專利名稱：氧化－角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的降低血中膽甾醇的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的雜環(huán)衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明也涉及能抑制膽甾醇的生物合成并因此降低血漿膽甾醇水平的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明還涉及該雜環(huán)衍生物在諸如血膽甾醇過多和動脈粥樣硬化等疾病和醫(yī)學(xué)病癥中的用法。
有證據(jù)說明，高血清膽甾醇濃度是冠心病和有關(guān)疾病如動脈粥樣硬化和缺血性心臟病的重要危險因素。因此對尋找降低血漿膽甾醇濃度的方法產(chǎn)生了濃厚的興趣。盡管通過飲食法可獲得膽甾醇的降低，但通過控制膽甾醇的飲食攝入只能達到適度的降低。因此，需要通過治療來降低膽甾醇濃度。
據(jù)報道幾種不同類型的化合物具有降低血漿膽甾醇濃度的效果。例如，羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMGCoA)還原酶對于膽固醇的生成是必不可少的，據(jù)報道該酶的抑制劑能降低血清膽甾醇濃度。在羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑中這類化合物的實例稱為洛伐他汀(Lovastatin)公布于美國專利4,231,938。已報道的降血清膽甾醇的其它試劑包括通過與腸道系統(tǒng)中膽酸絡(luò)合而起作用并因此稱作“膽酸螯合劑”的那些物質(zhì)。據(jù)認為許多這類試劑通過螯合腸道內(nèi)的膽酸發(fā)揮作用。這就導(dǎo)致循環(huán)在腸肝系統(tǒng)中膽酸濃度的降低和促進了在肝臟中由膽甾醇合成來補充膽酸，結(jié)果造成肝的低密度脂蛋白(LDL)膽甾醇受體的增量調(diào)節(jié)和循環(huán)血中膽甾醇濃度的降低。
膽甾醇的生物合成是一復(fù)雜的過程，據(jù)認為有三個主要階段，即1)醋酸向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化，2)甲羥戊酸向角鯊烯轉(zhuǎn)化和3)角鯊烯向膽甾醇的轉(zhuǎn)化。在最后階段中，角鯊烯先被轉(zhuǎn)化為2，3-氧化-角鯊烯，然后轉(zhuǎn)化成羊毛甾醇。隨后經(jīng)過許多酶促過程將羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為膽甾醇。
在膽甾醇的生物合成過程中2，3-氧化-角鯊烯到羊毛甾醇的轉(zhuǎn)化是關(guān)鍵的一步。該轉(zhuǎn)化過程被氧化-角鯊烯環(huán)化酶催化。由此可見該酶的抑制減少了用來轉(zhuǎn)為膽甾醇的羊毛甾醇的數(shù)量。因此，氧化-角鯊烯環(huán)化酶的抑制將阻斷了膽甾醇的生物合成并通過低密度脂蛋白受體的增量調(diào)節(jié)作用引起血漿中膽甾醇濃度的降低。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)某些雜環(huán)衍生物是氧化-角鯊烯環(huán)化酶的抑制劑，從而可用于治療需要抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的疾病和醫(yī)學(xué)病癥。
按本發(fā)明，它提供了式I化合物(和本文中提到的其它化學(xué)式一起列在后面)，或其藥學(xué)上適用的鹽在制備用于治療需要抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的應(yīng)用，其中G選自CH和N；T1選自CH和N；R1是氫、氨基、鹵素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；m是1或2；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；T2選自CH和N；T3選自CH和N；其前提條件是T2和T3不都是CH；a和b獨立地選自2和3；c和d獨立地選自1和2；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2的雜環(huán)可獨立地任選由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷氧羰基的取代基取代；X選自氧、硫、亞磺?；⒒酋；⑻减；⑻减０被?、N-二(1-6C)烷基碳酰氨基、亞磺酰氨基、亞甲基、(1-4C)烷基亞甲基和二-(1-6C)烷基亞甲基，且當(dāng)T2是CH時，X也可選自氨基磺酰基和氧羰基；Q選自(5-7C)環(huán)烷基，含有多達4個選自氮、氧和硫雜原子的雜環(huán)部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，而且其中最后三個基團任選帶有苯基取代基；并且其中Q可以是無取代的或可帶有一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、鹵代(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；⑺倪蚧碗s芳基，該雜芳基含有一個其中有選自氮、氧和硫的最多三個雜原子的5或6元單環(huán)。
為方便起見，將本文中用羅馬數(shù)字表示的化學(xué)式列于實施例后的單獨一頁中。
本發(fā)明化合物是氧化-角鯊烯環(huán)化酶的抑制劑，因此它具有抑制膽甾醇生物合成的特性。所以，本發(fā)明也提供了式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽在制備抑制膽甾醇生物合成的藥物中的應(yīng)用。因此本發(fā)明化合物可用于需要抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶進行治療的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，例如，需要降低血漿中膽甾醇濃度的治療。特別是，本發(fā)明化合物可用于治療與動脈粥樣硬化的血管變性有關(guān)的血膽甾醇過多和/或局部缺血疾病如動脈粥樣硬化。作為膽甾醇生物合成的抑制劑，本發(fā)明化合物也可用于治療真菌感染。
因此，按本發(fā)明的另一特征，本發(fā)明提供了抑制需要該治療的溫血動物(如人)的氧化-角鯊烯環(huán)化酶的方法，該法包括給該動物有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上適用的鹽。特別是，本發(fā)明提供了抑制膽甾醇生物合成的方法，更具體地說，提供了治療血膽甾醇過多和動脈粥樣化血管變性(如動脈粥樣硬化)的方法。
因此，本發(fā)明也提供了式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽在制備用于治療需要降低血漿中膽甾醇濃度的疾病或醫(yī)學(xué)病癥(如血膽固醇過多和動脈粥樣硬化)的藥物中的應(yīng)用。
特別是，本發(fā)明化合物有可能用于抑制人膽固醇的生物合成并因此治療上述的人的醫(yī)學(xué)病癥。
本發(fā)明也提供了式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，其中G、T1、A、T2、X和Q如上定義。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式I化合物含有手性中心時，本發(fā)明化合物可以旋光形式或外消旋形式存在并被分離。本發(fā)明包括具有抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的有利藥理作用的任何旋光形式或外消旋形式的式I化合物。旋光形式的合成可按本領(lǐng)域中熟知的有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成，例如，通過外消旋體的拆分，通過旋光性的起始原料的合成或通過不對稱合成。理應(yīng)理解，某些式I化合物可存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括具有抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的有利藥理作用的式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。
也理應(yīng)理解，某些本發(fā)明化合物除了未溶劑化的形式之外，還可以存在溶劑合物，如水合物。理應(yīng)理解，本發(fā)明包括具有抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶特性的所有溶劑合物形式。
還應(yīng)理解，通用術(shù)語如“烷基”包括直鏈和支鏈的兩種基團如丁基和叔丁基。然而，使用專屬的術(shù)語如“丁基”的情況下，它具體地代表直鏈或“正”丁基，如“叔丁基”之類的支鏈異構(gòu)體 需要時將專門指出。
可以在Q上存在的任選取代基的具體含義包括，例如，烷基(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；環(huán)烷基烷基(3-6C)環(huán)烷基(1-2C)烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基；烯基(2-4C)烯基，如烯丙基、丙-1-烯基、2-甲基-2-丙烯基或2-丁烯基；炔基(2-4C)炔基，如丙-2-炔基或丁-2-炔基；烷氧基(1-6C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或3-甲基丁氧基；烷基氨基(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基；二-烷基氨基二-〔(1-4C)烷基〕氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基或二丙基氨基；烷基氨基甲?；?1-4C)烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；騈-叔丁基氨基甲?；?N-(2-甲基)丙基)氨基甲酰基；二-烷基氨基甲?；?〔(1-4C)烷基〕氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基烷氧碳?；?1-4C)烷氧碳酰基如甲氧碳?；⒁已跆减；⒈跆减；?、異-丙氧碳?；?、丁氧碳酰基或叔-丁氧碳?；?；烷硫基(1-4C)烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、或丁硫基；
烷基亞磺?；?1-4C)烷基亞磺?；?，如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；蚨』鶃喕酋；?；烷基磺?；?1-4C)烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基或丁磺?；?；鹵素氟、氯、溴或碘；鹵代烷基鹵代(1-4C)烷基，如含有選自氟、氯、溴和碘的一、二或三個鹵代基和選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基的烷基的鹵代烷基，具體含義包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基；烷酰氨基(1-4C)烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基和異丁酰氨基；亞烷二氧基亞甲二氧基或亞乙二氧基；烷酰基(1-4C)烷?；?，如甲?；?、乙酰基、丙酰基或丁?；划?dāng)Q為至多含有選自氮、氧和硫的最多4個雜原子的雜環(huán)部分時，Q的具體含義是，例如，5-或6-元的雜環(huán)部分，它可以是單環(huán)或與一或二個苯并環(huán)稠合，如呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基、収唑基、苯并収唑基、異収唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4H-1-4-苯并収嗪基、4H-1-4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、収二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，該雜環(huán)可以通過任何可利用的位置連接，對于例如羰基和亞甲基之類的合適的X基團，包括通過任何可利用的氮原子連接，并且該雜環(huán)部分可帶有多達三個取代基，其中包括在任何可用的氮原子上的一個取代基。
當(dāng)Q是雜芳基且其中包括5-或6-元含有至多3個選自氧、氮和硫的雜原子的單雜環(huán)芳環(huán)時，其具體含義是，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、収唑基、異収唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、収二唑基、呋咱基和噻二唑基，它們可以通過任何可用的位置，包括通過任何可利用的氮原子相連接。
Q為環(huán)烷基時，其具體含義包括，例如，環(huán)戊基和環(huán)己基。
含有T1和T2的雜環(huán)上的任選取代基的具體含義包括，例如，烷基(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；烷氧基(1-4C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；苯基烷基苯基(1-2C)烷基，如芐基、2-苯乙基或1-苯乙基；鹵素氟、氯、溴或碘；烷氧碳?；籽跆减；?、乙氧碳酰基、異丙氧碳酰基或丁氧碳?；划?dāng)A為(1-4C)亞烷基時，其具體含義是，例如，亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
當(dāng)Q為萘基時，其具體含義是，例如，1-萘基或2-萘基。
當(dāng)Q為苯基烷基時，其具體含義是，例如，苯基(1-2C)烷基，如芐基、2-苯乙基或1-苯乙基。
當(dāng)Q為苯烯基時的其具體含義是，例如，苯基(2-4C)烯基如苯乙烯基、肉桂基或3-苯基丙-2-烯基。
當(dāng)X為N-(1-4C)烷基碳酰氨基時，其具體含義為，例如，N-甲基碳酰氨基或N-乙基碳酰氨基；當(dāng)為(1-4C)烷基亞甲基時其具體含義是，例如，1，1-乙二基或1，1-丙二基；而X為二-(1-4C)烷基亞甲基時的具體含義是，例如，2，2-丙二基。還應(yīng)理解，當(dāng)X是碳酰氧基，碳酰氨基或N-(1-4C)烷基碳酰氨基時，其中的碳?；cT2相連。同樣當(dāng)X是磺酰氨基時，其中磺?；cT2相連，相反，當(dāng)X是氨基磺?；鶗r，其中磺酰基與Q相連。
一般地，優(yōu)選的X是，例如，CH2、S、CO或SO2。
一般地，含有T1和T2的雜環(huán)是無取代的或帶有一個或兩個選自上述定義的取代基。
一般地，Q是無取代的或帶有一個、兩個或三個(優(yōu)選一個或兩個)選自上述定義的取代基。
一般地，優(yōu)選的A是例如直接鍵。
一般最好是，例如，當(dāng)T2是N時，X選自CH2、CO和SO2；當(dāng)T2是CH時，X選自S和CO。
一般最好是，例如，Q是苯基、萘基或苯基(2-6C)烯基(如苯乙烯基)或如前定義的雜芳基(如噻吩基)。
A的特殊含義包括直鍵和亞甲基。
含有T1的雜環(huán)上或含有T2/T3的雜環(huán)上的任選取代基的特殊含義包括，例如(1-6C)烷基(如甲基)和(1-6C)烷氧碳?；?如甲氧碳?；蛞已跆减；?。
X的特殊含義包括，例如，SO2、S、O、CO、CH2和CONH。
Q的任選取代基的特殊含義包括，例如，鹵素(如氟、氯、溴或碘)、(1-6C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、(1-6C)烷基(如甲基、異-丙基或叔丁基)、鹵代(1-6C)烷基(如三氟甲基)、二-〔(1-4C)烷基〕氨基(如二甲基氨基)、硝基、氰基、(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)、(1-6C)烷酰氨基(如乙酰氨基)和吡啶基。
a、b、c和d的特殊含義包括，例如，a＝2、b＝2、c＝2和d＝2；a＝2、b＝3、c＝2和d＝2。
R1的特殊含義包括，例如，氫、氨基、(1-6C)烷基(如甲基)和鹵素(如氯)。
Q-X-的特殊含義包括，例如，苯基-CH2-、苯基-CO-、苯基-SO2、苯基-S、萘基-CH2-、萘基-CO-、萘基-SO2-、萘基-S-和苯乙烯基-SO2-，其它的特殊含義還包括噻吩基-SO2-。
具有特殊意義的Q-X-包括，例如，苯基-SO2-、苯基-CH＝CHSO2-、萘基-S-、芐基和萘基-SO2-；其中苯基或萘基部分可以是無取代的或任選帶有一個或多個(優(yōu)選一或兩個)選自上述定義的取代基。
在具體實施方案中，含有T1和T2的雜環(huán)是無取代的。
本發(fā)明的具體實施方案包括如下，其中G、a、b、c、d、R1、m、T1、T2、T3、X和Q除非另外說明均可具有上述的任何意義(i)G是CH；(ii)a、b、c和d均為2；(iii)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N；(iv)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是氧、硫、亞磺?；蚧酋；?br> (v)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是碳酰基、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基或磺酰氨基；(vi)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是亞甲基、(1-4C)烷基亞甲基或二-(1-6C)烷基亞甲基；(vii)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2；(viii)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是苯基；(viv)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是雜芳基；或(vv)G是CH或N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是萘基；另一具體實施方案包括其中G、a、b、c、d、R1、m、T1、T2、T3、X和Q除非另外說明，均可具有上述任何意義(i)G是N；(ii)a、b、c和d均為2；(ii)G是N，T1是CH、T2和T3是N；(iv)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是氧、硫、亞磺?；蚧酋；?；(v)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是碳酰基、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基或磺酰氨基；(vi)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是亞甲基、(14C)烷基亞甲基或二-(1-6C)烷基亞甲基；(vii)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2；(viii)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是苯基；(viv)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是雜芳基；或(vv)G是N，T1是CH、T2和T3是N，X是SO2，Q是萘基；在本發(fā)明另一實施方案中，提供了式Ia化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，其中G選自CH和N；T1選自CH和N；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；
T2選自CH和N；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2的雜環(huán)各自獨立地可以由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基，苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷氧羰基取代基任選取代；X選自氧、硫、亞磺?；?、磺酰基、碳酰基和亞甲基；Q選自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中最后的三種基團可任選帶有苯基取代基；其中的Q可以是無取代的或可帶有一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、鹵代(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；退倪蚧械娜〈?。
特別是，優(yōu)選和特殊的含義包括上述的合適含義。
在一組特定的式Ia化合物中，G是CH，T1是CH，T2是N，A是直接鍵或(1-4C)亞烷基，X選自CH2、CO、S、SO和SO2，Q選自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，它們中的任何一個均可帶有苯基取代基；并且其中Q中的苯基部分可按上述定義任意取代，并其中含有T1和T2的雜環(huán)可按上述定義被任意取代。
特別是，優(yōu)選和特殊的含義包括合適的上述含義。
在另一組式Ia化合物中，G是CH或N，T1是CH，T2是N，A是直接鍵或(1-4C)亞烷基，X選自CH2、CO、SO2和S而Q選自苯基和苯基(2-6C)烯基；并且其中含有T1和T2的雜環(huán)均各自獨立地未被取代或帶有一個或兩個選自上述定義的取代基，Q中的苯基部分是無取代的或帶有一個或兩個獨立地選自上述定義的取代基。
在另一組式Ia化合物中，G是CH或N，T1是N或CH(優(yōu)選CH)，A是直接鍵，T2是N，X是CH2、CO或SO2并且Q是苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基或苯基(2-6C)烯基；并且其中Q中的苯基或萘基部分可以是無取代的或可任選帶有一個或兩個選自上述定義的取代基。
特別是，優(yōu)選的和特殊的含義包括上述的合適含義。
在另一組式Ia化合物中，G是CH或N，T1是N或CH(優(yōu)選CH)，A是直接鍵，T2是CH，X是S或CO并且Q是苯基或萘基，其中Q中的苯基或萘基部分可以是無取代的或可帶有一個或兩個選自上述定義的取代基。
特別是，優(yōu)選和特殊含義包括合適的上述含義。
在另一組式Ia化合物中，G是CH或N，T1是CH，T2是CH或N(優(yōu)選N)，A是直接鍵，Q-X-選自苯基-SO2-、苯基-CH＝CHSO2-、萘基-S-、芐基和萘-SO2-；其中苯基或萘基部分可以是無取代的或可任選帶有一個或多個(優(yōu)選一或二個)選自上述定義的取代基；并且含有T1和T2的雜環(huán)是無取代的。
在另一組式Ia化合物中，G是N或CH，T1是CH，A是直接鍵或(1-2C)亞烷基，T2是N，X是CH2、S、CO或SO2；并Q選自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，其中的任何一個均可帶有苯取代基；且其中Q中的苯基或萘基部分可以是無取代的或帶有一個或多個取代基，該取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷基酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、鹵代(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；退倪蚧徊⑶液蠺1和T2的雜環(huán)是未取代的。
特別是，優(yōu)選和特殊含義包括適合的上述含義。
如上所述，本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，和如上定義的式Ia化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
特別是本發(fā)明提供了式I化合物，或其藥學(xué)上適用的鹽，其中G選自CH和N；T1選自CH和N；R1是氫、氨基、鹵素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；m是1或2；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；T2選自CH和N；T3是N；a、b、c和d均為2；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2的雜環(huán)可獨立地任選由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷氧碳基取代基所取代；X選自氧、硫、亞磺?；?、磺?；?、碳?；⑻减０被-二(1-6C)烷基碳酰氨基、磺酰氨基、亞甲基、(1-4C)烷基亞甲基和二-(1-6C)烷基亞甲基，并當(dāng)T2是CH的情況下X也可選自氨基磺?；脱豸驶?；Q選自含有多達4個選自氮、氧和硫雜原子的雜環(huán)部分，苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中的最后三種基團可任選帶有苯取代基；其中Q可以是無取代的或帶有一個或更多個取代基，該取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(16C)烷基〕氨基、N-(I-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳?；?1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、鹵代(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?、四唑基和含有5-或6-元單環(huán)的雜芳基，其中的5-或6-元單環(huán)含有多達三個選自氮、氧和硫的雜原子。
具體的各組化合物包括如下，其中G、a、b、c、d、R1、m、T1、T2、T3、X和Q除非另外說明，均可具有上述的任何意義(i)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是苯基；(ii)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是萘基；(iii)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是雜芳基；(iv)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是噻吩基；(v)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是苯基；(vi)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是萘基；(vii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是雜芳基；或(viii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是噻吩基。
特別重要的化合物如下，其中G、a、b、c、d、R1、m、T1、T2、T3、X和Q除非另外說明，均可具有上述的任何意義(i)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的苯基；(ii)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的萘基；(iii)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的雜芳基；(iv)G是CH；a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的噻吩基；(v)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的苯基；(vi)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺酰基；Q是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的萘基；(vii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的雜芳基；或(viii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；籕是任選由一個或多個選自鹵素和(1-6C)烷基取代基所取代的噻吩基。
一般地，優(yōu)選含T1和T2/T3的雜環(huán)是無取代的并且(i)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是任選由一個或多個獨立地選自鹵素的取代基取代的苯基；(ii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是任選由一個或多個獨立地選自鹵素的取代基所取代的萘基；(iii)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是任選由一個或多個獨立地選自鹵素的取代基所取代的雜芳基；或(iv)G是N，a、b、c和d均為2；T1是CH；T2和T3是N；X是磺?；?；Q是任選由一個或多個獨立地選自鹵素的取代基所取代的噻吩基。
特別重要的化合物包括在所附實施例中說明的那些化合物及其藥學(xué)上適用的鹽并因此作為本發(fā)明的又一特征提供。
式I化合物和它們的藥學(xué)上適用的鹽可通過用于制備結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的已知方法制備。這些方法可通過下列代表性的方法說明，其中各種基團和官能團如G、T1、A、T2、T3、X和Q如上定義(除非另有說明)并作為本發(fā)明的另一特征提供。在含有如氨基、羥基或羧基這類基團的化合物中，該基團可用常規(guī)的保護基加以保護，并在需要時可通過常規(guī)方法將保護基除去。(a)在T3是N的情況下，式II化合物或其活性衍生物與式III胺進行反應(yīng)。
式II酸的合適活性衍生物是，例如，酰鹵，如通過酸和無機酰氯(例如亞硫酰氯)反應(yīng)所形成的酰氯。其它合適的活性衍生物包括混合酸酐，如通過酸與氯甲酸酯(例如氯甲酸異丁酯)反應(yīng)形成的酸酐；活潑酯，例如由酸與酚(如五氟代酚)反應(yīng)形成的酯，如三氟醋酸五氟代苯酯，或與醇如N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺形成的酯；酰基疊氮，例如由酸與疊氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物如二苯基磷酰基疊氮化物；酰腈，例如由酸與氰化物反應(yīng)生成的氰化物如二乙基磷?；瑁换蛩崤c碳二亞胺如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物。
本反應(yīng)宜在適合的堿存在下進行，例如，堿或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或諸如烷基鋰之類的有機金屬堿，例如，正丁基鋰，或二烷基氨基鋰，例如二異丙基氨基鋰。或有機胺堿，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯。該反應(yīng)還優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進行，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮中，并在例如-78°-150℃溫度下完成，以環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度為宜。
適合于氨基或烷基氨基的保護基是，例如，?；鶊F，如烷基?；?如乙?；?，烷氧碳?；?例如甲氧碳酰基、乙氧碳?；蚴宥⊙趸减；?、芳基甲氧碳?；?例如芐基氧碳?；?或芳?；?例如苯甲?；?。去除上述保護基的條件將依所選用的保護基不同而作必要的變化。例如象烷?；蛲檠貂；蚍减；惖孽；赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬的氫氧化物(例如，鋰或鈉的氫氧化物)水解來除去。而象叔丁氧碳?；惖孽；梢杂美邕m當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸)處理除去，芐氧碳?；惖姆技籽跆减；鶆t可利用在催化劑(如鈀/碳)上的氫化反應(yīng)，或通過用路易斯酸例如三(三氟醋酸)化硼的處理來除去。另一種適合于伯氨基的保護基是例如鄰苯二甲?；?，它可以通過用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼處理除去。
適合于羥基的一種保護基是酰基，例如烷酰基(如乙?；?，芳?；?如苯甲?；?或芳甲基(如芐基)。去除上述保護基的條件將依所選擇的保護基作必要的變化。例如，象烷?；蚍减；@樣的?；?，可用例如適合的堿(如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來除去。另外象芐基這樣的芳甲基，可通過例如在催化劑(如鈀/碳)上氫化來除去。
適合于羧基的保護基是，例如，酯化基，例如，可用氫氧化鈉這樣的堿水解除去的甲基或乙基，或例如，可用酸，例如象三氟醋酸這樣的有機酸處理可除去的叔-丁基，或例如，可用如鈀-碳催化的氫化反應(yīng)除去的芐基。(b)式IV胺與其中Z是可置換基團的式Z-X-Q化合物反應(yīng)制備其中T2是N的式I化合物一般地，該反應(yīng)宜在合適堿存在下進行。合適的堿是在上述(a)中所提到的那些堿。
可置換的Z的合適含義是，例如，鹵素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。
該反應(yīng)宜在如上定義的適當(dāng)惰性溶劑或稀釋劑中進行，溫度為例如0°-150℃，以環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度為宜。(c)式V化合物與式HO2C-X-Q酸或其活性衍生物進行反應(yīng)來制備其中T1是N、并且A是直接鍵的式I化合物。
一般地，該反應(yīng)在上述(a)中所提到的合適堿存在下進行。
該反應(yīng)宜在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑中進行，溫度為例如0-150℃，以環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度為宜。(d)其中Z是可置換基團的式VI化合物與式VII胺反應(yīng)。
一般地，該反應(yīng)在如上(a)所述的適當(dāng)堿存在下進行。
關(guān)于Z的合適的含義是上述(b)中所提到的那些。
該反應(yīng)宜在如上(a)中所述的合適的惰性溶劑中進行，溫度為例如0℃-150℃，以15°-100℃為宜。
如上所述，理應(yīng)理解，在本文所述的某些反應(yīng)中可能需要/希望保護化合物中的任何敏感基團。必需或希望保護的實例和合適的保護方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。例如，假如反應(yīng)物中含有氨基、羧基或羥基等基團，則在所述的某些反應(yīng)中可能需要保護這些基團。適合的保護基在上述(a)中提到。該保護基可在合成中的任何方便的階段用化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)除去。
也應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物中的某些任選的取代基可以在上述方法之前或之后立即通過標(biāo)準(zhǔn)的芳香取代反應(yīng)來引入，或者通過常規(guī)的功能基團變換來產(chǎn)生，并且這些也都包括在本發(fā)明方法中。這種反應(yīng)和變換包括，例如，通過芳香取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。這類方法中的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域所熟知的。芳香取代反應(yīng)的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，通過使用例如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在付一克(Frie-del-Crafts)反應(yīng)條件下引入?；?；通過使用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在付一克反應(yīng)條件下引入烷基；和鹵素基團的引入。特殊的變換實例包括，例如，通過用鎳催化劑或用鐵粉在鹽酸存在下加熱進行催化氫化，使硝基還原為氨基；烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
如果需要藥學(xué)上適用的式I化合物的鹽，可通過例如該化合物與適當(dāng)酸(提供生理上可接受的陰離子)反應(yīng)，或與適當(dāng)堿(提供生理上可接受陽離子)反應(yīng)，或通過任何其它常規(guī)的成鹽方法來獲得。
如果需要旋光形式的式I化合物，可通過例如用旋光性的起始原料按上述一種方法進行反應(yīng)或用常規(guī)方法拆分外消旋形式的該化合物來獲得。
如前所述，式I化合物(和它們的藥學(xué)上適用的鹽)是氧化-角鯊烯環(huán)化酶抑制劑。因此，本發(fā)明化合物能抑制膽甾醇的生物合成并因此降低血漿中膽甾醇的濃度。
本發(fā)明化合物的有利的藥理學(xué)性質(zhì)可用下面的一種或多種方法來說明。(a)測定氧化-角鯊烯環(huán)化酶抑制的體外試驗本試驗測定由指定濃度的化合物對培養(yǎng)基中微粒體氧化-角鯊烯環(huán)化酶的體外抑制作用。
微粒體按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，例如，在已公布的歐洲專利324,421中所描述的方法，從鼠肝臟中制備并在試驗前儲存在液氮中。測定瓶在培養(yǎng)期間一直保持37℃。微粒體通常每ml中含15-20mg蛋白。為進行試驗，在1ml的微粒體中加入722μl 50mM的pH7.4磷酸鹽緩沖溶液進行稀釋。
磷酸鹽緩沖的吐溫80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)通過將0.1g吐溫80加到100ml 50mM的磷酸鹽緩沖液中制備。
將氧化-角鯊烯貯存液制成乙醇溶液(0.65mg/ml)將18μl放射標(biāo)記的氧化-角鯊烯(1μCi/ml)在氮氣流下蒸發(fā)至干后重新溶于1ml乙醇中并加入1ml的氧化-角鯊烯貯存液。
將試驗化合物溶解在二甲基亞砜中得到10-4M的貯存液。將貯存液稀釋得到10-5M，10-6M等稀釋液。
將磷酸鹽緩沖的吐溫80(28μl)加到5ml的一次性使用的塑料瓶中并加入4μl的試驗化合物溶液后充分混合。將一份氧化-角鯊烯混合物(15μl)加到預(yù)先于37℃溫育10分鐘的瓶中。然后加入一部分微粒體液(14.6μl)并再溫育1小時。通過加入315μl的16％KOH于20％乙醇中的混合物使反應(yīng)停止。
然后將樣品放入到80℃水浴2小時進行皂化。這一過程之后加入水(630μl)，接著再加入己烷(5ml)。將樣品翻轉(zhuǎn)混合5分鐘后離心。分出己烷層后在氮氣下蒸發(fā)。然后樣品重新溶解到乙腈與異丙醇(80∶20)的300μl混合物中。用Hichrom 30DsS1柱，以乙腈與異丙醇混合液(95∶5)作為無梯度洗脫液在1ml/min流速下將樣品進行層析。來自UV檢測器的輸出連到了放射化學(xué)檢測器上以檢測放射標(biāo)記的甾醇。以氧化-角鯊烯向羊毛固醇的轉(zhuǎn)化作為反應(yīng)速率進行測定，并且將試驗化合物的效果表達為對該過程的抑制作用。
例如，實施例10c中所述的化合物的IC50值為81nM。(b)測定氧化-角鯊烯環(huán)化酶抑制的體內(nèi)試驗化合物抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶和/或抑制膽甾醇生物合成的能力可通過在鼠身上進行的常規(guī)實驗室方法試驗。該試驗包括在獨光方式下使鼠服用化合物。試驗前將雌性鼠(35-55g)在獨光狀態(tài)下(0200h-1400h的紅光)飼養(yǎng)約兩周。這期間允許動物自由進食和飲水。試驗時，動物應(yīng)重100-140g。將配制在聚乙二醇/羥丙基甲基纖維素混合物中的化合物通過口服給予小鼠(一般10-15mg/kg)。1小時后將搗碎的甲羥戊酸鈉(15μCi/kg)以腹膜內(nèi)方式給予小鼠。服用化合物2小時后將鼠處死并取出一片肝臟稱重。肝組織于乙醇/氫氧化鉀溶液(80％w/v KOH水溶液用乙醇稀釋1∶10)在80℃皂化2小時。加水(2ml)后混合物用異己烷(2×5ml)萃取。合并有機萃取液，在氮氣流下蒸發(fā)至干并將殘留物重新溶解在乙腈/異丙醇混合物(300μl)中。將1份(200μl)溶液載到HPLC柱上以分出甾醇。放射化學(xué)流量檢測器檢測各級份的放射性標(biāo)記物含量。那些導(dǎo)致底物形成和伴隨膽甾醇及其前體物消失的化合物被歸入氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑。ED50值按通常方法得到。
例如，當(dāng)以5mg/kg的劑量給藥時，在下面實施例10c所描述的化合物對膽甾醇生物合成的抑制為72％。
當(dāng)式I化合物按其最低抑制量或濃度的幾倍給藥時未見明顯的毒性。
如前所述，本發(fā)明化合物是氧化-角鯊烯環(huán)化酶抑制劑并因此具有抑制膽甾醇生物合成的性質(zhì)。因此本發(fā)明化合物可用于治療需要抑制膽甾醇的生物合成或降低血漿中膽甾醇濃度的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。例如，血膽甾醇過多和/或與動脈粥樣血管變性有關(guān)的局部缺血疾病如動脈粥樣硬化。
如果用于治療如上所述的那些疾病和醫(yī)學(xué)病癥；式I化合物或其藥學(xué)上適用的其鹽可設(shè)想通過口服、靜脈或通過其它醫(yī)學(xué)上可接受的途徑給藥以使可接受的劑量在例如每kg體重0.01-10mg范圍內(nèi)。然而應(yīng)當(dāng)理解，給予的精確劑量有必要根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，被治療病人的年齡和性別以及給藥途徑進行變化。
一般地，式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽通常將以藥物組合物的形式給藥，也就是與藥學(xué)上適用稀釋劑或載體結(jié)合在一起，這樣的組合物作為本發(fā)明的另一特征提供。
本發(fā)明的藥物組合物可存在各種劑型。例如，可以是口服片劑、膠囊劑、溶液或懸浮液，直腸給藥的栓劑；非腸道給藥的滅菌溶液或懸浮液如通過靜脈或肌肉給藥的注射劑。
組合物可通過用藥學(xué)上適用的稀釋劑或載體根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法得到。為使式I活性成分或其藥學(xué)上適用的鹽在胃中的溶解減至最低程度或掩蓋不快的氣味，可將口服給藥的片劑和膠囊劑進行包衣，如腸溶衣(例如，基于醋酸-鄰苯二甲酸纖維素的包衣)。
如果需要，本發(fā)明化合物可和已知用于心血管疾病治療的一種或多種其它藥理學(xué)試劑，例如，羥甲基戊二單酰輔酶A還原酶抑制劑，膽酸螯合劑，其它降低血膽甾醇的藥劑如fibrates(例如，二甲苯氧庚酸)和治療冠心病的藥物一起(或相繼)給藥。
作為氧化-角鯊烯環(huán)化酶抑制劑，本發(fā)明化合物發(fā)現(xiàn)還具有殺真菌劑的用途，所以本發(fā)明也提供了抑制真菌中膽甾醇生物合成的方法。特別是本發(fā)明提供了治療真菌感染的方法，該法包括給需要治療的溫血動物(如人)有效量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。在以這種方式使用時，除上述的制劑外，本發(fā)明化合物可采用局部給藥劑型，這樣一種組合物提供了本發(fā)明的另一特征。該組合物可有多種劑型，例如膏劑或洗劑。
式I化合物描述于公開的PCT專利申請WO 96/10022中。該文獻也一般地描述了用于制備式I化合物，特別是某些下述化合物的中間體的制備方法。
本發(fā)明現(xiàn)將通過下面非限定性的實施例來說明，除非另有說明，其中(i)蒸發(fā)是通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完成的；(ii)操作是在室溫下，即在18-26℃下進行；(iii)快速柱層析或中壓液相層析(MPLC)在硅膠(Merck KieselgelArt.9385，從德國的E.Merck，Darmstadt得到)；(iv)列出的產(chǎn)率僅供說明用，并不一定是通過精心的工藝改進能獲得的最大量；(v)核磁共振氫譜通常用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)物在200MHz測定，并以在DMSO-d6(除非另有說明)中得到的相對于TMS的百萬分數(shù)表示成化學(xué)位移(數(shù)值)，用常規(guī)縮寫來標(biāo)記主要峰s，單峰；m，多峰；t，三重峰；br，寬峰；d，雙重峰。(vi)所有最終產(chǎn)物均用微量分析，核磁共振譜和/或質(zhì)譜來鑒定；并且(vii)各個基團和重結(jié)晶溶劑使用常規(guī)縮寫，例如Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Pri＝異丙基，Bu＝丁基，Bui＝異丁基，Ph＝苯基；EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，PriOH＝2-丙醇，H2O＝水。實施例1將3-甲基-1-(2-萘基磺?；?哌嗪(1.8g)和三乙胺(3.18ml)依次地加到攪拌的1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(1.54g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并將所獲混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。將該混合物分配到乙酸乙酯與水之間。有機相水洗后，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。得到的殘留物用乙酸乙酯∶甲醇和氨(89∶10∶1)的混合液為洗脫劑進行柱層析純化。所得到的產(chǎn)物在乙醚中研磨得到3-甲基-1-(2-萘磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基-碳?；尺哙?32％的產(chǎn)率)；NMR(100℃)1.5-1.75(m，4H)，2.45-2.7(m，3H)，3.19(m，1H)，3.57(m，1H)，3.75(m，3H)，4.06(d，1H)，4.52(m，1H)，6.65(d，2H)，7.6-7.79(m，3H)，8.0-8.15(m，5H)，8.38(s，1H)；元素分析測定值C，64.1；H，6.4；N，11.3％C26H30N4O3S0.25EtOAc 0.15H2O理論值C，64.4；H，6.47，N，11.1％。
作為起始原料的3-甲基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪通過2-甲基哌嗪和2-萘基磺酰氯用與實施例2類似的方法反應(yīng)定量地獲得。實施例2將2-萘磺酰氯(0.55g)與二氯甲烷(10ml)的溶液加到攪拌的1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙喝}酸鹽(0.85g)，三乙胺(3.1ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中，并將得到的混合物于環(huán)境溫度下攪拌18小時。將該混合物分配于二氯甲烷和水之間。有機相用水洗，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱層析用二氯甲烷和甲醇(100∶6-100∶10)極性漸增的混合物作為洗脫劑進行純化。得到1-(2-萘磺?；?-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙汗腆w(0.727g)；NMR1.4-1.65(m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.8(d，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析實測值C，63.4；H，6.1；N，11.5％C25H28N4O3S0.5H2O理論值C，63.4；H，6.1，N，11.8％。
用作起始原料的1-〔1- (4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙喊聪路ǖ玫絹喠蝓Ｂ?1.6ml)滴加到攪拌的1-(4-吡啶基)哌啶-4-羧酸(2.17g)于二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將該混合物蒸發(fā)，得到1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯，不經(jīng)進一步純化直接使用。
將上述得到的原料懸浮在二氯甲烷(30ml)中，并依次地加入三乙胺(7.8ml)和1-叔丁氧基碳?；哙?2.08g)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌4小時。該混合物分配于二氯甲烷和水之間。有機相用水洗，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱層析用極性逐漸增強的二氯甲烷和甲醇(100∶5-100∶13)的混合液作為洗脫劑進行純化。得到1-(叔-丁氧碳酰基)-4-〔1-(4吡啶)哌啶-4-基碳?；尺哙?2.38g)。
將氯化氫的乙醚(25ml)飽和溶液加到上述得到的1-叔丁氧碳?；哙河诙燃淄?120ml)中的攪拌溶液中，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)并將殘留物在乙醚中研磨。得到1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙旱娜}酸鹽(2.85g)；NMR1.5-1.9(m，4H)，3.0-3.2(m，7H)，3.6-3.85(m，4H)，4.15-4.3(m，2H)，7.2(d，2H)，8.2(d，2H)。實施例3除了用8-氯代萘-2-基磺酰氯代替2-萘基磺酰氯外重復(fù)實施例2所述的方法。結(jié)果得到產(chǎn)率為74％的1-(8-氯萘-2-基磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?。NMR(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.35-1.7(m，4H)，2.85-3.15(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.95-4.1(m，2H)，7.0(d，2H)，7.75(t，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.1-8.2(m，3H)，8.3(d，1H)，8.55(s，1H)；元素分析實測值C，59.4；H，5.5；N，10.9％C25H27ClN4O3S 0.5H2O理論值C，59.1；H，5.5，N，11.0％。實施例4用實施例2所描述的類似的方法，2-萘基磺酰氯與3-乙氧碳?；?1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙悍磻?yīng)生成2-乙氧碳酰基-1-(2-萘基磺?；?-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪，產(chǎn)率31％。NMR(100℃)1.05(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.9-3.25(m，5H)，3.35-3.5(m，2H)，3.7-4.15(m，7H)，5.5-5.7(m，2H)，6.75-6.95(m，2H)，7.6-7.85(m，3H)，8.0-8.15(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析測定值C，60.4；H，6.1；N，10.1％C28H32N4O5S.H2O理論值C，60.6；H，6.1，N，10.1％。
用作起始原料的3-乙氧碳?；?1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪按下法得到
用與實施例1所述的類似的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與1-芐基哌嗪-2-羧酸乙酯反應(yīng)(瑞士化學(xué)學(xué)報(Helv.Chim.Acta)1962，45、2383)得到1-芐基-2-乙氧碳?；?4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?，產(chǎn)率67％。
將上述獲得的原料(0.667g)，三氟醋酸(2ml)，10％的鈀-碳催化劑(0.15g)和甲醇(20ml)的混合物在7個氫氣大氣壓下攪拌48小時。將混合物過濾后蒸發(fā)。將殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間，有機相用水洗，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物在乙醚中研磨，按定量產(chǎn)率得到所需的起始原料。NMR1.2-1.4((m，3H)，1.8-2.0(m，4H)，2.7-3.55(m，8H)，3.6-3.85(m，2H)，3.9-4.05(m，2H)，4.15-4.3(m，2H)，6.75(d，2H)，8.3(d，2H)。實施例5用與實施例2所述的類似方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪與適合的(E)-苯乙烯磺酰氯進行反應(yīng)。這樣得到的(E)-苯乙烯類化合物公布于表I中，其結(jié)構(gòu)由NMR譜確證。除非另有說明，適合的(E)-苯乙烯磺酰氯均用在下表I注示b中所述的類似方法從相應(yīng)的苯乙烯制備。表I
實施例5R m.p.產(chǎn)率化合物編號 (℃)(％)1a4-甲基223-226 422b4-三氟甲基泡沫狀303c2-甲基148-149 374d4-氟 125-126 555e2-氯 泡沫狀396f3，4-二氯 泡沫狀337g4-溴 泡沫狀54注示a.該產(chǎn)物給出下列NMR信號1.4-1.85(m，4H)，2.3(s，3H)，2.95-3.3(m，7H)，3.6(m，4H)，4.07(m，2H)，7.0(m，3H)，7.25(m，3H)，7.5(d，2H)，8.05(d，2H)。b.該產(chǎn)物給出下列NMR信號(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.5-1.85(m，4H)，3.0-3.3(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，4.15(m，2H)，7.1(d，2H)，7.5(m，2H)，7.8(d，2H)，7.95(d，2H)，8.15(d，2H)。c.該產(chǎn)物給出下列NMR信號1.45-1.75(m，4H)，2.4(s，3H)，2.85-3.25(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.8(d，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.68(m，2H)，8.15(d，2H)。d.該產(chǎn)物給出下列NMR信號1.45-1.75(m，4H)，2.85-3.0(m，3H)，3.05-3.2(m，4H)，3.5-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.85(d，2H)，7.2-7.5(m，4H)，7.85(m，2H)，8.15(d，2H)。e.該產(chǎn)物給出下列NMR信號1.45-1.75(m，4H)，2.85-2.95(m，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.55-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.8(d，2H)，7.4-7.7(m，5H)，8.0(m，1H)，8.1(d，2H)。f.該產(chǎn)物給出下列NMR信號(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.5-1.9(m，4H)，3.0-3.3(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，4.15(m，2H)，7.1(d，2H)，7.4(d，2H)，7.7(m，2H)，8.1(s，1H)，8.15(d，2H)。g.該產(chǎn)物給出下列NMR信號(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.55-1.85(m，4H)，3.0-3.35(m，7H)，3.6-3.75(m，4H)，4.17(m，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，2H)，7.65(m，4H)，8.15(d，2H)。實施例6用類似于實施例2描述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪與適合的2-萘磺酰氯反應(yīng)。將這樣得到的化合物公布于表II中，其結(jié)構(gòu)由NMR譜確證。除非另有說明，適合的萘磺酰氯均用在實施例7表III注示b中所述的類似方法從相應(yīng)的萘反應(yīng)得到。表II
實施例6R m.p. 產(chǎn)率化合物編號(℃)(％)1a7-乙氧玻璃狀 132b6-氯 115(分解)823c6-溴 142-145 814d6-甲氧膠狀 285e6-氟 108-111(分解)73注示a.該產(chǎn)物給出下面NMR信息1.35-1.7(m，4H)，1.45(t，3H)，2.8-3.05(m，7H)，3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.83(m，2H)，4.2(m，2H)，6.85(d，2H)，7.35(m，1H)，7.58(m，2H)，7.95-8.15(m，4H)，8.3(d，1H)。b.該產(chǎn)物給出下面NMR信息(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.45-1.8(m，4H)，2.9-3.1(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55-3.75(m，4H)，4.1(m，2H)，7.05(d，2H)，7.65-7.85(m，2H)，8.1-8.25(m，5H)，8.45(s，1H)；和下面分析數(shù)據(jù)實測C，58.9；H，5.3；N，10.9％；C25H27ClN4O3S0.2CH2Cl2理論C，58.7；H，5.3；N，10.9％。
用作起始原料的6-氯-2-萘基磺酰氯按下法得到將亞硝酸鈉(2.7g)的水(5ml)溶液用2小時加到攪拌的6-氨基-2-萘磺酸(8.8g)，稀鹽酸(2.8％w/v，20ml)和水(15ml)的已冷卻至0℃的混合物中。將該混合物于0℃下攪拌30分鐘后傾入到攪拌的氯化亞銅(3.96g)于稀鹽酸水溶液(2.8％，20ml)中的懸浮液里。該混合物于環(huán)境溫度下放置18小時。將混合物蒸發(fā)得到6-氯-2-萘磺酸，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接使用。
將上步得到的原料懸浮于DMF(40ml)中并冷卻至5℃，滴加亞硫酰氯(8.6ml)并將混合物于5℃下攪拌3小時。將該混合物傾入冰中后用二氯甲烷萃取。有機溶液干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱層析，用20∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑純化。得到6-氯-2-萘磺酰氯(2.49g)；NMR7.45(m，1H)，7.8(m，1H)，7.85(d，1H)，8.05(m，2H)，8.2(s，1H)。c.該產(chǎn)物給出了下列NMR信息1.35-1.65((m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.87(m，2H)，6.8(d，2H)，7.85(m，2H)，8.05-8.25(m，4H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)。
用作起始原料的6-溴-2-萘磺酰氯，除用氫溴酸和溴化亞銅分別代替鹽酸和氯化亞銅外，用類似于上述注示e中所述的方法從6-氨基-2-萘磺酸以22％的產(chǎn)率制得。該物質(zhì)給出下列NMR信息7.65(m，1H)，7.75-8.0(m，3H)，8.15-8.2(m，2H)。d.該產(chǎn)物給了下列NMR信息(100℃)1.48-1.73(m，4H)，2.75-3.02(m，3H)，3.06-3.11(t，4H)，3.56(t，4H)，3.76(t，1H)，3.81(t，1H)，3.95(s，3H)，6.7(d，2H)，7.32(m，1H)，7.44(m，1H)，7.71(m，1H)，8.03(m，2H)，8.12(d，2H)，8.31(d，1H)。
作為起始原料的6-甲氧基-2-萘磺酰氯按以下方法得到將6-羥基-2-萘磺酸鈉(5g)和DMSO(100ml)的混合物加到攪拌的氫化鈉(60％礦物油分散體，1g)在DMSO(20ml)中的懸浮液中，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將混合物冷至10℃后滴加碘甲烷(22ml)。待混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度后攪拌2小時。將混合物傾入到丙酮中后分出沉淀，并依次用丙酮和乙醚洗。這樣得到了6-甲氧基-2-萘磺酸鈉(3.3g)。
將亞硫酰氯(0.82ml)于攪拌下加到一份(0.96g)上述得到的原料的DMF(10ml)溶液中。環(huán)境溫度下攪拌混合物2小時。將混合物傾倒在冰上。分出沉淀并干燥。這就得到了6-甲氧基-2-萘磺酰氯(0.7g)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于反應(yīng)。e.該產(chǎn)物給出了下列的NMR信息(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.45-1.8(m，4H)，2.9-3.1(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55-3.75(m，4H)，4.12(m，2H)，7.1(d，2H)，7.57(m，1H)，7.75-7.9(m，2H)，8.15(m，2H)，8.3(m，1H)，8.5(d，1H)。
作為起始原料的6-氟-2-萘磺酰氯按下述方法得到將6-氨基-2-萘磺酸(5.41g)用10分鐘于攪拌下分批加到已冷至5℃的四氟硼酸亞硝鎓(3.12g)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液里。該混合物于5℃攪拌2小時后在環(huán)境溫度下再攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)后加1，2-二氯苯(100ml)于殘留物中。將混合物攪拌并加熱至150℃2小時。將混合物冷卻至5℃加入亞硫酰氯(3.6ml)和DMF(10ml)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌18小時。分配混合物于二氯甲烷和水之間。干燥(MgSO4)有機相后蒸發(fā)。殘留物通過用9∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑進行柱層析純化。這樣得到6-氟-2-萘磺酰氯(1.53g)；NMR7.4(m，1H)，7.65-7.9(m，3H)，8.05(m，2H)，8.2(d，1H)。實施例7用類似于實施例2所述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙号c適合的苯磺酰氯進行反應(yīng)。這樣便得到了公布于表III的化合物，其結(jié)構(gòu)通過NMR譜確證。表III
實施例7 R m.p. 產(chǎn)率化合物編號 (℃) (％)1a4-溴玻璃狀672b4-(4-氯苯基)玻璃狀61注示a.該產(chǎn)物給出了下列NMR信息1.4-1.7(m，4H)，2.8-3.0(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)，8.12(broads，2H)。b.該產(chǎn)物給出了下列NMR信息(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.55-1.8(m，4H)，2.8-3.05(m，3H)，3.15(t，4H)，3.6(t，4H)，3.85(m，2H)，6.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.75(d，2H)，7.9(d，2H)，8.15(d，2H)。
作為起始原料的4′-氯-4-聯(lián)苯基磺酰氯按下列方法獲得將氯代磺酸(9ml)滴加到攪拌的4-氯聯(lián)苯(21g)的氯仿(200ml)溶液中并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。分出沉淀并用氯仿(50ml)洗。這樣便得到4′-氯-4-聯(lián)苯基磺酸(26.8g)。
將亞硫酰氯(0.85ml)于攪拌下滴加到已冷卻至5℃的4′-氯-4-聯(lián)苯基磺酸(1.7g)的DMF(120ml)溶液中。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌3小時。將混合物傾入水中并分出生成的沉淀，溶解在乙醚中，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑再進行分離。這樣得到了4′-氯-4-聯(lián)苯基磺酰氯(0.7g)，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下步反應(yīng)。實施例8除用DMF代替二氯甲烷作反應(yīng)的溶劑外，用類似于實施例2所述的方法，使1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙?；?哌嗪與2-萘磺酰氯反應(yīng)得到1-(2-萘磺酰基)-4-(2-〔4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙?；?哌嗪，其產(chǎn)率為22％；NMR(CD3SOCD3+CD3CO2D)2.4-2.5(m，4H)，2.9-3.05(m，4H)，3.15(s，2H)，3.3-3.45(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，6.95(d，2H)，7.5-7.75(m，3H)，7.95-8.2(m，5H)，8.4(s，1H)；元素分析，測定值C，62.1；H，6.1；N，14.4％；C25H29N5O3S理論值C，62.6；H，6.1；N，14.6％。
作為起始原料的1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙?；?哌嗪按下法獲得將N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(0.84g)于攪拌下加到已冷卻至5℃的2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酸(1g)，1-(叔丁氧碳?；?哌嗪(0.67g)，N-羥基苯并三唑(0.382g)，N-甲基嗎啉(0.79ml)和DMF(30ml)的混合物中。然后將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。蒸發(fā)混合物，殘留物用17∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進行柱層析純化。得到1-(叔-丁氧碳酰基)-4-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙?；?哌嗪為泡沫狀物(0.87g)。
將這樣得到的部分(0.75g)原料，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，將混合物蒸發(fā)，定量地得到1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪；NMR3.05-3.25(m，4H)，3.55-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.3(s，2H)，7.3(d，2H)，8.4(d，2H)，9.35(s，2H)。實施例9將1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亞胺(0.326g)，1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺?；尺哙?0.4g)和DMF(5ml)的混合物于環(huán)境溫度下攪拌攪拌16小時。將其分配于乙醚與水之間。用水洗滌有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過用49∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液作洗脫劑進行柱層析純化。所得物質(zhì)用乙腈重結(jié)晶。得到1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基〕-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?0.133g，22％)，m.p.209-210℃；NMR1.3-1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.9-3.2(m，7H)，3.5-3.8(m，4H)，4.4(m，2H)，6.8(d，1H)，7.4(m，4H)，7.8(d，2H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)；元素分析，測定值C，55.2；H，5.5；N，14.7％；C22H26ClN5O3S理論值C，55.5；H，5.5；N，14.7％。
用作起始原料的1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亞胺按下法制備4-氯嘧啶鹽酸鹽與哌啶-4-羧酸乙酯反應(yīng)得到產(chǎn)率為46％的1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸乙酯。將這樣獲得的原料(0.5g)，2N的鹽酸水溶液(5ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物攪拌并加熱回流18小時。將混合物蒸發(fā)后殘留物用乙酸乙酯洗。這樣得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸的鹽酸鹽(0.49g。95％)；NMR1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.7(m，1H)，3.4(m，2H)；4.5(broad s，2H)，7.2(d，1H)，8.3(d，1H)，8.8(s，1H)。
將這樣得到的酸，N-羥基琥珀酰亞胺(0.29g)，三乙胺(0.61g)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(0.48g)和DMSO(10ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。用水洗有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亞胺，不經(jīng)進一步純化直接用于反應(yīng)。
用作起始原料的1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺?；尺哙和ㄟ^哌嗪和(E)-4-氯苯乙烯基磺酰氯用類似于實施例2所述方法反應(yīng)以42％的產(chǎn)率獲得。實施例101-(4-吡啶基，哌嗪-4-碳酰氯與適合的1-(苯磺?；?哌嗪，用實施例1所述的類似方法進行反應(yīng)。得到了公布于表IV中的化合物，它們的結(jié)構(gòu)由NMR譜確證。表IV
實施例10Rm.p. 產(chǎn)率化合物編號 (℃) (％)1a4-(4-溴苯基)203-207542b4-(3，5-二氯苯基) 膠狀 133c4-碘玻璃狀 79注示a.該產(chǎn)物給出了下列NMR信息(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.6-1.85(m，4H)，2.98(m，1H)，3.05-3.3(m，6H)，3.55-3.65(m，4H)，3.93(m，2H)，6.9(d，2H)，7.55-7.65(m，4H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)。
用作起始原料的1-(4′-溴代聯(lián)苯-4-基磺酰基)哌嗪從4溴聯(lián)苯得到。用實施例7中的表III下的注示b描述的類似方法將該化合物轉(zhuǎn)變 為4′-溴-4-聯(lián)苯基磺酰氯。這樣得到的物質(zhì)用類似于實施例2所述方法與哌嗪反應(yīng)。所需要的起始物 給出了下列NMR信息NMR2.7-2.8(m，4H)，2.8-2.9(m，4H)，7.75(d，4H)，7.8(d，2H)，7.95(d，2H)。b.該產(chǎn)物給出下列信息1.5-1.75(m，4H)，2.8-3.15(m，7H)，3.55-3.65(m，4H)，3.8(m，2H)，6.7(d，2H)，7.55(t，1H)，7.7(d，2H)，7.8-7.95(m，4H)，8.1(d，2H)。
起始原料1-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基磺?；?哌嗪給出了下列NMR信息2.7-2.8(m，4H)，2.8-2.9(m，4H)，7.65(t，1H)，7.75-7.85(m，4H)，8.0(d，2H)。c.該產(chǎn)物給出下列NMR信息，1.41-1.64(m，4H)，2.82-2.91(m，7H)，3.53-3.62(m，4H)，3.89(d，2H)，6.78(d，2H)，7.49(d，2H)；8.02(d，2H)，8.10(d，2H)。實施例11用類似于實施例1所述的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-3-羧酸乙酯反應(yīng)，得到產(chǎn)率為37％的4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-2-乙氧碳?；?-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?；NMR(100℃)1.2(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.85-3.05(m，4H)，3.65-3.85(m，3H)，4.05-4.25(m，4H)，5.1(m，1H)，6.7(d，2H)，7.65(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1- 8.25(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析，測定值C，58.5；H，5.6；N，9.6％；C28H31ClN4O5S理論值C，58.9；H，5.5；N，9.8％。實施例12用類似于實施例1所述方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與2-芐基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪進行反應(yīng)得到了產(chǎn)率為70％的2-芐基-1-(2-萘磺?；?-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?；m.p.186-188℃；NMR1.6(m，4H)，2.7(m，3H)，3.0(m，4H)，3.9(m，4H)，4.2(d，2H)，6.6(d，3H)，7.2(d，5H)，7.7(m，3H)，8.1(m，5H)，8.5(s，1H)；元素分析，測定值C，67.9；H，6.3；N，9.8％；C32H34N4O3S0.6H2O理論值C，68.0；H，6.3；N，9.9％。
作為起始原料的2-芐基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪按下法得到將N-甲基嗎啉(3.12ml)加到已冷卻至0℃的N-叔-丁氧碳?；?DL-苯基丙氨酸(3g)，N-芐基甘氨酸乙酯(2.18g)，N-羥基苯并三唑(1.26g)和DMF(50ml)的攪拌混合物中。該混合物于0℃攪拌30分鐘后于環(huán)境溫度下再攪拌16小時。過濾混合物并將濾液蒸發(fā)。殘留物分配于乙酸乙酯與水之間。有機相用水洗，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。所獲得殘留物用5∶1的己烷和乙酸乙酯的混合液為洗脫液通過柱層析純化得到固體物(3.7g)。
將如此得到的物質(zhì)和4M的氯化氫乙醚溶液的混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時，將混合物蒸發(fā)得到苯基丙氨酰-N-芐基甘氨酸乙酯(2.65g)；NMR1.2(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(m，4H)，4.1(m，2H)，4.6(m，2H)，7.2(m，10H)，8.4(s，2H)。
將如此得到的原料一部分(0.5g)，N-甲基嗎啉(0.15g)和0.1M的醋酸溶液于仲丁醇(25ml)中的混合物攪拌并加熱回流3小時。將混合物蒸發(fā)后殘留物分配于二氯甲烷與水之間。有機相用水洗干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進行柱層析純化。得到1，3-二芐基-2，5-二氧代哌嗪(0.29g)，m.p.173-174℃。
重復(fù)進行上述反應(yīng)后，將1，3-二芐基-2，5-二氧代哌嗪(1.6g)，三氟化硼乙醚復(fù)合物(0.1g)和四氫呋喃(5ml)的混合物攪拌并加熱回流15分鐘。混合物冷至環(huán)境溫度后滴加硼烷二甲硫醚復(fù)合物(0.04ml)。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將混合物蒸發(fā)后殘留物加熱至100℃5分鐘。加入6N的鹽酸水溶液(1ml)后再將混合物加熱回流1小時。將混合物冷卻至0℃后加入6N的氫氧化鈉水溶液(1.5ml)。將該混合物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸鉀水溶液之間，水洗有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。所得殘留物用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進行柱層析純化。得到1，3-二芐基哌嗪(0.29g)。
將上述得到的原料在二氯甲烷中的溶液(3ml)滴加到已冷至0℃的2-萘磺酰氯(0.257g)，三乙胺(0.7ml)和二氯甲烷(5ml)的攪拌混合物中。然后混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)并殘留物分配于二氯甲烷和水之間。水洗有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物用極性逐漸增加的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進行柱層析純化。得到2，4-二芐基-1-(2-萘磺?；?哌嗪(0.37g)；NMR1.8(m，2H)，2.6(m，3H)，3.1(m，2H)，3.45(d，1H)，3.75(d，1H)，4.1(s，1H)，6.95(m，2H)，7.1(m，3H)，7.25(s，5H)，7.75(m，3H)，8.1(m，3H)，8.5(s，1H)。
將如上得到的原料，10％鈀-碳催化劑(0.23g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在1個大氣壓的氫壓下攪拌24小時。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。殘留物用99∶1的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液進行柱層析純化。得到2-芐基-1-(2-萘磺?；?哌嗪(0.08g)。NMR2.4-2.8(m，4H)，3.1-3.4(m，3H)，3.6(d，1H)，4.0(t，1H)，7.2(m，5H)，7.7(m，3H)，8.1(m，3H)，8.4(s，1H)。實施例13將1-(4-吡啶基)哌嗪(0.163g)和4-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯于DMF(5ml)中的混合物加熱至100℃并攪拌16小時。將混合物蒸發(fā)后將殘留物分配于乙酸乙酯和2N鹽酸水溶液之間。水層通過加入氫氧化鈉稀溶液堿化后用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到的固體物從異己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶。結(jié)果得到1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基碳酰基〕哌嗪(0.34g)；NMR2.95-3 05(m，4H)，3.15-3.3(m，12H)，6.75(m，2H)，7.75(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1-8.3(m，5H)，8.5(s，1H)；元素分析，測定值C，57.5；H，5.3；N，13.9％；C24H26ClN5O3S理論值C，57.7；H，5.2；N，14.0％。
用作起始原料的4-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯按下述方法得到將氯甲酸(4-硝基)苯酯(0.4g)于二氯甲烷(15ml)中的溶液加到已冷卻至0℃的1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪鹽酸鹽(0.69g)，三乙胺(0.56ml)和二氯甲烷(30ml)的攪拌混合物中。然后將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。該混合物蒸發(fā)后殘留物分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉的濃水溶液之中。有機溶液依次用1N鹽酸水溶液和水洗滌。干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。所得固體從異己烷和乙酸乙酯的混合溶劑中重結(jié)晶。結(jié)果得到了4-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯(0.73g)；NMR3.1(m，4H)，3.5-3.75(m，4H)，7.25(m，1H)，7.38(d，2H)，7.85(m，1H)，8.15-8.3(m，5H)，8.5(s，1H)。實施例14用類似于實施例1所述方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與4-(2-萘硫基基，啶進行反應(yīng)以62％產(chǎn)率得到4-(2-萘硫基-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?；NMR(100℃)1.25-1.75(m，6H)，1.87-2.1(brs，2H)，2.78-3.0(m，4H)，3.20(d，1H)，3.64(m，1H)，3.6-4.04(m，3H)，4.2(d，1H)，6.78(d，2H)，7.44-7.58(m，3H)，7.63-7.74(m，3H)，7.75(d，1H)，8.12(s，2H)；元素分析，測定值C，72.2；H，6.7；N，9.7％；C26H29N3OS理論值C，72.4；H，6.8；N，9.7％。
用作起始原料的4-(2-萘硫基)哌啶按下法獲得將2-萘硫醇(2.34g)的DMF(10ml)溶液滴加到已冷卻至10℃的氫化鈉(60％礦物油分散體，0.65g)和DMF(20ml)的攪拌混合物中。所得混合物于0℃下攪拌30分鐘。滴加4-甲磺酰氧基哌啶1-羧酸叔丁酯(3.9g)于DMF(40ml)中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將該混合物分配于乙酸乙酯與水中。用水洗有機相，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘留物用二氯甲烷為洗脫液進行柱層析純化。結(jié)果得到4-(2-萘硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g)將這樣得到原料和三氟醋酸的混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。該混合物用乙酸乙酯稀釋后用2N氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機溶液干燥后(MgSO4)蒸發(fā)。結(jié)果得到4-(2-萘硫基)哌啶(0.32g)；NMR1.42(m，2H)，1.88(m，2H)，2.58(m，2H)，2.94(m，2H)，3.43(m，1H)，7.5(m，3H)，7.89(m，4H)。實施例15向冷至0℃的1-(4-吡啶基)哌嗪(357mg)，1-羥基苯并三唑(300mg)，N-甲基嗎啉(0.36ml)和N-(2-磺?；鶃嗇粱?-3-哌啶甲酸(700mg)于DMF(20ml)中的溶液中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(70mg)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?8小時。將混合物濃縮并通過快速硅膠柱層析用甲醇/二氯甲烷(8∶92v/v)洗脫進行純化。得到1-(2-萘磺?；?-3-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌啶(250mg)，為白色泡沫狀物；NMR0.95-1.75(m，6H)，2.3-2.45(m，2H)，2.552.65(m，1H)，3.5-3.75(m，8H)，7.05(d，2H)，7.6-7.75(m，3H)，8.0-8.2(m，5H)，8.4(s，1H)。
用作起始原料的N-(2-磺?；粱?-3-哌啶甲酸按下列方法得到將三乙胺(4ml)加到冷卻至5℃的2-萘磺酰氯(1.45g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，接著加入3-哌啶甲酸乙酯(1g)的二氯甲烷(5ml)溶液。待混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度后攪拌18小時。將混合物濃縮并用乙酸乙酯/己烷(35∶65v/v)作為洗脫液進行快速硅膠柱層析純化，得到白色固體的N-(2-磺酰萘基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.38g)；NMR1.1(t，3H)，1.45-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.25-2.55(m，3H)，3.55-3.65(m，2H)，4.0(q，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，3H)，8.45(d，1H)。
將氫氧化鉀(430mg)與乙醇(12ml)的混合物加到N-(2-磺酰基亞萘基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.33g)的乙醇(5ml)溶液中所得混合物于80℃回流4小時。將混合物蒸發(fā)至干后溶干水(5ml)并用2N鹽酸酸化。濾出沉淀后用水(5ml)洗滌得到N-(2-磺酰基亞萘基)-3-哌啶甲酸(810mg)；NMR1.45-1.64(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，3H)，8.45(d，1H)。實施例16在5℃和氬氣氛下將1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(0.94g)于二氯甲烷(20ml)中的懸浮液慢慢地加到攪拌的4-(4-溴苯氧基)哌啶(1.0g)和三乙胺(1.09ml)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中。所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時，隨后蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用水研磨。過濾收集得到的固體物并從乙醇(10ml)中重結(jié)晶，得到4-(4-溴苯氧基)-1-〔1-〔4-吡啶基〕哌啶-4-基碳?；尺哙?0.58g)，為灰白色固體，m.p.127-130℃；NMR1.4-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，2H)，2.8-3.1(m，3H)，3.1-3.5(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，6.7-6.9(br，2H)，6.9-7.0(d，2H)，7.4-7.5(d，2H)和7.9-8.3(br，2H)；元素分析，實測值C，58.0；H，6.2；N，9.2％；C22H26BrN3O20.6H2O理論值C，58.1；H，6.0；N，9.2％。MSm/z444(M+H)。實施例17在5-10℃和氬氣氛下將1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(1.68g)于二氯甲烷(40ml)中的懸浮液慢慢地加到攪拌的4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶(1.90g)和三乙胺(1.94ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時后蒸去溶劑。將殘留物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml，70ml，70ml)中。合并乙酸乙酯萃取液，依次用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留的油狀物用1％氨水(密度，0.88g/cm3)/乙酸乙酯作為洗脫液進行快速硅膠柱層析純化。將純化后的產(chǎn)物(0.5g)溶解于乙醇(10ml)中并用氯化氫的乙醇溶液處理至pH為2。過濾收集固體產(chǎn)物后用乙醚洗，得到4-(4-溴代苯硫氧基)-1-〔1-〔4-吡啶基〕哌啶-4-基)碳?；尺哙}酸鹽(0.37g)，為無色固體，m.p.195-198℃；NMR1.2-1.7(m，4H)，1.7-1.85(m，2H)，1.8-2.05(m，2H)，2.7-2.95(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.1-3.35(m，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，4.1-4.3(d，3H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)8.15-8.25(d，2H)和12.5-14.5(br，1H)；元素分析，測定值C，51.9；H，5.8；N，8.2％；C22H26BrN3OS.HCl0.7H2O理論值C，51.9；H，5.6；N，8.3％。MSm/z460(M+H)。
用作起始原料的4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶按下法制備將甲磺酰氯(7.5ml)在氬氣氛下于1.5小時內(nèi)加到冰冷卻的1-叔丁氧碳酰基-4-羥基哌啶(5.0g)和三乙胺(17.3ml)在干燥的二氯甲烷(100ml)中的溶液中并使混合物的溫度維持在2-4℃。將混合物于5℃再攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將混合物傾入水(300ml)中后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，依次用飽和的碳酸鈉和飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留物通過用10％乙酸乙酯/二氯甲烷混合液作為洗脫液的吸入硅膠層析法進行純化。純化后的產(chǎn)物用正戊烷研磨，得1-叔丁氧碳?；哙?4-甲磺酸酯(6.2g)的淺桔色固體，m.p.91-93℃；NMR(CDCl3)1.43-1.47(s，9H)，1.7-2.05(m，4H)，3.00-3.03(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.65-3.77(m，2H)和4.82-4.93(m，1H)；MSm/z280(M+H)。
將4-溴苯硫酚(9.1g)在干燥的二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在氬氣氛和攪拌下于30分鐘內(nèi)滴加到氫化鈉(60％w/w礦物油分散體，2.0g)在干燥的二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液中，同時用冰-甲醇浴維持混合物的溫度在0-2℃，將該混合物于2℃下攪拌25分鐘。
將1-叔丁氧碳?；哙?4-甲磺酸酯(6.1g)在干燥的二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在攪拌下于5分鐘內(nèi)加到用冰冷卻的上述混合物中。將該混合物在5℃下攪拌1小時后在環(huán)境溫度下攪拌16小時。
將溶液傾入水(600ml)中并用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水(4×150ml)洗，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。所得殘留物通過用二氯甲烷作為洗脫劑的快速硅膠柱層析純化，得到4-(4-溴代苯硫氧基)-1-叔丁氧碳?；哙?5.3g)的固體。m.p.62-65℃；NMR(CDCl3)1.4-1.5(s，9H)，1.45-1.6(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.85-3.0(m，2H)，3.1-3.25(m，1H)，3.85-4.05(m，2H)，7.2-7.3(d，2H)和7.35-7.45(d，2H)；元素分析，測定值C，51.5；H，6.0；N，3.7％；C16H22BrNO2S理論值C，51.6；H，6.0；N，3.8％。
將三氟醋酸(7.5ml)在氬氣氛下分批加到攪拌的4-(4-溴代苯硫氧基)-1-叔丁氧碳?；哙?2.6g)于干燥二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液中以使反應(yīng)混合物的溫度維持在5-10℃。將該溶液在5℃攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將溶液蒸發(fā)。殘留的油狀物用碳酸鈉飽和水溶液處理后用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留物通過用乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(密度0.88g/cm3)為95∶5∶3的混合液為洗脫液的快速硅膠柱層析純化，得到4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶(1.9g)，為灰白色固體；NMR(CDCl3)1.4-1.6(m，2H)，1.85-2.0(m，2H)，2.55-2.7(m，2H)，3.05-3.2(m，3H)，7.2-7.3(d，2H)和7.35-7.45(d，2H)；MSm/z272(M+H)。實施例18將1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；哙?274mg)和三乙胺(285μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加到3，5-二甲基-4-氟苯磺酰氯(245mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中并將所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌18小時。用水(5ml)，碳酸鈉飽和溶液(2×5ml)，水(5ml)依次洗滌二氯甲烷溶液后蒸發(fā)。結(jié)果得到1-(3，5-二甲基-4-氟苯磺?；?-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪固體(379mg)；HPLC系統(tǒng)條件柱Highchrome Hirpb流速1.0-1.5ml/分鐘檢測波長215λ爐溫40℃溶劑A0.1％三氟醋酸/水溶劑B0.1％三氟醋酸/乙腈時間％溶劑A％溶劑B流速09551.5ml/分鐘39551.5ml/分鐘17 5 95 1.5ml/分鐘18 9551.5ml/分鐘20 9551.5ml/分鐘HPLC純度＝87％保留時間＝13.03分鐘實施例19除了用4-氟苯磺酰氯作為起始原料代替3，5-二甲基-4-氟苯磺酰氯外，用與實例18所述類似的方法，結(jié)果得到1-(4-氟苯磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙汗腆w(286mg)；HPLC純度＝92％保留時間＝11.76分鐘實施例20用類似于實施例2所述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙号c化學(xué)式為Q′-SO2Cl的合適的磺酰氯反應(yīng)給出了下列表V中的化合物。表V
化合物編號 Q′ 產(chǎn)率 NMR15-二甲基氨基61％ 1.53-1.78(m.4H)，2.67-3.07(m，9H)，-萘-1-基 3.19-3.28(t，4H)，3.5-3.60(t，4H)，3.74-3.85(dt，2H)，6.68-6.74(dd，2H)，7.28-7.35(d，1H)，7.58-7.63(d，1H)，7.63-7.70(d，2H)，8.10-8.20(m，3H)，8.32-8.40(d，1H)，8.55-8.63(d，1H).2 2，4，6-三甲基82％ [a]1.70-1.95(m，4H)，2.30(s，3H)，2.6-苯基 (s，6H)，2.96-3.10(m，1H)，3.10-3.20(t，4H)，3.23-3.40(m，2H)，3.54-3.65(t，4H)，3.94-4.10(dt，2H)，6.98-7.08(m，4H)，8.05-8.15(d，2H).3 2-硝基苯基68％ 1.38-1.75(m.4H)，2.75-3.01(m，3H)，3.01-3.40(m，4H)，3.40-3.78(m，4H)，3.78-4.0(m，2H)，6.68(d，2H)，7.80-8.03(m，4H)，8.03-8.20(m，2H).4 苯基 32％ [a]1.50-1.85(m，4H)，2.85-3.1(br.m，5H)，3.15-3.35(m，2H)，3.50-3.75(m，4H)，4.05-4.22(m.2H)，7.05-7.15(d，2H)，7.54-7.84(m.5H)，8.07-8.20(d，2H)5 5-氯萘-2-基 61％ [b]1.65-2.0(m，4H)，2.55-2.7(m，1H)，2.8-2.95(m，2H)，3.05-3.2(m，4H)，3.6-3.95(m，6H)，6.65(d.2H)，7.6(t，1H)，7.95-8.0(m，3H)，8.25(d，2H)，8.35(d，1H)，8.45(d，1H).6 4-苯基-苯基 64％ 1.35-1.7(m，4H)，2.8-3.0(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.8(d，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.7-7.85(m，4H)，7.95(d，2H)，8.1(d.2H).注示[a]d6-DMSO/CD3CO2D[b]CDCl3實施例21用類似于實施例1所述的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與合適的哌嗪衍生物進行反應(yīng)給出了列于表VI的化合物。P48表
表VI化合物編號X′ Q′產(chǎn)率 NMR1SO23-溴19％ 1.58-1.83(m，4H)，2.88-3.04(m，1H)，3.04-苯基 3.15(t，4H)，3.15-3.32(m，2H)，3.53-3.64(t，4H)，3.89-4.03(dd，2H)，6.90-7.0(d.2H)，7.48-7.58(t，1H)，7.70-7.78(dd，1H)，7.78-7.89(m，2H)，8.02-8.14(d，2H).2CO 2-萘基 10％ 1.47-1.78(m，4H)，2.80-3.05(m，3H)，3.40-3.80(m，8H)，3.85-4.02(m，2H)，6.72-6.86(d，2H)，7.50-7.67(m，3H)，7.97-8.06(m，4H)，8.05-8.22(m，2H)3CH2苯基 77％ 1.5-1.75(m，4H)，2.25-2.45(m，4H)，2.8-3.0(m，3H)，3.4-3.6(m，6H)，3.85-4.0(m，2H)，6.8(d，2H)，7.25-7 4(m，5H)，8.15(d，2H)實施例22用類似于實施例1所述的方法，將1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯與1-〔4-(2-吡啶基)苯磺?；尺哙悍磻?yīng)生成1-〔4-(2-吡啶基)苯磺?；?4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4基碳?；尺哙海a(chǎn)率54％，m.p.224-226℃。NMR1.35-1.65(m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.88(m，2H)，6.75(d，2H)，7.45(m，1H)，7.8-8.0(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，8.35(d，2H)，8.72(m，1H)；元素分析，實測值C，62.7；H，5.9；N，14.0％；C26H29N5O3S0.5H2O理論值C，62.4；H，6.0；N，14.0％。
用作起始原料的1-〔4-(2-吡啶基)苯磺?；尺哙喊聪路ㄖ苽鋵?-(4-碘代苯磺?；?哌嗪(0.48g)，(2-吡啶基)三丁基錫(1.18g)，四(三苯膦)合鈀(O)(0.1g)和甲苯(15ml)的混合物攪拌并加熱回流18小時。將該混合物蒸發(fā)后殘留物通過用極性逐漸增加的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑作為洗脫液的柱層析純化。結(jié)果得到1-〔4-(2-吡啶基)苯磺?；尺哙?0.439g)；NMR2.65-2.8(m，4H )，2.8-2.9(m，4H)，7.45(m，1H)，7.8-8.1(m，3H)，8.35(d，2H)，8.73(m，1H)，實施例23將2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.143g)，1-(2-萘磺?；?-4-(4-哌啶基碳?；?哌嗪(0.387g)，三乙胺(0.101g)和乙醇(5ml)的混合物攪拌加熱回流18小時。將該混合物冷至環(huán)境溫度后分配于乙酸乙酯和水中。將有機相用水洗、干燥(MgSO4)后蒸發(fā)將殘留物在乙醚中研磨。結(jié)果得到4-〔1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳?；?1-( 2-萘磺?；?哌嗪(0.29g，58％)；NMR1.2-1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，2.05(s，3H)，2.8(m，3H)，2.9-3.2(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，4.23(m，2H)，5.95(d，3H)，7.7-7.85(m，3H)，8.2(m，3H)，8.45(s，1H)；元素分析，測定值C，60.1；H，6.4；N，16.6％；C25H30N6O3S0.3H2O理論值C，60.1；H，6.1；N，16.8％。實施例24用類似于實施例23的方法，將2-氨基-4-氯嘧啶與1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-(4-哌啶基碳?；?哌嗪進行反應(yīng)。將冷卻反應(yīng)混合物時沉積出的沉淀物分離，用冷的乙醇洗滌后干燥。得到4-〔1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳?；?1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪，產(chǎn)率73％，m.p.265-267℃；NMR1.0-1.4(m，4H)，2.5-2.7(m，3H)，2.7-2.9(m，4H)，3.3-3.5(m，4H)，4.08(m，2H)，5.7(s，2H)，5.8(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.75(d，1H)，8.05(s，1H)，8.1(d，1H)，8.3(s，1H)；元素分析，測定值C，55.9；H，5.4；N，15.9％；C24H27ClN6O3S理論值C，56.0；H，5.3；N，16.3％。實施例25將4-氯嘧啶(1.72g)和三乙胺(5.3ml)加到4-(1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-4-基碳?；?哌啶(4g)的乙醇(100ml)溶液中后將該混合物在蒸汽浴上加熱過夜。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀后從乙腈中重結(jié)晶得到1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-〔1-〔4-嘧啶基〕哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(2.88g)；m.p.218-219℃；NMR1.25-1.5(m，2H)，1.53-1.7(m，2H)，2.8-3.1(m，7H)，3.5-3.75(m，4H)，4.25-4.4(m，2H)，6.75(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.85(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.2(d，1H)，8.25-8.3(m，3H)，8.45(s，1H)，8.5(s，1H)。
該起始原料按下法制備將N-羥基丁二酰亞胺(25.3g)加到1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-羧酸(45.8g)的DMF(250ml)溶液中并將該混合物于5℃攪拌。加入乙二胺碳酸酯(EDAC)(42g)并將該混合物于5℃攪拌4小時。再加入一份EDAC(5.73g)后待混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度攪拌過夜。將該混合物蒸發(fā)至原來體積的一半后將殘留部分分配于乙酸乙酯(1000ml)和水(250ml)中。將乙酸乙酯相分出，用水(2×250ml)，鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)，將得到的固體物從乙酸乙酯/己烷(250ml/500ml)混合液中重結(jié)晶得到1-(1-叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(55g)；NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.7-2.1(m，4H)，2.7-3.1(m，7H)，3.9-4.1(m，2H)。
將三乙胺(2.92ml)加到1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪鹽酸鹽(6.93g)于二氯甲烷(100ml)中的混合物中。向該混合物中加入1-(1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰氧基)-2，5-二氧代吡咯烷(6.25g)后攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)后所得固體懸浮在乙酸乙酯(200ml)中。加入水(50ml)，分出乙酸乙酯相，用水(4×50ml)，鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過用75∶25的乙酸乙酯/己烷混合液為洗脫液的快速硅膠柱層析純化，得到1-(叔丁氧碳酰基)-4-(1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-4-基碳?；?哌啶(8.1g)；NMR1.12-1.6(m，13H)，2.6-2.8(m，3H)，2.9-3.05(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.9(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.75-8.35(m，3H)，8.3(s，1H)。
將1-(叔丁氧碳?；?-4-(1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(28g)在攪拌下分批加到三氟醋酸(100ml)中。將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)除去三氟醋酸。將2M氫氧化鈉水溶液(150ml)加到殘留物中并用二氯甲烷(500ml)萃取，二氯甲烷萃取液依次用2M氫氧化鈉水溶液(2×50ml)，水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)，所得固體殘留物從乙酸乙酯/己烷的混合液中重結(jié)晶得到4-(1-(6-氯萘-2-基磺?；?哌嗪-4-基碳?；?哌啶(20.31g)；NMR(CDCl3)1.5-1.75(m，4H)，2.4-2.7(m，3H)，3.0-3.2(m，6H)，3.5-3.75(m，4H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.9-8.0(m，3H)，8.3(s，1H).實施例26在氬氣氛下將雙環(huán)碳二亞胺(dicyclocarbodiimide)(620mg)于攪拌下加到冷卻至0-5℃的從(b)步得到的3-羧基-1-〔4吡啶基哌啶-4-基碳?；尺哙ご制?1g)，苯胺(0.17ml)，羥基苯并三唑(236mg)，N-甲基嗎啉(0.29ml)的混合物中。將該混合物于0℃攪拌30分鐘并待溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度后攪拌過夜，反應(yīng)混合物用水淬滅后蒸掉溶劑。將殘留物分配于二氯甲烷和水中，分出水相并用二氯甲烷洗。將水相蒸發(fā)，殘留物通過用15％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑的快速硅膠柱層析純化得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物再通過用4-10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑的梯度洗脫快速硅膠柱層析進一步純化得到油狀物。加入乙醚后蒸發(fā)得到3-(苯基氨基碳?；?-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙ぃ瑸榕菽瓲钗?200mg，80％純度)；NMR1.6-1.9(m，8H)，2.0(m，2H)，3.2(m，4H)，3.9-4.5(m，4H)，7.0(m，3H)，7.2(q，2H)，7.5(t，2H)，8.1(d，2H)。
該起始原料按下法制備在氬氣氛下，將亞硫酰氯(5.6ml)加到吡啶基哌啶羧酸(8g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將該混合物攪拌2小時。蒸去亞硫酰氯和溶劑。加入二氯甲烷(100ml)并將該混合物冷卻至0℃。在冰浴冷卻的同時將三乙胺(21.7ml)加到該混合物中，接著加入3-哌啶甲酸乙酯(6.03ml)。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后攪拌過夜。蒸去溶劑后殘留物通過用5-15％MeOH/CH2Cl2作為梯度洗脫液的快速硅膠柱層析純化。將粗產(chǎn)品分配到水和二氯甲烷中。有機萃取液依次用水(×2)，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物再經(jīng)過0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫的快速硅膠層析進行純化，得到3-乙氧碳?；?1-〔4-吡咯基哌啶-4-基碳酰基〕哌啶(5.3g)；NMR1.2(m，3H)，1.4-1.8(m，8H)，2.0(m，2H)，2.9(t，4H)，3.9(t，4H)，4.1(m，2H)，6.8(d，2H)，8.1(s，2H)，MSm/z347(M+H)。
將3-乙氧碳酰基-1-〔4-吡啶基哌啶-4-基碳?；尺哙?5.27g)，氫氧化鉀(1.71g)和乙醇(40ml)的混合物于80℃加熱4小時。待混合物冷卻后過濾。將濾液蒸發(fā)并用2M鹽酸水溶液酸化至pH2。將混合物蒸發(fā)后所得固體產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于反應(yīng)(假定純度為60％重量)。NMR(CD3SOCD3+CD3CO2D)1.5-2.0(m，8H)，2.0(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.9(d，2H)，4.2(d，4H)，7.1(d，2H)，8.1(d，2H)，MSm/z 318。實施例27在氬氣氛下，將亞硫酰氯(0.73ml)加到攪拌的吡啶基哌啶羧酸(0.83g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。將混合物攪拌2小時。將過量的亞硫酰氯和二氯甲烷蒸去。殘留物在冷卻至0℃的二氯甲烷(30ml)中于氬氣氛下攪拌。將三乙胺(3.5ml)加到冰冷卻的該混合物后接著加入4-(苯甲基氨基碳酰基)哌啶。待混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并過夜攪拌。蒸去溶劑后，向殘留物中加入水。含水混合物用二氯甲烷(×3)萃取。合并二氯甲烷萃取液并蒸發(fā)。殘留物通過用甲醇的量逐漸增加的二氯甲烷(5-15％MeOH/CH2Cl2)為洗脫劑的快速硅膠柱層析純化，得到4-(苯基甲基氨基碳?；?-1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌啶，為泡沫狀物(260mg)；NMR1.6-1.9(m，8H)，2.7(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，4.1-4.5(m，6H)，7.1-7.4(m，7H)，8.2(d，2H)，8.4(t，1H)，MSm/z 407(M+H)。
按下法制備起始原料在氬氣氛下，將碳酸鈉(2.48g)加到攪拌的六氫異煙酸(3.0g)，水(30ml)和二氧六環(huán)(30ml)的混合物中，同時用冰/鹽浴冷卻。加入叔丁氧基甲酸酐(Boc-O-Boc)(5.09g)并將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將混合物攪拌過夜后蒸發(fā)濃縮至原體積的三分之一。加入乙酸乙酯后，隨之加入飽和碳酸氫鉀溶液以便使pH為2-3。該混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并萃取液，用水，鹽水洗，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)得到固體產(chǎn)物(4.63g)；NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，1.8(2d，2H)，2.5(m，1H)，2.8(m，2H)，4.1(d，2H)；MSm/z 230。
將雙環(huán)碳二亞胺(1.02g)在氬氣氛和攪拌下加到上述獲得的產(chǎn)物(1g)，芐基胺(0.53ml)，羥基苯并三唑(590mg)，N-甲基嗎啉(0.96ml)和二甲基甲酰胺(30ml)的0-5℃的混合物中。所得混合物于0℃攪拌30分鐘，待其溫度升至環(huán)境溫度后攪拌過夜。加水使反應(yīng)停止并蒸去溶劑。殘留物通過用70％乙酸乙酯/己烷為洗脫液的快速硅膠柱層析純化，得到膠狀產(chǎn)物(1.16g)；NMR1.4(s，9H)，1.5(2d，2H)，1.7(2d，2H)，2.4(m，1H)，2.7(t，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，2H)，7.3(m，5H)，8.3(t，1H)。
將得到的上述產(chǎn)物(1.1g)，二氯甲烷(10ml)和三氟醋酸(2.5ml)的混合物攪拌過夜。蒸去三氟醋酸和二氯甲烷后，將所得殘留物于高真空下進一步蒸發(fā)，得到4-(苯甲酰氨基)哌啶，為粘稠的液體，該液體不經(jīng)進一步純化直接應(yīng)用。NMR1.8(m，4H)，2.5(m，1H)，2.8(q，2H)，3.3(d，2H)，4.3(d，2H)，7.3(m，5H)，8.4(s，1H)。實施例28將1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪(0.411g)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)中，并于氬氣和0℃下攪拌。向所得溶液加入三乙胺(0.56ml)后接著滴加4-氰基苯磺酰氯(0.33g，1.6mmol)在干燥的吡啶(20ml)中的溶液。然后將反應(yīng)物于0℃攪拌10分鐘，待溫度升至環(huán)境溫度后，再攪拌1小時。通過蒸去二氯甲烷和吡啶溶劑淬滅反應(yīng)，補水(60ml)后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水和鹽水洗有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物重結(jié)晶后得到1-(4-氰基苯磺酰基)-4-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪，為吸濕性的白色固體，m.p.168-169℃；NMR(CDCl3)1.83(m，4H)，2.64(m，1H)，2.88(td，2H)，3.10(s，4H)，3.68(bs，4H)，3.88(dt，2H)，6.64(dd，2H)，7.86(s，4H)，8.24(d，2H)；元素分析，測定值C，59.0；H，5.7；N，15.2％；C22H25N5O3S理論值C，60.1；H，5.7；N，15.9％；MSm/z 439(MH)+。
起始原料按下法制備將1-(4-吡啶基)六氫異煙酸(4.12g，20mmol)懸浮在干燥的二氯甲烷中，在冷卻至0℃下滴入亞硫酰氯(3ml)。將該混合物攪拌1小時，接著蒸去溶劑和過量的亞硫酰氯。所得膠狀物溶于二氯甲烷(80ml)中并在冷卻下慢慢地加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(3.72g，20mmol)在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(15ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時后，蒸去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯后重結(jié)晶，得到4-(叔丁氧基)-1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳?；?哌嗪，為很淺的黃色固體；NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.70-1.98(m，4H)，2.35-2.52(bs，1H)，2.72(m，1H)，2.92(td，2H)，3.31-3.65(bs，8H)，3.89(dt，2H)，6.64(d，2H)，8.22(d，2H)；MSm/z 374(MH)+。
然后，將4-(叔丁氧基)-1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳?；?哌嗪(3.74g)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中并用三氟醋酸(5.3ml)處理，在氬氣氛和環(huán)境溫度下攪拌三小時。蒸去二氯甲烷溶劑后得慢慢固化的褐色油狀物，將該固體溶于二氯甲烷，過濾后用水，鹽水洗后干燥(MgSO4)。將干燥溶液蒸發(fā)至干，得到淺黃色的油狀物，該油狀物慢慢結(jié)晶出1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳酰基)哌嗪，為黃色固體；NMR1.60(m，4H)，2.66(m，4H)，2.91(td，3H)，3.41(dd，4H)，3.92(dd，2H)，6.78(d，2H)，8.12(bd，2H)；MSm/z 274(MH)+。實施例29在氬氣氛下將1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪(0.722g)溶于干燥的二甲基甲酰胺(22ml)中并用氫化鈉(0.19g，45-55％分散體系，4mmol)處理，將所得混合物攪拌30分鐘后加入4-溴代芐基溴(0.66g)。該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時后傾入水中使反應(yīng)淬滅，用飽和NaHCO3水溶液堿化后用乙醚萃取。合并的有機萃取液用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)，得到一種膏狀固體粗產(chǎn)物，該固體從乙酸乙酯/異己烷中重結(jié)晶兩次，得到白色固體4-(4-溴代苯甲基)-1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪；m.p.148-149℃；NMR(CDCl3)1.84(m，4H)，2.43(t，4H)，2.72(m，1H)，2.92(m，2H)，3.49(s，2H)，3.58(d，4H)，3.90(dt，2H)，6.66(d，2H)，7.21(d，2H)，7.46(d，2H)，8.26(d，2H)；元素分析，測定值C，59.2；H，6.1；N，12.3％；C21H27BrN4O理論值C，59.6；H，6.14；N，12.6％；MSm/z 430(MH)+。實施例30將4-氯-2-甲基嘧啶(135mg)加到1-(4-溴代苯磺酰基)-4-(哌啶-4-基碳?；?哌嗪(415mg)在含有三乙胺(0.2ml)的四氫呋喃(15ml)中的溶液里。將所得混合物加熱回流16小時，冷卻后蒸去四氫呋喃。殘留物用水(20ml)處理，水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機相用飽和鹽水(1×20ml)洗滌后蒸發(fā)，得到的油狀物用CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96∶3∶1)作為洗脫液進行硅膠層析純化，得到一種油狀物。用乙醚(10ml)研磨后得到無色固體1-(4-溴代苯磺?；?-4-(4-(1-(2-甲基嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(152mg)，m.p.200-202℃；NMR1.39-1.48(m，2H)，1.55-1.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-3.00(m，7H)，3.45-3.67(m，4H)，4.32(m，2H)，6.57(d，1H)，7.65(d，2H)，7.83(d，2H)，8.03(d，1H)，EI-MSm/z 508(M+H)。
起始原料4-氯-2-甲基嘧啶按德國專利DE 3905364(化學(xué)文摘(Chem.Abs)，114，81871)所述方法制備。實施例31將4-氯嘧啶鹽酸鹽(3.5g)在攪拌下加到1-芐基-4-〔1-哌啶-4-基碳?；尺哙?6.6g)，三乙胺(12.8ml)和乙醇(120ml)的懸浮液中。將該混合物加熱回流四小時后真空蒸發(fā)，得到糖漿狀的物質(zhì)。將該殘留物分配于乙酸乙酯和水中。用鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留物用礬土吸收后用極性逐漸增加的二氯甲烷和甲醇(1∶0-98∶2)混合液洗脫進行干柱快速層析純化。所得到的物質(zhì)用乙醚研磨，得到1-(芐基)-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(3.8g，45％的產(chǎn)率)； m.p.107-108.5℃；NMR(CDCl3)1.80(m，4H)，2.45(m，4H)，2.80(m，1H)，3.00(m，2H)，3.60(m，6H)，4.40(m，2H)，6.50(d，1H)，7.35(m，5H)，8.15(d，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，測定值C，68.7；H，7.4；N，19.0％；C21H27N5O理論值C，69.0；H，7.45；N，19.2％。實施例32將4-氰基苯磺酰氯(363mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到攪拌的1-〔1- (4-嘧啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?412.5mg)和三乙胺(0.28ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中，并將得到的混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時。該混合物分配于二氯甲烷和水之間。有機相用水洗滌、干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留物用柱層析法純化使用0.5％的甲醇/二氯二烷作為洗脫液。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到固體狀的1-(4-氰基苯磺?；?-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?280mg)，m.p.180-181℃；NMR(CDCl3)1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.9(s，4H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H)。
本起始原料如下制備
將N-芐基哌嗪(40.0ml)一次加到1-叔丁氧碳?；哙?4-羧酸琥珀酰亞胺(75.0g)在干燥的二氯甲烷(1600ml)中的溶液中。所得溶液在氬氣氛下和環(huán)境溫度下攪拌17小時。該溶液用水(500ml)和飽和鹽水(250ml)洗滌。有機層干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留油狀物通過用二氯甲烷洗脫的氧化鋁層析進行純化，得到1-芐基-4-〔(1-叔丁氧碳?；?4-哌啶基)碳?；尺哙海瑸橛蜖钗?；NMR(CDCl3)1.4-1.5(9H，s)，1.6-1.85(4H，m)，2.4-2.5(4H，t)，2.5-2.65(1H，m)，2.67-2.83(2H，m)，3.45-3.7(6H，m)，4.05-4.2(2H，m)和7.2-7.35(5H，m)；m/z 388(M+H)+。
在低于25℃和氬氣氛下，將1-芐基-4-〔(1-叔丁氧碳酰基-4-哌啶基)碳?；尺哙?115.7g)在干燥的二氯甲烷(222ml)中的溶液在45分鐘內(nèi)滴加到三氟醋酸(575ml)中。所得溶液于23-25℃攪拌1小時。該溶液用30℃的水浴蒸發(fā)。將殘留油狀物分批地倒入飽和碳酸鈉水溶液(770ml)中，同時維持溫度低于30℃。水相混合物用二氯甲烷(3×575ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)，得到1-芐基-4-〔(4-哌啶基)碳?；尺哙?56.2g，65％的產(chǎn)率)，為白色固體；NMR(CDCl3+DMSOd6)1.84-2.1(4H，m)，2.33-2.5(4H，m)，2.78-2.93(1H，m)，2.93-3.12(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.45-3.65(6H，m)和7.2-7.37(5H，m)；m/z 288(M+H)。
在氬氣氛下將甲酸銨(1.88g)加到1-芐基-4-〔(1-〔4-嘧啶基〕-4-哌啶基)碳?；尺哙?2.73g)和10％鈀-碳催化劑(0.55g)在甲醇(70ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物于回流溫度下攪拌1小時。冷卻的混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇充分洗滌。合并濾液和洗滌液后蒸發(fā)。將殘留油狀物懸浮在飽和碳酸鈉水溶液(30ml)中后，該混合物用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)，得到灰白色的固體1-〔(1-〔4-嘧啶基〕-4-哌啶基)碳?；尺哙?1.94g，94％)；NMR(CDCl3)1.75-1.95(m，4H)，2.7-3.15(m，8H)，3.4-3.7(m，4H)，4.3-4.47(m，2H)，6.45-1H)，8.12-8.23(d，1H)和8.52-8.63(s，1H)；m/z 276(M+H)。實施例33用類似于實施例32所述的方法，1-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰氧基哌嗪與適合的磺酰氯反應(yīng)，給出了列于下面表VII中化合物。表VII
將溴化氫的冰醋酸(5ml)溶液加到1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-(1-(芐氧碳酰基)哌啶-4-基碳?；?-3-(甲氧碳酰基)哌嗪(512mg)中。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，加入乙醚(100ml)并將該混合物劇烈攪拌。潷析乙醚后將得到的白色固體用另一份乙醚(5×100ml)洗滌，隨后于高真空下干燥。將甲醇(20ml)加入后，再加入4-氯嘧啶(189mg)和三乙胺(139ml)。將混合物加熱回流18小時。用水(100ml)稀釋后的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的萃取液用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)，得到黃色油狀物，該油狀物通過用0％-4％的甲醇/CH2Cl2梯度洗脫進行硅膠柱〔Mega Bodn Elut柱〕層析純化；得到白色固體的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-3-甲氧碳?；?4-(4-嘧啶基哌啶-1-基碳?；?哌嗪(2)(362mg)；NMR(CDCl3)1.6-2.0(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.6-3.9(m，6H)，4.25-4.45(m，3H)，5.3-5.4(m，1H)，6.5(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.9-8.0(m，3H)，8.2(d，1H)，8.35(s，1H)，8.6(s，1H)；MSM/Z 558(M+H)。
起始原料制備如下將芐氧碳?；Ｗo的六氫異煙酸(622mg)溶于二氯甲烷(20ml)中。加入草酰氯(0.429ml)和一滴DMF。將所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時并蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中，隨后在攪拌和用冰冷卻下將其逐滴加到胺(4)(930mg)和三乙胺(0.7ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，稀釋液用2M鹽酸(50ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，水(2×50ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到一種黃色油狀物。通過用乙酸乙酯/己烷(50/50-80/20)為梯度洗脫劑的硅膠快速柱層析純化，得到1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-(1-芐氧碳酰基)哌啶-4-基碳?；?-3-(甲氧碳酰基)哌嗪(1.21g)；NMR(CDCl3)1.4-1.9(m，4H)，2.3-2.7(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.5-3.9(m，6H)，4.05-4.25(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，5.1(s，2H)，5.25-5.35(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.75-8.0(m，3H)，8.3(s，1H)；MS6.14(M+H)。實施例354-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳?；?哌啶(412mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(16ml)中，在冰浴冷卻，攪拌下滴加4-氯苯磺酰氯(338mg，1.6mmol)和三乙胺(0.3ml，2mmol)在CH2Cl2(16ml)中的溶液進行處理。待反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌18小時后用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理。用二氯甲烷將混合物萃取兩次。合并的有機萃取液用水和鹽水各洗兩次，MgSO4干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，得到黃色固體。所得固體通過10g硅“鍵合層析(boncl elut)”預(yù)填充柱層析，用1％甲醇、1％氨水和98％二氯甲烷洗脫，得到1-(4-氯苯磺?；?-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳?；?哌啶(178mg，按胺計算的產(chǎn)率為26％)，為白色固體，m.p.125-128℃；NMR(CDCl3)1.75-1.89ppm(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，2.45-2.58(m，3H)，3.48-3.81(m，10H)，6.51(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.73(dd，2H)，8.25(d，1H)，8.64(d，1H)。實施例36室溫下將4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳?；?哌啶(385mg，1.4mmol)于二氯甲烷(20ml)攪拌成固體懸浮液后滴加4-溴苯磺酰氯(385mg，1.5mmol)和三乙胺(0.4ml，3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液進行處理。將得到的透明的黃色溶液于同溫度下再攪拌20小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)處理?；旌衔镉枚燃淄檩腿纱危瑢⒑喜⒌挠袡C萃取液用水和鹽水各洗兩次，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液減壓蒸發(fā)成黃色固體。該固體通過10g硅“鍵合層析”預(yù)填充柱，用1％甲醇、1％氨水和98％的二氯甲烷洗脫層析后得到1-(4-溴苯基磺?；?-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(209mg，以胺計算的產(chǎn)率為30％)，為白色固體，m.p.171-174℃；NMR(CDCl3)1.74-1.88ppm(m，2H)，1.86-2.03(m，2H)，2.45-2.58(m，3H)，3.49-3.82(m，10H)，6.49(dd，1H)，7.60-7.71(m，4H)，8.25(d，1H)，8.62(d，1H)。
起始原料制備如下將1-(叔丁氧碳?；?-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4基碳酰基)哌啶(5.23g，14mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室溫下用三氟醋酸(30ml，392mmol)處理，將得到的淺黃色溶液于同溫度下攪拌18小時。減壓蒸發(fā)一段時間后得到棕色油狀物，將其與甲苯共沸，所得殘留油狀物用40％w/v氧氧化鈉水溶液堿化后溶于二氯甲烷并通過硅藻土過濾。濾液用鹽水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)得到該胺，為棕色泡沫狀物，1.545g(40％產(chǎn)率，按叔丁氧碳?；苌镉?；NMR(CDCl3)1.67-1.80ppm(m，4H)，2.64-2.79(m，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.55-3.79(m，8H)，6.51(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)用10％甲醇、1％氨水和89％二氯甲烷混合液再次洗硅藻土，得到另一份胺的樣品，該胺也用鹽水(3倍)洗，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)成一復(fù)雜的白色泡沫狀。該泡沫物通過用10％甲醇、1％氨水和89％二氯甲烷洗脫的60μm硅膠層析得到了另外的676mg的胺(18％產(chǎn)率，以叔丁氧碳?；苌镉?。
4-嘧啶基哌嗪(2.473g，15mmol)溶于DMF(35ml)中并于室溫用1-(1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(4.9g，15mmol)處理。所得的透明溶液于同溫度下攪拌65小時，得到淺黃色的懸浮液。將反應(yīng)混合物傾入水(350ml)中后用4倍量的二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和鹽水各洗兩次。無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，得到粗制的油狀物。該油狀物用高真空泵抽氣干燥，得到白色固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，得到1(叔丁氧碳?；?-4-(1-(4-嘧啶)哌嗪-4-基碳?；?哌啶白色晶體(5.05g，以4-嘧啶哌嗪計算產(chǎn)率為90％)，m.p.159-163℃；NMR(CDCl3)1.44ppm(s，9H)，1.54-1.85(m，4H)，2.59-2.70(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，3.56-3.82(m，8H)，4.11-4.22(m，2H)，6.52(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.63(d，1H)。
在適當(dāng)加熱下，將1-(芐基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪(58.0g，0.20mol)溶解在甲醇(700ml)中，用10％鈀-碳(11.6g)處理并于標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下氫化8小時。此后通過硅藻土濾出催化劑。所得到的濾液于減壓下蒸發(fā)成黃棕色的粘性膠狀物，該物用5％甲醇、1％氨水和94％二氯甲烷為洗脫劑通過60μm硅膠進行層析，得到25g(以氫化前底物計，產(chǎn)率為76％)4-(4-嘧啶基)哌嗪為白色固體。NMR(t，4H)，3.50(t，4H)，6.75(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.45(d，1H)，將4，6-二氯嘧啶(29.5g，0.2mol)，N-芐基哌嗪(44.0g，0.25mol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(44ml，0.25mol)的混合物懸浮在對二甲苯(400ml)中于138℃加熱回流。一旦達到回流溫度，反應(yīng)混合物變成黑溶液。在此溫度加熱18小時后，將反應(yīng)溫度自然降至室溫并過濾。用高真空泵將濾液蒸發(fā)，得到1-(芐基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪棕色固體，60.5g(按4，6-二氯嘧啶計產(chǎn)率105％)；NMR(CDCl3)2.51ppm(t，4H)，3.56(s，2H)，3.65(t，4H)，6.47(s，1H)，7.27-7.37(m，5H)，8.36(s，1H)。實施例37將1-(4-溴代苯磺?；?-4-(1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳?；?-1，4-二氮雜韨?cè)苡诙燃淄?15ml)中，加入三氟醋酸(3ml)，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。真空除去溶劑，得到去保護的哌啶三氟醋酸鹽粗產(chǎn)物。將該粗鹽溶于乙醇(15ml)中，如入三乙胺(1ml)和4-氯嘧啶鹽酸鹽(90mg)。將該反應(yīng)回流2小時。真空除去溶劑。殘留物分配于二氯甲烷(50ml)和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中。產(chǎn)物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，干燥(MgSO4)后真空除去溶劑。通過用二氯甲烷然后用〔1％甲醇，1％氨水，98％二氯甲烷〕洗脫的鍵合相柱層析純化該產(chǎn)品，得到1-(4-溴苯磺?；?-4-(1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)1，4-二氮雜，為泡沫狀物(152mg)；NMR(250mhz)1.40-1.95(m，6H)，2.85-3.1(m，3H)，3.25-3.80(m，8H)，4.35-4.55(m，2H)，6.90(d，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.20(d，1H)，8.53(s，1H)。
起始原料按下法制備將1-(1-(叔-丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧吡咯烷(450mg)和1-(4-溴苯磺?；?1，4-二氮雜(440mg)于二氯甲烷(25ml)中回流3小時。反應(yīng)混合物在室溫下放置60小時。真空除去溶劑并將殘留物分配到乙酸乙酯(50ml)和稀檸檬酸(50ml)中。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后真空除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)鍵合相柱層析(SiO2，10g)純化，洗脫劑的極性由乙酸乙酯/己烷(40∶60)逐漸增加到(60∶40)。得到1-(4-溴苯磺?；?-4-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳?；?1，4-二氮雜泡沫狀物(620mg)；NMR(250MHz)1.30-1.85(m，6H)，1.40(s，9H)，2.63-2.87(m，3H)，3.20-3.68(m，8H)，3.85-3.98(m，2H)，7.67-7.77(m，2H)，7.77-7.87(m，2H)。
將4-溴苯磺酰氯(1.50g)于二氯甲烷(50ml)中的溶液慢慢加到高哌嗪(3.0g)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時后，用水(40ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)后真空除去溶劑。產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到1-(4-溴代苯磺酰基)1，4-二氮雜白色固體(650mg)，m.p.95-97℃；NMR(250MHz)1.57-1.75(m，2H)，2.67-2.79(m，4H)，3.15-3.30(m，4H)，7.73(d，2H)，7.82(d，2H)。實施例38將1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸的鋰鹽(426mg)，亞硫酰氯(15ml)和DMF(5滴)一起回流1.5小時。真空除去亞硫酰氯。加入甲苯(20ml)，并在真空中除去，得到酰氯粗品。在用冰浴冷卻下，將1-(4-溴苯磺?；?哌嗪(610mg)和三乙胺(2ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入到粗制的酰氯在二氯甲烷(5ml)中的溶液里，加畢移去冰浴并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，加水(30ml)，該混合物用水洗滌(2×30ml)，干燥(MgSO4)后除去溶劑。將反應(yīng)混合物用鍵合相柱層析(SiO2，10g)純化，洗脫劑最初用二氯甲烷，隨后極性增加至3％甲醇、1％氨水、96％二氯甲烷。得到1-(4-溴苯磺?；?-4-〔1-(5-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳?；尺哙?280mg)和一氯衍生物(110mg)，為泡沫狀物，m.p.165-167℃；NMR(250MHz)1.45-1.73(m，4H)，2.83-3.10(m，7H)，3.45-3.70(m，4H)，4.22-4.35(m，2H)，7.67(d，2H)，7.97(d，2H)，8.34(s，1H)，8.50(s，1H)。
起始原料制備如下將1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧碳?；?哌啶(1.52g)和氫氧化鋰一水合物(300mg)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的溶液回流1.5小時。真空除去溶劑得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸(1.46g)的鋰鹽粗品，它不經(jīng)純化直接應(yīng)用。將4，6-二氯嘧啶(5.22g)，六氫異煙酸乙酯(5.50g)和三乙胺(7ml)在乙醇(60ml)中的溶液室溫攪拌2小時。真空除去溶劑后將粗制混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中，用鹽水洗，干燥(MgSO4)后除去溶劑，得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(乙氧碳?；?哌啶。
將甲酸銨(10g)和30％Pd/C(600mg)加到粗制的一氯嘧啶基-哌嗪在乙醇(70ml)中的溶液里。所得反應(yīng)物于室溫下攪拌18小時，然后通過硅藻土過濾并真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物分配在二氯甲烷/碳酸氫鈉溶液中后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液干燥(MgSO4)后除去溶劑。產(chǎn)物通過快速柱層析(3％甲醇/乙酸乙酯)純化后得到1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧碳?；?哌啶油狀物(5.44g)；NMR(250MHz)1.2(t，3H)，1.40-1.60(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，3.0-3.13(m，2H)，4.07(q，2H)，4.20-4.35(m，2H)，6.82(d，1H)，8.13(d，1H)，8.45(s，1H)。實施例39將4-(1-(4-溴代苯磺?；?哌嗪-4-基碳?；?哌啶(170mg)和4-氯嘧啶·2HCl于無水乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)中回流下加熱2小時。真空蒸發(fā)溶液后加水(50ml)，將有機物萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，用水、鹽水洗滌后干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶液得到油狀物，將其溶于乙酸乙酯中在氧化鋁(ICN AluminaN32-63)上快速層析純化，使用濃度漸增的甲醇/乙酸乙酯(0-10％)作為洗脫劑。得到的固體先后從乙酸乙酯/四氫呋喃/異己烷的混合液及乙腈中重結(jié)晶各一次，得到1-(4-嘧啶基)-4-(1-(4溴苯磺?；?哌嗪-4-基碳?；?哌啶(155mg)固體，m.p.197-198℃；NMR1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，1H)，2.9-3.2(m，6H)，3.5-3.8(bs，4H)，4.3-4.5(dt，2H)，6.45-6.55(dd，1H)，7.6-7.7(d，2H)，7.7- 7.8(d，2H)，8.15-8.25(d，1H)，8.6(s，1H)；元素分析，測定值C，48.2；H，4.9；N，13.9％；C20H24BrN5O3S理論值C，48.6；H，4.9；N，14.2％；MSm/z 494(MH)+。
起始原料制備如下將1-(1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(2.45g)和1-(4-溴代苯磺酰基)哌嗪(2.31g)于二氯甲烷(100ml)中一起攪拌過夜。該溶液加水(100ml)攪拌30分鐘后，另用水、鹽水洗并干燥(MgSO4)。減壓下將溶液蒸發(fā)成油狀物，放置后結(jié)晶出1-(1-(叔丁氧碳?；?哌啶-4-基碳酰基)-4-(1-(4-溴苯磺?；?哌嗪(3.64g)m.p.209-310℃；NMR1.45(s，9H)，1.49-1.81(m，4H)，2.51(m，1H)，2.72(dt，2H)，3.03(t，4H)，3.64(bs，4H)，4.11(d，2H)，7.59(d，2H)，7.69(d，2H)；MSm/z 515(MH)+。
將1-(1-(叔-丁氧碳?；?哌啶-4-基碳?；?-4-(1-(4-溴苯磺?；?哌嗪(3.3g)于三氟醋酸(20ml)中攪拌1小時。減壓蒸去溶劑后殘留的油狀物用冰處理，加入固體碳酸鉀將溶液堿化。將有機物萃取到乙酸乙酯中后用水、鹽水洗并干燥(MgSO4)和減壓蒸發(fā)，得到4-(1-(4-溴苯磺?；?-1-(4-哌啶基碳?；?哌嗪，為油狀物(2.1g)；NMR1.52-1.79(m，4H)，2.43-2.71(m，3H)，3.01(t，4H)，3.13(dt，2H)，3.64(s，4H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)；MSm/z 415(MH)+。實施例40用類似于實施例39所述的方法制備下列化合物
實施例41將4-氰基苯甲酰氯(298mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到1-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳?；尺哙?412.5mg)和三乙胺(0.28ml)在二氯甲烷(15ml)中的攪拌混合物中，并將所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時，混合物分配到二氯甲烷和水中。用水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)。殘留物用0.5％的甲醇/二氯甲烷洗脫進行柱層析純化。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1-(4-氰基苯甲?；?-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(280mg)；m.p.192-193℃；NMR(CDCl3)1.8-1.9((m，4H)，2.8(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.4-3.9(m，8H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H)。實施例42用類似于實施例41所述的方法，制備下列化合物
實施例43在環(huán)境溫度下將4-溴苯磺酰氯(129mg)加到攪拌的1-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳?；?哌嗪(130mg)于含有三乙胺(0.14ml)的四氫呋喃(8ml)中的溶液中。將混合物攪拌2小時后蒸發(fā)。殘留物加水(16ml)和二氯甲烷(30ml)處理。水相分出后用二氯甲烷(20ml)再萃取。合并的有機相用飽和鹽水(2×10ml)洗滌。干燥后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)用二氯甲烷/甲醇(99/1，v/v)洗脫的中性氧化鋁層析進行純化，得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳?；?哌嗪(134mg)，為無色固體，m.p.94-96℃；NMR(CDCl3) 2.05-2.42(m，2H)，2.90-3.17(m，4H)，3.20-3.40(m，1H)，3.35-3.55(m，1H)，3.55-3.90(m，7H)，6.26(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)，8.17(d，1H)，8.56(s，1H)；EI-MS m/z 480(M+H)。
用作起始原料的起始哌嗪衍生物制備如下將氯甲酸芐酯(2.68ml)加到攪拌的N-芐基-3-正丁氧碳?；量┩?1.75g)和碳酸氫鈉(2.52g)在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，過濾并蒸發(fā)濾液成油狀物。該殘留油狀物通過用乙酸乙酯/150.己烷(1/9，v/v)洗脫，進行硅膠層析純化，得到淺黃色的油狀物N-芐氧碳?；?3-正丁氧碳?；量┩?1.40g)；NMR(CDCl3)0.93(t，3H)，1.27-1.47(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)，2.06-2.22(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，3.33-3.75(m，4H)，4.07(t，2H)，5.12(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)；EI-MS m/z 306(M+H)。
將1M氫氧化鈉水溶液(6ml)加到攪拌的上述酯(1.37g)的甲醇(6ml)溶液中。1小時后蒸去甲醇，向殘留物中加水(20ml)后再將1M的鹽酸溶液(6ml)滴加到攪拌的該混合物中。水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有機相用飽和鹽水(1×20ml)洗，干燥后蒸發(fā)，得到N-芐氧碳?；?3-羧基吡咯烷(780mg)，為無色油狀物；NMR(CDCl3)2.1-2.25(m，2H)，3.00-3.15(m，1H)，3.32-3.74(m，4H)，5.10(s，2H)，7.17-7.38(m，5H)；EI-MS m.z 248(M-H)。
將N-叔丁氧碳?；哙?543mg)加到上述酸(727mg)和N-羥基苯并三唑(590mg)于DMF(12ml)中的溶液中。加入1-(S-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(612mg)后，將混合物攪拌16小時。蒸去DMF，加入水(50ml)后，水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(2×20ml)洗。將有機相干燥后蒸發(fā)，得到1-叔丁氧碳?；?4-(1-芐氧碳?；量┩?3-基碳?；?哌嗪(1.15g)，為乳油狀固體m.p.70-74℃；。NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.96-2.30(m，2H)，3.08-3.25(m，1H)，3.35-3.50(m，8H)，3.52-3.77(m，4H)，5.12(s，2H)，7.22-7.35(m，5H)；EI-MS m/z 418(M+H)將10％鈀-碳(75mg)在攪拌下加到上述芐氧碳?；?吡咯烷基衍生物(1.11g)的甲醇(40ml)溶液中，并將該混合物于1大氣壓氫氣下在25℃氫化16小時。用硅藻土濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)至干，得到一固體產(chǎn)物，該固體用乙醚(10ml)研磨，過濾，得到1-叔-丁氧碳酰基-4-(1(H)吡咯烷-3-基碳?；?哌嗪(470mg)，是一種無色固體，m.p.94-95℃；NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，1.88-2.08(m，2H)，2.78-3.25(m，5H)，3.46-3.62(m，2H)；EI-MS m/z 284(M+H)將4-氯嘧啶鹽酸鹽(210mg)加到上述叔丁氧碳?；?哌嗪衍生物(380mg)于含有三乙胺(0.6ml)乙醇(10ml)中的溶液里?；旌衔镉诨亓鳒囟认聰嚢?6小時。冷卻后蒸去乙醇。殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)處理后水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機相用飽和鹽水(2×20ml)洗滌，干燥后蒸發(fā)。殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淺灰色固體1-叔-丁氧碳酰基-4-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳?；?哌嗪(301mg)，m p.156-157℃；NMR1.42(s，9H)，1.95-2.25(m，2H)，3.25-3.70(m，13H)，6.48(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.43(s，1H)；EI-MS m/z 362(M+H)在25℃將三氟醋酸(TFA)(0.7ml)加到攪拌的上述嘧啶基-吡咯烷碳?；哙貉苌?261mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。1小時后加入三氟醋酸(0.3ml)。再過1小時后將二氯甲烷/三氟醋酸混合物蒸發(fā)。殘留物用飽和鹽水溶液(2ml)和5M氫氧化鈉(2ml)處理。水相用二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并的有機相用飽和鹽水(2×25ml)洗，干燥后蒸發(fā)，得到無色固體的1-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳?；?哌嗪(143mg)m.p.129-131℃；NMR(DMSOd6/CD3COOD)1.95-2.25(m，4H)，2.97-3.20(m，4H)，3.30-3.85(m，9H)，6.45(d，1H)，8.09(d，1H)，8.45(s，1H)；EI-MS m/z 262(M+H)實施例44適合代表用于治療和預(yù)防的本發(fā)明化合物的示例性藥物劑型包括下面的片劑和膠囊劑，它們可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法制得，并適用于人類的治療和預(yù)防(a)片劑I mg/片化合物Z*1.0乳糖，歐洲藥典93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0玉米淀粉糊(5％w/v水糊)0.75硬脂酸鎂 1.0(b)片劑II mg/片化合物Z*50乳糖，歐洲藥典223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v水糊)2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑IIImg/片化合物Z*100乳糖，歐洲藥典182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉糊(5％w/v水糊)2.25硬脂酸鎂 3.0
(d)膠囊 mg/每粒膠囊化合物Z*10乳糖，歐洲藥典488.5硬脂酸鎂 1.5注*活性成分化合物Z是式I化合物，或其藥學(xué)上適用的鹽，例如，描述在前述任何實施例中的式I化合物。片劑組合物(a)-(c)可用常規(guī)方法包裹腸溶衣，例如，使用醋酸-鄰苯二甲酸纖維素的包衣。
權(quán)利要求
1.式I化合物(和本文提到的其它化學(xué)式一起列在后面)或其藥學(xué)上適用的鹽在制備用于治療需要抑制氧化-角鯊烯環(huán)化酶的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的應(yīng)用，其中G選自CH和N；T1選自CH和N；R1是氫、氨基、鹵素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；m是1或2；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；T2選自CH和N；T3選自CH和N；其前提條件是T2和T3不都是CH；a和b獨立地選自2和3；c和d獨立地選自1和2；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2的雜環(huán)可獨立地任選由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷氧羰基的取代基取代；X選自氧、硫、亞磺?；?、磺?；⑻减；?、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基、亞磺酰氨基、亞甲基、(1-4C)烷基亞甲基和二-(1-6C)烷基亞甲基，且當(dāng)T2是CH時，X也可選自氨基磺?；脱豸驶?；Q選自(5-7C)環(huán)烷基，含有多達4個選自氮、氧和硫雜原子的雜環(huán)部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，且其中最后三個基團可任選帶有苯取代基；而且其中Q可以是無取代的或可帶有一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳?；?、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；Ⅺu代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和含有一個5或6元單環(huán)的雜芳基，該單環(huán)中含有最多達3個選自氮、氧和硫的雜原子。
2.權(quán)利要求1中的應(yīng)用，其中G選自CH和N；R1是氫；m是1；T1選自CH和N；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；T2選自CH和N；T3是N；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2/T3的雜環(huán)可以獨立地任選由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷基碳?；娜〈〈籜選自氧、硫、亞磺?；⒒酋；⑻减；蛠喖谆?；Q選自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中最后三個取代基可任意帶有苯取代基；而且，其中Q可以是無取代的或可帶有一個或多個取代基，這些取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷?；被?1-6C)烷氧碳?；?1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；Ⅺu代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和四唑基。
3.權(quán)利要求1或2中的應(yīng)用，其中X選自CH2、S、CO和SO2。
4.權(quán)利要求3中的應(yīng)用，其中X是SO2。
5.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中T1是CH，T2和T3都是N。
6.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中A是直接鍵。
7.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中Q帶有一個或兩個選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基。
8.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中Q包括苯基部分，該苯基帶有一個或多個獨立地選自鹵素的取代基。
9.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中Q包括噻吩基部分，該噻吩基帶有一個或多個獨立地選自鹵素的取代基。
10.上述任何一項權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中Q包括萘基部分，該萘基帶有一個或多個獨立地選自鹵素的取代基。
11.式I化合物，或其藥學(xué)上適用的鹽，其中G選自CH和N；T1選自CH和N；R1是氫、氨基、鹵素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；m是1或2；A選自直接鍵和(1-4C)亞烷基；T2是N；T3是N；a、b、c和d均為2；其中含有T1的雜環(huán)和含有T2的雜環(huán)可獨立地任選由一個或多個選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、鹵素和(1-6C)烷氧基碳?；〈?；X選自氧、硫、亞磺?；⒒酋；⑻减；⑻减；被-二-(1-6C)烷基碳酰基氨基、亞磺酰氨基、亞甲基、(1-4C)烷基亞甲基和二-(1-6C)烷基亞甲基，并且在T2是CH的情況下，X也可選自氨基磺酰基和氧羰基；Q選自含有最多達4個選自氮、氧和硫雜原子的雜環(huán)部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，而其中最后三種基團可任選帶有苯基取代基；并且其中Q可以是無取代的或帶有一個或多個取代基，該取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲?；?、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；Ⅺu代(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；⑺倪蚧秃幸粋€5-或6-元單環(huán)的雜芳基，該單環(huán)含有最多達三個選自氮、氧和硫的雜原子。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中A是直接鍵，含T1和T2/T3的雜環(huán)是無取代的，X是磺酰基并且Q是苯基、萘基、苯乙烯基或噻吩基部分，其中Q任選由一個或多個選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中G是N，A是直接鍵，含有T1和T2/T3的雜環(huán)是無取代的，X是磺?；蚎是苯基、萘基、苯乙烯基或噻吩基部分，并且其中的Q任選由一個或多個鹵素取代基取代。
14.按權(quán)利要求11的化合物，它選自1-(4-溴代苯基磺酰基)-4-(4-(1-(吡啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪；1-(4-溴代苯基磺?；?-4-(4-(1-(2-甲基嘧啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪；和1-(4-溴代苯磺?；?-4-(4-(1-(嘧啶基)哌啶-4-基碳?；?哌嗪；和其藥學(xué)上適用的鹽。
15.制備按權(quán)利要求11-14中任何一項權(quán)利要求中的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽的方法，該方法選自(a)式II化合物或其活性衍生物與式III胺進行反應(yīng)；(b)式IV胺與其中Z是可置換基團的式Z-X-Q化合物進行反應(yīng)，制備其中T2是N的式I化合物；(c)式V化合物和式HO2C-X-Q的酸或其活性衍生物進行反應(yīng)，制備其中T1是N，且其中A是直接鍵的式I化合物；和(d)其中Z是可置換基團的式VI化合物與式VII胺進行反應(yīng)；隨后，如果需要藥學(xué)上適用的式I化合物的鹽，通過該式I化合物與適當(dāng)?shù)乃?提供生理上可接受的陰離子)，或與適當(dāng)?shù)膲A(提供生理上可接受的陽離子)進行反應(yīng)。
16.一種含有權(quán)利要求11-14中任何一項中的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽的藥物組合物。
全文摘要
用于制備治療需要抑制氧化－角鯊烯環(huán)化酶的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物的式(Ⅰ)化合物,或其藥學(xué)上適用的鹽,其中,G、T
文檔編號A61K31/5513GK1193276SQ96196278
公開日1998年9月16日 申請日期1996年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月15日
發(fā)明者G·R·布朗, E·S·E·斯托克斯, D·瓦特爾森, R·烏德 申請人:曾尼卡有限公司