專利名稱：減低他莫昔芬和他莫昔芬類似物子宮營養(yǎng)影響的方法
背景技術(shù)：
由下式代表的他莫昔芬(1-p-β-二甲氨基乙氧苯基-反式-1，2-二苯基丁-1-烯)是用于哺乳動物乳腺癌治療和預(yù)防的公知的抗雌激素化合物，參見The Merk Index，11th Ed.，在1430(1989)
雖然他莫昔芬在治療/預(yù)防該病中十分有效，但已知能誘導(dǎo)對他莫昔芬病人有害地某些子宮營養(yǎng)影響。因此，如果能有一種藥物制劑，它不影響他莫昔芬提供的抗雌激素益處同時能減低或消除其有害的子宮營養(yǎng)影響，這將是十分有益的。
因此，本發(fā)明提供了通過同時或相繼給予某些萘基藥劑從而減低他莫昔芬和某些他莫昔芬類似物的子宮營養(yǎng)影響的方法，本發(fā)明還提供了藥物組合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種減低下式II的非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響的方法
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基；
R6是H或低級烷基；
R7是H、鹵素、OH、低級烷基，或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；
R8是H或OH；和
n是2；其中所述的式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌，該方法包括同時或相繼地將下式I化合物或其可藥用鹽給予所述的婦女
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
n是2或3；和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
本發(fā)明還提供了含有式I化合物和式II化合物及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述
本發(fā)明涉及下述公開，即一組選擇的藥物活性萘基化合物(式I化合物或其可藥用鹽)用于減低式II的非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響。式I和式II化合物如下所示
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
n是2或3；和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基；
R6是H或低級烷基；
R7是H、鹵素、OH、低級烷基，或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；
R8是H或OH；和
n是2。
式I和II中所用的描述性的化學(xué)術(shù)語具有它們通常的意義。例如術(shù)語“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語“低級烷基”或“C1-C4烷基”意指1-4個碳原子的直鏈和支鏈脂肪族基團(tuán)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。另外，術(shù)語“C1-C4烷氧基”包括1-4個碳原子的直鏈和支鏈脂肪族醚基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
或I化合物，尤其是其中R1和R2均為-OH且R3是1-哌啶基的化合物是核心調(diào)節(jié)分子。這些化合物結(jié)合到雌激素受體上并用于治療與絕經(jīng)后綜合癥、子宮纖維瘤病、子宮內(nèi)膜異位和主動脈平滑肌細(xì)胞增生有關(guān)的各種醫(yī)學(xué)指征。式I化合物在某些細(xì)胞中確實阻斷雌激素的作用，但在其它型細(xì)胞中，式I化合物活化由雌激素活化的那些相同的基因，并且顯示出相同的藥理學(xué)作用(例如預(yù)防雌激素缺乏引起的骨丟失和降低血清膽固醇)。實質(zhì)上，式I化合物可稱為組織選擇性的具有混合的興奮-拮抗性質(zhì)的抗雌激素劑。
雖然式I化合物和雌激素利用和競爭相同的受體，但給予這兩組藥劑的藥理學(xué)結(jié)果是難于預(yù)言的，并且彼此是有明顯區(qū)別的。
式I化合物按下面提供的方法制備。
用于制備本發(fā)明式I化合物的途徑之一的原料，下述的式VII化合物，基本上按1980年10月28日授予的美國專利No.4,230,862中所述制備，該專利作為參考文獻(xiàn)并入本文。
其中
R16是-H或-O(C1-C4烷基)；和
Y是甲氧基或R3-(CH2)n-O-，其中R3和n的定義同上。優(yōu)選地，R16為甲氧基，Y為R3-(CH2)n-O-，R3是1-哌啶基和n是2。
通常將下式的四氫萘酮或其鹽
其中R1a的定義同上，與一種?；瘎┓磻?yīng)，例如下式的苯甲酸苯酯
其中Y的定義同上。該反應(yīng)通常在中度強(qiáng)堿如氨基鈉存在下并在室溫或低于室溫下進(jìn)行。
對于下一步，一個方案是使選擇的式VII化合物在就地轉(zhuǎn)化成烯醇磷酸酯衍生物后，在格利雅反應(yīng)條件下與下式的格利雅試劑反應(yīng)，
R2b-MgBr其中R2b是-H或-O(C1-C4烷基)，反應(yīng)得到下式的式IIIa化合物或其可藥用的鹽，式IIIa化合物也是本領(lǐng)域已知的(參見例如上述的U.S.Pat.No.4,230,862)
其中R1b、R2b和Y的定義同上。當(dāng)式IIIa化合物的Y是R3-(CH2)n-O-時，這些化合物可按如下所述被還原或去保護(hù)。當(dāng)式III化合物是甲氧基時，首先利用下面反應(yīng)式I所示的合成路線之一。在反應(yīng)式I中，R1b、R2b、R3和n的定義同上。
反應(yīng)式
反應(yīng)式I中合成路線A和B的每一步反應(yīng)按本領(lǐng)域普通專業(yè)人員周知的方法進(jìn)行。
例如，在回流下用吡啶鹽酸鹽處理式IIIb化合物可制備式IIIc化合物。在這些條件下，如果R1b和/或R2b是烷氧基，這些基團(tuán)將被去烷基化形成羥基。如果必要，應(yīng)用這一方法將會省掉在后階段的所述烷氧基的去保護(hù)步驟。
另外，式IIIb的Y是甲氧基，通過在約80-100℃中度高溫下，于惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用一當(dāng)量硫代乙醇鈉處理，可選擇性地脫甲基化。此步反應(yīng)的過程可通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)如薄層色譜(TLC)監(jiān)控。
制備了IIIc化合物后，可將其與下式化合物反應(yīng)，
R3-(CH2)n-Q
其中R3的定義同上和Q是溴或優(yōu)選氯，得到式IIId化合物。該反應(yīng)示于反應(yīng)式I路線A的最后一步。
在正常的烷基化條件下，該反應(yīng)可能會影響到存在于式IIIc分子中的每一個羥基。然而，4-羥基苯甲酰基上的選擇性烷基化可按下法完成在過量的很細(xì)的碳酸鉀粉存在下進(jìn)行該反應(yīng)，并用等當(dāng)量或稍過量的Q-(CH2)n-R3反應(yīng)物。
為了制備式IIIe化合物，如反應(yīng)式I路線B中所示，在堿溶液中使式IIIc化合物與過量的下式的烷基化劑反應(yīng)，
Z-(CH)n-Z′
其中Z和Z′是相同或不同的離去基團(tuán)。
適宜的離去基團(tuán)包括例如，磺酸酯，如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、異丙磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯等；鹵素，如溴、氯、碘等；及其它有關(guān)的基團(tuán)。
優(yōu)選的烷基化劑是1，2-二溴乙烷，且每當(dāng)量底物使用至少2-當(dāng)量1，2-二溴乙烷，優(yōu)選大于2當(dāng)量。
烷基化反應(yīng)的優(yōu)選的堿溶液包括例如碳酸鉀在惰性溶劑如甲基乙基酮(EMK)或DMF中的溶液。在該溶液中，式IIId化合物苯甲酰部分的4-羥基作為苯氧基離子存在，該離子取代烷基化劑的一個離去基團(tuán)。
該反應(yīng)最好如下進(jìn)行，回流含有反應(yīng)物和反應(yīng)試劑的堿溶液，并使反應(yīng)完全。當(dāng)使用MEK作為優(yōu)選溶劑時，反應(yīng)時間為約6-20小量。
然后通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，使該步的反應(yīng)產(chǎn)物式IIIe化合物與1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-嗎啉、二甲胺、二乙胺或1-六亞甲基亞胺反應(yīng)，得到式IIId化合物。優(yōu)選將哌啶的鹽酸鹽與式IIIe化合物于惰性溶劑始無水DMF中反應(yīng)，并加熱至約60-110℃。當(dāng)混合物被加熱至約90℃的優(yōu)選溫度時，反應(yīng)僅需約30分鐘至約1小時完成。反應(yīng)條件的變化會影響完成反應(yīng)所需的時間。當(dāng)然，反應(yīng)的進(jìn)展可通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)監(jiān)控。
式IIId化合物是制備式Id的藥物活性化合物的方法之一的原料，如下面反應(yīng)式II所示。
反應(yīng)式II
其中R1a、R2a、R3和n的定義同上。
在反應(yīng)式II中，將式IIId化合物或其鹽加入適宜溶劑中并與還原劑如氫化鋁鋰(LAH)反應(yīng)。雖然式IIId化合物的游離堿可用于該反應(yīng)，但其酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽通常更方便。
該反應(yīng)中使用的還原劑的量是足以還原式IIId化合物的羰基形成式IV的醇。通常每當(dāng)量底物使用大過量的還原劑。
適宜的溶劑包括在還原條件下仍惰性的任何溶劑或溶劑混合物。適宜的溶劑包括乙醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選這些溶劑的無水形式。特別優(yōu)選無水THF。
反應(yīng)的溫度是足以使還原反應(yīng)完全的溫度。約17-25℃的室溫通常是適且的。
反應(yīng)的時間為反應(yīng)完全必需的時間，一般為約1-20小時?？赏ㄟ^常規(guī)色譜技術(shù)監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)展而決定最佳的反應(yīng)時間。
此步反應(yīng)的醇產(chǎn)物(式IV化合物)主要通過下述實施例7描述的方法提取，并且用于本文描述的各方法。
式IV的醇制得后，將其加入隋性溶劑如乙酸乙酯，然后加入強(qiáng)質(zhì)子酸如鹽酸，制得式Ia化合物。該反應(yīng)通常在約17-25℃室溫下進(jìn)行，且僅反應(yīng)幾分鐘至約1小時可完成。最終產(chǎn)物的結(jié)晶通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，基本上如下述的實施例1所述。
最終保護(hù)的羥基的去烷基化/去保護(hù)反應(yīng)可在式IV化合物制備之前或在式Ia化合物制備之前，或者在式Ia的保護(hù)的化合物制備之后，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。然而，優(yōu)選在其形成之后使保護(hù)的式Ia化合物去烷基化。
反應(yīng)式II中所示的反應(yīng)提供了藥物活性的式Ia化合物，其中R1a和R2a各自是氫、羥基或C1-4烷氧基。優(yōu)選的式I化合物是其中R1a和R2a各自為甲氧基或者R1a和R2a各自為羥基、R3是哌啶基和n是2的那些化合物。這些優(yōu)選的化合物(后者尤其優(yōu)選)及其它式Ia化合物可用作藥劑，或進(jìn)一步衍生制備其它式I化合物，所述式I化合物也用于實施本發(fā)明方法。
作為反應(yīng)式II所示反應(yīng)的變體，可使用一步法通過還原下式V的酮而制備本發(fā)明的式Ia化合物。更具體地講，當(dāng)R1a和R2a是-O(C1-C4烷基)時，這些羥基保護(hù)基可在用本發(fā)明新方法之前除去，或者可任選地在本發(fā)明一步還原法中直接除去。另外由此法得的可具有1或2個未保護(hù)的或保護(hù)的羥基部分的產(chǎn)物，可任選地通過已知方法或下述的方法成鹽。
在該方法中，將下式V的化合物或其鹽
其中R1a、R2a、R3和n的定義同上，與還原劑如氫化鋁鋰或Red-Al[雙(2-甲氧乙氧基氫化鋁)鈉]在沸點(diǎn)為約150-200℃的溶劑存在下反應(yīng)。
通過上述的式IIIb化合物與約2當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在惰性溶劑或溶劑混合物例如二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或苯存在下反應(yīng)，可制備式V化合物。反應(yīng)混合物一般加熱回流約1-2小時，然后在室溫攪拌36-72小時。得到的式VI化合物
其中R1a和R2a的定義同上，然后如上所述去甲基化，并通過上述方法與式R3-(CH2)n-Q化合物反應(yīng)，其中R3的定義同上。
對于本還原反應(yīng)，反應(yīng)中所用還原劑的量是足以還原式V化合物的羰基形成式Ia化合物的量。通常使用每當(dāng)量底物大過量的還原劑。
反應(yīng)中所用的溶劑要求具有相對高的沸點(diǎn)，約150-200℃，例如正丙基苯、二甘醇二甲醚[1，1′-氧基雙(2-甲氧基乙烷)]和苯甲醚。當(dāng)式V化合物中R1a和/或R2a是-OCH3和-C6H4-4′-O(C1-C4烷基)時，正丙基苯是優(yōu)選溶劑。當(dāng)R1a是-OH和/或R2a是-C6H4-4′-OH時，優(yōu)選用作溶劑和還原劑的Red-Al。
反應(yīng)溫度是足以完成該還原反應(yīng)的溫度。優(yōu)選加熱回流反應(yīng)混合物約15分鐘至6小時，冷卻至室溫并通過標(biāo)準(zhǔn)方法[參見例如Fieserand Fieser，Reagents for Organic Sythesis，Vol.1P.584(1968)]以及本文實施例所述方法后處理。反應(yīng)進(jìn)行的最佳時間為約10分鐘至約1小時，可由標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展而決定。
一步法反應(yīng)所得的式Ia產(chǎn)物主要如實施例2中所述方法提取。此反應(yīng)的優(yōu)選的式Ia化合物是上述的那些優(yōu)選的式Ia化合物，它們可用作藥物活性劑用于本文描述的方法中，或可以衍生提供也用于本發(fā)明方法的其它式I化合物。
例如，當(dāng)式Ia化合物的R1a和/或R2a是C1-C4烷基的羥基保護(hù)基時(因此沒有象反應(yīng)式I中的方法那樣去烷基化)，這樣的基團(tuán)可通過如下述實施例2的標(biāo)準(zhǔn)去烷基化方法除去，以制備特別優(yōu)選的式Ia化合物。
通過已知方法，用式-OCO-(C1-C6)烷基或-O-SO2-(C4-C6)烷基取代式Ia化合物的新形成的R1a和/或R2a羥基，可制備式I的其它優(yōu)選化合物，參見例如U.S.Pat.No.4,358,593。
例如，當(dāng)期望-O-CO-(C1-C6烷基)時，將式Ia的二羥基化合物與試劑例如酰氯、酰溴、酰氰或疊氮化物，或者與適宜的酐或混合酐反應(yīng)。該反應(yīng)在堿性溶劑如吡啶、二甲基吡啶、喹寧或異喹寧中，或在叔胺溶劑如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等中方便地進(jìn)行。該反應(yīng)也可在惰性溶劑如乙酸乙酯、DMF、二甲基亞砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等中進(jìn)行，向所述溶劑中至少加入一當(dāng)量酸清除劑如叔胺。如果必要，可使用?；呋瘎┤?-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。參見例如Haslan，et al.，Tetrahedron，362409-2433(1980)。
提供上述式I化合物最終R1a和R2a基團(tuán)的?；磻?yīng)在約-25℃至100℃的適度溫度下，通常在惰性氣氛如氮?dú)庵羞M(jìn)行。然而，通常室溫是適宜于反應(yīng)進(jìn)行的。
這些羥基的所述酰化也可在惰性溶劑中通過適宜羧酸的酸催化反應(yīng)或加熱來進(jìn)行。使用酸催化劑例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
式I化合物的上述的R1a和/或R2a基團(tuán)也可通過形成適宜酸的活性酯，例如通過已知試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三唑形成的酯來提供。參見例如Bull Chem.Soc.Japan，381979(1965)；and Chem.Ber.，788and2024(1970)。
上述的提-O-CO-(C1-C6)烷基部分的每一種方法均可在上述的溶劑中進(jìn)行。當(dāng)然在反應(yīng)過程中不產(chǎn)生酸產(chǎn)物的那些方法并不要求在反應(yīng)混合物中使用酸清除劑。
當(dāng)期望式I化合物其中式Ia化合物的R1a和/或R2a被轉(zhuǎn)化成式-O-SO2(C4-C6烷基)時，將式Ia的二羥基化合物與例如磺酸酐或適宜磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰溴或磺?；@鹽反應(yīng)，參見King and Monoir，J.Am.Chem.Soc.，972566-2567(1975)。二羥基化合物也可與適宜的磺酸酐或混合磺酸酐反應(yīng)。這些反應(yīng)在上述用酰鹵等的反應(yīng)中解釋的那些條件下進(jìn)行。
總之，具有各種定義的取代基的式Ia化合物及上述的它們衍生的化合物均稱為式I化合物。
盡管式I化合物的游離堿形式可用于本發(fā)明方法，但優(yōu)選制備和使用其可藥用的鹽。于是，本發(fā)明方法中使用的化合物主要與各種有機(jī)和無機(jī)酸形成可藥用的酸加成鹽，并且包括常用于藥物化學(xué)的生理學(xué)上可接受的鹽。所述鹽也是本發(fā)明的一部分。
用于形成所述鹽的常用的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸磷酸、次磷酸等。有機(jī)酸的實例包括例如脂肪族單或二羧酸、苯基取代的烷酸、羧烷酸、羧烷二酸、芳香族羧酯、脂肪族和芳香族磺酸等。所述可藥用鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水揚(yáng)酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞烷酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
通過使式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)通常可制得可藥用的酸加成鹽。反應(yīng)物一般在共溶劑如乙醚或乙酸乙酯中混合。通常鹽在約1小時至10天內(nèi)從溶劑中沉淀出來，并通過濾分離，或者以常規(guī)方法除去溶劑。
與衍生鹽的化合物相比較，可藥用鹽一般能增進(jìn)溶解度特征，因此通常更有利于制劑成溶液或乳化液。
在本發(fā)明方法和藥物組合物中使用的式II化合物通過已知方法制備，例如在U.S.Pat.No.4,623,600中描述的方法，該專利并入本文作參考文獻(xiàn)。式II化合物的可藥用的酸加成鹽可通過上述方法制備。
其中R4和R5均為甲基、R6是乙基、R7和R8均為氫和n是2的優(yōu)選的式II化合物是已知的，稱為他莫昔芬。他莫昔芬及其式II的類似物是抗雌激素化合物，且他莫昔芬主要用于治療婦女乳腺癌。除了這一眾所周知的活性外，在本領(lǐng)域還知道他莫昔芬可引起某些副作用，特別是引起子宮內(nèi)膜癌，嚴(yán)重時可危及生命[參見例如Fisher，B.，et al.，JNCI，86(7)527-537(1994)]。
本發(fā)明的一個方面是通過向接受式II化合物以治療或預(yù)防乳腺癌的婦女給予式I化合物，尤其是給予其中R1和R2均是-OH和R3是1-哌啶基的式I化合物，從而提供一種減低式II的非甾體抗雌激素化合物，特別是他莫昔芬的子宮營養(yǎng)影響的方法。在本文中，“子宮營養(yǎng)影響”意指子宮上皮細(xì)胞增生，它常常是婦女服用他莫昔芬的副作用。似乎子宮營養(yǎng)影響直接與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)。
式I化合物，特別是其中R1和R2均是-OH和R3是哌啶基的化合物的施用，能減低同時或相繼給予的式II化合物尤其是他莫昔芬的子宮營養(yǎng)影響，但不影響式II化合物的抗乳腺癌效力。術(shù)語“減低”或其衍生用語包括部分或完全抑制他莫昔芬對子宮上皮細(xì)胞誘導(dǎo)的子宮營養(yǎng)影響。
就人類乳腺癌的治療而言，他莫昔芬或其它式II化合物可以單獨(dú)給藥或者作為外科手術(shù)的輔藥與化學(xué)治療劑和/或放射治療結(jié)合給藥，或者在某些情況下可以考慮用作化學(xué)抑制劑/化學(xué)預(yù)防劑。由于這些給藥方式均可存在不同程序的子宮營養(yǎng)副作用的危險。最適合的是經(jīng)治醫(yī)生決定是否在給予式II化合物的同時或相繼給予式I化合物。
當(dāng)相繼給藥時，按下述的方法制備式I和式II化合物的藥物制劑。
當(dāng)同時給藥時，式I和式II化合物可以通過上述已知的方法制劑成各種制劑，并作為分離的藥物給藥。另外，它們也可結(jié)合形成本發(fā)明的一種藥物組合物，該組合物包含有效量的式I化合物和有效量的式II化合物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑，優(yōu)選其中R1和R2均是-OH和R3是哌啶基的式I化合物和他莫昔芬。
上述的和本說明書全文中所用的術(shù)語“有效量”意指足以提供治療性治療具體的醫(yī)學(xué)指征的活性化合物劑量。
本說明書全文中所用的術(shù)語“活性化合物”是指式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物、和/或式II化合物或其可藥用的鹽。
就具體指征的治療性治療而言，帶或不帶有式II化合物的式I化合物可以本身給藥，或者可以化合或制劑成單元劑量形式的藥物組合物，供非腸道、經(jīng)皮膚、直腸、鼻、靜脈給藥或優(yōu)選口服給藥。這樣的藥物組合物按本領(lǐng)域已知方法制備，并包含式I化合物，任選地包含式II化合物。在制備本發(fā)明組合物中，通常將活性成分與載體混合、或用載體稀釋、或包封于載體內(nèi)，該載體可以是膠囊、扁囊、紙或其它容器形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它起活性成物的載體、賦形劑或介質(zhì)作用。因此，本發(fā)明組合物可以是片劑、丸劑、粉劑。錠劑、扁囊劑、小囊劑、酏劑、乳化劑、溶液、糖漿、混懸液、軟和硬明膠膠囊、滅菌注射溶液和滅菌包裝的粉劑等形式。
另外，本發(fā)明化合物，特別是式I化合物非常適合于制劑成持繼釋放劑型等制劑。這些制劑可這樣認(rèn)為，它們在一般可能的時間內(nèi)僅釋放或者優(yōu)選在具體的生理部位釋放活性成分。包衣、包封和保護(hù)基質(zhì)可采用，例如選自聚合物質(zhì)或蠟。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的部分實例包括乳糖、右旋糖、果糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸藻酸鈣、硅鋁酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂、水和礦物油。本發(fā)明組合物可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑。本發(fā)明組合物可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法制劑，給予病人以提供快速、持續(xù)或延遲釋放活性成分。就口服給藥而言，將活性化合物，也可任選地包括第二種活性化合物，與載體和稀釋劑混合并模制成片劑或包封于明膠膠囊中。該混合物也可溶解在液體如10％葡萄糖水溶液、等滲鹽水、滅菌水等中，并且靜脈內(nèi)給藥或注射給藥。
組合物最好制劑成單元劑量形式，每單元劑量含約1-500mg、優(yōu)選約5-300mg活性成分。術(shù)語“單元劑量形式”意指適合作為單位劑量用于人體的物理上分離的單元，每單元含有預(yù)定量的以產(chǎn)生期望的治療作用的活性成分，以及要求的可藥用載體。所謂“可藥用的”，意指該載體、稀釋劑或賦形劑必須是與制劑的其它成分是可接受的并且對其接受者無害。
式I化合物單獨(dú)或與本發(fā)明的藥劑結(jié)合，通常以一種方便的制劑給藥。下述的制劑實例僅僅是解釋性的，并不是意在限制本發(fā)明的范圍。
制劑
制劑1明膠膠囊
用下列成分制備了硬明膠膠囊
成分 量(mg/囊)
式I化合物 0.1-1000
淀粉，NF 0-650
淀粉，可流動粉末 O-650
硅氧烷液350厘沲0-15
制劑2明膠膠囊
成分 量(mg/囊)
式I化合物鹽酸鹽1
淀粉，NF 112
淀粉，可流動粉末 225.3
硅氧烷液350厘沲1.7
制劑3明膠膠囊
成分 量(mg/囊)
式I化合物鹽酸鹽5
淀粉，NF 108
淀粉，可流動粉末 225.3
硅氧烷液350厘沲1.7制劑4明膠膠囊成分 量(mg/囊)式I化合物鹽酸鹽 10淀粉，NF 103淀粉，可流動粉末 225.3硅氧烷液350厘沲 1.7制劑5明膠膠囊成分 量(mg/囊)式I化合物鹽酸鹽 50淀粉，NF 150淀粉，可流動粉末 397硅氧烷液350厘沲 3.0上述的具體制劑可根據(jù)所提供的有理由的變化而改變。用下述成分制備了片劑制劑6片劑成分 量(mg/囊)式I化合物2.5-1000微晶纖維素 200-650熏制二氧化硅 10-650硬旨酸 5-15混合各成分，并壓成片劑。另外，每片含25-1000mg式I化合物的片劑制備如下
制劑7片劑
成分量(mg/囊)
式I化合物 25-1000
淀粉45
微晶纖維素 35
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4
羧甲基纖維素鈉 4.5
硬脂酸鈣0.5
滑石1
將式I化合物、淀粉和纖維素過No.45目美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉混合，然后通過No.14目美國篩。如此制得的顆粒在50-60℃干燥，并通過No.18美國篩。然后加入預(yù)先通過No.60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸美和滑石到所得顆粒中，混合后于片機(jī)上壓成片劑。
每5ml劑量含25-1000mg藥物的混懸浮液制備如下
制劑8混懸液
成分量(mg/囊)
式I化合物 25-1000mg
羧甲基纖維素鈉 50mg
糖漿1.25mg
苯甲酸溶液 0.10ml
芳香劑 適量
色素適量
純化水 加至5ml
將藥物通過No.45目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成平滑的膏狀物。將苯甲酸溶液、芳香劑和色素用部分水稀釋，并在攪拌下加入，然后加入足夠的水達(dá)到要求的體積。
制劑9式I化合物和他莫昔芬膠囊
成分 量(mg/囊)
式I化合物鹽酸鹽 200
他莫昔芬 20
微晶纖維素pH101 50
淀粉1500 117.50
硅油 2
吐溫800.5
Cab-O-Sil 0.25
制劑10式I化合物和他莫昔芬膠囊
成分 量(mg/囊)
式I化合物鹽酸鹽 200
他莫昔芬 20
微晶纖維素pH101 82.50
淀粉150 90
硅油 2
吐溫80 0.50
制劑11式I化合物和他莫昔芬片劑
成分 量(mg/片)
式I化合物鹽酸鹽 200
他莫昔芬 20
玉米淀粉NF 50
聚烯吡咯酮，K29-32 6
微晶纖維素pH101 41.50
微晶纖維素pH102 136.50
交聯(lián)聚烯吡咯酮XL10 2.50
硬脂酸鎂 0.50
Cab-O-Sil0.50
按照本發(fā)明，要求減低式II非甾體抗雌激素化合物的子宮養(yǎng)影響的式I化合物的具體劑量取決于病癥的嚴(yán)重性、給藥途徑及經(jīng)治醫(yī)生決定的有關(guān)因素。通常被接受和有效的式I化合物的日劑量為約0.1-1000mg/天，優(yōu)選約50-600mg/天。所述劑量每天分1-3次給予需要治療的患者，更經(jīng)常的是根據(jù)有效地治療現(xiàn)存指征所需而給藥。正如具有堿性基團(tuán)如哌啶基的藥劑的常規(guī)給藥一樣，優(yōu)選給予式I化合物的酸加成鹽形式。通過口服途徑給藥也是優(yōu)選的。
按本領(lǐng)域已知的那些知識選擇劑量和時間給予式II化合物，特別是他莫昔芬，以治療乳腺癌。然而，優(yōu)選相對于式II化合物給予基本上過量的式I化合物。
給出下列實施例以進(jìn)一步解釋本發(fā)明化合物的制備。但不是通過下述實施例的任何理由來限制本發(fā)明。
除另有說明外，下述實施例的NMR數(shù)據(jù)用GE300MHz NMR儀獲得，無水d-6DMSO用作溶劑。制備1(4-甲氧基苯基)甲酮
在0℃和攪拌下向氫化鈉(12.75g，60％油分散物，用己烷預(yù)洗過，0.32mol)的四氫呋喃(THF)(650ml)中加入(3，4-二氫-2-羥基-6-甲氧基-1-萘基)(4-甲氧基苯基)甲酮(90.0g，0.29mmol，參見如U.S.Pat.No.4,230,862)和氯磷酸二苯酯(77.8g，0.29mol.)的THF(750ml)溶液。加的速率應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在8℃以下。在O℃攪拌3小時后滴入4-MeOC6H5MgBr(1.5當(dāng)量THF溶液，0.06g/ml)，得到的混合物逐漸升溫至室溫。12小時后加入冷的氯化銨水溶液終止反應(yīng)。分離有機(jī)部分，水部分用乙酸乙酸提取。合并的有機(jī)提取液干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。向得到的油中加入乙腈(1L)，此時沉淀形成。濾去固體，濃縮濾液得油，經(jīng)閃式色譜(硅膠，三氯甲烷)純化。期望的產(chǎn)物然后于甲醇中結(jié)晶純化，得96.7g(83％)標(biāo)題化合物，黃色結(jié)晶
mp＝172-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝87Hz，2H)，7.16(d，δ＝8.6Hz，2H)， 6.60-6.90(complex，7H)，3.74(s，3H，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，2.96(m，2H)，2.69(m，2H)；MS(FD)m/e400(M+).制備2(4-羥基苯基)甲酮
攪拌下，向乙硫醇鋰[通過在0℃和攪拌下將正丁基鋰(87.8ml，1.6M己烷溶液，140mmol)加入乙硫醇(1.21ml，164mmol)的乙醚(400ml)溶液中，然后攪拌和濃縮而制得]的DMF(400ml)溶液中加入制備1的產(chǎn)物(46.7g，117mmol)。然后混合物加熱至100℃，1小時后濃縮反應(yīng)液，得到的棕色油溶于氯仿中，用氯化銨水溶液提取。水部分用1N鹽酸處理至pH5，然后用氯仿提取。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到棕色油經(jīng)閃式譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得30.0g(66％)標(biāo)題化合物，黃色油1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(m，2H)，7.16(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(m，5H)，6.11(s，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.00(m，2H)，2.77(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ201.1，162.4，159.7，159.6，137.5，137.2，134.6，134.2，133.3，130.6，129.6，127.6，127.2，116.5，114.7，114.5，112.3，56.2，56.0，30.7，29.6；
分析計算值C，77.70；H，5.74.測定值C，77.46；H，5.91.MS(FD)m/e386(M+)；IR(氯仿)3400.94，1641.63，1601.12cm-1.制備3[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
向攪拌的制備2產(chǎn)物(36g，93mmol)的DMF(1L)溶液中加入碘化鉀(30mg，0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(64.2g，465mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(18.9g，102mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后濃縮，得到的油溶于氯仿中，該溶液用水和鹽充分洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到的油經(jīng)閃式色譜(硅膠，甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得43g(93％)標(biāo)題化合物，黃色泡沫物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝10Hz，3H)，6.87(d，J＝11Hz，3H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.62(s，2H)，4.05(m，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，2.95(m2H)，2.62(m，4H)，2.38(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ197.2，168.22，168.18，162.5，162.3，158.4，158.3，136.4，134.9，133.0，133.0，131.3，129.6，128.6，125.9，125.4，114.4，113.7，113.6，113.4，111.5，65.7，62.5，57.0，55.0，55.0，54.9，54.1，29.1，28.0，25.4，23.7；分析計算值C，77.24；H，7.09；N，2.81.測定值C，77.44；H，7.13；N，2.75.MS(FD)m/e497(M+)；IR(氯仿)1672.5cm-1.實施例1[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
在0℃和攪拌下向氫化鋁鋰(3.80g，94.8mmol)在無水THF(100ml)中的混懸液中慢慢加入制備3產(chǎn)物(23.6g，47.4mmol)的THF(50ml)溶液，冷卻至0℃，仔細(xì)地用水(5ml)處理。向該溶液中滴加入氫氧化鈉(15ml，15％w/w水溶液)，然后加入水(5ml)。攪拌混合物半小時，過濾，用乙酸乙酯充分洗固體。然后濃縮濾液，得21g(89％)中間產(chǎn)物(醇)，白色泡沫物，不純化直接用于下步反應(yīng)。攪拌和室溫下向該中間產(chǎn)物(23.6g，47.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入氯化氫(100ml飽和的乙酸乙酯溶液)。濃縮混合物時立即生成沉淀，得到的固體于甲醇中重結(jié)晶，得19.4g(79％)標(biāo)題產(chǎn)物，白色結(jié)晶性固體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(br s，1H)，7.72-7.80(complex，2H)，7.34-7.38(complex，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.80-6.96(complex，6H)，4.30(brs，4H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.37-3.45(complex，4H)2.90-2.99(m，2H)，1.61-1.82(complex，5H)，1.32-1.39(m，1H)；MS(FD)m/e481(M+-鹽酸鹽；分析計算值
C，74.19；H，7.00；N，2.70. 測定值C，74.28；H，7.10；N，2.66.實施例2[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
室溫下向攪拌的實施例1產(chǎn)物(5.0g，9.6mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入三氯化硼(20ml，234mmol)。得到的深紫色反應(yīng)液在室溫攪拌過夜后并冷卻至0℃。在兩小時內(nèi)仔細(xì)地滴加入甲醇(50ml)(注意氣體逸出)，此時形成沉淀。過濾固體，先用冷甲醇后用乙醚洗，于甲醇中重結(jié)晶得標(biāo)題產(chǎn)物，白色粉末1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(br s，0.5H)，9.7 4(s，1H)，9.52(s，1H)，7.61-7.68(complex，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.14(complex，3H)，6.99(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.75-6.91(complex，6H)，4.28-4.31(complex，4H)，3.34-3.45(complex，4H)，2.95(m，1H，1.63-1.75(complex，5H)，1.35(m，1H)；MS(FD)m/e454(M+-鹽酸鹽)；分析計算值C，73.53；H，6.58；N，2.86.測定值C，73.48；H，6.57；N，3.01.實施例3[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
攪拌下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(4.1g，8.4mmol)在THF(200ml)中的混懸液中加入N，N-二甲氨基吡啶(10mg，催化量)。冷卻混合物至0℃，加入三乙胺(8.5g，83.7mmol)。10分鐘后滴入苯甲酰氯(4.7g，33.5mmol)，攪拌16小時。濾除沉淀，濾液濃縮。通過制備性HPLC純化(氯仿至含25％乙酸乙酯的氯仿液梯度洗脫)，得標(biāo)題化合物，白色粉末1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(app t，J＝9.1Hz，4H)，7.91-8.05(complex，3H)，7.75(m，1H)，7.61-7.69(m complex，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.50(complex，3H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.97(t，J＝3.5Hz，2H)，2.60(t，J＝3.3Hz，2H)，2.39(complex，4H)，1.31-1.52(complex，6H)；MS(FD)m/e661(M+)；
分析計算值C，79.86；H，5.94；N，2.12.測定值C，79.59；H，6.05；N，1.96.實施例4[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
攪拌下向?qū)嵤?產(chǎn)物(0.250g，0.510mmol)的THF(25ml)，溶液中加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)然后加入三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和三甲基乙酰氯(0.25ml，2.0mmol)?；旌衔锸覝財嚢?小時后注入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1v/v)中。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有機(jī)提取液用飽和氯化銨水溶液(1×25ml)洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)和鹽水(1×25ml)洗，經(jīng)徑向色譜(硅膠，2mm，10∶8∶1∶1＝乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)純化，得0.268g標(biāo)題化合物(85％)，稠油IRhloroform)2977，2939，1746，1510，1167，1146，1122cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.90(d，1H，J＝9.3Hz)，7.75-7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56-7.57(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43-7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，3H)，7.10-7.14(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.03-7.06(m，2H)，6.86-6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71-6.74(m，2H)，4.34(s，2H)，4.10-4.15(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.52-2.57(m，4H)，1.65-1.68(m，4H)，1.45-1.51(m，2H)，1.39(s，9H)，1.36(s，9H)；MS(FD)m/e621(M+).實施例5[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
攪拌下向?qū)嵤?產(chǎn)物(0.250g，0.510mmol)的THF(25ml)，溶液中加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)，然后加入三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和丁磺酰氯(0.26ml，2.04mmol)。混合物室溫攪拌2小時后注入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1v/v)中。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有機(jī)提取液用飽和氯化銨水溶液(1×25ml)洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)和鹽水(1×25ml)洗，經(jīng)徑向色譜(硅膠，2mm，10∶8∶1∶1＝乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)純化，得0.289g標(biāo)題化合物(82％)，稠糖漿IR氯仿)3032，2966，2940，2879，1609，1510，1375，1245，1171，1149，1129，870，839cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81-7.84(d，1H，J＝8.6Hz)，7.77-7.78(d，1H，J＝2.5Hz)，7.46-7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.34(m，5H)，6.84-6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.74-6.77(d，2H，J＝8.6Hz)，4.33(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.25-3.32(m，4H)，2.76-2.81(m，2H)，2.48-2.52(m，4H)，1.93-2.06(m，4H)，1.44-1.61(m，10H)，0.96-1.01(m，3H)；MS(FD)m/e694(M+).實施例6[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
室溫下，向攪拌的實施例2產(chǎn)物(0.49g，1.00mmol)的THF(200ml)溶液中先后加入N，N-二甲基甲酰胺(10mg)、三乙胺(0.50g，5mmol)和己磺酰氯(0.46g，2.5mmol)。18小時后濃縮反應(yīng)混合物，得到的黑色油分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機(jī)提取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，加入氯化氫醚溶液(10ml飽和溶液)。得到的沉淀用Et2O研磨，得1.2g期望的產(chǎn)物，粘稠的膠狀固體1H(NMR(300MH2，CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致；MS(FD)m/e938(M+-HCl)。制備4(4-羥基苯基)甲酮
攪拌下，向乙硫醇鋰[通過在0℃和攪拌下將正丁基鋰(63.7ml，16M己烷溶液，101.4mmol)加入乙硫醇101.4mmol)的乙醚(400ml)溶液中，然后攪拌和濃縮而制得]的DMF(400ml)溶液中加入(3，4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)(4-甲氧基苯基)甲酮，按Jones等人，J.Med.chem.，53931-938(1992)中所述方法制備，(30.0g，78mmol)。然后混合物加熱至85℃，半小時后濃縮反應(yīng)液，得到的棕色固體溶于氯仿中，用氯化銨水溶液提取，水部分用1N鹽酸處理至pH5，然后用氯仿提取。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到的棕色油經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得24.7g(87％)標(biāo)題化合物，黃色泡沫物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.05-7.18(m，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60-6.70(m，3H)，6.23(br s，1H)，3.78(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)；分析計算值C，80.87；H，5.66. 測定值C，80.66；H，5.48；MS(FD)m/e354(M+).制備5[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
攪拌下向制備4產(chǎn)物(20.4g，57mmol)的DMF(400ml)溶液中加入碘化鉀(30mg，0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(39.3ml，285mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(11.6g，621mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后濃縮，得到的油溶于氯仿中，該溶液用水和鹽水充分洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。得到的油經(jīng)閃式色譜(硅膠，甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得25.1g(94％)標(biāo)題化合物，棕色油
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.33(m，2H)，7.04-7.20(m，3H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，6.62(m，1H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70-2.90(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.55-1.65(m，4H)，1.40-1.52(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ198.33，162.84，158.97，141.21，136.71，135.97，137.78，131.79，130.44，128.08，127.48，127.24，126.59，126.49，114.17，113.80，111.37，66.15，57.68，55.23，55.05，29.73，28.80，25.89，24.12；分析計算值C，79.63；H，7.11；N，2.99.測定值C，79.92；H，7.15；N，3.07；MS(FD)m/e467(M+).制備6[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮
按制備5的方法使制備4的產(chǎn)物(1.9g，5.3mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷單鹽鹽酸鹽(0.99g，5.8mmol)和碳酸鉀(3.65g，29.1mmol)于DMF(50ml)中反應(yīng)，得到81％收率的標(biāo)題化合物，稠油
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05-7.20(m，3H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.84(m，3H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76-2.96(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)；MS(FD)m/e453(M+).實施例7[[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲醇
在0℃和攪拌下向氫化鋁鋰(1.6og，42.8mmol)的無水THF(200ml)溶液中滴加入制備5的產(chǎn)物(10.0g，21.4mmol)的THF(125ml)溶液，5分鐘滴加完，反應(yīng)混合物升溫至室溫，再攪拌1小時。然后冷卻液至0℃，仔細(xì)地用水(1.6ml)處理。向該溶液中滴入氫氧化鈉(4.8ml，15％w/w水溶液)，然后滴入水(1.6ml)，攪拌30分鐘后過濾，充分用THF洗固體，然后濃縮濾液得到8.7g(87％)期望產(chǎn)物，不純化直接用于下步反應(yīng) 1H-NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.45(m，7H)，6.82 (d，J＝8.3Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.53(m，1H)， 5.83(br s，1H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.80-1.95(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.43(s，1H)；MS(FD)m/e469(M+).實施例8[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮
按實施例7產(chǎn)物的制備，使制備6的產(chǎn)物(1.8g，4.0mmol)和氫化鋁鋰(0.31g，8.0mmol)于THF(65ml)中反應(yīng)，得到87％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，7H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.51(m，1H)，5.83(d，J＝4.9Hz，1H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.82-2.95(m，4H)，2.55-2.73(m，6H)，2.27(d，J＝3.8Hz，1H)，1.70-1.90(m，4H)，1.67(s，1H)；MS(FD)m/e455(M+)；HRMS FAB+ forC30H33NO3分析計算值456.2539，測定值456.2531.實施例9[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
攪拌下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(8.7g，18.5mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入飽和的氯化氫乙酸乙酯溶液(250ml)，半分鐘后濃縮得到的溶液，得8.0g(98％)期望產(chǎn)物，白色泡沫物，不純化直接用于下步反應(yīng)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.70-7.85(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.10(s，1H)，6.80-7.00(m，2H)，4.25-4.40(m，4H)，4.00-4.20(br s，3H)，3.35-3.55(m，4H)，2.85-3.55(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.30-1.45(m，2H)；Anal.C分析計算值C，76.29；H，7.02；N，2.87.測定值C，76.56；H，7.18；N，2.91；MS(FD)m/e452(M+-鹽酸鹽)實施例10[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
按實施例9的方法使實施例8的產(chǎn)物(1.57g，3.4mmol)與乙酸乙酯/HCl反應(yīng)，得定量收率的標(biāo)題產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.72-7.85(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.10(m，1H)，6.78-6.95(m，4H)，4.30(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，1.80-2.02(m，6H)；MS(FD)m/e437(M+-鹽酸鹽)；Anal分析計算值
C，76.01；H，6.80；N，2.95.測定值C，75.71；H，6.85；N，2.82.實施例11[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷
在0℃和攪拌下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(4.0g，8.0mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117.0mol)，得到的黑紫色溶液于密封管中室溫下攪拌過夜，然后冷卻至0℃，用30分鐘仔細(xì)地滴入甲醇(50ml)(小心氣體選出)。濃縮得到的溶液并溶于乙酸乙酯中。有機(jī)提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。得到的棕色泡沫物經(jīng)閃式色譜(硅膠，甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得到2.7g(63％)期望的產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.72(br s，1H)，7.62-7.80(m，2H)，7.22-7.50(m，6H)，7.10-7.22(m，2H)，7.00(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.78(m，1H)，4.23(s，2H)，3.85-4.10(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.25-2.50(m，4H)，1.25-1.56(m，6H)；Anal.Ca分析計算值C，82.35；H，7.14；N，3.20.測定值C，82.17；H，7.11；N，3.35；MS(FD)m/e437(M+)；IR(KBr)2935.07，2855.01，1621.38，1597.26cm-1.實施例12[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇
按實施例11的方法使實施例10物(1.27g，2.7mmol)與三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反應(yīng)，得期望產(chǎn)物(32％)，白色固體IR(KBr)2932.17，2876.23，2815.47，1620.41，1597.26cm-1；1H-NMR(300MHzCDCl3)δ7.74(d，J＝8，5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.40(m，7H)，7.13(s，1H)，7.00(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.80(m，4H)，1.77-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e424(M+)；分析計算值C，82.24；H，6.90；N，3.31.測定值C，82.01；H，6.84；N，3.37.實施例13-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲醇
在室溫和攪拌下，向[2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氫萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮甲磺酸鹽[Jones，et al，J.Med.Chem.35931(1992)](2.00g，3.35mmol)在THF(100ml)中的混懸液中慢慢加入氫化鋁鋰(1.0g，26mmol)，20分鐘加完，18小時后濃縮溶液至接近干，然后仔細(xì)地用水(50ml)處理，所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有機(jī)提取液用水洗，干燥(Na2SO4)并濃縮，經(jīng)液相色譜純化(WatersPre500，硅膠，氯仿至25％氯仿/甲醇梯度洗脫)，得1.0g期望產(chǎn)物，棕褐色非晶形粉末1H-NMR(300MH2，CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致；MS(FD)m/e469(M+)。實施例14[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇
按照實施例13的方法，在THF(150ml)中使[2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氫萘-1-基]-3，4-二氫萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮甲磺酸鹽[Jones，et al.，J.Med，Chem.35931(1992)，同上](0.85g，1.9mmol)和氫化鋰鋁(0.16g，4.0mmol)反應(yīng)，得到670mg期望化合物，棕黃色非晶型固體1H-NMR(300MH2，CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致；MS(FD)m/e455(M+)；
元素分析
計算值C，79.20；H，7.26；N，3.08；
測定值C，79.11；H，7.47；N，2.93。實施例15[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
在攪拌和室溫下，向?qū)嵤├?3產(chǎn)物(1.90g，4.21mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氯化氫甲醇液(10ml飽和溶液)。48小時后，濃縮反應(yīng)混合物，并干燥。用乙醚研磨，然后過濾和干燥，得580mg期望化合物，白色粉末1H-NMR(300MH2，CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致；MS(FD)m/e451(M+-鹽酸鹽)。實施例16[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
在攪拌和室溫下，向?qū)嵤├?4產(chǎn)物(2.0g，4.58mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入氯化氫甲醇液(10ml飽和溶液)，然后反應(yīng)混合物濃縮至20ml，冷卻至-20℃數(shù)小時，過濾得0.62g期望產(chǎn)物，白色粉末1H-NMR(300MH2，CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致；MS(FD)m/e437(M+-鹽酸鹽)；
元素分析
計算值C，76.01；H，6.80；N，2.96；
測定值C，75.95；H，6.76；N，2.98。制備7[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮
攪拌下向制備2產(chǎn)物(2.0g，5.2mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鉀(3.6g，26mmol)和1-(2-氯乙烷)吡咯烷單鹽酸鹽(0.8g，5.7mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，濃縮。得到的油溶于氯仿中，用水和鹽水充分地洗該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾和濃縮。得到的油經(jīng)閃式色譜(硅膠，甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得2.25g(90％)期望產(chǎn)物，棕色油1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，6.60(m，1H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.60-2.75(m，4H)，1.80-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e483(M+).實施例17[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇
在攪拌和0℃下向氫化鋰鋁(0.34g，8.80mmol)在THF(40ml)中的混懸液中慢慢加入制備7產(chǎn)物(2.14g，4.4mmol)的THF(25ml)溶液，5分鐘加完，反應(yīng)混合物升溫至室溫1小時后冷卻至0℃，小心地用水(0.4ml)處理。向該溶液中滴入氫氧化鈉(1.2ml，15％(w/w)水溶液)，然后滴入水(0.4ml)。攪拌30分鐘后，過濾混合物，用THF充分洗固體。濃縮濾液得1.60g(75％)，期望產(chǎn)物，白色泡沫物，不純化直接應(yīng)用1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.64(s，1H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.40-2.65(m，6H)，1.60-1.80(m，4H)；MS(FD)m/e485(M+).實施例18[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
在攪拌和室溫下向?qū)嵤├?7產(chǎn)物(161g，3.30mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入飽和的氯化氫乙酸乙酯溶液(50ml)?；旌衔餄饪s得1.66g(100％)期望產(chǎn)物，白色泡沫物，不純化直接使用1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.70-7.80(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05(m，1H)，6.80-7.00(m，6H)，4.29(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.42-3.75(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e467(M+-鹽酸鹽).實施例19[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷
在攪拌和0℃下，向?qū)嵤├?8的產(chǎn)物(1.61g，2.60mmol)的1，2-二氯乙烷(30ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。得到的黑紫色溶液于密封管中室溫下攪拌過夜。冷卻該溶液至0℃后小心地加入甲醇(25ml)，30分鐘加完(小心，氣體逸出)。然后濃縮該溶液，得到的物質(zhì)溶于30％，異丙醇/氯仿中，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜(甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得0.34g(27％)期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300)MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，9.36(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，6.70-6.80(m，4H)，5.45(s，1H)，4.84(s，1H)，4.25(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，2.50-2.65(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ203.32，191.97，188.16，186.14，185.95，177.43，173.46，169.60，167.74，163.48，162.30，159.87，158.14，154.98，152.43，60.50，56.25，54.00，45.05，41.00，37.50，35.00，30.05，27.50，26.00，22.50，20.00；分析計算值C，79.24；H，6.65；N，3.19.測定值C，78.99；H，6.51；N，2.92；MS(FD)m/e440(M+)；IR(KBr)3382.61，2964.00，1610.77，1509.49cm-1.制備8[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮
按制備3的方法，于二甲基甲酰胺(50m1)中使制備2產(chǎn)物(1.6g，4.1mmol)、2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽(0.8g，4.5mmol)和硫酸鉀(2.3g，16.4mmol)反應(yīng)，得95％收率的期望產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)6.62(m，1H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.90(m，4H)，2.61(ABq，J＝7.2Hz，Δν＝14.4Hz，4H)，1.06(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e485(M+)；分析計算值C，76.67；H，7.26；N，2.88.測定值C，76.97；H，7.43；N，2.91.制備9[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮
按制備7的方法，使制備2產(chǎn)物(1.6g，4.1mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽(0.9g，4.5mmol)和硫酸鉀(2.3g，16.4mmol)于DMF(50ml)中反應(yīng)，得期望產(chǎn)物(收率95％)1H-NME(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝5.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63-6.80(m，5H)，6.60(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.30-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.40-1.50(m，2H)；MS(FD)m/e511(M+)；
分析計算值C，77.47；H，7.29；N，2.74.測定值77.42；H，7.36；N，2.72.實施例20[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙基]苯基]甲醇
按實施例17的方法使制備8產(chǎn)物(1.7g，3.4mmol)與氫化鋰鋁(0.3g，6.8mmol)于THF(80ml)中反應(yīng)，得到定量產(chǎn)率的期望的產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.71(s，1H)，6.50(m，1H)，5.85(d，J＝3.9Hz，1H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.86(ABq，J＝8.2Hz，Δν＝14.7Hz，4H)，2.60-2.70(m，6H)，1.85(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e487(M+).實施例21[4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基]甲醇
按實施例17的方法，使制備9產(chǎn)物(1.77g，3.50mmol)與氫化鋰鋁(0.27g，7.00mmol)于THF(50ml)中反應(yīng)，得期望的產(chǎn)物(97％收率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-6.90(m，3H)，6.70(s，1H)，6.50(m，1H)，5.85(s，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.25-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，1.54-1.60(m，4H)，1.43(s，2H)；MS(FD)m/e514(M+1).實施例22[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
按實施例18的方法，使實施例20(1.6g，3.3mmol)與氯化氫(100ml飽和的乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反應(yīng)，得期望的產(chǎn)物(90％產(chǎn)率)IR(KBr)3416.37，2935.07，2835.72，2575.30，2437.37，1624.27，1608.84，1510.45cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.05(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.40-4.50(m，2H)，4.35(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，1.43(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e470(M+-鹽酸鹽2)分析計算值C，73.57；H，7.17；N，2.77.測定值C，73.80；H，7.35；N，2.77.實施例23[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
按實施例18的方法，使實施例21產(chǎn)物(1.5g，2.9mmol)與氯化氫(50ml飽和乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(50ml)中反應(yīng)，得期望的產(chǎn)物(97％產(chǎn)率)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.80(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.05(m，1H)，6.85-6.95(m，4H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.97-4.03(m，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)，2.20-2.50(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e495(M+-鹽酸鹽)；分析計算值C，74.49；H，7.20；N，2.63.測定值C，74.74；H，7.36；N，2.75.實施例24[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲烷
按實施例19的方法，使實施例22產(chǎn)物(1.32g，2.60mmol)與三氯化硼(10.0ml，117.0mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反應(yīng)，得期望的產(chǎn)物(76％)，白色粉末IR(KBr)3356.57，2973.65，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，9.43(s，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.15(m，3 H)，6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.78(m，4H)，4.23(s，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.53，156.45，154.87，136.65，134.44，133.49，132.66，132.28，130.14，128.90，128.73，126.93，126.57，125.18，118.73，115.01，114.32，109.43，66.22，51.43，47.00，39.00，33.81，11.87；MS(FD)m/e442(M+)；HRMS(FAB+)
C29H31NO3(分析計算值442.2382，測定值442.2381.制備10[4-[2-(1-溴)乙氧基]苯基]甲酮
在攪拌和室溫下，向制備2產(chǎn)物(4.00g，10.0mmol)的2-丁酮(100ml)溶液中加入碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)和1，2-二溴乙烷(17.2ml，100mmol)，該溶液回流過夜，然后過濾和濃縮，得到的標(biāo)色油經(jīng)閃式色譜純化(純膠，20％乙酸乙酯/乙烷)，得4.40g(89％)期望產(chǎn)物，棕色油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)
δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，3H)，6.78(d，J＝6.8Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.85(m，2H)；分析計算值C，65.73；H，5.11.測定值C，65.96；H，5.28.制備11[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯基]甲酮
在攪拌和室溫下向制備10產(chǎn)物(2.1g，4.3mol)的二甲基甲酰胺溶液中加入硫酸鉀(1.8g，13mmol)和六亞甲基亞胺(0.9ml，13mmol)。然后溶液加熱至100℃。攪拌過夜后濃縮混合物，得到的棕色油分配于氯仿和水中，用鹽水洗有機(jī)提取液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到的黃色油經(jīng)徑向色譜純化(乙酸乙酯/己烷/甲醇梯度洗脫)，得0.95g(43％)期望產(chǎn)物，黃色油1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60-6.85(m，7H)，4.00-4.50(m，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，2.85-3.10(m，4H)，2.70-2.85(m，6H)，1.50-1.80(m，8H)；分析計算值C，77.47；H，7.29；N，2.74.測定值C，77.25；H，7.16；N，2.71；MS(FD)m/e511(M+).實施例25[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯基]甲醇
在0℃攪拌下向氫化鋰鋁(0.3g，7.2mmol)在THF(40ml)中的混懸液中慢慢加入制備11產(chǎn)物(1.8g，3.6mmol)的THF(25ml)溶液，5分鐘加完。反應(yīng)混合物升溫至室溫，1小時后冷卻至0℃，小心地用水(0.4ml)處理。攪拌30分鐘后過濾，固體用THF充分洗，濃縮，是1.71g(93％)期望的產(chǎn)物，白色泡沫物，不純值直接應(yīng)用1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.73(s，1H)，6.55(m，1H)，5.88(s，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.85-3.00(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，2.63-2.75(m，2H)，2.95(m，1H)，1.60-1.75(m，8H)；分析計算值C，77.16；H，7.65；N，2.73.測定值C，77.33；H，7.79；N，2.71；MS(FD)m/e513(M+).實施例26[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
在攪拌和室溫下，向?qū)嵤├?5產(chǎn)物(1.7g，3.3mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中中入氯化氫(100ml飽和的乙酸乙酯溶液)。濃縮反應(yīng)混合物，得1.66g(94％)期望產(chǎn)物，不純化直接應(yīng)用1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.10(m，1H)，6.85-7.00(m 4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.45-4.60(m，2H)，4.37(s，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.60-1.80(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO)δ155.6，137.15，134.29，134.19，134.08，132.29，130.15，129.01，128.79，127.28，126.91，125.95，124.94，118.63，114.61，113.70，106.79，62.42，55.20，55.13，55.10，54.85，54.10，33.77，30.44，26.05，22.72；
分析計算值C，74.49；H，7.20；N，2.63.測定值C，74.73；H，7.16；N，2.62；MS(FD)m/e495(M+-鹽酸鹽)；IR(KBr)2934.10，2862.73，2835.72，2448.94，1624.27，1608.84，1511.42cm-1.實施例27[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯基]甲烷
在攪拌和0℃下，向?qū)嵤├?6產(chǎn)物(1.3g，2.4mmol)的1，2-二氯乙烷(30ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。得到的黑紫色溶液在密封管中于室溫攪拌過夜，然后冷卻至0℃，用30分鐘慢慢加入甲醇(25ml)(小心氣體逸出)，濃縮得到的溶液。粗產(chǎn)物溶于20％甲醇/氯仿中，然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，有機(jī)提取液干燥(硫酸鈉)，過濾和濃縮，得到的棕色泡沫物經(jīng)徑向色譜純化(乙酸乙酸/三乙胺/甲醇/己烷梯度洗脫)得棕褐色固體。該物質(zhì)溶于乙酸乙酯，然后用飽和碳酸氫鈉洗。濃縮有機(jī)提取液得0.60g(54％)期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.41(s，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-7.10(m，3H)，6.95(m，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70-6.78(m，4H)，4.23(s，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.55-2.70(m，4H)，1.40-1.60(m，8H)；
分析計算值C，79.63；H，7.11；N，2.99.測定值C，79.35；H，6.87；N，2.75；MS(FD)m/e468(M+)；IR(KBr)3362.35，2926.39，2855.98，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49cm-1.制備12[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮
按制備11的方法使制備10的產(chǎn)物(2.1g，4.3mmol)、嗎啉(1.13ml，12.9mmol)和碳酸鉀(1.78g，12.9mmol)于DMF(50ml)中反應(yīng)，得80％收率的期望物，稠油1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)，4.05-4.20(m，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.50-2.60(m，4H)；MS(FD)m/e499(M+)；
分析計算值C，74.53；H，6.66；N，2.80.測定值C，74.75；H，6.58；N，2.83.制備13[4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮
按制備11的方法使制備10的產(chǎn)物(2.1g，4.3mmol)、3，3-二甲基吡咯烷(1.2g，12mmol)和碳酸鉀(1.8g，13mmol)于DMF(100ml)中反應(yīng)，得60％收率的期望產(chǎn)物，稠油1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.80(m，3H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，2.89-3.05(m，2H)，2.73-2.86(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，2.04(s，2H)，1.60(t，J＝6.9Hz，2H)，1.07(s，6H)；MS(FD)m/e511(M+).實施例28[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮
按實施例25的方法使制備12產(chǎn)物(1.6g，3.2mmol)與氫化鋰鋁(0.3g，7.2mmol)于THF(65ml)中反應(yīng)，得98％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ7.39(d，8.7Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-7.00(m，3H)，6.73(m，1H)，6.55(m，1H)，5.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，3.76(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55-2.65(m，4H)，1.05-1.10(m，2H)；MS(FD)m/e501(M+)；
分析計算值C，74.23；H，7.03；N，2.79.測定值C，74.51；H，7.18；N，2.79.實施例29[4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇
按實施例25的方法，使制備13產(chǎn)物(1.3g，2.5mmol)與氫化鋰鋁(0.2g，5.0mmol)于THF(65ml)中反應(yīng)，得98％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.70(m，1H)，6.52(m，1H)，5.85(s，1H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，2.80-2.95(m，4H)，2.60-2.75(m，4H)，2.42(s，2H)，2.20(m，1H)，1.85(m，1H)，1.61(m，1H)，1.08(s，6H)；MS(FD)513(M+)；
分析計算值C，77.16，H，7.65，N，2.73. 測定值C，77.33；H，7.51；N，2.69.實施例30[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
按實施例26方法使實施例28產(chǎn)物(1.58g，3.1mmol)與氯化氫(100ml飽和乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反應(yīng)，得94％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.85(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H)，6.86-7.15(m，4H)，6.70-6.86(m，2H)，4.50-4.65(m，2H)，4.25-4.50(m，4H)，3.83-4.10(m，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)；MS(FD)m/e483(M+-鹽酸鹽).實施例31[4-[2-(1-(3，3-甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
按實施例26方法，使實施例29產(chǎn)物(1.2g，2.4mmol)與鹽酸(100ml飽合乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反應(yīng)，得92％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色泡沫物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝9.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85-7.00(m，4H)，6.73(d，J＝7.52Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.35(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.60(m，1H)，3.15-3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.76(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.33(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(FD)m/e495(M+鹽酸鹽)；Ana.分析計算值
C，74.49；H，7.20；N，2.63.測定值C，74.70；H，7.18；N，2.47.實施例32[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲烷
按實施例27方法，使實施例30產(chǎn)物(1.28g，2.40mmol)與三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反應(yīng)，得28％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色固體；IR(KBr)3317.99，2927.35，2868.51，1610.77，1509.49cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.65-7.05(m，8H)，5.50(br s，2H)，4.32(s，2H)，4.00-4.20(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.50-2.70(m，4H)；MS(FD)m/e456(M+)；分析計算值C，76.46；H，6.42；N，3.07.測定值C，76.75；H，6.44；N，3.02.實施例33[4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷
按實施例27方法，使實施例31產(chǎn)物(1.2g，2.3mmol)與三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反應(yīng)，得58％產(chǎn)率的期望產(chǎn)物，白色固體IR(KBr)3370.07，2955.32，2869.48，1711.08，1610.77，1510.46cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)， 6.98(m，1H)，6.75-6.85(m，4H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.11(t，J＝7.70Hz，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.82(t，J＝6.7Hz，2H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，1.66(t，J＝6.9Hz，2H)，1.10(s，6H)；MS(FD)m/e468(M+)；
分析計算值C，79.63；H，7.11；N，3.02.測定值C，79.65；H，7.24；N，2.72.制備14[4-甲氧基苯基]甲酮
向50ml二噁烷中加入6.0g(15mmol)[3，4-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基](4-甲氧基苯基]甲酮和7.3g(32mmol)2，3-二氯5，6-二氰基-1，4-苯醌?；旌衔锛訜峄亓?小時，然后在室溫下攪拌60小時。濃縮混合物至干，殘余物溶于500ml氯甲烷中，用400ml2N NaOH洗3次，接著用500ml脫離子水洗1次。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，減壓除去溶劑。得到的物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得4.75g(80％)標(biāo)題化合物，白色泡沫物NMR QE300MHz CDCl3:(3.80ppm，s，3H)，(4.00ppm，s，3H)，(6.75ppm，d，2H)，(6.85ppm，d，2H)，(7.20ppm，dd，1H)，(7.30ppm，ds，1H)，(7.40ppm，d，2H)，(7.60ppm，d，1H)，(7.75ppm，d，2H)，(7.95ppm，d，1H)，MS(FD)me/e398(M+)；分析計算值C，78.37；H，5.57.測定值C，78.55；H，5.78.實施例34[4-[2-(1-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷鹽酸鹽
向20ml丙基苯中加入240mg(6.01mmol)95％氫化鋰鋁和240mg(0.484mmol)制備14化合物?；旌衔锛訜峄亓?5分鐘，并冷卻至室溫。小心地向該混合物中加入1ml去離子水和3ml15％氫氧化鈉/去離子水(w/w)，最后再加入1ml去離子水。室溫下攪拌混合物15分鐘，通過真空過濾器除去沉淀。母液用二氯甲烷(100ml)稀釋，用鹽水洗一次硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。該棕色膠狀物經(jīng)在4mm板上徑向色譜法純化，用19∶1二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得標(biāo)題化合物。
NMR QE300MHz CDCl3(1.55ppm，m，2H)，(1.75ppm，complex，4H)，(2.60ppm，complex，4H)，(2.85ppm，t，2H)，(3.95ppm，s，3H)，(4.05ppm，s，3H)，4.20ppm，t，2H)，(4.45ppm，s，2H)，(6.85ppm，d，2H)，(7.00ppm，complex，4H)，(7.15ppm，dd，1H)，(7.25ppm，ds，1H)，(7.35ppm，d，2H)，(7.50ppm，d，1H)，7.80ppm，d，1H)，(7.90ppm，d，1H).MS(FD)me/e481(M+).實施例35[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷
攪拌下向制備12的脫保護(hù)產(chǎn)物(此脫保護(hù)按本文描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行)(0.51g，1.00mmol)在正丙基苯中的混懸液中加入Red-Al(0.87g，6.00mmol)并加熱回流。3小時后溶液冷至室溫，小心地用過量的1N鹽酸處理。得到的兩相混合物用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，過濾，濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)徑向色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷/甲醇/三乙胺＝2.5∶2.5∶0.7∶0.3)，得標(biāo)題物質(zhì)。試驗方法
一般制備方法
在解釋方法實施例中，使用絕經(jīng)后型模型，其中測定不同治療的子宮反應(yīng)。
由Charles Rirer實驗室(Portage MI)獲得75天齡雌性SpragueDawley大鼠(200-250g重)。這些動物在Charles River實驗室切除卵巢(OVX)，然后一周后裝船。到達(dá)后將它們籠養(yǎng)在金屬籠中，且任意進(jìn)食(鈣含量約0.5％)和水一周。房間溫度保持在22℃±1.7℃，最小相對濕度為40％。在房中的光照時間為12小時光照和12小時黑暗。每實驗組由5-6只大鼠組成。
給藥體系組織收集
一周后每天給予試驗化合物的適應(yīng)期開始(即，OVX后兩周)。試驗化合物以20％β-羥基環(huán)糊精混懸液皮下給藥。動物口服給藥4天。遵照給藥體系，動物稱重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉，通過心臟穿刺收集血樣品。然后用CO2窒息處死動物，中線切口移出子宮，測定子宮濕重。
式I化合物對大鼠子宮的他莫昔芬剌激的拮抗作用
下表1代表的數(shù)據(jù)說明了卵巢切除的大鼠(僅用20％環(huán)糊糊治療)，用0.01、0.1、1.0和10.0mg/kg他莫昔芬治療的大鼠和用相同劑量他莫昔芬加上0.1、1.0和10.0mg/kg式I化合物(其中R1和R2是-OH和R3是1-哌啶基，即表1的式I化合物)的大鼠的比較結(jié)果。
表 1
治 療式I化合物他莫昔芬(劑量，mg/kg) 子宮重(比OVX增加％) 0.00.01 24.51 0.00.1 62.21 0.01.0 78.71 0.010.0 123.51 0.10.01 24.41 1.00.01 24.81 10.0 0.01 6.9 0.10.1 45.21 1.00.1 34.21，2 10.0 0.1 7.92 0.11.0 90.11 1.01.0 68.11 10.0 1.0 29.91，2 0.110.0 92.81，2 1.010.0 73.81，2 10.0 10.0 67.21，2 0.10.0 17.3 1.00.0 -5.6 10.0 0.0 -7.01＝P≤0.05與20％環(huán)糊精/OVX相比較2＝P≤0.05與相應(yīng)的他莫昔芬組比較
這些數(shù)據(jù)證明式I化合物，以10mg/kg的劑量與他莫昔芬一起給藥，可明顯地拮抗他莫昔芬的子宮刺激作用，特別是當(dāng)與較高治療劑量的他莫昔芬一起給藥時。
權(quán)利要求
1.一種減低下式II的非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響的方法
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基；
R6是H或低級烷基；
R7是H、鹵素、OH、低級烷基，或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；
R8是H或OH；和
n是2；其中所述的式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌，該方法包括同時或相繼地將下式I化合物或其可藥用鹽給予所述的婦女
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
n是2或3；和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5均是甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為羥基；
R3是1-哌啶基；和
n是2。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用的鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是1-哌啶基；和
n是2。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的方法，其中所述式I化合物與所述的式II化合物同時給藥。
7.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的方法，其中所述式I化合物與所述的式II化合物相繼給藥。
8.一種藥物組合物，它包括有效量的第一成分和有效量的第二成分及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；其中第一成分是下式II化合物或其可藥用的鹽
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基，或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2，其中所述第一成分給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌；其中第二成分是下式I化合物或其可藥用鹽
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n是2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基，其中所述第二成分的給予以減低式II化合物引起的子宮營養(yǎng)影響。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
11.權(quán)利要求8-10中任一權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述式I化合物的可藥用鹽是其鹽酸鹽。
12.下式I化合物或其可藥用鹽在用于減低同時或相繼給藥的下式II非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響的藥物制備中的用途，式I和式II分別如下
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n是2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基。或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2，其中所述式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌。
13.權(quán)利要求12的化合物用途，其中所述式II化合物是下述的化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
14.權(quán)利要求12或13的化合物用途，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
15.權(quán)利要求12-14化合物用途，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
16.一種減低下式II非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基?；蛘呤桥c相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2，其中所述的式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌，該方法包括同時或相繼地將下式I化合物或其可藥用鹽給予受折磨的病人
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n是2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
19.權(quán)利要求16-18中任一權(quán)利要求的方法，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
20.下式I化合物或其可藥用鹽
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n導(dǎo)2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；
上述化合物或其可藥用鹽用于減低相繼或同時給藥的下式II非甾體抗雌激素化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基。或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2，其中所述式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
23.權(quán)利要求20-22中任一權(quán)利要求的化合物，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
24.制備藥物組合物的方法，包括使下式I化合物或其可藥用鹽和按已知方法制備的下式II化合物或其可藥用鹽與適宜載體混合，并使該混合物形成藥物組合物，當(dāng)所述式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌時所述組合物適合于減低所述式II化合物的子宮營養(yǎng)影響，式I和式II分別為
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n是2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基?；蛘呤桥c相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
27.權(quán)利要求24-26中任一權(quán)利要求的方法，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
28.一種減低下式II化合物或其可藥用鹽的子宮營養(yǎng)影響的制劑，
其中
R4是H或低級烷基和R5是低級烷基，或者R4和R5與它們相連的那個氮原子一起形成雜環(huán)基，
R6是H或低級烷基，
R7是H、鹵素、OH、低級烷基。或者是與相鄰苯環(huán)一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，
R8是H或OH，和
n是2，其中所述式II化合物給予婦女以治療或預(yù)防乳腺癌，所述制劑包含作為活性成分的下式I化合物或其可藥用鹽
其中
R1是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
R2是-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，
n是2或3，和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基，其中所述式I化合物與所述式II化合物同時或相繼給藥。
29.權(quán)利要求28的制劑，其中所述式II化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R4和R5各為甲基；
R6是乙基；
R7是H；
R8是H；和
n是2。
30.權(quán)利要求29的制劑，其中所述式I化合物是下述化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各為-OH；
R3是哌啶基；和
n是2。
31.權(quán)利要求28-30中任一權(quán)利要求的制劑，其中所述式I化合物是其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過共同給予某些抗雌激素的萘基化合物來減低施用非甾體的三苯乙烯抗雌激素化合物治療或預(yù)防乳腺癌時的子宮營養(yǎng)影響的方法，還提供了藥物組合物。
文檔編號A61K31/40GK1163567SQ95196248
公開日1997年10月29日 申請日期1995年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月18日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, S·A·豐塔納 申請人:伊萊利利公司