一種對乙酰氨基酚兒童用注射劑及其制備方法
【專利說明】一種對乙釀氨基酚兒童用注射劑及其制備方法
[0001] 說明書
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的用于兒童的對乙酰氨基酚注射液，以 及該注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 對乙酰氨基酚（paracetamol)，化學(xué)名稱為4' -羥基乙酰苯胺，為乙酰苯胺類解 熱鎮(zhèn)痛藥，是一種環(huán)氧化酶抑制劑，通過選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成， 導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛域 而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。臨床上用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛 等，因無明顯胃腸刺激，適合于阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘等不宜使 用阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人，尤其適合兒童。
[0004] 對乙酰氨基酚注射液是一種需在15min內(nèi)靜脈滴注給藥的制劑，具有退熱和止痛 功效、能減少阿片類藥物消耗量和提高患者治療滿意度。
[0005] 對乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中具有乙酰氨基和酚羥基，在水溶液中不穩(wěn)定，在酸、堿性 條件下容易產(chǎn)生脫乙?；磻?yīng)形成對氨基酚；而對氨基酚又容易氧化降解成醌亞胺 (quinonemine)，對乙酰氨基酸的這種不穩(wěn)定特性，使其開發(fā)成注射液有一定缺陷，但注射 液起效快、適用于不能口服的患者等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中占有重要地位。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中CN200810155818. 5中公開了一種以甘露醇為等滲調(diào)節(jié)劑，半胱氨酸 為抗氧化劑的處方，解決了對乙酰氨基酚在水中不穩(wěn)定易氧化的問題，但該處方在長穩(wěn)試 驗(yàn)過程中易析出結(jié)晶樣物質(zhì)。
[0007]CN201180018585. 4公開的處方中添加了羥乙基淀粉來增加對乙酰氨基酚的溶解 度，但是由該處方構(gòu)成的成品易發(fā)生降解反應(yīng)，使最終產(chǎn)品的澄明度降低，影響藥品的安全 使用。
[0008]CN201510027915. 6中公開了一種以磷酸氫二鈉為緩沖劑、半胱氨酸為抗氧化劑的 處方，且在處方中也強(qiáng)調(diào)了用活性炭進(jìn)行吸附處理，但是其處方中并未添加增溶劑，而且活 性炭在對乙酰氨基酚前加入，導(dǎo)致成品在高溫保存環(huán)境下易有白色晶體析出。
[0009] 因此，需要研究一種新的對乙酰氨基酚注射液制備方法，開發(fā)一種新的穩(wěn)定的對 乙酰氨基酚注射液，以改善對乙酰氨基酚注射液的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種對乙酰氨基酚注射液及其制備方 法，以適當(dāng)?shù)姆绞接行p少對乙酰氨基酚降解，以改善其注射液的穩(wěn)定性問題；本發(fā)明所開 發(fā)的劑量規(guī)格適合兒童用藥。
[0011] 本發(fā)明提供一種對乙酰氨基酚注射液，含有對乙酰氨基酚、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、 抗氧化劑、pH值緩沖劑。
[0012] 其中，對乙酰氨基酚濃度為5-15mg/ml，體積為50-100ml。
[0013] 其中，所述增溶劑為環(huán)糊精，所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精，(6-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精， 羥丙基_環(huán)糊精中的一種或兩種的混合物，其中優(yōu)選羥丙基-P_環(huán)糊精。
[0014] 所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、 枸櫞酸或其鹽、泛酸或其鹽、天冬酰胺、氨基酸或氨基酸鹽中的一種或幾種，其中優(yōu)選甘露 醇。
[0015] 所述抗氧劑是具有至少一個巰基官能團(tuán)的穩(wěn)定化合物，可以是硫代甘油類、半胱 氨酸、乙酰半胱氨酸、巰基乙酸和/或其鹽、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫代乳酸和/或 其鹽、硫脲或2-巰基乙磺酸中的一種或幾種，其中優(yōu)選鹽酸半胱氨酸。
[0016] 所述pH值緩沖劑是適用于人注射液用藥且pH值可以被調(diào)節(jié)到4~8的緩沖劑， 緩沖組合物從枸櫞酸、蘋果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富馬酸、乳酸、葡萄糖酸或酒石酸或者其 混合物的酸形式和離子化形式的至少一個中所選出的緩沖組合物進(jìn)行緩沖，優(yōu)選磷酸氫二 鈉二水合物。
[0017] 該注射液具體組方如下：（按配制10000ml計）：
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的對乙酰氨基酚注射液含有（按配制10000ml計）：
[0021]
[0025] 本發(fā)明還提供一種對乙酰氨基酚注射液的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0026] a)向配制罐中加入部分注射用水，注射用水溫度控制在60~70°C，將處方量的對 乙酰氨基酚、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值緩沖劑加入配制罐，開啟攪拌器，攪拌使完全溶解；
[0027] b)待注射用水溫度降至室溫，加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)濃配液pH值至5. 0~6. 0 ;
[0028] c)加入767針用活性炭，保溫吸附，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫碳，再將藥 液移至定容罐，備用；
[0029] d)加入抗氧劑，攪拌使完全溶解；補(bǔ)加注射用水至一定量，繼續(xù)攪拌，混合均勻， 取樣，檢查中間體；
[0030] e)灌裝，經(jīng)121°C滅菌15min，即可。
[0031] 其中，在整個配制過程中不斷向配制罐和定容罐充入氮?dú)猓⑶覍ε渲朴米⑸溆?水進(jìn)行強(qiáng)脫氧；在整個使用過程中，罐內(nèi)氮?dú)鈮毫Ρ３衷讴?3Mpa以上，使得定容罐內(nèi)的藥 液中的溶解氧在灌裝前達(dá)到〇. 5mg/L以下；灌裝前后在容器中充入氮?dú)猓３止嘌b后容器 剩余部分殘氧量低于1% ;
[0032] 本發(fā)明注射劑組方的環(huán)糊精作為增溶劑，可以增加對乙酰氨基酚在注射液中的溶 解度。
[0033] 本發(fā)明注射劑組方中的鹽酸半胱氨酸作為抗氧化劑，可以對抗對乙酰氨基酚的氧 化降解反應(yīng)；在制備過程中于活性炭除熱源后加入鹽酸半胱氨酸，有效的避免了活性炭對 鹽酸半胱氨酸的吸附，從而有效保證了最終藥液中鹽酸半胱氨酸的含量，使鹽酸半胱氨酸 對藥液中對乙酰氨基酚起到有效的抗氧化保護(hù)作用。
[0034] 本發(fā)明注射劑組方中的磷酸氫二鈉二水合物，其作為pH值緩沖劑，可以使溶液pH 值處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；避免了藥液中對乙酰氨基酚處于pH值過酸或者過堿溶液中，減少了 其水解，有效的控制力特定雜質(zhì)對氨基酚的產(chǎn)生；本發(fā)明制備的對乙酰氨基酚注射液有關(guān) 物質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性都得到提高。
[0035] 其中涉及本發(fā)明所開發(fā)的劑量規(guī)格適合兒童，方便了兒童用藥。
[0036] 以下通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0037] 試驗(yàn)一：通過以下試驗(yàn)說明抗氧劑對注射液穩(wěn)定性的影響。
[0038]
[0039] 由以上檢測結(jié)果可知：以鹽酸半胱氨酸為抗氧劑，成品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于處方中 以硫代甘油和亞硫酸鈉為氧化劑的處方1、2,其最終成品中的最大單雜和總雜含量明顯低 于處方1、2，且在高溫試驗(yàn)過程中液體的澄明度發(fā)生了改變。
[0040] 試驗(yàn)二：通過以下試驗(yàn)說明增溶劑對注射液穩(wěn)定性的影響。
[0041]
[0042]
[0043] 由以上檢測結(jié)果可知：在處方中以羥丙基-0 _環(huán)糊精為增溶劑可以有效的避免 結(jié)晶的廣生，在尚溫保存條件下，其穩(wěn)定性更尚。
[0044] 試驗(yàn)三：通過以下實(shí)驗(yàn)說明本制備方法較常規(guī)方法的優(yōu)點(diǎn)。
[0045] 投料量：
[0046]
[0047]本發(fā)明的制備方法：
[0048] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水適量，注射 用水溫度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羥丙基-P-環(huán)糊精、對乙酰氨基酚、磷酸氫 二鈉二水合物，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0049] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液， 此時藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0050] ③在調(diào)炭間潔凈工作臺下用適量注射用水將針用767活性炭調(diào)稠，加入②中，保 溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫炭5min，過濾除炭，將藥液移至定容罐（預(yù) 先充氣），備用；
[0051] ④向③中加入鹽酸半胱氨酸，攪拌30min使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至一定量，繼 續(xù)攪拌15min，混合均勾；
[0052] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水至10000ml;充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1%;121°C滅菌15min，即 可。
[0053] 常規(guī)方法：
[0054] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水適量，注射 用水溫度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羥丙基-P-環(huán)糊精、對乙酰氨基酚、磷酸氫 二鈉、鹽酸半胱氨酸，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0055] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液， 此時藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0056] ③在調(diào)炭間潔凈工作臺下用適量注射用水將針用767活性炭調(diào)稠，加入②中，保 溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫炭5min，過濾除炭，將藥液移至定容罐（預(yù) 先充氮）；
[0057] ④取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水至對乙酰氨基酚含量為100% ;充氮罐裝，121°C滅菌15min，即可。
[0058] 將常