專利名稱：治療痔瘡的組合物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療痔瘡的組合物以及利用凝膠組合物治療痔瘡和/或肛門直腸疾病的方法。更具體地說本發(fā)明涉及用于直腸內給藥的治療痔瘡和/或肛門直腸疾病的凝膠組合物以及涉及制備所述凝膠組合物的方法。
在直腸內或剛好在直腸外粘膜中曲張的靜脈膨大出痔瘡。形成痔瘡的原因是便秘和與便秘有關的排便的張力。由此產生的過度的壓力可能引起折疊的膜直腸襯里滑脫，導致靜脈壓痛和隨后的刺激。
由于腹部靜脈的壓力懷孕期婦女顯示特別易患痔瘡。其他原因包括導致肛門感染的消化道疾病，和肝硬化，其中對血流的阻塞可能引起對痔瘡靜脈壓力增加。
一旦形成，在便秘和張力回合期間進一步遭受壓力或由于長時間的靜坐引起的外部壓力可使痔瘡進一步惡化或裂開。裂開和出血的痔瘡易于感染并且由炎癥引起的腫脹通過擠壓靜脈也可加劇痔瘡。
因此，除非采取有效的措施，否則痔瘡可能逐漸惡化。
痔瘡的治療方法包括通過浸入溫水浴緩和，使用油膏和栓劑和外科手術控制出血以及除去曲張的靜脈?？梢詫⑺鲋委煼椒ńY合起來用于治療所述疾病。
用于治療痔瘡的許多現(xiàn)有藥劑暗示以凝膠形式給藥的可能性。美國專利4518583描述了含有尿素，過氧化氫或過氧化苯甲酰，一種麻醉劑和基于溶于甘油中的聚乙烯吡咯烷酮的粘性溶液的賦型劑的組合物。美國專利4945084告訴向痔瘡組合物中加入sucralfate，并且闡明了一種基于Samuet的凝膠藥劑。沒有致濕物或潤滑劑存在。歐洲專利225832描述了含有二氧化硅膠凝劑和已經過氧化的天然植物油的凝膠形式的組合物。美國專利4518583告訴了用于治療痔瘡和肛門直腸疾病的凝膠形式的組合物，它含有過氧化氫并且含有作為致濕劑，潤膚劑和潤滑劑的甘油。
現(xiàn)在市售的局部用的治療痔瘡組合物是直接應用到身體的受感染部位或區(qū)域的軟膏或栓劑。這樣的組合物通常是基于含有一種或多種脂肪的，油性的或油脂的成分的載體，所述成分給予該組合物潤滑的特性，從而有助于使用者使用該組合物。這樣的治療的目的是使使用者的癥狀有不同程度的減輕特別是在排便之前和排便期間。
基于作為載體的一種或感染多種脂肪的，油性的或油脂的成分的組合物的主要缺點之一是在用藥時污染或弄臟衣服。另一方面含水組合物易于從衣服上去除。另外當用手將油脂組合物應用到受感染部位時，使用者遇到了其他的困難，在洗手時需審慎地清潔。另一個缺點是親水藥不溶于脂肪的，油性的或油脂的載體或在其中溶解性低，因此從所述組合物吸收的藥物是很少的。
需要一種具有滿意的潤滑特性的治療痔瘡用載體，它具有低污染或弄臟衣服的特性并且提供了改善的藥物生物利用度。
令人驚奇地是，已經發(fā)現(xiàn)基于作為膠凝劑的水可溶性纖維素衍生物，作為致濕劑的丙二醇以及在限定的范圍內的水的凝膠具有極出色的潤滑特性和水保留特性以致于可以為痔瘡患者有效地減輕癥狀。所述含水凝膠基質與離子活性成分特別相容。所述凝膠基質的其他優(yōu)點是避免使用脂肪的，油性的或油脂的成分，該凝膠是水能溶和的，顯然它可避免污染或弄臟衣服。也易于從使用者手上洗去所述凝膠。將凝膠劑和致濕劑結合使用也可以在應用到肛門后提供極好的水保留特性，從而直到排便和排便期間得到長時間的潤滑作用。還有一個優(yōu)點是較大的水含量對使用者具有冷卻和緩解作用，從而使癥狀減輕。
在第一個方面，本發(fā)明提供了一種水凝膠組合物的應用，它含有一種或多種有效治療痔瘡的藥物以及載體，所述載體包括含量為總組合物重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水可溶性纖維素衍生物，含量為總組合物重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為總組合物重量的約94％的水。
本發(fā)明還提供了用于治療人的痔瘡的方法，包括將水凝膠組合物直腸內和/或肛門直腸區(qū)給藥，所述水凝膠組合物含有一種或多種有效治療痔瘡的藥物和載體，所述載體包括含量為組合物總重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物，含量為組合物總重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為組合物總重量的約94％的水。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于直腸內給藥以治療痔瘡和/或治療肛門直腸疾病的水凝膠組合物，它含有一種或多種除供局部使用的皮質甾類藥物以外的可有效進行所述治療的藥物及載體，所述載體包括含量為組合物總重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物，含量為組合物總重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為總組合物重量的約94％的水。
為了提供合適的潤滑和分散特性，優(yōu)選的是纖維素衍生物和致濕劑與水的比例應使凝膠具有約25000cps-約150000cps@20℃(利用錠子S96@10rpm在Brookfield DVII+測定的)范圍內的粘度。優(yōu)選的是，粘度在40000-100000cps@20℃的范圍內。
在一個優(yōu)選的實施方案中，該凝膠劑含有占總重量的約0.5％-5％的水可溶性纖維素衍生物，優(yōu)選的是約占總重量的1％-4％，更優(yōu)選的是占總重量的2％。用作為膠凝劑的纖維素衍生物的例子是羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素和羧甲基纖維素和它們的組合。優(yōu)選的膠凝劑是羥乙基纖維素。
優(yōu)選的是該組合物還含有含量為約10％-30％的重量的丙二醇，優(yōu)選的是約12％-18％的重量，更優(yōu)選的是約15％的重量。
在該藥劑中含有水有助于在使用過程中提供冷卻作用并且可以相對于其他成分尤其是膠凝劑的量調節(jié)水的量以便使凝膠得到滿意的粘度。優(yōu)選的是粘度足夠的高以便該凝膠流動性不會太大，從而當應用到肛門時保留于其中，粘度還應足夠低以使凝膠均勻地分散到管或其他分配器。基于水的凝膠的另一優(yōu)點是與基于油脂的軟膏不同，可以冷填充分配器，而油膏通常是熱填充的以便獲得較低粘度，從而須在冷卻之前填充到管中。
為了獲得所需的水含量，水的摻入是通過加入一些或全部金縷梅水(hamamelis water)形式實現(xiàn)的。金縷梅水是澄明的無色的具有收斂性的液體。當應用到皮膚或粘膜時收斂劑具有局部的和有限的作用。收斂劑使皮膚細胞的蛋白質凝固，從而保護基礎組織并且減少細胞體積。在適當使用時，收斂劑減小粘液和其他分泌物并且?guī)椭鷾p輕局部的肛門直腸刺激和炎癥。
在肛門直腸紊亂外部用藥時作為收斂劑推薦的金縷梅水濃度是10-50％。通過將剛割下的并且部分干燥休眠的Hamamelis virginiana L的嫩枝浸于水中并且蒸餾和向蒸餾物加入適量的例如約13-15％v/v乙醇可以制備金縷梅水。在本發(fā)明組合物中通常使用的金縷梅水的量包括占總組合物重量的約10-60％，例如35-55％，優(yōu)選的是50％?？梢约尤腩~外的水以調節(jié)到所需的粘度。因此金縷梅水既具有作為組合物的活性成分(例如收斂劑)之一的功能又具有提供一些或全部水含量的作用。在金縷梅水中存在乙醇，因此乙醇是本發(fā)明藥劑的另一種組分。乙醇的存在也加強了活性組分的溶解性，并且其量可以占總組合物重量的約0-10％。
在本發(fā)明的凝膠組合物中可摻入其他成分和活性組分，尤其是收斂劑，血管收縮藥，局部的類固醇的消炎藥，例如氫化可的松或氫化潑尼松，和/或局部的麻醉藥，以便減輕癥狀和/或減輕排便時的疼痛。優(yōu)選的是所述活性成分是水溶性的(例如離子性的)，對于這種情況，載體基質可以使活性成分較快地開始發(fā)揮作用，因為活性成分保持于溶液中。凝膠的粘性特性還可以使由于流失而造成的損失的物理危險性降低到最小。
可以使用的收斂劑的例子是氧化鋅和爐甘石。但是金縷梅水作為收斂劑是特別優(yōu)選的，因為它是一種溶液，特別適合于本發(fā)明的親水載體基質并且互相相容。特別優(yōu)選的是成分和活性組分是無色的，由于該原因金縷梅水也是特別優(yōu)選的，因為它提供一種澄明的藥劑。由本發(fā)明提供的晶狀澄明的藥劑也是非常優(yōu)選的，因為使用者以察覺凝膠的透明而認為清潔，從而盡可能地使使用者信任和依從。
可以使用的血管收縮藥的例子是鹽酸苯福林，硫酸麻黃堿，腎上腺素和鹽酸腎上腺素。優(yōu)選的血管收縮藥是含量占總組合物重量的約0.35％w/w，例如約0.1-0.3％，優(yōu)選的是約0.25％的鹽酸苯福林。
據信鹽酸苯福林減輕由于組胺釋放引起的騷癢并且減少肛門直腸區(qū)充血。它主要作用于α-腎上腺素能的受體并且通過直接作用于受體產生血管收縮作用而不是通過去甲腎上腺素的替代。推薦的劑量是使用0.25％，每天四次。當使用苯福林時，我們發(fā)現(xiàn)它特別有益于穩(wěn)定地摻入到該藥劑的抗氧化系統(tǒng)中。
摻入到本發(fā)明的組合物中作為活性成分的局部麻醉藥包括苯坐卡因(例如5-29％重量)苯甲醇(例如，1-4％重量)；地布卡因(HCl)(例如0.25-1％重量)；利多卡因鹽酸鹽(例如約0.5-5％重量)；鹽酸丙嗎卡因(例如1％重量)和丁卡因(HCl)(例如約0.5-1％重量)。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于痔瘡的組合物，該組合物基本上包括含量至多為約總組合物重量的50％的金縷梅水；含量為總組合物重量的約10％-約20％的丙二醇；含量為總組合物重量的1％-2.5％的羥基乙基纖維素，和加水到100％的重量。鹽酸苯福林還可以以0.2-0.3％重量存在。
如果需要本發(fā)明的組合物也可以進一步含有包括抗氧化劑和防腐劑的賦形劑。如果以鹽酸苯福林用作為活性成分，優(yōu)選的抗氧化劑是檸檬酸鈉(0.3-20％)，焦亞硫酸氫鈉(0.01-1％)和乙二胺四乙酸二鈉(0.005-0.1％)，括號內的數(shù)據顯示優(yōu)選的濃度?？梢允褂玫姆栏瘎┌▽?羥基苯甲酸甲酯和/或丙酯。
在特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了如本文描述的局部使用的痔瘡組合物，所述組合物是摻入了一種或多種可溶性活性成分的含水透明凝膠形式。
通過將各種成分按方便的順序混合并且使之形成凝膠可以制備本發(fā)明的組合物。優(yōu)選的順序是，通過將水溶性的纖維素衍生物分散于部分例如約2/3的丙二醇中并且加入到含有金縷梅水(如果需要)和其他活性藥物成分和其余的丙二醇的水組分中可以制備本發(fā)明的組合物。將得到的混合物攪拌例如，長達1小時直到凝膠形成。
實施例1通過下面的一般程序制備基于金縷梅水和鹽酸苯福林的本發(fā)明的凝膠組合物將待摻入的任何鹽(鹽酸苯福林，檸檬酸鈉，焦亞硫酸氫鈉，乙二胺四乙酸二鈉)溶解于金縷梅水和去離子水中得到澄清溶液。將對-羥基苯甲酸甲酯和/或丙酯溶解于約1/3的所使用的丙二醇中并且加入到鹽溶液中。水溶性纖維素衍生物(羥乙基纖維素)分散于其余(約2/3)丙二醇中并且加入到鹽/對羥基苯磺酸溶液中。將得到的混合物攪拌并且在加套的Giusti容器中勻質化直到形成澄清的勻質的凝膠。在制備期間不需要加熱，因此所有的步驟是在室溫下完成的。
根據上述程序制備下面的澄清凝膠藥劑成分 藥劑號12 3 4 5％w/w％w/w ％w/w ％w/w ％w/w羥乙基纖維素1.75 2.002.251.502.0丙二醇 15 15 20 12 12鹽酸苯福林 - 0.250.250.25 -檸檬酸鈉 - 0.300.300.30 -焦亞硫酸氫鈉- 0.500.50 0.50 -乙二胺四乙酸二鈉- 0.100.10 0.10 -對-羥基苯甲酸甲酯 0.200.200.20 0.20 0.20對-羥基苯甲酸丙酯 0.050.050.05 0.05 0.05金縷梅水50 50 50 50 50去離子水 33.031.626.3535.1035.75100％ 100％ 100％100％100％b)對于2號藥劑，使用下面顯示的量生產50kg的一批藥。Natrosol(250 HHX-Pharm)1.000kg丙二醇 7.500kg鹽酸苯福林 0.125kg檸檬酸鈉 0.150kg焦亞硫酸氫鈉 0.250kg乙二胺四乙酸二鈉 0.050kg對-羥基苯甲酸甲酯 0.100kg對-羥基苯甲酸丙酯 0.025kg蒸餾的金縷梅 25.000kg去離子蒸餾水 15.800kg50.000kg制備方法如下1.保證工作區(qū)和設備是清潔的。用浸透70％乙醇溶液的清潔布將50升Guisti Pharmix混合器(J.11544B)擦干凈。
2.將25.0kg蒸餾金縷梅和15.8kg去離子水置于Guisti容器。記錄起始溫度。
3.將0.125kg鹽酸苯福林，0.150kg檸檬酸鈉，0.05kg 乙二胺四乙酸二鈉，0.25kg焦亞硫酸氫鈉加入到Guisti容器中，用逆轉攪拌器和乳化器進行攪拌。攪拌時間25分鐘。逆轉攪拌速度內部為14rpm；外部為30rpm。乳化速度慢速(1400rpm)。
4.在另一個不銹鋼容器中利用裝備了10cm方形漿狀攪拌器的螺旋槳攪拌器(Jka-Labortechnik RW20DZM)(250rpm)邊攪拌邊將0.10kg對-羥基苯甲酸甲酯和0.025kg對-羥基苯甲酸丙酯加入到2.5kg丙二醇直到溶解。攪拌速度250rpm。攪拌時間20分鐘。
5.將步驟4得到的溶液加入到Guisti容器并且用逆轉攪拌器攪拌和乳化。攪拌時間20分鐘。逆轉攪拌速度內部為14rpm；外部為30rpm。乳化速度慢速(1400rpm)。
6.向步驟4的相同的不銹鋼容器中加入5.0kg丙二醇，并且用螺旋槳攪拌器攪拌，緩慢地加入1kg羥乙基纖維素(Natrosol 250 HHX-Pharm，由Aqualon Ltd供應)直到完全分散。攪拌速度250rpm。攪拌時間20分鐘。
7.將步驟5的分散液非常緩慢地加入到Guisti容器并且用逆轉攪拌器和乳化器攪拌。
8.在真空條件下僅用外部攪拌器攪拌產物以便去除產物中的空氣。記錄最后溫度。攪拌時間30分鐘。外部攪拌速度30rpm。壓力-1吧。
9.將產物轉移到不銹鋼容器中，包裝到25g和50g管中。
該藥劑具有下面的物理特性pH 6.07粘度43.500cps密度1.014g/cm3外形澄清凝膠實施例2基于如下所述制備下面的凝膠藥劑6和7(實驗室規(guī)模)系統(tǒng) Natrosol(250 HHX-Pharm)(羥乙基纖維素)抗氧化/螯合系統(tǒng)檸檬酸鈉焦亞硫酸氫鈉乙二胺四乙酸二鈉防腐劑系統(tǒng) 對-羥基苯甲酸甲酯對-羥基苯甲酸丙酯活性成分 金縷梅水(蒸餾金縷梅)和鹽酸苯福林a)藥劑6
使用的量％如下藥劑6原料 ％w/wA Natrosol(羥乙基纖維素)1.75丙二醇10.00B 鹽酸苯福林0.25檸檬酸鈉 0.30焦亞硫酸氫鈉 0.50乙二胺四乙酸二鈉 0.10C 對-羥基苯甲酸甲酯 0.20對-羥基苯甲酸丙酯 0.05丙二醇5.00D 蒸餾金縷梅50.00DI蒸餾水 加到100.00使用的方法按照實施例1所述，即-將B溶于D，置于一旁-將對-羥基苯甲酸甲酯和丙酯溶于1/3的丙二醇中直到溶解(約攪拌30分鐘)-將C加入到B+D中-將Natrosol預分散到丙二醇。加入到(B+D+C)溶液-攪拌直到形成澄清凝膠(約1小時)b)藥劑7利用下面的量制備類似的藥劑藥劑7原料量(克)Natrosol(羥乙基纖維素)17.49克丙二醇150.00克對-羥基苯甲酸甲酯 2.00克對-羥基苯甲酸丙酯 0.51克鹽酸苯福林17.49克檸檬酸鈉3.00克焦亞硫酸氫鈉5.00克乙二胺四乙酸二鈉1.00克金縷梅水500.00克蒸餾水 318.5克對于這兩種情況，獲得了具有下面物理特性的凝膠pH粘度(cps)顏色@10rpm/S96藥劑65.5066,000 透明藥劑76.0548,000 透明利用Brookfield DVII+型粘度計，利用S96轉軸和在20℃時每分鐘10循環(huán)的旋轉速度測定粘度。
對于局部凝膠藥劑，所述粘度和pH值是可接受的。
實施例3以實施例2a)類似的方法，制備含有類固醇的消炎藥的本發(fā)明的凝膠藥劑，各成分的用量如下成分(批準的名稱)量(％w/w)量(克)羥乙基纖維素Ph Eur 2.00 10.00丙二醇Ph Eur 30.00 150.00檸檬酸鈉Ph Eur 0.60 3.00焦亞硫酸氫鈉Ph Eur 0.15 0.75乙二胺四乙酸二鈉鹽Ph Eur 0.10 0.50羥基苯甲酸甲酯Ph Eur 0.20 1.00羥基苯甲酸丙酯Ph Eur 0.05 0.25鹽酸苯福林 0.25 1.25氫化潑尼松 0.05 0.25鹽酸利多卡因 3.00 15.00溴棕三甲銨 0.13 0.63去離子水 63.47 317.37總量 100.00500.00
成分(批準的名稱)量(％w/w)量(克)羥乙基纖維素Ph Eur2.00 10.00丙二醇Ph Eur 15.00 75.00檸檬酸鈉Ph Eur0.60 3.00焦亞硫酸氫鈉Ph Eur0.15 0.75乙二胺四乙酸二鈉鹽Ph Eur 0.10 0.50羥基苯甲酸甲酯Ph Eur 0.20 1.00羥基苯甲酸丙酯Ph Eur 0.05 0.25鹽酸苯福林0.25 1.25氫化可的松0.50 2.50鹽酸利多卡因 3.00 15.00溴棕三甲銨0.13 0.63去離子水 78.02 390.12總量 100.00 500.00實施例4該實施例闡明了本發(fā)明的澄清的局部凝膠藥劑的大規(guī)模(50kg)制備。
使用的制備方法概括如下步驟1將蒸餾的金縷梅和蒸餾水置于75升Guisti容器。
步驟2將鹽酸苯福林，檸檬酸鈉，乙二胺四乙酸，焦亞硫酸氫鈉加入到Guisti容器并且攪拌@30rpm，乳化@慢速(1400rpm)25分鐘。
步驟3利用一個單獨的不銹鋼容器和帶方形漿狀攪拌葉的攪拌器(Ika-Labortechnik RW20DZM)將對-羥基苯甲酸甲酯和丙酯溶于丙二醇總量的1/3中。
步驟4將步驟3的溶液加入Guisti容器和攪拌@25rpm，乳化@慢速(1400rpm)20分鐘。
步驟5在上面使用的相同容器中利用前面的攪拌器和攪拌葉攪拌20分鐘將Natrosol分散于其余的丙二醇(總含量的2/3)。
步驟6步驟5的分散液緩慢地倒入到Guisti容器并且攪拌@30rpm，乳化@慢速(1400rpm)30分鐘。在1巴負壓力下去除產物的空氣。
使用下面的量Natrosol(250 HHX-Pharm) 0.875kg丙二醇 7.500kg對-羥基苯甲酸甲酯 0.100kg對-羥基苯甲酸丙酯 0.025kg鹽酸苯福林 0.125kg檸檬酸鈉0.150kg焦亞硫酸氫鈉0.050kg乙二胺四乙酸二鈉0.250kg金縷梅水25.000kg蒸餾水 15.925kg大規(guī)模成批藥劑的物理特性測定如下密度(Paar DMA 38密度計)在20℃測定2個樣品的密度結果a)1.0143g/cmb)1.0144g/cmpH測量(實驗室pH計PHM92)在20℃測定2個樣品的pH值結果a)6.07b)6.06粘度測定利用Brookfield DVII+粘度計測定2個樣品的粘度(用S96轉軸和在20℃時以10rpm測定的)
結果a)39000cpsb)40000cps將上述實施例的藥劑包裝到管中，每個管有一個適用于直腸內給藥的涂敷器。另一種可使用的方法，該藥劑的流體特性允許用手完成給藥。
比較實施例a)在下面的實施例中將調查Lubrajel(下文描述)作為膠凝劑的適應性。Lubrajel具有下面的物理特性形狀 粘性凝膠顏色 澄清，無色pH 5.0-6.0(典型)閃點 不燃在水中的溶解性 完全Lubrajel被描述為水合聚合復合物。其中水合的水可以隨其接觸的空氣的濕度而改變。通過將甘油酸鈉與甲基丙烯酸聚合物反應形成籠形包合物，并且用少量丙二醇穩(wěn)定，隨后控制得到的產物的水合從而制備聚合物。該甘油酸鹽多水復合物非常穩(wěn)定，僅在困境時釋放結合的水。
加入少量的對-羥基苯甲酸甲酯和丙酯有助于控制微生物的生長。
Lubrajel的特征在于其非變應特性和良好的致濕性能。它可用作為陰道潤滑劑以及內窺鏡的潤滑劑，預期它可產生一種滿意的賦形劑。
Lubrajel在生產痔瘡凝膠藥劑中的適應性的檢測如下1.Lubrajel MS顯示粘度為＞99×103cps@10rpm/S96。當用水稀釋至多為40％w/w時，混合物具有可接受的結構和粘度(約80×103cps@10rpm/S96)。
2.向前面所述的凝膠中加入0.25％w/w鹽酸苯福林粉。
結果粘度約為26×103cps@10rpm/S96加入鹽引起粘度顯著的降低，表明離子物質明顯地破壞籠形結構。
該局部用藥劑的粘度值和結構是不可接受的。
3.向Lubrajel MS中加入
0.25％w/w鹽酸苯福林0.3％w/w檸檬酸鈉0.5％w/w焦亞硫酸氫鈉0.1％w/w乙二胺四乙酸二鈉結果粘度-17×103cps@10rpm/S96加入鹽粉破壞Lubrajel結構，明顯降低粘度。
該局部用藥劑的粘度值和結構是不可接受的。
4.將鹽酸苯福林預溶于水中至終濃度為50％w/w Lubrajel MS，0.25％w/w鹽酸苯福林。
結果粘度-30×103cps@10rpm/S96b)形成含有的苯福林作為活性成分的Carbopol凝膠。發(fā)現(xiàn)得到的凝膠是多水的和非潤滑的。
由下面的比較試驗證明本發(fā)明的藥劑的良好的潤滑特性。
潤滑研究實施潤滑試驗，將上述步驟1的Lubrajel MS(粘度為80000cps)的粘度與上述實施例2描述的Natrosol藥劑(粘度66000)的粘度進行比較。
在該試驗中請求15人將該藥劑使用到手指上并且報告哪一種凝膠具有更好的潤滑感覺，有油脂感。13人回答實施例2描述的Natrosol凝膠感覺更潤滑，而僅一人回答喜歡步驟1的Lubrajel MS，一人表示沒有偏好。
權利要求
1.一種水凝膠組合物在制備用于治療人的痔瘡和/或肛門直腸紊亂的藥劑中的應用，所述水凝膠組合物含有一種或多種治療痔瘡有效的藥物和載體，所述載體包括含量為組合物總重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物、含量為組合物總重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為組合物總重量的約94％的水，所述治療通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域給藥。
2.治療人痔瘡的方法，該方法包括通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域施用所述水凝膠組合物，所述水凝膠組合物含有一種或多種對所述治療有效的藥物和載體，所述載體包括含量為組合物總重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物，含量為組合物總重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為組合物總重量的約94％的水。
3.根據權利要求1或2所述的方法或應用，其中藥物選自于下面的一種或多種收斂劑，血管收縮藥，消炎藥和/或局部麻醉藥。
4.根據權利要求3所述的方法或應用，其中藥物是親水的。
5.根據權利要求3所述的方法或應用，其中收斂劑是金縷梅水。
6.根據權利要求5所述的方法或應用，其中金縷梅水的存在量占組合物總重量的約10％-60％。
7.根據權利要求6所述的方法或應用，其中金縷梅水的存在量占組合物總重量的約50％。
8.根據權利要求3-7中任一項所述的方法或應用，其中所述組合物包括選自鹽酸苯福林，硫酸麻黃堿，腎上腺素和鹽酸腎上腺素的血管收縮藥，如果需要可包括抗氧化劑系統(tǒng)。
9.根據權利要求8所述的方法或應用，其中組合物含有其量至多占組合物總重量的約0.35％的鹽酸苯福林和抗氧化劑系統(tǒng)含有檸檬酸鈉，焦亞碳酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉。
10.根據前面權利要求中任一項所述的方法或應用，其中纖維素衍生物是下面物質之一羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，甲基羥基丙基纖維素和羧基甲基纖維素或它們的組合。
11.根據權利要求1-9中任一項所述的方法或應用，其中纖維素衍生物是羥乙基纖維素。
12.根據前面權利要求中任一項所述的方法或應用，其中纖維素衍生物存在的量占組合物總重量的約0.5-5％。
13.根據前面權利要求中任一項所述的方法或應用，其中丙二醇存在的量占組合物總重量的約10-20％。
14.根據前面權利要求中任一項所述的方法或應用，其中組合物具有的粘度為約25000cps-約150000cps@20℃。
15.治療人痔瘡的方法，包括通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域施用一種水凝膠組合物，該組合物基本上由含量至多為總組合物重量的約50％的金縷梅水、含量為總組合物重量的約10％-20％的丙二醇、含量為總組合物重量的約1％-2.5％的羥基乙基纖維素、和加至100％重量的水組成。
16.治療人痔瘡的方法，包括通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域施用一種水凝膠組合物，該組合物基本上由含量至多為總組合物重量的約50％的金縷梅水、含量為總組合物重量的約10％-18％的丙二醇、含量為總組合物重量的約1％-3％的羥基乙基纖維素、含量為約0.2-0.3％的鹽酸苯福林和加到100％重量的水組成。
17.治療人痔瘡的方法，包括通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域施用一種水凝膠組合物，該組合物至少含有一種選自收斂劑，血管收縮藥，消炎藥和麻醉藥或它們的組合的親水藥物和載體，所述載體包括含量約為組合物總重量的0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物、含量約為組合物總重量的5％-45％的丙二醇以及含量至多為組合物總重量的約94％的水。
18.用于治療痔瘡和/或治療肛門直腸疾病的肛門直腸給藥的水凝膠組合物，它含有一種或多種除供局部使用的皮質甾類藥物以外的對所述治療有效的藥物和載體，所述載體包括含量約為組合物總重量的約0.2％-10％的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物、含量為組合物總重量的約5％-45％的丙二醇以及含量至多為組合物總重量的約94％的水。
19.根據權利要求18所述的水凝膠組合物，其中所述藥物是選自于下面的一種或多種物質收斂劑，血管收縮藥，消炎藥和/或局部麻醉藥。
20.根據權利要求19所述的水凝膠組合物，其中收斂劑是金縷梅水。
21.根據權利要求20所述的水凝膠組合物，其中金縷梅水的存在量占組合物總重量的約10％-60％。
22.根據權利要求4所述的水凝膠組合物，其中金縷梅水的存在量占組合物總重量的約50％。
23.根據權利要求18-22中任一項所述的水凝膠組合物，它含有選自于鹽酸苯福林，硫酸麻黃堿，腎上腺素和鹽酸腎上腺素的血管收縮藥，如果需要可包括抗氧化劑系統(tǒng)。
24.根據權利要求23所述的水凝膠組合物，含有其量至多為組合物總重量的約0.35％的鹽酸苯福林并且抗氧化劑系統(tǒng)含有檸檬酸鈉，焦亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉。
25.根據權利要求18-24中任一項所述的水凝膠組合物，其中纖維素衍生物是下面物質之一羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，甲基羥基丙基纖維素和羧基甲基纖維素或它們的組合。
26.根據權利要求18-24中任一項所述的水凝膠組合物，其中纖維素衍生物是羥乙基纖維素。
27.根據權利要求18-26中任一項所述的水凝膠組合物，其中纖維素衍生物存在的量占組合物總重量的約0.5-5％。
28.根據權利要求18-27中任一項所述的水凝膠組合物，其中丙二醇存在的量占組合物總重量的約10-20％。
29.根據權利要求18-28中任一項所述的水凝膠組合物，該組合物具有的粘度為約25000cps-約150000cps@20℃。
30.用于治療痔瘡的組合物，它基本上由含量至多為總組合物重量的約50％的金縷梅水、含量為總組合物重量的約10％-20％的丙二醇、含量為總組合物重量的約1％-2.5％的羥基乙基纖維素、和加到100％重量的水組成。
31.治療人痔瘡的組合物，該組合物基本上由含量至多為總組合物重量的約50％的金縷梅水、含量為總組合物重量的約10％-18％的丙二醇、含量為總組合物重量的約1％-3％的羥基乙基纖維素、含量為約0.2-0.3％的鹽酸苯福林和加到100％重量的水組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過直腸內和/或肛門直腸區(qū)域給藥而治療人痔瘡和/或肛門直腸紊亂的水凝膠組合物,所述組合物含有一種或多種有效治療痔瘡的藥物和載體,所述載體包括其量為組合物總重量的約0.2%—10%的作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物、其量約為組合物總重量的5%—45%的丙二醇以及其量至多為組合物總重量的94%的水。
文檔編號A61K31/137GK1171045SQ9519710
公開日1998年1月21日 申請日期1995年11月9日 優(yōu)先權日1994年11月9日
發(fā)明者A·布蘭科 申請人:懷特霍爾實驗室有限公司