專(zhuān)利名稱(chēng)：：可用作抗氧劑和5-脂氧合酶抑制劑及非甾體類(lèi)抗炎藥的抗炎非甾體類(lèi)羧酸酯和酰胺的制作方法本申請(qǐng)是下列兩件美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的接續(xù)，其中第一件于1994年12月23日提出申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?8/362,718；第二件于1995年6月7日提出申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?8/472,445。本發(fā)明的目的在于提供具有有效消炎和抗氧化活性的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及供藥學(xué)應(yīng)用用的含有本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物及組合物在藥學(xué)應(yīng)用方面使用的各種方法，所述藥學(xué)應(yīng)用包括1)治療炎癥，包括與眼病和眼外科有關(guān)的眼炎；2)預(yù)防眼外科術(shù)后角膜混濁；3)組織保存，包括移植手術(shù)過(guò)程中的角膜保存；和4)作為心臟病治療的佐劑。由細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥可能會(huì)引起組織過(guò)度損傷。已知有眾多生化途徑能導(dǎo)致炎癥。一般說(shuō)來(lái)，環(huán)氧合酶體系產(chǎn)生前列腺素，而脂氧合酶體系產(chǎn)生白細(xì)胞三烯，“HETEs”和“HPETEs”。這些物質(zhì)與炎癥有關(guān)。通?？蓞⒁?jiàn)GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，600-617頁(yè)，Pergman出版社，NY(1990)。因此，設(shè)計(jì)能抑制這些類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生的治療劑非常重要。非甾體類(lèi)抗炎劑(NSAIA)已被用于治療炎性疾病。有關(guān)NSAIAs這種應(yīng)用的背景材料可進(jìn)一步參見(jiàn)下述文獻(xiàn)檢眼鏡(Ophthalmoscope)，卷8，第257頁(yè)(1910)；自然，卷231，第232頁(yè)(1971)；FASEBIournal，卷1，第89頁(yè)(1978)；和炎癥、機(jī)理和傳統(tǒng)藥物的作用(InflammationandMechanismsandActionsofTraditionalDrugs)，Vol.I，抗炎和抗風(fēng)濕性藥物，BocaRaton，F(xiàn)L，CRC出版社(1985)。然而，用NSAIA治療伴存在著某些問(wèn)題，包括任何將它們輸送到作用的適當(dāng)部位以及副作用(GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第638-669頁(yè)，Pergman出版社，NY(1990))。自由基分子在炎癥過(guò)程中也起著重要作用。這些不穩(wěn)定化學(xué)物質(zhì)會(huì)引起組織氧化，造成損傷。這種氧化應(yīng)激反應(yīng)和損傷在生化藥理學(xué)，32(14)，2283-2286(1983)和生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的自由基，4，225-261(1988)中已有描述。用作抗氧化劑的物質(zhì)可以保護(hù)組織免遭氧化性損傷。這種保護(hù)作用是許多科學(xué)文獻(xiàn)的主題，這些文獻(xiàn)包括藥理學(xué)文獻(xiàn)，卷325，第129-146頁(yè)(1992)；光化學(xué)和光生物雜質(zhì)，卷8，第211-224頁(yè)(1991)；生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的自由基，卷11，第215-232頁(yè)(1991)；和歐洲藥理學(xué)雜質(zhì)，卷210，第85-90頁(yè)(1992)。JP010484A2和EP387771A2中公開(kāi)了具有抗氧化活性和其它藥理上顯著活性相結(jié)合的單一分子；并且藥物研究，39(II)第10期，第1242-1250頁(yè)(1989)中還公開(kāi)了具有環(huán)氧合酶/5-脂氧合酶和抗氧化劑活性的化合物。但是，這些文獻(xiàn)并沒(méi)有公開(kāi)本發(fā)明化合物。眼炎是一種通常伴隨有抓傷，瘙癢和/或紅眼的侵襲病人的病癥。眼炎可由各種損害引發(fā)。例如，眼炎可由對(duì)各種變應(yīng)原的變應(yīng)性反應(yīng)，眼創(chuàng)傷，干眼(dryeye)和外科并發(fā)病引起。目前已有各種消炎療法用于治療眼炎，這些包括局部施用雙氯滅痛。眼外科對(duì)眼睛能產(chǎn)生各種術(shù)后并發(fā)病，這些并發(fā)病通常包括1)眼血屏障機(jī)能喪失；2)組織水腫包括結(jié)膜腫脹，結(jié)膜充血和角膜混濁；3)白內(nèi)障形成；和4)膜完整性喪失包括膜磷脂中二十二碳四烯酸水平降低。如上所述，玻璃體摘出外科能導(dǎo)致各種外科術(shù)后并發(fā)病。這些并發(fā)病中的一些在糖尿病患者中進(jìn)一步增強(qiáng)，這些患者對(duì)許多眼病理疾病是危險(xiǎn)的。由于外科手術(shù)過(guò)程的復(fù)雜性，后節(jié)外科(posteriorsegmentsurgery)不僅在恢復(fù)過(guò)程的急性期階段，而且在慢性期階段都可能造成組織過(guò)度損傷。外科術(shù)后期的急性期的特征不僅體現(xiàn)為眼血管再生，而且還體現(xiàn)為組織水腫。這是由于外科創(chuàng)傷后導(dǎo)致持續(xù)血管通透性的血水和血視網(wǎng)膜屏障機(jī)能衰竭所引起。正常創(chuàng)傷愈合過(guò)程期間，增強(qiáng)炎癥和血清因子的存在導(dǎo)致細(xì)胞增生。24小時(shí)時(shí)用裂隙燈臨床檢查表現(xiàn)為大部分前室潮紅以及細(xì)胞流入，結(jié)膜充血和腫脹(并伴隨有滲出)，虹膜炎和角膜混濁。參見(jiàn)，例如，Kreiger，A.E.睫狀體玻璃體摘出術(shù)過(guò)程中的創(chuàng)傷并發(fā)癥，視網(wǎng)膜，卷13，No.4，第335-344頁(yè)(1993)；Cherfan，G.M.等，NuclearScleroticCataractAfterVitrectomyforIdiopathicEpirtinalMembranesCausingMacularPucker，美國(guó)眼科學(xué)雜質(zhì)，卷111，第434-438頁(yè)(1991)；Thompson，J.T.等，ProgressionofNuclearSclerosisandLong-termVisualResultsofVirectomyWithTransforminggrowthFactorBeta-2forMacularHoles，美國(guó)眼科學(xué)雜質(zhì)，卷119，第48-54頁(yè)(1995)和Dobbs，R.E.等，EvaluationofLensChangesInIdiopathicEpiretinalMembrane，卷5，第1&2期，第143-148頁(yè)(1988)。外科術(shù)后期的慢性期的特征體現(xiàn)為存在著可能需要附加外科手術(shù)治療的更嚴(yán)重的并發(fā)癥。這些包括再發(fā)性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，外視網(wǎng)膜(epiretinal)增生，新生血管性青光眼，角膜問(wèn)題，玻璃體出血，囊斑性腫脹率，和外科術(shù)后六個(gè)月內(nèi)發(fā)生白內(nèi)障形成。通過(guò)在外科手術(shù)期間向灌注液中加入治療化合物來(lái)促進(jìn)血管滲出和限制細(xì)胞增生反應(yīng)期，可以減少這些并發(fā)癥的發(fā)生次數(shù)。進(jìn)行器官或組織移植術(shù)時(shí)，組織從供體上切除至移植到受體上這段時(shí)間內(nèi)需要保存。這段期間內(nèi)，組織可能會(huì)發(fā)炎，甚至死亡。保存組織的方法包括使用不同的溫度條件，使用硫酸軟骨素和使用抗炎劑(Lindstrom，R.L.，等，角膜在4℃下用含有介質(zhì)的硫酸軟骨素保存，角膜第三屆世界角膜大會(huì)學(xué)報(bào)，H.DwightCavanagh，編輯，RavenPress，Ltd.，NewYork，第14章，第81-89頁(yè)(1988)；和Guo，A.等，消炎藥和免疫抑制藥對(duì)家兔異種薄層(heterolamellar)角膜移植的影響，現(xiàn)代眼研究(CurrentEyeResearch)，卷9，第8期，第749-757頁(yè)(1990))。各種生物分子在脈管系統(tǒng)中的氧化與許多心血管病理學(xué)有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，心肌梗塞形成和充血性心力衰竭。特別是有數(shù)篇報(bào)道已證實(shí)低密度脂蛋白(LDL)的氧化與動(dòng)脈粥樣硬化損害進(jìn)展之間的相互作用(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜質(zhì)，卷328(20)，第1444-1449頁(yè)(1993))。這些氧化LDLs可進(jìn)一步用一些病理活動(dòng)說(shuō)明，包括1)趨化性，它引導(dǎo)單核細(xì)胞向損傷組織移動(dòng)；2)單核細(xì)胞分化到巨噬細(xì)胞中；3)巨噬細(xì)胞攝取LDL形成泡沫細(xì)胞；4)增生平滑肌細(xì)胞；5)動(dòng)脈粥樣硬化損害的形成；和6)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用以及動(dòng)脈血管收縮的增強(qiáng)(JAMA，卷264(3)，第3047-3052頁(yè)(1990))。人們已研究了使用抗氧劑來(lái)改善冠狀心臟病。流行病研究發(fā)現(xiàn)，攝取含維生素E的食物能降低發(fā)生冠狀心臟病的危險(xiǎn)(新英格蘭醫(yī)學(xué)組織，卷328(20)，第1444-1449頁(yè)(1993)；和新英格蘭醫(yī)學(xué)組織，卷328(20)，第1450-156(1993))。天然存在的抗氧劑β-胡蘿卜素在臨床上已用于心血管病適應(yīng)癥(ScripNo.，157431(1990))。另外，研究還表明，采用抗氧劑藥物，包括酚類(lèi)抗氧劑化合物，丙丁酚治療血膽固醇過(guò)多病人，能降低動(dòng)脈作用硬化的形成(ProceedingsofNationalAcademyofScience，U.S.A.，卷84，第7725-7729頁(yè)(1989))。氧自由基也與一些其它炎癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這些病癥包括中風(fēng)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜病和內(nèi)毒素性肝損傷。據(jù)認(rèn)為抗氧劑能用于治療這些病癥(酶學(xué)方法(MethodsinEnzymology)，卷186，第1-85頁(yè)(1990))?？寡鮿┋煼ㄒ驯唤ㄗh作為治療各種心血管指癥的佐劑。通過(guò)抑制血小板和白細(xì)胞聚集，這些藥劑有助于預(yù)防血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化閉塞以及脈管系統(tǒng)的再狹窄。因而，阿司匹林已被廣泛地用于消炎和止痛指癥，以及用于患有不穩(wěn)定心絞痛的患者。布洛芬和萘普生已用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中等疼痛。但是，采用NSAIA治療仍存在一些與它們有關(guān)的問(wèn)題，包括如何傳送藥物至作用的合適部位以及它們的副作用(GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第638-669頁(yè)，Pergman出版社，NY(1990))。本發(fā)明旨在提供一類(lèi)單一分子中既具有有效抗炎活性，又具有有效抗氧活性的新化合物。相對(duì)于使用具有單一活性的化合物，使用具有有效抗炎和有效抗氧化活性的單一化學(xué)物質(zhì)提供了更高的保護(hù)作用。與結(jié)合使用兩種不同物質(zhì)相比，使用具有這兩種活性的單一物質(zhì)提供了能均勻傳送活性分子的優(yōu)點(diǎn)，由此簡(jiǎn)化了藥物代謝、毒性和傳送等問(wèn)題。本發(fā)明提供了使用具有有效抗炎和抗氧化活性的新化合物治療炎癥如組織損害，血管滲透，眼癢(ophthalmicitchinessscratchiness)或輻射損傷，以及血管病的方法。雙重治療效能可以以累加或協(xié)同方式起作用，從而降低了細(xì)胞損害。另外，本發(fā)明化合物還顯示出個(gè)體物質(zhì)不具有的其它抗炎活性。本發(fā)明化合物可用作細(xì)胞保護(hù)劑，這歸因于它們的抗氧化活性。這些化合物不僅包含有非甾體類(lèi)抗炎劑(NSAIA)部分，還包含有抗氧劑部分。為得到有效的炎癥治療，本發(fā)明利用了這些獨(dú)特效能。此外，本發(fā)明通過(guò)施用具有多重治療作用的單一藥物，更有效地傳送藥物到靶組織，從而改進(jìn)了這些獨(dú)特效能。本發(fā)明還提供了與脂質(zhì)膜結(jié)合的化合物，由此在對(duì)氧化敏感的脂質(zhì)分子中提供了生物可利用的抗氧化保護(hù)作用。最后，本發(fā)明化合物顯示出化合物的個(gè)體部分不具有的治療特性。按照下文所述，本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員而言是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明化合物的NSAIA組分當(dāng)從母體化合物中游離出時(shí)，其提供了抗炎活性。使用這些NSAIAs將提供抑制環(huán)氧合酶作用(一種參與前列腺素/炎癥途徑的重要酶)。本發(fā)明化合物還包含抗氧劑組分。由于氧化性應(yīng)激反應(yīng)與炎性反應(yīng)有關(guān)，抗氧劑的存在將進(jìn)一步有助于處理靶組織。本發(fā)明化合物還顯示出僅化合分子具有的內(nèi)部特性，這種特性個(gè)體組分并不具有。這種特性之一是對(duì)5-脂氧合酶的抑制效力。5-脂氧合酶是一種已知參與炎癥反應(yīng)的酶。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)為抗炎劑部分和抗氧劑部分是通過(guò)酰胺或酯鍵連接的。由于NSAIA的羧酸部分已轉(zhuǎn)化成酰胺或酯，所形成的分子為電中性的，因此增加了親脂性，和藥物傳送性。這些化合物還與脂質(zhì)膜結(jié)合，因此對(duì)這些可氧化生物分子提供了固有的抗氧化保護(hù)作用。此外，酰胺或酯前藥能提供定點(diǎn)抗炎活性，這是由于酰胺酶和酯酶(炎癥反應(yīng)成分)催化酰胺或酯的水解并釋放出非甾體類(lèi)抗炎劑和抗氧劑。本發(fā)明化合物能夠保護(hù)細(xì)胞免受各種損傷引起的細(xì)胞損害。由于本發(fā)明化合物通過(guò)減少自由基損害或氧化性損害，降低酶介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，和改善藥物的部位傳送，來(lái)提供這種保護(hù)作用，因此這種療法提供了一種改進(jìn)的治療炎性疾病的雙端化法(two-prongedapproach)。本發(fā)明化合物為式(I)化合物A-X-(CH2)n-y-(CH2)m-Z(I)其中A代表非甾體類(lèi)抗炎劑(NSAIA)；A-X代表衍生自NSAIA羧酸部分的酯或酰胺鍵，其中X為O或NR；R代表H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；Y，如果存在的話(huà)，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；當(dāng)Y代表O，NR，或S(O)n′時(shí)，n為2至4，且m為1至4；當(dāng)Y代表C(R)2或不存在時(shí)，n為0至4且m為0至4；當(dāng)Y為CH(OH)時(shí)，n為1至4且m為0至4；n′為0至2；和Z代表其中R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3-，或SO3-；R″代表H或C1-C6烷基；和R″和R3可一同形成具有下述結(jié)構(gòu)的環(huán)且其條件是當(dāng)Z為e時(shí)，X不為0。本發(fā)明化合物還包括式(I)化合物的可藥用鹽。本發(fā)明化合物包含具有羧基部分的非甾體類(lèi)抗炎劑“A”。迄今人們已發(fā)現(xiàn)若干化學(xué)種類(lèi)的非甾體類(lèi)抗炎劑。對(duì)于不同化學(xué)種類(lèi)的NSAIA，可參見(jiàn)下述手冊(cè)(其全部?jī)?nèi)容在此并入本說(shuō)明書(shū)供作參考)廿烷類(lèi)CRC手冊(cè)前列腺素類(lèi)和相關(guān)脂質(zhì)類(lèi)，卷II，經(jīng)過(guò)廿烷類(lèi)的藥物作用，第59-133頁(yè)，CRC出版社，BocaRaton，F(xiàn)L(1989)。因此，NSAIA可以選自不同化學(xué)種類(lèi)，這些包括但不限于滅酸類(lèi)，如氟滅酸，氮氟滅酸和甲滅酸；吲哚類(lèi)，如消炎痛，蘇靈大和甲苯酰吡酸；苯基鏈烷酸類(lèi)，如噻丙吩，凱托拉克，氟聯(lián)苯丙酸和異丁苯丙酸；和苯乙酸類(lèi)，如雙氯高滅酸。NSAIAs的其它例子見(jiàn)下所列托芬那酸吲哚咯芬咯洛芬氯環(huán)茚酸苯氧苯丙酸萘普生苯克洛酸甲氯滅酸苯噁洛芬卡咯芬三苯唑酸醋洛芬(aceloferac)芬布芬乙哚乙酸氟羅洛酸(fleclozicacid)苯酰高滅酸艾芬酸(efenamicacid)氨芬酸溴芬那酸苯酮苯丙酸芬氯酸烯氯苯乙酸苯呋丙酸佐莫哌酸(zomopirac)二氟苯水楊酸雙吡苯丙酸唑托洛芬(zaltoprofen)優(yōu)選的化合物為其中“A”選自甲氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸的酯或酰胺衍生物的那些化合物。最優(yōu)選的化合物為其中“A”選自甲氧苯丙酸和氟聯(lián)苯丙酸的酯或酰胺衍生物的那些化合物。就式(I)化合物的其它取代基而論，優(yōu)選的化合物為這些化合物，其中X代表O或NR；R代表H或C1-C3烷基；y代表CH(OH)，且m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，且m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。最優(yōu)選的化合物為這些化合物，其中X代表O或NR；R代表H；Y代表CH(OH)或不存在；m為0或1n為1；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H；和R″代表CH3。特別優(yōu)選下列化合物N-(2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基)-N-甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(“化合物A”)；2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-’2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲酯(“化合物B”)；N-(2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基)2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(“化合物C”)；2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯(“化合物D”)；2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羥基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)甲酯(“化合物E”)；2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羥基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)乙酯(“化合物F”)；和2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯(“化合物G”)；本發(fā)明化合物可用下面流程1所示的方法來(lái)制備流程1A-OH+H-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z→A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z(eq.1)IIIIIIA-OH→A-Cl+H-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z→A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z(eq.2)IIIVIIIIA-OH→A-O-M++L-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z→A-O-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z(eq.3)IIVL＝Cl，BR，I，OMs，OTsIVIA-OH→A-O-M++Br-CH2-C(O)OEt→A-O-CH2-C(O)OEt+IIVVIIH-NR-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z→A-NR-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z(eq.4)VIIII含有非甾體類(lèi)抗炎劑的羧酸(II)向酯或酰胺(I)的轉(zhuǎn)化可用下述方法進(jìn)行(i)如上式1所示，在偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，以及4-二甲基氨基吡啶或1-羥基苯并三唑存在下，羧酸(II)可以與適當(dāng)?shù)陌坊虼佳苌?III)在惰性有機(jī)溶劑如乙腈或四氫呋喃中于0至50℃下反應(yīng)。(ii)如上式2所示，羧酸(II)通過(guò)與亞硫酰氯或草酰氯等試劑在有或無(wú)惰性固體存在下于0至80℃溫度下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成酰基氯(IV)。在吡啶或叔胺如三乙胺存在下，所產(chǎn)生的酰基氯(IV)可以與所希望的胺或醇(III)在惰性溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)。(iii)如上式3所示，通過(guò)使羧酸鹽陰離子(V)[經(jīng)羧酸(II)與堿如氫化鈉反應(yīng)形成]與鹵化物(碘化物，溴化物，氯化物)或磺酸酯(甲磺酸酯，甲苯磺酸酯)(VI)在溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，于0至100℃下反應(yīng)，可以形成酯(I)。(iv)如上式4所示，酰胺(I)可按下所述制備使通過(guò)羧酸(II)與堿如氫化鈉反應(yīng)產(chǎn)生的羧酸鹽陰離子(V)與溴乙酸乙酯反應(yīng)，并將所生成的酯(VII)與希望的胺(VIII)在無(wú)溶劑情況下或在惰性溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，于0至100℃下反應(yīng)。下述流程2中可用作化合物(III)和(VIII)的中間體化合物(X)可采用有機(jī)化學(xué)雜志，54卷，第3282-3292頁(yè)(1989)中所述的普通方法來(lái)制備。腈(IX)可用試劑如氫化鋁鋰還原，產(chǎn)生胺(X)，該產(chǎn)物可能以鹽酸鹽形式被分離。使用某些保護(hù)基團(tuán)和脫保護(hù)步驟可能是必需的，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的。流程2式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體化合物形式存在。單一立體異構(gòu)體的制備可以通過(guò)用公知方法制備和拆分酸(II)，然后使用單一立體異構(gòu)體作為起始物來(lái)進(jìn)行。單一立體異構(gòu)體化合物(III)，(VI)和(VIII)可以用公知方法由下表1中所示的式(XIa-b)化合物來(lái)制備表1其中w代表(CH2)p-Q；p為0-1；Q代表CH2OH或CO2H；R′代表H，C(O)R，C(O)NR2，PO3-，或SO3-；和R″代表H或C1-C6烷基。醇(XIa-d)可以通過(guò)與光活性羧酸成酯，分離非對(duì)映體，然后水解所拆分開(kāi)的非對(duì)映體來(lái)拆分。相應(yīng)的羧酸(XIa-b)可以通過(guò)與光活性醇成酯，分離非對(duì)映體，然后水解所拆分開(kāi)的非對(duì)映體來(lái)拆分?；蛘撸人?XIa-d)可以通過(guò)與光活性胺形成胺鹽來(lái)拆分。利用重結(jié)晶和中和拆分開(kāi)的羧酸鹽的分離步驟，可以得到拆分的羧酸。酯和酰胺(I)的拆分也可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的色譜技術(shù)來(lái)進(jìn)行。通過(guò)與足以產(chǎn)生有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽的強(qiáng)度的酸反應(yīng)，其中Y代表NR的式(I)胺可以轉(zhuǎn)化成胺鹽?？伤幱玫年庪x子包括乙酸根，溴離子，氯離子，檸檬酸根，馬來(lái)酸根，富馬酸根，磷酸根，硫酸根和酒石酸根。合成式(I)化合物的方法用下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1合成N-(2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基)-N-甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺將腎上腺素(Aldrich，3.18克[g]，17.3毫摩爾[mmol])，1-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.76g，12.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl(Aldfich，2.49g，12.9mmol)加到乙腈(200毫升[ml])中。攪拌10分鐘后，滴加入6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，2.0g，8.66mmol)的50ml乙腈溶液。攪拌16小時(shí)后，真空(減壓)濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物分配在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之中。分出各層，并將水層用二氯甲烷(2×50ml)和乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有機(jī)相用甲醇處理至形成清亮溶液為止。干燥(硫酸鎂)此溶液并真空濃縮?？焖賹游鰵埩粑?硅膠，95∶5，體積體積[v∶v]，二氯甲烷∶甲醇)，并濃縮合適部分，得到固體。固體用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到N-(2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基)-N-甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺，非對(duì)映體混合物，白色固體(0.95g，27％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)δ1.25-1.49(m，3H)，2.88(d，3H)，3.75-4.20(m，2H)，3.90(s，3H)，4.80(m，1H)，6.5-7.8(m，12H).元素分析C23H25NO5·0.5H2O計(jì)算值C，68.30；H，6.48；N，3.46.實(shí)測(cè)值C，68.35；H，6.49；N，3.43.熔點(diǎn)115-117℃.實(shí)施例2合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲酯氮?dú)鈿夥障?，?-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲醇(2.00g，8.46mmol)，6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(2.14g，9.31mmol)，二甲基氨基吡啶(Aldrich，1.24g，10.00mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.71g，8.89mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液室溫?cái)嚢?2小時(shí)?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴?200ml)稀釋?zhuān)扔?.5N鹽酸(2×250ml)洗滌，接著用水(2×250ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。快速層析殘留物(硅膠，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，濃縮合適部分，得到油狀物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到2.21g(58.3％產(chǎn)率)不純的白色固體。然后層析此固體，收集合適部分并濃縮。所形成的固體用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶，得到0.80g(21.1％產(chǎn)率)白色固體。1H-NMR(CDCl3)d1.15(s，3H)，1.57-1.61(d，3H)，1.62-1.88(m，2H)，1.98-2.11(m，9H)，2.40-2.59(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.91(s，3H)，4.01-4.22(m，3H)，7.09-7.16(m，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.55-7.68(m，2H)。元素分析C28H32O5計(jì)算值C，74.98；H，7.19。實(shí)測(cè)值C，75.15；H，7.08。熔點(diǎn)103-105℃。實(shí)施例3合成N-[(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基)]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺首先合成中間體(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲胺在5分鐘內(nèi)，將1M氫化鋁鋰的乙醚溶液(Aldrich，32.4mL，32.43mmol)緩慢滴加到攪拌著的(2-氰基-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃的四氫呋喃(50ml)冷(4-6℃)溶液中。2小時(shí)后，攪拌下，緩慢按序加入10％水合四氫呋喃(30mL)，15％氫氧化鈉(10mL)和水(20mL)，驟冷反應(yīng)混合物。所形成的懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，硅藻土板用乙醚(400mL)洗滌。分出有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到殘留物。然后向殘留物的乙醚(100mL)溶液中加入1M氯化氫的乙醚溶液，有固體形成，然后過(guò)濾收集固體并用乙醚洗滌，得到2.31g(65.4％產(chǎn)率)白色固體。該粗產(chǎn)物用于下步反應(yīng)。1H-NMR(DMSO-d6/TMS)1.15(s，3H)，1.75(t，2H)，1.99(s，6H)，2.01(s，3H)，2.54(t，2H)，2.98(s，2H)。MS(CI)236(m+1)。氮?dú)鈿夥障拢瑢?6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.30g，1.10mmole)和6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，0.28g，1.21mmol)在二甲基氨基吡啶(Aldrich，0.26g，2.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(JanssenChimica-Spectrum，0.21g，1.10mmol)于四氫呋喃(4.0ml)中攪拌。室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(70mL)稀釋?zhuān)扔盟?2×15mL)，接著用鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。真空濃縮混合物，并將殘留物進(jìn)行快速層析(硅膠，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)。真空濃縮合適部分，然后用己烷洗滌所得品性泡沫懸浮物，給出0.28g(58.3％產(chǎn)率)N-[(5-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺，為白色非晶性固體。1H-NMR(CDCl3)d1.03-1.08(d，3H)，1.57-1.64(m，6H)，1.70(t，2H，)，2.04-2.05(m，6H，)，2.48-2.51(m，2H)，3.16-3.58(m，2H)，3.74(q，1H)，3.91(s，3H)，4.91(brs，1H)，5.751(t，1H)，7.01-7.19(m，2H)，7.29-7.40(t，1H)，7.52-7.81(m，3H)。元素分析C28H33NO4計(jì)算值C，75.14；H，7.43；N，3.13。實(shí)測(cè)值C，75.04；H，7.50；N，2.97。熔點(diǎn)67-70℃。實(shí)施例4合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯將1，3-’二環(huán)己基碳化二亞胺(Aldrich，0.89g，4.31mmol)的乙腈(25mL)溶液滴加到攪拌著的(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，0.90g，3.91mmol)，2-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙醇(0.98g，3.91mmol，USP5,266,709第45欄)和1-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.59g，4.31mmol)的乙腈(50mL)懸浮液中。攪拌18小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物分配在水(30mL)和二氯甲烷(30mL)之中。分離各層，水層用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有機(jī)提取物用水(20mL)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。快速層析殘留物(硅膠，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)，濃縮適當(dāng)部分后，得到白色固體。此白色固體用乙酸乙酯-己烷混合物重結(jié)晶，得到0.60g(33.1％產(chǎn)率)2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯，為白色固體。1HNMR(CDCl3)d1.1(d，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H).2.0(s，6H)，2.1(s，3H)，2.4(t，2H)，3.8(q，2H)，3.9(s，3H)，4.2(s，1H)，4.1-4.4(m，2H)，7.1-7.7(m，6H)。元素分析C29H34O5計(jì)算值C，75.30；H，7.41。實(shí)測(cè)值C，75.24；H，7.46。熔點(diǎn)99.5-101.5℃。實(shí)施例5合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羥基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-2H-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)甲酯在二甲基氨基吡啶(0.43g，3.51mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.67g，3.51mmol)存在下，攪拌(5-’羥基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫苯并[1.2-b]呋喃-2-基)甲醇(0.78g，3.50mmol)和6-甲氧基-α-甲基萘乙酸(Aldrich，0.89g，3.86mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，氮?dú)鈿夥障拢覝財(cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)，用水(100mL)稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴?5×65mL)洗滌。合并有機(jī)提取液，然后干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜純化(硅膠，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，并合并適當(dāng)部分，得到0.68g泡沫殘留物(44.7％產(chǎn)率)。用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，給出0.24g淺黃色固體(15.8％產(chǎn)率)。1H-NMRCDCl3)1.33-1.35(d，3H)，1.51-1.55(d，3H)，1.92-1.94(s，3H)，2.00-2.03(d，3H)，2.09-2.11(d，3H)，2.56-2.57(d，1H)，2.58-2.91(d，1H。3.76-3.89(m，1H)，3.920(s，3H)，4.04-4.22(m，3H)，7.09-7.17(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，7.58-7.79(m，2H)。元素分析C27H30O5計(jì)算值C，74.63；H，6.96.實(shí)測(cè)值C，74.42；H，6.94.熔點(diǎn)185.5-187℃.實(shí)施例6合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羥基-2.4.6.7-四甲基-2，3-二氫-苯并[1.2-b]呋喃-2-基)乙酯在二甲基氨基吡啶(0.67g，5.51mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(1.06g，5.51mmol)存在下，攪拌2-(5-羥基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫苯并[1.2-b]呋喃-2-基)乙醇(1.30g，5.51mmol)和6-甲氧基-α-甲基萘乙酸(Aldrich，1.39g，6.06mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液，反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障率覝財(cái)嚢?4小時(shí)，用乙酸乙酯(150mL)稀釋?zhuān)缓笙扔盟?2×40mL)，然后用鹽水(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)提取液，并真空濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜純化(硅膠，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，并合并適當(dāng)部分，得到1.84g泡沫殘留物(74.5％產(chǎn)率)。用二氯甲烷-己烷分級(jí)結(jié)晶和重結(jié)晶，給出0.40g白色固體(13.0％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，3H)，1.54-1.57(d，3)，1.99(t，2H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.10(s，3)，2.73-2.81(d，1)，2.90-2.97(d，1)，3.77-3.89(q，1H)，3.91(s，3H)，4.102(s，1H，4.165-4.29(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)。元素分析C28H32O5·0.1moleCH2Cl2計(jì)算值C，73.84；H，7.10.實(shí)測(cè)值C，73.85，73.83；H，7.12。熔點(diǎn)129.5-131℃。實(shí)施例7合成2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羥基-2.5.7.8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯首先合成中間體2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-芐氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯室溫?cái)嚢鑖lubiprofen(Sigma，2.0g，8.2mmol)，2-(6-芐氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙醇(2.4g，8.2mmol)，1-羥基苯并三唑(Aldrich，2.4g，13.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(Aldrich，2.8g，12.3mmol)的乙腈(40ml)溶液。72小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，并分配殘留物在水和二氯甲烷之中。濾出所形成的固體并棄之。分離各層，并將水層用二氯甲烷(2×25ml)提取。然后干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)提取液并真空濃縮。層析殘留物(硅膠，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)。濃縮適當(dāng)部分，得到3.0g透明油狀產(chǎn)物(64％產(chǎn)率，立體異構(gòu)體混合物)。1HNMR(CDCl3)d1.23-1.27(m，3H)，1.53-1.57(m，3H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.08(s，3H)，2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.55(t，3H)，3.75(m，2H)，4.3(m，1H)，4.65(s，2H)，7.1-7.7(m，13H)。將2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-芐氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯的乙酸乙酯溶液用10％鈀/炭(Aldrich，0.5g)處理。在Parr裝置中氫化所得混合物[起始?jí)毫?0磅/英寸2(psi)]。18小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮所得溶液。殘留物通過(guò)快速色譜純化(硅膠，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)。濃縮所得部分，得到透明油。向該油中加入己烷，靜置有白色固體形成。過(guò)濾收集白色固體，得到0.91g(36％產(chǎn)率)2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯，為立體異構(gòu)體混合物。1HNMR(CDCl3)d1.22-1.23(m，3H)，1.51-1.55(m，3H)，1.65-1.8(m，2H)，1.85-2.00(m；2H)，2.08(s，6H)，2.14(s，3H)，2.57(t，2H)，3.75(q，1H)，4.1-4.5(m，2H)，7.10-7.65(m，8H)。元素分析C30H33FO4計(jì)算值C，75.60；H，6.98。實(shí)測(cè)值C，75.69；H，7.01。熔點(diǎn)85-87℃。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制劑技術(shù)，式(I)化合物可以被包含在各種劑型的藥物組合物中。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物可包含在適于口服給藥的片劑，膠囊，溶液，霜?jiǎng)?，懸浮液以及其它劑型；適于局部或非腸道使用的溶液和懸浮液；和適于直腸使用的栓劑。本發(fā)明特別提供了適于治療炎癥的組合物。本發(fā)明組合物包括一種或多種式(’I)化合物和適用于所述化合物的可藥用載體?？墒褂酶鞣N類(lèi)型載體。對(duì)于在水中相對(duì)不溶的式(I)化合物而言，優(yōu)選懸浮液?？杉尤脒m當(dāng)緩沖劑體系(如磷酸鈉，乙酸鈉或硼酸鈉)，以防止在貯存體積下pH移動(dòng)。本發(fā)明某些式(I)化合物在水中具有有限的溶解度，因此組合物中可能需要表面活性劑或其它合適的助溶劑。助溶劑包括聚乙氧基化蓖麻油，Polysorbate20，60，和80；PluronicF-68，F(xiàn)-84和P-103(BASFCorp.，ParsippanyNJ，USA)；環(huán)糊精；或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)。這類(lèi)助溶劑的典型用量為0.01至2wt.％。包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物可用于治療患有或易于受到各種細(xì)胞損傷的患者。更具體講，這些組合物可用于其中涉及到對(duì)專(zhuān)業(yè)人員已知的前列腺素，白細(xì)胞三烯和細(xì)胞因子的炎癥。組合物中化合物的濃度取決于多種因素，其中包括用組合物所治療的病癥的性質(zhì)。不過(guò)，對(duì)于局部給藥來(lái)講，組合物可包含濃度為約0.001至約5wt.％的一種或多種本發(fā)明化合物。給藥途徑(如局部，非腸道或經(jīng)口給藥)和劑量由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師決定，這取決于多種因素，如所治療病癥的確切性質(zhì)，病癥的嚴(yán)重程度，患者的年齡和一般身體條件等等。如上所述，式(I)化合物可用于治療細(xì)胞水平的眼炎，這構(gòu)成了本發(fā)明一個(gè)特別重要的方面。本發(fā)明化合物還可用于治療眼外科手術(shù)引起的術(shù)后并發(fā)癥。用式(I)化合物在外科手術(shù)之前或之后處理患者可緩解這些病癥，如組織水腫，新血管形成，結(jié)膜腫脹和充血，角膜混濁和白內(nèi)障形成。如上所述，式(I)化合物還可用于切除和移植之間間隙期間器官組織的保存。本發(fā)明化合物特別用于保存移植用的角膜。如上所述，式(I)還可用于防止或降低細(xì)胞水平的眼組織損傷。這里所用的術(shù)語(yǔ)“脈管炎癥疾病”是指由氧化介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)或其它生化試劑，如環(huán)氧合酶或脂氧合酶炎性產(chǎn)物介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的脈管系統(tǒng)的炎癥?？杀恢委煹难苎装Y疾病包括，但不限于，動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，血膽固醇過(guò)多癥，充血性心臟病，中風(fēng)和不穩(wěn)定心絞痛。本發(fā)明化合物開(kāi)可用作心或腦外科的佐劑。本發(fā)明化合物還可用于急性病癥的緊急治療，或可長(zhǎng)期施用，特別是在退化病癥情況下更是如此施用。這些化合物還可用于預(yù)防性地治療高危險(xiǎn)性心臟病患者。本發(fā)明化合物和組合物以治療有效量使用。如這里所用，“治療有效量”是指防止，降低或改善細(xì)胞性炎所需要的量。對(duì)于上述任一目的，所用劑量一般為約0.01至約100毫克/千克體重(mg/kg)。當(dāng)局部施用時(shí)，所述劑量每天分1至4次施用。本發(fā)明用下述體內(nèi)和體外生物活性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例8下表2中示出了與維生素E相比，本發(fā)明代表性化合物的抗氧化活性?？寡趸钚圆捎昧字趸瘻y(cè)定法測(cè)量。由二亞油?；憠A磷酸和試驗(yàn)化合物形成脂質(zhì)體。通過(guò)暴露在Fe+3/EDTA(167μM)和抗壞血酸(167μM)中，引起自由基損傷。一小時(shí)后，液氮冷凍終止氧化。然后將凍干樣品溶于甲醇或水中。如生化&生物物理學(xué)報(bào)(BiochimicaetBiophyicaActa，)，1081卷，181-187(1991)中所述，利用UV光譜檢測(cè)共軛二烯的形成來(lái)測(cè)量氧化。采用下述非線(xiàn)性回歸計(jì)算法計(jì)算IC50Y＝A/[1+(B/X)c]，其中A＝最大值，B＝IC50且c＝曲線(xiàn)的協(xié)同或相關(guān)寬度。最小值假定為0。表2</tables>實(shí)施例9下表3中示出了與維生素E相比，本發(fā)明代表性化合物抑制脂質(zhì)過(guò)氧化形成的活性。采用牛視網(wǎng)膜片測(cè)量本發(fā)明化合物的細(xì)胞保護(hù)作用。將視網(wǎng)膜組織在缺氧介質(zhì)中保溫1小時(shí)。缺氧50分鐘后，將試驗(yàn)藥物加到該介質(zhì)中，在再氧化之前，保持10分鐘使藥物擴(kuò)散到組織中。僅加入載體到無(wú)藥物對(duì)照組中。保溫期后，再氧化組織1小時(shí)。根據(jù)硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS)的形成來(lái)確定脂質(zhì)的過(guò)氧化。均化組織并將它們加到三氯乙酸-硫代巴比妥酸試劑，且在BHT存在下加熱。過(guò)濾勻漿并利用分光光度法測(cè)量上清液的吸光度。使用雙衍生物技術(shù)計(jì)算每一樣品中所存在的TBARS的濃度。定量測(cè)量基于1.56×105摩爾消光系數(shù)。表3</tables>實(shí)施例10下表4中示出了本發(fā)明代表性化合物對(duì)5-脂氧合酶的抑制。通過(guò)測(cè)量5-HETE和LTB4形成的抑制，測(cè)定5-脂氧合酶抑制劑活性。采用分離自兔外周血的鈣離子載體(A23187)刺激中性白細(xì)胞，研究本發(fā)明化合物抑制5-HETE和LTB4形成的能力。中性白細(xì)胞采用標(biāo)準(zhǔn)方法分離。簡(jiǎn)單地說(shuō)，通過(guò)刺穿心臟，從新西蘭白化病[NewZealandAlbino](NZA)兔體中得到肝素化/鈣螯合血液。如血液，第11卷，436(1956)中所述，通過(guò)在4℃下葡聚糖沉降，除去紅細(xì)胞。離心沉降包含在上清部分中的白細(xì)胞，并通過(guò)低滲溶胞作用，除去混有紅細(xì)胞的部分。在溶胞和離心紅細(xì)胞后，得到白細(xì)胞片，將其再懸浮于Dulbecco′sPBS(無(wú)Ca2+/Mg2+)并在60％Histopaque-1083/40％Histopaque-1119墊(SigmaChemical。St。Louis，Missouri，U.S.A.)上成層。然后離心Histopaque，并洗滌所得中性白細(xì)胞片，且再懸浮在1/25原體積量血液中。取數(shù)等份該細(xì)胞懸浮液并在37℃下用載體(DMSO)或溶在DMSO中的試驗(yàn)化合物預(yù)處理。立即向細(xì)胞懸浮液中加入CaCl2，并通過(guò)加入5微升[μl]含有[1-14C]-花生四烯酸和A23187的DMSO混合物刺激細(xì)胞。CaCl2，[1-14C]-花生四烯酸和A23187的最終濃度分別為5.0毫摩爾[mM]，52μM和5.0μM。在37℃溫育3分鐘后，加入2體積丙酮終止反應(yīng)。按Graff和Anderson在前列腺素，第38卷，473(1989)中所述，提取并反相(C18-5μ)HPLC分析[1-14C]-標(biāo)記的花生四烯酸代謝物。表4實(shí)施例11評(píng)價(jià)本發(fā)明代表性化合物--化合物D與單層和雙層中的磷脂相互作用的能力。用于評(píng)價(jià)脂質(zhì)與親脂劑相互作用的方法在別的文獻(xiàn)中已有描述(生物化學(xué)，34卷，第7271-7281頁(yè)(1995)，和Langmuir，卷8，第563-570頁(yè)(1992))。根據(jù)這些研究，很顯然，化合物D顯示出最低內(nèi)在表面活性特性。盡管其具有低內(nèi)源表面活性，化合物D仍從水溶液中分配到磷脂單層內(nèi)，該單層的起始堆積密度大于被認(rèn)為存在于膜中的那些磷脂層。該發(fā)現(xiàn)支持磷脂與本發(fā)明代表性化合物(如化合物D)之間能量有利的相互作用。對(duì)化合物D與液態(tài)擴(kuò)展單層態(tài)中的磷脂的相互作用的評(píng)價(jià)也表明，在二棕櫚酰磷脂酰膽堿中具有約20至30摩爾％溶解度的低共溶型相圖。通過(guò)更迭液晶磷脂雙層中的芘標(biāo)記磷脂的熒光，得到本發(fā)明化合物與磷脂相互作用能力的附加資料。權(quán)利要求1.下式化合物或其可藥用鹽A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z其中A代表具有羧酸部分的非甾體類(lèi)抗炎劑；X為O或NR；R代表H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；Y，如果存在的話(huà)，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；當(dāng)Y代表O，NR，或S(O)n′時(shí)，n為2至4，且m為1至4；當(dāng)Y代表C(R)2或不存在時(shí)，n為0至4且m為0至4；當(dāng)Y為CH(OH)時(shí)，n為1至4且m為0至4；n′為0至2；和Z選自其中R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3-，或SO3-；R″代表H或C1-C6烷基；和R″和R3可一同形成具有下述結(jié)構(gòu)的環(huán)且其條件是當(dāng)Z為e時(shí)，X不為O。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自滅酸類(lèi)；吲哚類(lèi)；苯鏈烷酸類(lèi)；和苯乙酸類(lèi)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自環(huán)氯洛芬；托芬那酸；吲哚咯芬；萘普生；氯環(huán)茚酸；苯氧苯丙酸；苯噁洛芬；苯克洛酸；甲氯滅酸；苯惡丙酸；卡咯芬；三苯唑酸；醋洛芬；芬布芬；乙哚乙酸；氟羅洛酸；苯酰高滅酸；艾芬酸；溴芬那酸；氨芬酸；苯酮苯丙酸；二氯苯氧苯乙酸；烯氯苯乙酸；苯呋丙酸；佐莫哌酸；二氟苯水楊酸；氟滅酸，氮氟滅酸；甲滅酸；雙吡苯丙酸；唑托洛芬；消炎痛；蘇靈大；甲苯酰吡酸；噻丙吩；凱托拉克；氟聯(lián)苯丙酸；異丁苯丙酸；和雙氯高滅酸。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自甲氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A代表甲氧苯丙酸。9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A代表氟聯(lián)苯丙酸。10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A代表雙氯高滅酸。11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，其中m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，其中m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中A代表雙氯高滅酸。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中A代表氟聯(lián)苯丙酸。14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中A代表雙氯高滅酸。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物22.一種預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物組織損傷的藥物組合物，它包括能有效降低所述組織的炎癥和自由基或氧化性損傷的量的下式化合物或其可藥用鹽；和其藥學(xué)上可接受的賦形劑A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z其中A代表具有羧酸部分的非甾體類(lèi)抗炎劑；X為O或NR；R代表H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；Y，如果存在的話(huà)，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；當(dāng)Y代表O，NR，或S(O)n′時(shí)，n為2至4，且m為1至4；當(dāng)Y代表C(R)2或不存在時(shí)，n為0至4且m為0至4；當(dāng)Y為CH(OH)時(shí)，n為1至4且m為0至4；n′為0至2；和Z選自其中R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3-，或SO3-；R″代表H或C1-C6烷基；和R″和R3可一同形成具有下述結(jié)構(gòu)的環(huán)其條件是當(dāng)Z為e時(shí)，X不為0。23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。24.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自滅酸類(lèi)；吲哚類(lèi)；苯鏈烷酸類(lèi)；和苯乙酸類(lèi)。25.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自環(huán)氯洛芬；托芬那酸；吲哚咯芬；萘普生；氯環(huán)茚酸；苯氧苯丙酸；苯噁洛芬；苯克洛酸；甲氯滅酸；苯惡丙酸；卡咯芬；三苯唑酸；醋洛芳；芬布芬；乙哚乙酸；氟羅洛酸；苯酰高滅酸；艾芬酸；溴芬那酸；氨芬酸；苯酮苯丙酸；二氯苯氧苯乙酸；烯氯苯乙酸苯呋丙酸；佐莫哌酸；二氟苯水楊酸；氟滅酸，氮氟滅酸；甲滅酸；雙吡苯丙酸；唑托洛芬；消炎痛；蘇靈大；甲苯酰吡酸；噻丙吩；凱托拉克；氟聯(lián)苯丙酸；異丁苯丙酸；和雙氯高滅酸。26.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自甲氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。27.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中所述賦形劑為生理平衡沖洗液。28.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中所述化合物選自29.一種預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物組織損傷的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量組合物，其中所述組合物包括能有效降低所述組織的炎癥和自由基或氧化性損傷的量的下式化合物或其可藥用鹽；和其藥學(xué)上可接受的賦形劑A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z其中A代表具有羧酸部分的非甾體類(lèi)抗炎劑；X為O或NR；R代表H，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；Y，如果存在的話(huà)，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；當(dāng)Y代表O，NR，或S(O)n′時(shí)，n為2至4，且m為1至4；當(dāng)Y代表C(R)2或不存在時(shí)，n為0至4且m為0至4；當(dāng)Y為CH(OH)時(shí)，n為1至4且m為0至4；n′為0至2；和Z選自其中R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3-，或SO3-；R″代表H或C1-C6烷基；和R″和R3可一同形成具有下述結(jié)構(gòu)的環(huán)其條件是當(dāng)Z為e時(shí)，X不為0。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中施用該組合物用于預(yù)防或緩解眼組織損傷。31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中R代表H或C1-C3烷基；Y代表CH(OH)，m為0至2和n為1或2，或者Y不存在，m為1或2和n為0至4；Z代表a，b，d或e；R′和R3代表H或C(O)CH3；和R″代表CH3。32.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自滅酸類(lèi)；吲哚類(lèi)；苯鏈烷酸類(lèi)；和苯乙酸類(lèi)。33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自環(huán)氯洛芬；托芬那酸；吲哚咯芬；萘普生；氯環(huán)茚酸；苯氧苯丙酸；苯噁洛芬；苯克洛酸；甲氯滅酸；苯惡丙酸；卡咯芬；三苯唑酸；醋洛芬；芬布芬；乙哚乙酸；氟羅洛酸；苯酰高滅酸；艾芬酸；溴芬那酸；氨芬酸；苯酮苯丙酸；二氯苯氧苯乙酸；烯氯苯乙酸；苯呋丙酸；佐莫哌酸；二氟苯水楊酸；氟滅酸，氮氟滅酸；甲滅酸；雙吡苯丙酸；唑托洛芬；消炎痛；蘇靈大；甲苯酰吡酸；噻丙吩；凱托拉克；氟聯(lián)苯丙酸；異丁苯丙酸；和雙氯高滅酸。34.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中非甾體類(lèi)抗炎劑選自甲氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。35.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述賦形劑為生理平衡沖洗溶液。36.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述化合物選自全文摘要本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物:A－X－(CH文檔編號(hào)A61K31/353GK1171107SQ95197049公開(kāi)日1998年1月21日申請(qǐng)日期1995年12月21日優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日發(fā)明者M(jìn)·赫爾伯格,G·格拉夫,D·A·加瑪徹,J·C·尼克森,W·H·加納申請(qǐng)人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司