專利名稱：：含苯酮苯丙酸的藥用組合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯酮苯丙酸(ketoprofen)與具有提高療效的特定的無機堿性物質(zhì)組合后的用途。已知象氫氧化鎂、氧化鎂和碳酸氫鈉或它們的混合物這樣的堿性物質(zhì)可以影響某些活性化合物的吸收，例如影響鄰氨基苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物、水楊酸衍生物或它們的鹽，或吡唑醇(pyrazolol)或苯并噻嗪衍生物的吸收(參見NeuvonenWO89/07439)。在該專利申請中，也將苯酮苯丙酸作為丙酸衍生物的一個例子。專家也知道某些添加劑的調(diào)節(jié)吸收的作用不可能適用于所有的活性化合物(參見D’Arcy等人，DrugIntelligenceandClinicalPharmacy，21，607(1987))。上述Neuvonen的PCT申請中得到授權(quán)的權(quán)利要求被局限于特定的活性化合物鄰甲氯滅酸、甲滅酸和布洛芬，并且只有氫氧化鎂和氧化鎂被要求作為其組合物中的堿性組合成分。這證實了D’Arcy等人發(fā)表的看法即堿性物質(zhì)如抗酸劑對于活性化合物的吸收性質(zhì)的作用無法預測。由Neuvonen隨后發(fā)表在Br.J.Clin.Pharmac.31，263(1991)上的文章也表明借助于雙交叉研究顯示加入氫氧化鎂可以獲得較高血藥濃度只有在布洛芬的情況下發(fā)生。而對于苯酮苯丙酸則既未觀察到其吸收速率的明顯增加也未觀察到吸收程度上的增加?，F(xiàn)有技術(shù)認為無法預測將以外消旋形式和以S(+)和R(-)對映體形式的苯酮苯丙酸與堿性輔料例如氫氧化鎂和碳酸鎂組合后，與不含緩沖劑的片劑相比，最高血藥濃度達到更快和更高?？梢妶D1和圖2所示。根據(jù)表1中Cmax/AUC之比可看出氫氧化鎂和碳酸鎂的促進吸收作用。此外，與不含緩沖劑的片劑相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物的含緩沖劑的片劑其Tmax區(qū)開始得較早，且顯示出較小的發(fā)散性。比較研究還顯示與不含緩沖劑的片劑相比，根據(jù)本發(fā)明的含緩沖劑的組合物片劑在個體血藥濃度上個體差異較小。據(jù)觀察三種不同片劑的最高血藥濃度(Cmax)存在顯著差異。尤其用氫氧化鎂緩沖的苯酮苯丙酸片比相應(yīng)不含緩沖劑片更早達到較高的苯酮苯丙酸血藥濃度。所以，尤其在疼痛癥狀下，建議使用比不含緩沖劑片劑作用更迅速的含緩沖劑片劑。本發(fā)明的創(chuàng)造性不僅在于克服了文獻中已知的偏見即堿性物質(zhì)不能對苯酮苯丙酸的吸收產(chǎn)生正面影響，而且也通過發(fā)明人自己的體外試驗而證實。苯酮苯丙酸片(25mg)體外釋放研究表明苯酮苯丙酸和氫氧化鎂的組合物制劑釋放最慢，可見圖3所示。從這些體外試驗的陰性結(jié)果，并不能預期尤其苯酮苯丙酸+氫氧化鎂的組合物在體內(nèi)具有這樣有利的吸收性質(zhì)。按照本發(fā)明的確定的組合物是非常重要的，它們是片劑、泡騰片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末混合物、混懸劑、乳劑和滴劑形式的組合物，它們最好含1重量份的苯酮苯丙酸外消旋體或S(+)-苯酮苯丙酸或R(-)-苯酮苯丙酸的純品或它們的按重量比1∶99～99∶1的混合物，并含1～25重量份的堿性緩沖添加劑，尤其是氫氧化鎂。按照本發(fā)明已述劑型的組合物中的堿性組分的緩沖能力優(yōu)選至少3毫克當量(meq).優(yōu)選具有低的血藥濃度個體發(fā)散性(individualscatteroftheplasmaconcentration)、提高的吸收速率和較高的最大血藥濃度的口服劑型。按照本發(fā)明的確定的組合物是按照常規(guī)方法制備的，例如通過混合、隨后壓片或通過將各成分溶解來制備。實施例1將實施例1的成分加工成在體外可以適中的速率釋放苯酮苯丙酸的片劑。素片(Non-lacqueredtablet)苯酮苯丙酸(外消旋體)25.0mg氫氧化鎂150.4mg膠體硅酸12.0mg羧甲基淀粉鈉7.0mg檸檬酸三鈉50.0mg硬脂酸鎂0.6mg包衣層HPM纖維素1.2mg聚乙二醇40000.4mg二氧化鈦0.4mg總重147.0mg將苯酮苯丙酸、氫氧化鎂、羧甲基淀粉鈉和檸檬酸三鈉加水制成顆粒，然后干燥。將剩余成分(膠體硅酸、硬脂酸鎂)與以上顆?；旌希瑢⒃摶旌衔镌诤线m的壓片機上壓成直徑為8mm的片劑。實施例1a和實施例1b按類似方法制備含S(+)-和R(-)-苯酮苯丙酸的片劑。實施例2將實施例2的成分加工成在體外迅速釋放苯酮苯丙酸的片劑。素片苯酮苯丙酸(外消旋體)25.0mg堿式碳酸鎂258.0mg羧甲基淀粉鈉10.0mg聚乙烯吡咯烷酮257.4mg膠體硅酸2.0mg硬脂酸鎂0.6mg包衣層HPM纖維素1.8mg聚乙二醇40000.6mg二氧化鈦0.6mg總重306.0mg將苯酮苯丙酸、碳酸鎂、羧甲基淀粉鈉和PVP加水制成顆粒，然后干燥。將剩余成分(膠體硅酸、硬脂酸鎂)加至該顆粒中，將該混合物在合適的壓片機上壓成直徑為9mm的片劑。比較實施例3(不含緩沖劑)將實施例3中的成分加工成在體外迅速釋放苯酮苯丙酸的片劑。該片劑不含緩沖添加劑。苯酮苯丙酸(外消旋體)25.0mg玉米淀粉48.0mgAvicel30.0mg乳糖32.0mg羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)4.3mg硬脂酸鎂0.7mg包衣層HPM纖維素0.6mg聚乙二醇40000.2mg二氧化鈦0.2mg總重141.0mg將苯酮苯丙酸、玉米淀粉、Avicel、乳糖和Ac-Di-Sol加水制成顆粒，然后干燥。將該顆粒與硬脂酸鎂混合，在合適的壓片機上壓成直徑為7mm的片劑。表權(quán)利要求1.提高了療效的苯酮苯丙酸制劑，含由1重量份的苯酮苯丙酸和1～25重量份的無機堿性緩沖物質(zhì)組成的組合物。2.按照權(quán)利要求1的組合物制劑，其特征在于它含氫氧化鎂、氧化鎂或碳酸鎂作為所述無機堿性緩沖物質(zhì)。3.按照權(quán)利要求1的組合物制劑，其特征在于該活性化合物是以S(+)-或R(-)-苯酮苯丙酸對映體純品形式或以比例為1∶99～99∶1的混合物形式的苯酮苯丙酸。4.按照權(quán)利要求1的組合物制劑，其特征在于它含苯酮苯丙酸和氫氧化鎂。5.按照權(quán)利要求1的組合物制劑，為片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末混合物或混懸劑形式。6.制備按照權(quán)利要求1的組合物制劑的方法，其特征在于將1重量份的苯酮苯丙酸和1～25重量份的無機堿性物質(zhì)混合，并將該混合物制成合適的給藥形式。全文摘要本發(fā)明涉及苯酮苯丙酸與具有提高療效的特定的無機堿性物質(zhì)組合后的用途。文檔編號A61K9/20GK1150019SQ9611290公開日1997年5月21日申請日期1996年9月6日優(yōu)先權(quán)日1995年9月8日發(fā)明者J·馬斯茨,I·于爾納,P·庫爾卡,R·蘭格申請人:拜爾公司