專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢氨噻及其新的鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢菌素(即式I頭孢氨噻)的制備方法
頭孢氨噻是廣譜的第三代頭孢菌素和最重要的腸胃外使用的抗生素之一。它通常以鈉鹽的形式給藥。
按照已知的頭孢氨噻的制備方法，將其中可被保護(hù)或未被保護(hù)的氨基的相應(yīng)側(cè)鏈引入式II7-ACA
用鈉離子源可將游離酸形式的頭孢氨噻進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽。
將側(cè)鏈引入7-ACA的高效的方法是與式III的活性硫酯(即MAEM)反應(yīng)
按照所述的反應(yīng)路線，不必保護(hù)2-氨基噻唑基官能團(tuán)上的氨基，并且該?；磻?yīng)無(wú)明顯副反應(yīng)而得到高產(chǎn)率。在EP-0 037 380中首次述及該活性酯技術(shù)。
按照EP 0 037 380的實(shí)施例1和2，通過(guò)以下步驟制備游離酸形式的頭孢氨噻a)用N，O-雙三甲基硅烷基乙酰胺甲硅烷基化式II7-ACAb)在二氯甲烷中用式IIIMAEM?；杭坠柰榛?-ACAc)用水/碳酸氫鉀萃取d)進(jìn)入乙酸乙酯/丁醇混合物中反萃取游離酸形式的頭孢氨噻。
e)將含頭孢氨噻有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，并用二乙醚洗滌。
該方法雖然在經(jīng)濟(jì)上可行，但是，因生態(tài)學(xué)原因二氯甲烷難以用在工業(yè)化規(guī)模，特別是制藥上，并且，因工藝安全原因應(yīng)避免使用二乙醚。反應(yīng)混合物按照EP 0 037 380進(jìn)行反應(yīng)是復(fù)雜的。
例如在US 5,336,776或US 4,224,371中所述，游離酸形式的頭孢氨噻有很強(qiáng)的傾向去結(jié)合溶劑和形成溶劑化物。
由頭孢氨噻溶劑化物制備頭孢氨噻鈉鹽的方法中，帶有在鈉鹽形成步驟中與帶入的溶劑化物一致的溶劑。它導(dǎo)致了鈉鹽與在?；襟E中和在鹽形成步驟的溶劑回收問(wèn)題中所用溶劑的不希望有的污染。
現(xiàn)在，已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了簡(jiǎn)單的、滿(mǎn)足生態(tài)學(xué)要求的和經(jīng)濟(jì)的制備頭孢氨噻的方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，并以高純度、高穩(wěn)定性和高產(chǎn)率提供頭孢氨噻及其鈉鹽。
本發(fā)明的目的之一是提供制備式I化合物的方法
該方法是在丙酮中，將式II化合物
與式III化合物
反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可進(jìn)行如下用丙酮作為溶劑，用式III化合物?；絀I化合物，可以有水存在，優(yōu)選使用丙酮/水混合物。
在?；磻?yīng)混合物中反應(yīng)物的濃度通常對(duì)反應(yīng)本身沒(méi)有影響。但是，盡管頭孢氨噻幾乎不溶于水和/或丙酮。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率可取決于反應(yīng)物在所用水和丙酮中的濃度。隨著反應(yīng)混合物的稀釋?zhuān)a(chǎn)率降低，因此，該反應(yīng)可在高濃度下進(jìn)行。當(dāng)每克7-ACA用約3至6ml(如3至5，例如3.1至4.5ml)丙酮和約0.1至0.3(如0.1至0.25，例如0.13至0.18ml)水時(shí)，可得到最佳產(chǎn)率。
在堿的存在下得到水和丙酮溶液，水∶丙酮的比可以如約8∶1至約45∶1，例如約10∶1至約35∶1。
以通常方式進(jìn)行?；?。
本發(fā)明的具體方案中，可將式II7-ACA懸浮于有式III MAEM和堿存在的丙酮和水混合物中。適宜的堿包括叔(C1-C8)烷基胺(例如三乙胺、N-乙基-二甲胺、甲基吡啶、N-取代的嗎啉)；或無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉、碳酸氫鉀、或碳酸鈉或它們的鉀鹽類(lèi)似物)。堿和式2化合物的比例可以是約1∶1至1∶2(例如1∶1；1∶1.2；1∶1.5)。式II化合物和式III化合物的比例可以如EP 0 037 380所述。反應(yīng)溫度并不苛刻和可以是如0和50℃之間(例如10和20℃之間)。在以通常方式(例如色譜)測(cè)定反應(yīng)終止后，加入酸。適宜的酸包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸)或有機(jī)酸(例如甲磺酸或苯磺酸或甲苯磺酸)。得到式I的游離酸形式的結(jié)晶頭孢氨噻。如果需要，例如為了更好的攪拌，則在分離頭孢氨噻之前，在晶體懸浮液中再加入丙酮或丙酮/水混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了按照權(quán)利要求1的方法在制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽方面的用途，例如，制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽的方法包括i)在丙酮中，將式II化合物與式III化合物反應(yīng)ii)在丙酮中，在鈉離子源存在下，轉(zhuǎn)化步驟i)中所得式I化合物。
可分離出在步驟i)中得到的式I化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供了式Ia鈉-頭孢氨噻的制備方法
該方法是通過(guò)在堿存在下，在丙酮的水的溶劑混合物中，使式II7-ACA與式III化合物反應(yīng)，并且，在鈉離子源存在下，在丙酮和水的溶劑混合物中，將如權(quán)利要求1所定義的式I化合物轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。
可以用常規(guī)方式進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。在本發(fā)明的具體方案中，在如制備式I化合物所用的溶劑中進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，即在鈉離子源的存在下，可將游離酸形式的頭孢氨噻懸浮于丙酮(例如丙酮和水混合物)中。就鹽的形成本身而言，對(duì)丙酮/水的比例沒(méi)有嚴(yán)格的要求。
鈉離子源包括，例如，羧酸的鈉鹽(例如乙酸鈉、二乙基乙酸的鈉鹽或鈉-2-乙基-己酸鹽)或鈉的無(wú)機(jī)的源(例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉)。相對(duì)于頭孢氨噻的羥基可中入1當(dāng)量或過(guò)量的鈉離子，例如以1∶1至1∶2的比例(如1∶1、或1∶1.5或1∶1.2)，在任選過(guò)濾反應(yīng)混合物后，加入晶種，接著，加入丙酮以完成結(jié)晶。對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格要求，例如溫度在0和50℃之間可完成結(jié)晶。為使結(jié)晶完全，在分離產(chǎn)物前，將晶體懸浮液再次冷卻。以常規(guī)的方式分離頭孢氨噻的鈉鹽。
本方法與EP 0 037 3 80相比的優(yōu)點(diǎn)在于-在同樣溶劑中制備頭孢氨噻和它的鈉鹽-在頭孢氨噻鈉鹽中殘存的微量丙酮是生理上可接受的-避免了甲硅烷基化-省略了萃取。
因此，按照本發(fā)明的方法是制備式I頭孢氨噻鈉鹽的簡(jiǎn)單方法，該方法無(wú)需保護(hù)基團(tuán)技術(shù)和無(wú)需萃取，即在反應(yīng)容器中直接進(jìn)行頭孢氨噻結(jié)晶。只需要單一有機(jī)溶劑-丙酮，且易于回收。此外，按照本發(fā)明方法制備的頭孢氨噻及其鈉鹽有優(yōu)異的質(zhì)量。所以，按照本發(fā)明的方法最適于工業(yè)規(guī)模使用。
令人驚異地發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明方法制得的頭孢氨噻鈉鹽可以不同的(肉眼可見(jiàn)的)晶體形式結(jié)晶。初凝晶的形態(tài)是細(xì)針狀，結(jié)晶終止后的頭孢氨噻鈉鹽的形態(tài)可以是(i)圓團(tuán)(ii)規(guī)則的針形(iii)針形和圓團(tuán)的混合物。
晶形取決于結(jié)晶條件，例如在結(jié)晶步驟中丙酮的加入時(shí)間(縮短加入時(shí)間導(dǎo)致圓團(tuán))，丙酮/水比例(降低水量導(dǎo)致圓團(tuán))，晶種的量(降低晶種的量可導(dǎo)致微針和微圓團(tuán)的混合物)，晶種的形式(使用針狀晶種可意想不到地導(dǎo)致圓團(tuán)狀的頭孢氨噻鈉鹽；使用現(xiàn)有晶體，例如ClaforanR晶體作為晶種可意想不到地導(dǎo)致針狀的頭孢氨噻鈉鹽)。在例如實(shí)施例7的條件下，所得的頭孢氨噻的鈉鹽基本上是圓團(tuán)狀的；在例如實(shí)施例8的條件下，所得的頭孢氨噻的鈉鹽基本上是針狀的。已知的頭孢氨噻的鈉鹽的晶體，例如市售的產(chǎn)品ClaforanR表現(xiàn)為與細(xì)針狀不同的初凝晶(主要是片狀)和有尖銳邊的團(tuán)塊的混合物。通過(guò)光學(xué)顯微照像測(cè)定晶形。
圓團(tuán)狀或針狀或圓團(tuán)狀和針狀混合物形式的頭孢氨噻的鈉鹽是新的和有益的。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的提供了圓團(tuán)狀的頭孢氨噻的鈉鹽(即如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽)；并且再一個(gè)目的提供了針狀的頭孢氨噻的鈉鹽(即如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽)。
按照本發(fā)明制得的圓團(tuán)狀產(chǎn)物的堆積密度(按照<歐洲藥典>EuropeanPharmacopeia測(cè)定)可以變化，例如從0.23至0.5g/ml(ClaforanR0.46g/ml)。其搖實(shí)密度優(yōu)選為大于0.2g/ml和小于0.65g/ml；更優(yōu)選小于0.6g/ml，優(yōu)其是小于0.55g/ml?，F(xiàn)有技術(shù)的晶體例如ClaforanR的堆積密度是0.68g/ml。
將例如10g的樣品輕搖2500次后，按照<歐洲藥典>給出的方法測(cè)定堆積密度。約2500次輕搖樣品后其密度上升但是確定的。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供了具有0.2g/ml至0.6g/ml搖實(shí)密度的圓團(tuán)狀的頭孢氨噻的鈉鹽(即如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽)。
按照本發(fā)明制得的頭孢氨噻的鈉鹽與現(xiàn)有技術(shù)的頭孢氨噻的鈉鹽以同樣的途徑使用和以同樣的劑量和同樣的途徑給藥。
按照本發(fā)明制得的圓團(tuán)狀和針狀形式的頭孢氨噻鈉鹽比根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制得的晶體(例如ClaforanR晶體)有更好的流動(dòng)性?，F(xiàn)有技術(shù)的晶體(例如ClaforanR晶體)通常粘在玻璃容器壁上，而按照本發(fā)明制得的圓團(tuán)狀和針狀晶體則不然。
在下述實(shí)施例中，更充分地說(shuō)明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明的范圍，所有溫度以攝氏度給出?？s寫(xiě)7-ACA式II化合物MAEM式III化合物頭孢氨噻(Z)-(6R，7R)-3-(乙酰氧基甲基)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸(式I化合物)頭孢氨噻的鈉鹽(Z)-(6R，7R)-3-(乙酰氧基甲基)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸-鈉鹽通過(guò)HPLC測(cè)定頭孢氨噻或頭孢氨噻的鈉鹽的含量。
實(shí)施例1頭孢氨噻的制備將54.4g7-ACA懸浮于20ml水和60ml丙酮的混合物中。室溫下，在約10分鐘內(nèi)加入30.7ml三乙胺。在約30分鐘內(nèi)制得溶液。加入72.7gMAEM后，再加入120ml丙酮。1.5小時(shí)后，不再有起始物料被檢測(cè)出，在約10分鐘內(nèi)加入共計(jì)18.3ml濃鹽酸水溶液。約5分鐘后，頭孢氨噻以其游離酸的形式結(jié)晶，在室溫下，攪拌該晶體懸浮液30分鐘，并用再加入的鹽酸將pH值調(diào)至3.5。
在30分鐘內(nèi)，逐滴加入400ml丙酮，并攪拌該混合物1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離出游離酸形式的晶狀頭孢氨噻并在真空干燥室中干燥過(guò)夜。產(chǎn)量71.6g頭孢氨噻含量93.5％殘余溶劑丙酮6.2％，水0.6％實(shí)施例2頭孢氨噻鈉鹽的制備將40g游離酸形式的頭孢氨噻懸浮于40ml水和60ml丙酮的混合物中，加入12g三水合乙酸鈉。過(guò)濾所得溶液。用3ml水和15ml丙酮的混合物分兩份濾物。在25℃，在合并的濾液中加入0.4g晶種，而后攪拌混合物1小時(shí)。頭孢氨噻的鈉鹽慢慢地結(jié)晶。在3小時(shí)內(nèi)逐滴加入600ml丙酮，并在上述溫度下再將該懸浮液攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離出頭孢氨噻的鈉鹽，用丙酮洗后于40℃在真空干燥室中干燥過(guò)夜。產(chǎn)量36.6g頭孢氨噻鈉鹽含量95.9％水含量3.8％實(shí)施例3頭孢氨噻的制備將228.3g7-ACA懸浮于720ml丙酮中，在該懸浮液中混合進(jìn)30ml水，并冷卻至0至2℃。在約2分鐘內(nèi)加入112.4ml N-乙基二甲胺，在該溫度下攪拌直至得到澄清的溶液(約30分鐘)。加入296.5g MAEM后，將反應(yīng)混合物加熱至15℃并在該溫度下攪拌。2.5小時(shí)后，不再有起始物料被檢測(cè)出。在5分鐘內(nèi)逐滴加入在300ml丙酮中的207.7g對(duì)甲苯磺酸一水合物溶液。接著，在反應(yīng)混合物中放入1g晶種后加熱至20℃。在該溫度下再另攪拌所得晶體懸浮液3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離出游離酸形式的晶狀頭孢氨噻，用丙酮洗后在40℃真空干燥室中干燥。產(chǎn)量301.0g頭孢氨噻含量91.7％殘余溶劑丙酮7.8％實(shí)施例4頭孢氨噻的制備將228.3g 7-ACA懸浮于720ml丙酮中，在該懸浮液中混合進(jìn)30ml水并冷卻至0至2℃。在約2分鐘內(nèi)加入134ml三乙胺，而后在該溫度攪拌混合物直至得到澄清溶液(約30分鐘)。加入296.5g MAEM，將反應(yīng)混合物加熱至15℃并在該溫度下攪拌，約30分鐘后制得溶液。4小時(shí)后不再有起始物料被檢測(cè)出。在約5分鐘內(nèi)分批加入191.7g固體對(duì)甲苯磺酸一水合物，將內(nèi)部溫度升至20℃并再攪拌該混合物。然后，在約10分鐘內(nèi)使全部的對(duì)甲苯磺酸進(jìn)入溶液。在該溶液中加入2g晶種并在該溫度下實(shí)施攪拌2小時(shí)。冷卻晶體懸浮液至10℃并在該溫度下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾分出產(chǎn)物，用丙酮洗后于40℃在真空干燥室中干燥。產(chǎn)量341.4g頭孢氨噻含量94.1％殘留溶劑丙酮6.6％，水0.5％實(shí)施例5頭孢氨噻的制備用177.2g苯磺酸代替191.7g對(duì)甲苯磺酸一水合物以類(lèi)似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)量308.8g頭孢氨噻含量93.6％殘留溶劑丙酮7.2％實(shí)施例6頭孢氨噻的制備用92.3g甲磺酸代替191.7g對(duì)甲苯磺酸一水合物以類(lèi)似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)量323.9g頭孢氨噻含量93.7％殘留溶劑丙酮7.7％，水0.6％實(shí)施例7
頭孢氨噻鈉鹽的制備將12g三水合乙酸鈉溶于30ml水，再將150ml丙酮和40g游離酸形式的頭孢氨噻加入攪拌著的溶液，約10分鐘后制得溶液。將溶液通過(guò)濾器過(guò)濾，繼而通過(guò)無(wú)菌濾器。用共計(jì)6ml水和30ml丙酮的混合物洗濾餅。使濾液溫度升至20℃，用0.4g晶種接種并攪拌30分鐘，頭孢氨噻的鈉鹽部分結(jié)晶。為使結(jié)晶完全，在3小時(shí)內(nèi)逐滴加入550ml丙酮，并在20℃再實(shí)施攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離出頭孢氨噻的鈉鹽，用丙酮洗后于40℃在真空干燥室中干燥過(guò)夜。以具有低于0.68g/ml的搖實(shí)密度的可流動(dòng)形式得到基本上是圓團(tuán)狀的頭孢氨噻的鈉鹽。產(chǎn)量38.8g頭孢氨噻鈉鹽的含量95.9％殘余溶劑丙酮0.4％，水4.0％實(shí)施例8頭孢氨噻鈉鹽的制備將6g三水合乙酸鈉溶于20ml水中，再將40ml丙酮和20g游離酸形式的頭孢氨噻加入攪拌著的溶液，將混合物冷卻至0℃，在2至5分鐘內(nèi)制得溶液。將該溶液過(guò)濾通過(guò)濾器和繼而通過(guò)無(wú)菌濾器。用冷卻了的3ml水和15ml丙酮的混合物洗濾餅。將濾液用0.2g晶種(ClaforanR)接種并加熱至20℃。攪拌混合物60分鐘后，頭孢氨噻的鈉鹽部分結(jié)晶。為使結(jié)晶完全，在3小時(shí)內(nèi)逐滴加入300ml丙酮，并于20℃再實(shí)施攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離出頭孢氨噻的鈉鹽，用丙酮洗后于40℃在真空干燥室中干燥過(guò)夜，再在70℃的干燥氮?dú)庵懈稍?.5小時(shí)，得到基本上是針狀結(jié)晶的頭孢氨噻的鈉鹽。產(chǎn)量18.7g頭孢氨噻鈉鹽的含量97.9％殘留溶劑丙酮0.36％，水1.4％
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法，
其特征在于使式II化合物
與式III化合物
在丙酮中反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中有水存在。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中有堿存在。
4.權(quán)利要求1的制備方法在制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽的用途。
5.制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽的方法，該方法包括i)在丙酮中，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)ii)在丙酮中，在鈉離子源存在下，轉(zhuǎn)化在步驟i)中制得的式I化合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中有水存在。
7.制備式Ia鈉-頭孢氨噻的方法，
其特征在于，在堿存在的丙酮和水的溶劑混合物中，使式II7-ACA
與式III化合物
反應(yīng)，并且在鈉源存在的丙酮和水的溶劑混合物中，將如權(quán)利要求1所定義的式I化合物轉(zhuǎn)化為定義如上的式Ia化合物。
8.制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽的方法，該方法包括的步驟為a)在存在無(wú)機(jī)堿或叔(C1-8)烷基胺的丙酮/水混合物中，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)b)分離式I化合物c)使式I化合物在存在鈉離子源的丙酮/水混合物中反應(yīng)d)分離式I化合物的鈉鹽。
9.圓團(tuán)狀晶體的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽。
10.具有0.2g/ml至0.6g/ml搖實(shí)密度的圓團(tuán)狀晶體的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽。
11.針狀晶體的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的鈉鹽。
全文摘要
在丙酮/水中制備頭孢氨噻的方法,該方法在制備頭孢氨噻的鈉鹽上的用途,以及圓團(tuán)狀和針狀晶體的頭孢氨噻的鈉鹽。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1171110SQ95196966
公開(kāi)日1998年1月21日 申請(qǐng)日期1995年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者I·馬赫爾, G·維德斯徹溫特 申請(qǐng)人:生化企業(yè)