合物之后，滴加2.99g(17mmol)在上述步驟5.1中制備的酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌兩個小時。反應(yīng)結(jié)束時，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中，用堿性溶液洗滌之后，用水洗滌兩次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾之后，在真空下濃縮。得到的粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。得到5.5g油狀目標醛。
收率98％。Rf0.41(CH2Cl2/MeOH，97∶3v/v)。
IR(KBr)1705(醛的C＝O)，1642(NC＝O)，1609(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm10.02(s，1H，醛的H)，7.87和7.50(2d，4H，J＝7.72和8.08Hz，芳香族H)，3.86和3.48(2s1，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.67(m，4H，哌嗪的H)，2.49(t，2H，J＝7.66Hz，CH2-N)，1.51(m，2H，CH2-C-N)，1.18(s1，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.16Hz，CH3)。
5.3[5-(4’-十八基哌嗪-1’-基羰基)亞芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備在配有冷卻裝置和迪安-斯達克裝置的100ml圓瓶中，將4.2g(8.9mmol)前述步驟5.2中制備的醛、1.04g(8.8mmol)2，4-噻唑烷二酮和0.5g吡啶苯甲酸鹽溶于50ml甲苯中。將混合物在回流下攪拌三個小時，逐步去除水。反應(yīng)結(jié)束后，蒸發(fā)甲苯，在加熱下將殘留物溶于乙醇中，冷卻后產(chǎn)生黃色沉淀物。過濾結(jié)晶，得到2.34g純最終化合物。
收率46％。熔點86.3℃。Rf0.3(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)1736(NHC＝O)，1700(NC＝O)，1604(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.69(s，1H，CH＝)，7.45(s，4H，芳香族H)，4.73(s，1H，NH)，3.79和3.46(2s1，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，2.48(m，4H，哌嗪的H)，2.39(t，2H，J＝7.33Hz，CH2-N)，1.45(m，2H，CH2-C-N)，1.17(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝5.89Hz，CH3)。
實施例61-[4’-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噻唑烷二酮(III)，Z＝-CH2-，Y＝C＝O，A＝B＝-CH2-，R＝-(CH2)17-CH3的的式(I)化合物)將溶解于50ml的無水乙醇中的210mg(3.69 10-4mol)實施例5的化合物的懸浮液在Parr裝置上在100％鈀黑存在下以及氫壓力(40至50psi)下進行催化氧化作用，在60℃攪拌5個小時。反應(yīng)結(jié)束時，濾出鈀，蒸發(fā)乙醇，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用用二氯甲烷/甲醇混合物(99∶1v/v)作為洗脫劑。然后使產(chǎn)物在乙腈中結(jié)晶，得到126mg為微黃色結(jié)晶的最終化合物。
收率60％。熔點106.7℃。Rf0.55(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)1736(NHC＝O)，1700(NC＝O)，1604(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.5(s1，1H，NH)，7.30和7.20(2d，4H，J＝8.15和8.18Hz，芳香族H)，4.44(s1，1H，CH-C＝O)，3.70和3.40(2s1，4H，哌嗪的CH2-N-C＝O)，3.43(dd，2H，J＝3.90Hz，Ph-CH2)，2.48(m，4H，哌嗪的H)，2.39(t，2H，J＝7.33Hz，CH2-N)，1.45(m，2H，CH2-C-N)，1.17(s1，30H，CH2)，0.80(t，3H，J＝5.89Hz，CH3)。
實施例71-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪-2-酮的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-CH2-，n＝1，Y＝A＝-CH2-，B＝CO，R＝-(CH2)13-CH3的的式(I)化合物)7.1N-芐基氨基乙醛二乙縮醛(aminoacetaldehyde diethyl acetal)的合成于回流下，將42ml(0.2mol)氨基乙醛二乙縮醛、29.3ml(0.2mol)苯甲醛、48g硫酸鎂以及300ml甲苯組成的混合物加熱6個小時。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物可以不經(jīng)純化直接使用。將殘留物溶于甲醇中，緩慢加入12g(0.3mol)硼氫化鈉，攪拌30分鐘。水解并蒸發(fā)溶劑后，將得到的殘留物溶解于二氯甲烷，然后用水洗滌。干燥有機相(硫酸鎂)，過濾，減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到52g粘性油狀物。
收率81％。Rf0.34(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(薄膜)3300(NH)，1594(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.23(m，5H，Har)，4.56(t，1H，J＝5.58Hz，CH)，3.75(s，2H，PhCH2)，3.54(m，4H，OCH2)，2.68(d，2H，J＝5.58Hz，CH2)，1.71(s，1H，NH)，1.14(t，6H，J＝7.04Hz，CH3)。
7.2(N-十四基-N-芐基)氨基乙醛二乙縮醛的合成將64g(0.23mol十四基溴加入到在700ml乙腈中的51.6g(0.23mol)N-芐基氨基乙醛二乙縮醛、63.9g(0.46mol)碳酸鉀以及催化量的碘化鉀(1g)的混合物中，于回流下加熱混合物過夜。過濾溶液，蒸發(fā)，蒸發(fā)之后得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到88g黃色油形狀產(chǎn)物。
收率90％。Rf0.65(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(薄膜)1594(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.21(m，5H，Har)，4.47(t，1H，J＝5.16Hz，CH)，3.56(s，2H，PhCH2)，3.50(m，4H，OCH2)，2.55(d，2H，J＝5.17Hz，CH2N)，2.41(t，2H，J＝7.23Hz，CH2)，1.39(t，2H，J＝6.87Hz，CH2)，1.13(m，28H，CH2，CH3)，0.81(t，3H，J＝6.37Hz，CH3)。
7.3N-十四基氨基乙醛二乙縮醛的制備將溶解于300ml乙醇中的并且加入了20mg 10％的Pd-C的88g(0.2mol)(N-十四基-N-芐基)氨基乙醛二乙縮醛混合物置于壓力下于40℃進行氫化處理48小時。過濾催化劑，減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘留物，將其經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到59g黃色油狀物。
收率90％。Rf0.29(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(薄膜)3300(NH)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm4.59(t，1H，CH)，3.57(m，4H，CH2O)，2.63(d，2H，J＝5.57Hz，CHCH2)，2.58(t，2H，J＝7.25Hz，NHCH2)，2.32(1H，NH)，1.45(t，2H，J＝7.03Hz，CH2)，1.15(m，28H，CH3，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.39Hz，CH3)。
7.4N-芐氧基羰基氨基乙酸乙酯的制備a)將在300ml四氫呋喃中的138g(1mol)碳酸鉀、70g(0.5mol)甘氨酸乙酯的混合物攪拌10分鐘，然后冷卻到0℃，緩慢加入71ml(0.5mol)氯代甲酸芐酯。將溶液攪拌30分鐘，然后過濾，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于二氯甲烷中，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物可以不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
IR(薄膜)1735(-O-CO-)，1750(-O-CO-N)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.21(m，5H，Har)，5.81(sl，1H，NH)，5.01(s，2H，PhCH2)，4.06(q，2H，J＝7.14Hz，CH2CH3)，3.80(d，2H，J＝14.27Hz，NHCH2)，1.14(t，3H，J＝7.13Hz，CH3)。
b)將溶解于250ml乙醇中的在上一步驟得到的殘留物用250ml 10％的碳酸鉀溶液處理，然后于回流下加熱過夜。蒸發(fā)乙醇，將水相用濃HCl酸化到pH＝1。過濾產(chǎn)生的沉淀物，干燥，得到105g白色固體。
收率90％。熔點110C.Rf0.25(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)1678(C＝C)，1727(OC＝O)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.24(m，5H，Har)，5.23(sl，1H，NH)，5.06(s，2H，CH2，PhCH2)，4.63(s，1H，OH)，3.94(d，2H，J＝5.50Hz，CH2COOH)。
7.5N-芐氧基羰基氨基-N’-2，2-二乙氧基乙基-N’-十四基乙酰胺的制備向在120ml二氯甲烷中的18.7g(5.6mmol)十四基氨基乙醛二乙縮醛、12.6g(56mmol)N-芐氧基羰基乙酸乙酯、15ml(0.112mol)三乙胺、9g(67mmol)1-羥基苯并三唑的混合物中加入24.7g(0.12mol)N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺。于回流下加熱兩個小時之后，過濾溶液，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用CH2Cl2/MeOH，99∶1v/v的混合物作為洗脫劑，得到25g無色的油狀物。
收率96％。Rf0.42(CH2Cl2/MeOH，98∶2v/v)。
IR(薄膜)1649(C＝O)，1720(OC＝O)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.17(m，5H，Har)，5.85(sl，1H，NH)，5.01(s，2H，PhCH2)，4.54(t，1H，J＝5.26Hz，CH)，3.92-4.02(m，2H，NHCH2CO)，3.48-3.65(m，2H，NCH2CH)，3.2(m，6H，CH2，OCH2)，1.44(sl，2H，CH2)，1.17(sl，22H，CH2)，1.09(t，6H，J＝6.98Hz，CH3)，0.79(t，3H，J＝6.2Hz，CH3)。
7.64-芐氧基羰基-1-十四基哌嗪-2-酮的制備于室溫下，攪拌溶解于250ml甲苯中的在上一步驟制備的23g(47mmol)酰胺，加入催化量的對甲苯磺酸(780mg，4.1mmol)。在75℃將該溶液攪拌三個小時。冷卻之后，用水洗滌混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到14g黃色油狀物。
收率72％。Rf0.61(CH2Cl2/MeOH，98∶2v/v)。
IR(薄膜)1669(C＝O，C＝C)，1700(OC＝O)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.25(m，5H，Har)，6.29(dd，1H，J＝21.58和5.98Hz，CH＝CH)，5.42(dd，1H，J＝18.78和6.01Hz，CH＝CH)，5.12(s，2H，PhCH2O)，4.59(s，2H，COCH2N)，3.39(t，2H，J＝7.24Hz，CH2)，1.33(sl，2H，CH2)，1.18(sl，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.32Hz，CH3)。
7.71-十四基哌嗪-2-酮鹽酸鹽的制備向溶解于100ml乙醇中的10.5g(24mmol)4-芐氧基羰基-1-十四基哌嗪-2-酮的溶液中加入5ml濃HCl。將該混合物在1g的10％Pd-C存在下、在40℃、氫氣壓力下進行催化氫化24小時。過濾之后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物在乙醚中結(jié)晶，得到7g黃色固體。
收率86％。熔點161.6℃(分解)。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)IR(KBr)1655(C＝O)，3451(NH2)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm9.87(sl，1H，NH2)，7.7-8.9(sl，1H，NH2)，4.18(sl，2H，NCH2)，3.93(sl，2H，NCH2)，3.63(sl，2H，NCH2)，3.30(s，2H，CH2)，1.46(sl，2H，CH2)，1.19(sl，22H，CH2)，0.81(s，3H，CH3)。
7.84-(4-氰基甲基芐基)-1-十四基哌嗪-2-酮的制備將2.2g(10mmol)4-溴代甲基苯基乙腈加入到2.95g(8.8mmol)1-十四基哌嗪-2-酮鹽酸鹽、2.6g(17.6mmol)的碳酸鉀以及0.5g碘化鉀的100ml乙腈混合物中。將該溶液在回流下攪拌4個小時，過濾，蒸發(fā)。得到的殘留物溶解于二氯甲烷中，用碳酸鈉飽和溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的粗品化合物經(jīng)快速層析純化，使用CH2Cl2/MeOH，99∶1v/v混合物作為洗脫劑，得到3.6g黃色油狀物。
收率95％。Rf0.48(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)IR(薄膜)1647(C＝O)，2249(CN)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.19(m，4H，Har)，3.67(s，2H，PhCH2CN)，3.47(s，2H，NCH2Ph)，3.26(m，4H，NCH2)，3.07(s，2H，COCH2N)，2.58(t，2H，J＝5.39Hz，CH2)，1.47(sl，2H，CH2)，1.18(sl，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.40Hz，CH3)。
7.94-[4-(N-羥基脒基甲基)芐基]-1-十四基哌嗪-2-酮的制備于回流下，將7g(50mmol)碳酸鉀、2.9g(41mmol)羥胺鹽酸鹽的80ml乙醇混合液加熱15分鐘，然后滴加至溶解于20ml乙醇中的3.6g(8.4mmol)4-(4-氰基甲基芐基)-1-十四基哌嗪-2-酮中。然后將該混合物在回流下加熱12個小時。過濾并蒸發(fā)溶劑之后，將得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用CH2Cl2/MeOH，98∶2v/v混合物作為洗脫劑，得到2.2g黃色油狀物。
收率56％。Rf0.43(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(薄膜)1636(C＝O，C＝N)cm-1
1H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.17(m，4H，Har)，4.51(s，2H，NH2)，3.44(s，2H，PhCH2CN)，3.35(s，2H，NCH2Ph)，3.24(m，4H，NCH2)，3.05(s，2H，COCH2N)，2.58(t，2H，J＝5.21Hz，CH2)，1.45(sl，2H，CH2)，1.18(sl，22H，CH2)，0.80(t，3H，J＝6.38Hz，CH3)。
7.101-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪-2-酮的制備將在0℃冷卻15分鐘的130ml二氯甲烷中的1.1g(2.4mmol)4-[4-(N-羥基脒基甲基)芐基]-1-十四基哌嗪-2酮和0.4ml(2.9mmol)三乙胺的溶液中滴加0.36ml(2.8mmol)氯代甲酸苯酯。將混合物攪拌兩個小時之后，用Na2CO3飽和溶液處理，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到殘留物，將其溶解于50ml甲苯中，回流下加熱6個小時。蒸發(fā)甲苯，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用CH2Cl2/MeOH，98∶1v/v作為洗脫劑，在乙醚中結(jié)晶，得到300mg黃色固體。
收率30％。Rf0.52(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)1636(CON)，1775(-O-CO-N)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.16(m，4H，Har)，5.23(s，1H，NH)，3.76(s，2H，PhCH2CN)，3.38(s，2H，NCH2Ph)，3.25(m，4H，CH2N)，2.86(s，2H，COCH2N)，2.57(t，2H，J＝5.23Hz，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，1.18(sl，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.42Hz，CH3)。
實施例81-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲酰基]-4-十四基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-(CH2)2-，n＝2，A＝B＝-CH2-，Y＝CO，R＝-(CH2)13-CH3的式(I)化合物)8.14-(2-氯代-2-氧基乙基)苯甲酸的制備在250ml磨光錐形燒瓶中，將10g(72mmol)對氨基苯甲酸溶解于70ml乙酸中，其中加入了6ml的12N鹽酸。在0℃冷卻混合物，分小份加入2.5g(36.2mmol)NaNO2。攪拌30分鐘之后，將得到的粘性液體滴加于懸浮于20ml無水丙酮中的6.5ml(94.8mmol)丙烯腈以及數(shù)十mg氧化銅(CuO)混合物中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌兩個小時，在真空下過濾得到的固體之后，用水洗滌幾次。產(chǎn)物通過在水中再結(jié)晶純化，得到白色固體。
收率65％。熔點157℃。Rf0.29(CH2Cl2/MeOH，50∶50v/v)。
IR(KBr)1690(C＝O)，2240(CN)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.9(d，2H，J＝8.22Hz，Har)，7.4(d，2H，J＝8.18Hz，Har)，5.5(t，1H，J＝7Hz，CNCHCl)，3.43(d，2H，J＝6.96Hz，CH2CHCN)。
8.24-(2-氰基乙基)苯甲酸的制備向溶解于250ml冰醋酸的10g(47mmol)4-(2-氯代-2-氰基乙基)苯甲酸中分小份加入1.56g(23mmol)鋅粉末。將混合物于回流下加熱兩個小時。在真空下過濾形成的鹽(ZnCl2)，用水洗滌幾次。冷卻后在濾液中形成沉淀物，過濾，用水洗滌幾次之后，干燥。得到白色固體。
收率68％。熔點165℃。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH，50∶50v/v)。
IR(KBr)1700(C＝O)，2252(CN)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.9(d，2H，J＝8.17Hz，Har)，7.25(d，2H，J＝8.13Hz，Har)，2.95(t，2H，J＝7.22Hz，CH2CN)，2.6(t，2H，J＝7.36Hz，CH2CH2CN)。
采用與上述實施例2相同的方法進行縮合反應(yīng)，以基本相同的收率，得到上述名稱的噁二唑終產(chǎn)物。
實施例91-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基丙基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-(CH2)3-，n＝3，A＝B＝-CH2-，Y＝CO，R＝-(CH2)13-CH3的式(I)化合物)9.11-溴代-3-苯基丙烷的制備向在150ml的無水二氯甲烷中的10g(73mmol)3-苯基丙-1-醇溶液中分小份加入在二氯甲烷中的50ml 1M PBr3(36mmol)溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌一個小時。用水洗滌幾次之后，干燥有機相，然后蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，使用乙醚/石油醚的5∶95v/v混合物作為洗脫劑，得到具有粘性液體外觀的溴代衍生物。
收率80％。Rf0.25(乙醚/石油醚，5∶95v/v)。
IR(薄膜)1605(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3HMDS)δppm7.25-7.06(m，5H，Har)，3.29(t，2H，J＝6.59Hz，CH2Br)，2.68(t，2H，J＝7.34Hz，PhCH2CH2CH2Br)，2.14-1.99(m，2H，CH2CH2CH2Br)。
9.24-(3-溴代丙基)乙酰苯的制備于0℃，向在100ml CS2中的17.5g(88mmol)三氯化鋁以及50ml乙酰氯的混合物中滴加在20ml乙酰氯中的溴代衍生物25g(125mmol)1-溴代-3-苯基丙烷溶液。在室溫下，將該混合物攪拌兩個小時。在減壓下蒸發(fā)去除過量的乙酰氯以及CS2。將得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌幾次，經(jīng)硫酸鎂干燥之后，真空下濃縮。在減壓下蒸發(fā)，得到具有黃色液體外觀的取代的乙酰苯。
收率79％.沸點140-145℃/3mmHg.Rf0.25(乙醚/石油醚，50∶50v/v)。
IR(薄膜)1670(C＝O)，1605(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.79(sl，2H，Har)，7.23(sl，2H，Har)，3.26(t，2H，J＝6.49Hz，CH2Br)，2.7(t，2H，J＝6.26Hz，PhCH2CH2CH2Br)，2.48(s，3H，CH3)，2.08-1.9(m，2H，CH2CH2CH2Br)。
9.34-(3-溴代丙基)苯甲酸的制備向在200ml水中的33g NaOH溶液中依次滴加50ml Br2和100ml二氧雜環(huán)己烷。將該混合物冷卻至0℃，滴加22g 4-(3-溴代丙基)乙酰苯。在室溫下攪拌至黃色的溴消失(一個小時)。用12N(20ml)HCl水溶液小心酸化混合物。形成沉淀物，在真空下過濾，用水洗滌幾次，得到黃色固體。
收率85％。熔點120℃。Rf0.25(MeOH/CH2Cl2，20∶80v/v)。
IR(KBr)3340(OH)，1700(C＝O)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.9(d，2H，J＝8.16Hz，Har)，7.2(d，2H，J＝8.3Har)，3.3(t，2H，J＝6.47Hz，CH2Br)，2.78(t，2H，J＝7.7Hz，PhCH2CH2CH2Br)，2.18-2.04(m，2H，CH2CH2CH2Br)。
9.44-(3-氰基丙基)苯甲酸的制備采用與上述實施例所述相同的方法，將上述得到的溴代衍生物轉(zhuǎn)化為腈。
收率75％。粘性外觀。Rf0.29(MeOH/CH2Cl2，15∶85v/v)。
IR(薄膜)3345(OH)，1700(C＝O)，2253(CN)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.9(d，2H，J＝8.09Hz，Har)，7.2(d，2H，J＝8.09Hz，Har)，2.8(t，2H，J＝7.44Hz，CH2CN)，2.28(t，2H，J＝6.99Hz，PhCH2CH2CH2CN)，2.02-1.91(m，2H，CH2CH2CH2CN)。
9.5后續(xù)步驟采用與上述實施例2所述相同的方法，使十四基哌嗪與3-氯代甲基苯甲酰氯在堿性環(huán)境中縮合，得到相應(yīng)的氯化物。采用與上述相同的方法，將氯化物轉(zhuǎn)化為腈，然后轉(zhuǎn)化為偕胺肟，最后轉(zhuǎn)化為噁二唑酮1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基丙基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪-2-酮。所有這些得到的中間體以及最終產(chǎn)物的特征描述于下。
1-(3-氯代甲基苯甲?；?-4-十四基哌嗪外觀粘性油狀物。
收率67％。洗脫劑(MeOH/CH2Cl2，5∶95v/v)。Rf0.25(MeOH/CH2Cl2，10∶90v/v)。
IR(薄膜)1660(NCO)，1610(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.38(sl，4H，Har)，4.55(s，2H，CH2Cl)，3.72(m，2H，NCH2)，3.38(m，2H，NCH2)，2.52(m，4H，NCH2)，2.36(t，2H，NCH2)，1,41(m，2H，NCH2CH2)，1.25-1.15(sl，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.09Hz，CH3)。
1-(3-氰基甲基苯甲?；?-4-十四基哌嗪外觀粘性油狀物。
收率67％洗脫劑(MeOH/CH2Cl2，5∶95v/v)。Rf0.25(MeOH/CH2Cl2，10∶90v/v)。
IR(薄膜)1665(NCO)，2253(CN)，1605(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.36-7.23(sl，4H，Har)，3.71(s，2H，CH2CN)，3.74-3.71(m，2H，NCH2)，3.43(m，2H，NH2)，2.54-2.25(m，4H，NCH2)，2.29(t，2H，J＝7.45Hz，NCH2)，1.5-1.35(m，2H，NCH2CH2)，1.3-1.1(m，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.36Hz，CH3)。
1-[3-(N-羥基脒基)甲基苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪外觀粘性油狀物。收率58％。洗脫劑(MeOH/CH2Cl2，5∶95v/v)。Rf0.25(MeOH/CH2Cl2，10∶90v/v)。
IR(薄膜)3430(NH)，1660(NCO)，1605(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.24-7.07(m，4H，Har)，3.65-3.53(m，2H，NCH2)，3.33-3.28(m，2H，NCH2)，2.41-2.11(m，6H，NCH2)，2.09(s，2H，CH2CN)，1.5-1.3(m，2H，NCH2CH2)，1.25-1.15(m，22H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.41Hz，CH3)。
1-[3-(4，5-二氫-1，2，4(4B)-噁二唑-5-酮-3-基)甲基苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪外觀粘性油狀物。收率67％。洗脫劑(MeOH/CH2Cl2，5∶95v/v)。Rf0.25(MeOH/CH2Cl2，10∶90v/v)。
IR(薄膜)3435(NH)，1665(NCO)，1610(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.3-7.2(m，4H，Har)，6.57(sl，1H，NH)，3.68-3.35(m，4H，NCH2)，2.52-2.29(m，6H，NCH2)，2.1(s，2H，CH2CN)，1.4-1.35(m，2H，NCH2CH2)，1.3-1.1(m，22H，CH2)，0.8(t，3H，J＝6Hz，CH3)。
實施例101-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基-甲基苯甲酰基)-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪的制備(其中D＝Z-HET，HET＝噁二唑酮(II)，Z＝-(CH2)-，n＝1，A＝B＝-CH2-，Y＝CO，R＝-(CH2)17-CH3的式(I)化合物)10.1N-十八基氨基羰基哌嗪的制備在250ml磨光錐形燒瓶中，將13g(0.151mol)哌嗪攪拌溶解于100ml二氯甲烷中。向該混合物中添加4.42g(15mmol)1-十八基異氰酸酯，在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束時，將溶液用水洗滌兩次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到5.21g白色結(jié)晶。
收率91％。熔點72℃，Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，80∶20∶2v/v/v)。
IR(KBr)3364(NH)，1620(N-CO-N)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm4.68(t，1H，J＝5.01Hz，NHCO)，3.26(t，4H，J＝5.22Hz，CH2NCO)，3.14(q，2H，J＝7.14Hz，CH2NHCO)，2.77(t，4H，J＝5.21Hz，CH2NH)，1.73(sl，1H，NH)，1.42(m，2H，CH2CH2NH)，1.19(sl，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.20Hz，CH3)。
10.21-(4’-氯代甲基苯甲酰基)-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪的制備采用與實施例2相同的反應(yīng)條件，用9.9g(26mmol)N-十八基羰基哌嗪、5.4ml(38mmol)三乙胺和5g(26mmol)4-氯代甲基苯甲酰氯作為原料，得到該中間體。經(jīng)硅膠層析進行純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到12.2g白色結(jié)晶產(chǎn)物。
收率88％。熔點68-70℃。Rf0.4(CH2Cl2/MeOH，95∶5v/v)。
IR(KBr)2365(CN)，1653(CON)，1730(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.30-7.39(sl，4H，Har)，4.82(t，1H，J＝5Hz，NHCON)，4.48(s，2H，PhCH2Cl)，3.52(sl，4H，CH2NCONH)，3.34(sl，4H，CH2NCO)，3.15(q，2H，J＝7Hz，CH2NH)，1.43(m，2H，CH2CH2NH)，1.19(sm，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝5.15Hz，CH3)。
10.31-(4’-氰基甲基苯甲?；?-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪的制備采用與實施例2相同的反應(yīng)條件，用5.33g(10mmol)1-(4’-氯代甲基苯甲?；?-4-(十八基氨基羰基)哌嗪和1.96g(40mmol)氰化鈉作為原料，制備該化合物。得到3.84g白色沉淀物。
收率74％。熔點90℃。Rf0.56(CH2Cl2/MeOH，93∶7v/v)。
IR(KBr)2365(CN)，1653(CON)，1730(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CDCl3，HMDS)δppm7.30-7.39(sl，4H，Har)，4.53(t，1H，J＝5Hz，NHCON)，3.73(s，2H，PhCH2CN)，3.52(sl，4H，CH2NCONH)，3.34(sl，4H，CH2NCO)，3.15(q，2H，J＝7Hz，CH2NH)，1.43(m，2H，CH2CH2NH)，1.19(sl，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝5.15Hz，CH3)。
10.41-[4’-(N-羥基脒基甲基)苯甲?；鵠-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪的制備采用與前述相同的反應(yīng)條件，用5.8g(84mmol)羥胺鹽酸鹽、14.07g(102mmol)碳酸鉀和8.9g(17mmol)1-(4’-氰基甲基苯甲?；?-4-(十八基氨基羰基)哌嗪作為原料，制備該偕胺肟。得到的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，使用CH2Cl2/MeOH，98∶2v/v混合物作為洗脫劑，得到2.36g白色結(jié)晶。
收率38％。熔點104-106℃。Rf0.43(CH2Cl2/MeOH，90∶10v/v)。
IR(KBr)3493(OH)，3355(NH2)，2200(CN)，1615(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CD3OD，HMDS)δppm7.35和7.30(2d，4H，J＝8.8和8.5Hz，Har)，4.7(t，1H，J＝6Hz，NHCON)，4.8(s，2H，NH2)，3.61(m，4H，CH2NCONH)，3.50(s，2H，PhCH2)，3.27(m，4H，CH2NCO)，3.07(t，2H，J＝6Hz，CH2NH)，1.39(m，2H，CH2CH2NH)，1.21(sl，30H，CH2)，0.83(t，3H，J＝8Hz，CH3)。
10.51-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基-甲基苯甲?；?-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪的制備采用與實施例2相同的方法，用1.25g(2.3mmol)上述偕胺肟、0.38ml(2.75mmol)三乙胺和0.34ml(2.75mmol)氯代甲酸苯酯作為原料，分兩個步驟進行該合成反應(yīng)。經(jīng)硅膠層析純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到0.8g白色結(jié)晶。
收率59％。熔點150-152℃。Rf0.43(CH2Cl2/MeOH，93∶7v/v)。
IR(KBr)1780(OCON)，1618(C＝N)，1550(C＝Car)cm-11H NMR(200MHz，CD3OD，HMDS)δppm7.36(s，4H，Har)，4.94(t，1H，J＝5.53Hz，NHCON)，3.77(s，2H，PhCH2)，3.56(sl，2H，CH2NCONH)，3.27(sl，2H，CH2NCO)，3.07(q，2H，J＝7.37Hz，CH2NHCO)，1.41(sl，2H，CH2CH2NHCO)，1.18(sl，30H，CH2)，0.81(t，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
實施例11體外生物學(xué)活性實驗磷脂酶A2可以水解甘油磷脂的sn-2位的酯鍵并釋放脂肪酸和溶血磷脂。具體而言，可以根據(jù)記載在文獻[Radvanyi等，Anal.Biochem.1989，177，103-109]中的熒光法測定脂肪酸的量以及根據(jù)記載于文獻[Reynolds等，Anal.Biochem.1992，204，190-197]的UV分光法測定溶血磷脂的量，測定所述化合物的體外作用。
11.1材料以及方法11.1.1材料使用的酶包括兩種II型的分泌的酶和一種I型的分泌的酶，所述II型的酶為人重組PLA2和Crotalus durissus terrificus的PLA2堿性亞組，所述I型的酶為豬胰腺PLA2。
底物為在熒光法中使用熒光底物棕櫚?；?2-(10-芘基癸?；?-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油，以及在UV分光中使用硫化動物1，2-雙-(二己硫基)-二脫氧-rac-甘油基-3-磷酰基甘油的鋰鹽。
熒光分析法采用1cm的聚苯乙烯比色杯在Perkin Elmer LS50裝置上進行。熒光底物的準確濃度采用石英比色杯通過U.V.Unicam分光法測定。
U.V.分光分析法是在spectro ELx 808超微讀板儀(96孔板)裝置上進行。
11.1.2方法a)熒光分析法PLA2是一種可以水解磷脂的sn-2位的酯鍵的酶。在聚合狀態(tài)下，熒光底物在490nm處顯示最大熒光，在398nm處沒有熒光。在進行酶水解后，激發(fā)與牛血清白蛋白(BSA)絡(luò)合的釋放的脂肪酸(芘基癸酸)發(fā)出的熒光，在378和398nm處均可觀測到熒光。含量測定的原理是398nm處的熒光之差，該差表示脂肪酸釋放隨時間而發(fā)生的改變，換句話說，也表示PLA2的活性。
酶活性測定在包括下列物質(zhì)的比色杯中進行960μl Tris緩沖液，50mM HCl，pH7.5；0.5M NaCl，1mM EGTA；1μM底物。將該混合物在渦流下攪拌一分鐘，形成底物氣泡，隨后在攪拌下依次加入10μl 10％的SAB、10μl的溶劑(乙醇或者DMSO)或者抑制劑溶液，10μl一定濃度的PLA2，最后加入10μl 1M氯化鈣(CaCl2)，使反應(yīng)開始。
酶活性測定的較好條件需要使酶飽和，因此使用的起始濃度是(i)人重組PLA20.1μg/ml；(ii)豬胰腺PLA20.6μg/ml；(iii)Crotalus durissusterrificus(CB)PLA20.05μg/ml。抑制劑母液的起始濃度為10-2M。
通過原點的斜率計算的反應(yīng)的初始反應(yīng)速度來表示酶活性。S0是無鈣(對照組)存在時曲線的斜率，S是存在鈣時的斜率，V是以μl表示的底物的體積，F(xiàn)max是酶反應(yīng)結(jié)束時獲得的最大熒光信號，下述方程為以每分鐘釋放的脂肪酸μmol數(shù)表示的酶活性(A)。
A=2.10-4×(S-S0)×VFmax]]>存在抑制劑時的殘留活性是通過無抑制劑以及存在抑制劑條件下得到的傾斜評價。
殘留活性(％)＝[抑制劑存在下的(S-S0)/不存在抑制劑時的(S-S0)]×100得到的值為抑制劑濃度的對數(shù)函數(shù)，以此測定CI50值，即將酶活性減少50％時所需要的抑制劑濃度。CI50值越低，表示受試化合物的抑制活性越優(yōu)秀。
PLA2是有機底物的親和性更高。但是，以下三種原因可能解釋所觀察到的抑制結(jié)果。
-抑制劑破壞底物的膠束，使其無法接近酶。在這種情況下，產(chǎn)生的抑制作用是用于無法利用底物所致。
-抑制劑的一部分可固定于基質(zhì)的氣泡上，由此可以估算CI50。
-抑制劑和活性部位的基團發(fā)生反應(yīng)或者和酶的另一部分一起防止底物的水解。在這種情況下，觀察到的抑制明顯并在活性部位發(fā)生，顯示或者不顯示可逆性質(zhì)。
雖然熒光分析法是很敏感的分析法，但是無法區(qū)別三種抑制類型之間的差異，底物呈膠束形態(tài)。相反，在下述將要說明的分光分析法中，單體狀態(tài)的底物對于抑制很模糊，酶在最適條件下完全不起作用。
b)U.V.分光測定法在鈣存在的條件下，通過PLA2的解脂作用從而釋放溶血硫磷脂(lysothiophospholipide)(LTPL)，該物質(zhì)與介質(zhì)中的二硫代硝基苯甲酸(DTNB)反應(yīng)反應(yīng)，形成LTPL-TNB絡(luò)合物以及TNB-陰離子，TNB-陰離子誘導(dǎo)反應(yīng)介質(zhì)呈黃色。在412nm處測定光密度(TNB-離子的吸光波長)，顯示溶血硫磷脂的生成以及PLA2活性。
酶活性的測定是在多孔培養(yǎng)板中進行，各孔中包括下列物質(zhì)190μl的1X緩沖液、2μl的10mM DTNB、2μl的20mM底物、2μl的溶劑或者抑制劑溶液、2μl的一定濃度的PLA2。搖動各平板，加入2μl的1M氯化鈣使酶反應(yīng)開始。使用的單體底物的濃度比臨界膠束濃度(cmc；1mM)低，保持底物/酶比率。這表明使用的底物的濃度比cmc低5倍(200μM)。
最好使用使酶飽和的測定條件。使用濃度是(i)豬胰腺PLA21.5mg/ml；(ii)Crotalus durissus terrificus PLA20.43mg/ml。抑制劑母液的初始濃度為10-2M。CI50是利用與U.V.分光計結(jié)合的軟件通過直接計算反應(yīng)的初始速度測定的。該速度可以用下述方程表示。
v1=ΔDOdt]]>對各個孔(每濃度3個孔)按三秒的間隔進行讀板15次。
11.2結(jié)果結(jié)果記載在下述表1中，在表中詳細給出了受試的式(I)化合物分子中的R、W、A、B、Y和D(Z和HET)。
下述表1中給出的結(jié)果表明受試的所有式(I)化合物均對II型PLA2具有較高的選擇性。
其中p為1、Y為-CO-的化合物編號為6至9和13至15的化合物的抑制活性最大，化合物編號為7、8、9、12、13和14的化合物對II型人PLA2具有較大的活性，其CI50為0.3μM或以下。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 實施例12體內(nèi)活性測定12.1材料和方法該體內(nèi)活性測定采用公知的角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠爪水腫試驗進行。
在該實驗中，通過腹膜內(nèi)(i.p.)或口服(p.o.)途徑給予大鼠參照化合物吲哚美辛或受試化合物5，1小時后，在大鼠的后腿上注射角叉菜膠。分別在注射角叉菜膠后0、3和5小時時，測定水腫的體積。兩種受試化合物的使用劑量為5、10和20mg/kg。
12.2結(jié)果在經(jīng)i.p.途徑給藥時，兩種化合物具有基本相同的活性。在給藥量為10mg/kg時，吲哚美辛和化合物5對水腫的抑制分別為79％和73％。
但是，在口服途徑給藥時，化合物5的活性比吲哚美辛要高，在注射角叉菜膠5個小時后，化合物5對水腫的抑制為65％，而參照化合物僅具有16％的抑制活性，此時，這兩種化合物的給藥量均為10mg/kg p.o.。
實施例13體內(nèi)活性的第二種測定方法實施例13涉及本發(fā)明的某些化合物的體內(nèi)抗炎活性測定，測定對急性耳朵水腫實驗?zāi)Ｐ偷目寡谆钚浴?br> A.材料和方法A.1材料和試劑準備6種化合物樣品PMS 1227、PMS 1237、PMS 1281、PMS 1289、PMS 1314和PMS 1315。
所述各種化合物和它們的化學(xué)式如下。
PMS 1227C28H46N4O2＝470g/mol1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-d-十四基哌嗪。
PMS 1281C28H44N4O3+1/2H2O＝493g/mol1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪。
PMS1289C28H44N4O3＝484g/mol1-(對((1，2，4-(4H)-5-氧代)噁二唑-3-基甲基)苯甲?；?-4-十二烷基-2，5-二甲基哌嗪。
PMS 1314C26H40N4O3＝456g/mol1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲?；鵠-4-十二烷基哌嗪。
PMS 1315C29H43N3O3S+1H2O＝531g/mol1-[4’-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪。
作為試劑，使用特殊等級或者第一等級的巴豆油、吲哚美辛(SigmaCo.)、丙酮、三氯甲烷(100％)、三氯甲烷(80％)、羧甲基纖維素(CMC)、乙醇、己烷、乙醚、聚乙二醇(PEG)和生理鹽水溶液。
A.2.使用的動物為體重為25g的ICR品系的雄性小鼠。
A.3.使用的工具包括取皮膚樣品的穿孔器、測定耳朵厚度的裝置(Ozaki，日本)、天平、自動吸液管、小鑷子、Vortex攪拌機、麻醉室、毛巾、籠子、Eppendorf管、安全蓋、試管等。
A.4.為了評價本發(fā)明的上述PMS化合物的體內(nèi)抗炎活性，采用測定對急性耳朵水腫實驗?zāi)Ｐ偷目寡谆钚栽囼灐?br> 局部抗炎作用的測定通過施用巴豆油誘導(dǎo)小鼠的一只耳朵發(fā)生水腫，然后將上述各PMS化合物樣品溶于80％的三氯甲烷中，將得到的溶液按每只耳朵1mg化合物的量對耳朵進行施用。另一只耳朵施用溶劑，即僅施用80％的三氯甲烷。
開始實驗經(jīng)過5個小時后，用皮膚穿孔器取水腫的耳朵組織，將該組織重量與穿孔器取的對照進行比較，籍此計算抑制率。
系統(tǒng)抗炎作用將上述提及的PMS化合物樣品懸浮于CMC中，經(jīng)口服途徑給予每只小鼠80mg化合物。實驗開始1個小時后，施用巴豆油誘發(fā)水腫。
施用巴豆油5個小時后，用皮膚穿孔器取水腫組織，將重量增加與穿孔器取的對照進行比較，籍此計算抑制率。
A.5.計算統(tǒng)計學(xué)顯著性，采用Student檢驗(Student′s t-檢驗)對對照組和受試組所得結(jié)果進行評價。
B.結(jié)果B.1局部抗炎作用下述表2中給出了在局部抗炎作用試驗中使用的材料和方法，該試驗通過巴豆油誘發(fā)小鼠耳朵水腫、局部給予PMS化合物進行。
表2
*括號內(nèi)的數(shù)字表示實驗的數(shù)目按大小減小程度進行分類時，PMS化合物的體內(nèi)抗炎活性為PMS1289＞PMS 1227＞PMS 1281＞PMS 1315＞PMS 1314。
B.2系統(tǒng)抗炎作用得到的結(jié)果表明，經(jīng)口服途徑給予在上述材料和方法中提及的PMS化合物，在經(jīng)口巴豆油誘導(dǎo)的水腫實驗?zāi)Ｐ椭胁痪哂邢到y(tǒng)抗炎作用。
權(quán)利要求
1.下述式(I)的化合物 其中D代表基團Z-HET或者基團Z＝HET，(i)當D代表基團Z-HET時，HET代表如下式(II)的噁二唑酮或者下述式(III)的噻唑烷二酮的5元雜環(huán) 或 Z-選自-(CR1R2)n-和-(CR1＝CR2)n-，n是1至6的整數(shù)，R1和R2相同或者不同，相互獨立，為氫原子或者為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(ii)當D代表基團Z＝HET時，Z-與雜環(huán)一起代表下述式(IV)或者式(V)的基團-Z＝HET， 或 其中，-Z＝代表-CR1＝，R1代表氫原子或者具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；p是0或者1的整數(shù)；Y-選自C＝O、SO2和-(CR3R4)m-，其中m是1至6的整數(shù)，R3和R4相同或者不同，相互獨立，為氫原子或者具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；哌嗪環(huán)上的A和B相同或不同，相互獨立，代表與氫結(jié)合的碳原子、同時與具有1至3個碳原子的直鏈或者支鏈烷基和氫結(jié)合的碳原子，或者代表基團-C＝O，q是0或者1的整數(shù)；W-選自 和 R選自具有1至22個碳原子的直鏈或者支鏈烷基、多芳基以及芳基-烷基、烷基-Q-烷基、烷基-Q-芳基、芳基-Q-芳基以及芳基-Q-烷基，其中“芳基”代表取代或未取代的5元-10元芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表芳基-烷基、烷基-Q-芳基、芳基-Q-芳基或芳基-Q-烷基，所述芳基選自苯基、萘基、苯基苯基(或聯(lián)苯基)或芳基雜環(huán)基，如吲哚基，所述“烷基”代表具有1至12個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，“Q”選自-O-、-S-、-NH-、-NR5-、-NH-CO-NH-、 和 R5代表具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的化合物，其中p為1，Y為基團C＝O，D、A、B、q、W和R與權(quán)利要求1中定義相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的化合物，它們選自a)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪；b)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪；c)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯甲?；鵠-2，5-二甲基-4-十二烷基哌嗪；d)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)苯基]-4-十八基哌嗪；e)[4-(4’-十八基哌嗪-1’-基羰基)亞芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；f)1-[4’-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基甲基)苯甲?；鵠-4-十八基哌嗪；g)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基)芐基]-4-十四基哌嗪-2-酮；h)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基乙基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪；i)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基丙基)苯甲?；鵠-4-十四基哌嗪；和j)1-[4’-(4，5-二氫-1，2，4(4H)-5-氧代-噁二唑-3-基甲基苯甲?；?-4-(N-十八基氨基羰基)哌嗪。
5.制備權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟a)使羥胺鹽酸鹽與式(VI)的衍生物反應(yīng)，得到相應(yīng)的肟中間體，式(VI)如下 其中，R、q、W、A、B、p和Y與權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中定義相同；Z-選自-(CR1R2)n-和-(CR1＝CR2)n-’其中n是1至6的整數(shù)，R1和R2相同或者不同，相互獨立，代表氫原子或者1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；然后b)使在a)步驟得到的肟通過與氯甲酸鹽或酯反應(yīng)進行環(huán)化，在充分的溫度下加熱使環(huán)化完全。
6.制備權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟a)使噻唑烷-2，4-二酮與下述通式(VII)衍生物的醛官能團反應(yīng)，形成如權(quán)利要求1所定義的通式(V)的乙烯衍生物，通式((VII)如下 其中，R、q、W、A、B、p和Y與權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2定義相同；r是0或者1的整數(shù)；U-選自-(CR6R7)s-和-(CR6＝CR7)s-，s是1至6的整數(shù)，R6和R7相同或者不同，代表氫原子或者具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于還包括步驟b)通過催化氫化還原雙鍵Z＝C。
8.藥物組合物，其特征在于該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項的式(I)化合物。
9.用作藥物活性組分的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項的式(I)化合物。
10.權(quán)利要求1-4中任何一項的式(I)化合物在制備用于預(yù)防或者治療炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，在式(I)中，D代表如式(II)的噁二唑酮或者式(III)的噻唑烷二酮的5元雜環(huán)，Z選自－(CR
文檔編號A61P29/00GK1612868SQ02826663
公開日2005年5月4日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者F·埃曼斯, A·拉穆利, J－J·戈德弗魯瓦 申請人:陽智化學(xué)有限公司