專利名稱:口服有效的膦酰羥酰脯氨酸及其制備方法
Karanewsky等人揭示了下式抗高血壓的膦酰羥酰氨基酯
其中的X包括在美國(guó)專利號(hào)4，452，790的-L-脯氨酸。
本發(fā)明是以制備膦酰羥酰脯氨酸化合物的方法為目的。這些方法包括亞膦酸中間產(chǎn)物或氯代亞膦酸中間產(chǎn)物。所得的終產(chǎn)物具有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制作用，以及是有效的抗高血壓藥劑。
本發(fā)明亦以下(Ⅰ)式的某些膦酰羥酰脯氨酸化合物及其在藥物學(xué)上可接受的鹽類為目的的。
其中的R1是
H3C-(CH2)-4，H3C-(CH2)-5，H3C-(CH2)-6，H3C-(CH2)7-。
Ⅰ式的這些化合物，由于它們有優(yōu)異的口服作用所以是特別有效的抗高血壓藥劑。
Ⅰ式中最好的化合物是那些其中的R1是
的化合物。
依照本發(fā)明的一個(gè)方法，(Ⅱ)式中的膦酸是偶合到(Ⅲ)式中的羥酰脯氨酸酯上的。
(Ⅱ)式
(Ⅲ)式
其中的R4是一些在有二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-二甲基氨基吡啶存在時(shí)易于除去的像芐基或甲基之類的酯類保護(hù)基團(tuán)。這一反應(yīng)是在像四氫呋喃之類的溶劑里完成并產(chǎn)生下面(Ⅳ)式的中間產(chǎn)物(Ⅳ)式
Ⅳ式中的這一中間產(chǎn)物被一種像高碘酸鈉之類的氧化劑氧化而成下面(Ⅴ)式的酯產(chǎn)物(Ⅴ)
例如，當(dāng)R是芐基時(shí)，通過(guò)氫化作用除去R4酯基團(tuán)，或當(dāng)R4是甲基時(shí)，用氫氧化鋰處理之而產(chǎn)生出下面(Ⅵ)式的膦酰羥酰脯氨酸終產(chǎn)物(Ⅵ)
換言之，在有二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-二甲氨基吡啶存在時(shí)Ⅱ式中的亞膦酸能與(Ⅶ)式的醇相作用而產(chǎn)生出(Ⅷ)式的中間產(chǎn)物(Ⅶ)
這一中間產(chǎn)物隨后如上述那樣被氧化而得
就像用氫氧化鋰處理那樣去除甲酯基團(tuán)而得相應(yīng)的羧酸;然后在有二環(huán)己基碳二亞胺或Ⅴ式羰基二咪唑存在時(shí)與(Ⅹ)式脯氨酸酯偶合得式Ⅴ的酯。
依本發(fā)明另一方法，(Ⅺ)式的膦酸二酯
其中的R5是易于去除的酯基像芐基或甲基用氯化磷處理而得的(Ⅻ)式的磷酰氯
(Ⅻ)式的磷酰氯在有N，N-二甲氨基吡啶和三乙胺存在時(shí)用Ⅲ式的羥酰脯氨酸酯處理而產(chǎn)生ⅩⅢ式的二酯
當(dāng)R4和R5都是芐基時(shí)，用氫化作用除去R4和R5的酯保護(hù)基團(tuán)而產(chǎn)生(Ⅵ)式中的膦酰羥酰脯氨酸終產(chǎn)物。
換言之，其中的R5是芐基時(shí)，Ⅻ式的膦酰氯在有二環(huán)己基碳二亞胺得N，N-二甲氨基吡啶存在時(shí)能與Ⅶ式的醇相作用而產(chǎn)生ⅩⅣ式的中間產(chǎn)物。
除去甲基酯基團(tuán)得到相應(yīng)的羧酸，然后在二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑存在時(shí)，能夠偶合到Ⅹ式的脯氨酸酯得出ⅩⅢ式的二酯中間產(chǎn)物。
上述反應(yīng)里各種差異的含義將在后面提出。
R2是1-10碳原子的直鏈或支鏈烷基-(CH2)s-NH2，-(CH2)s-鹵素其中的鹵素是Cl，Br，或F，-(CH2)g-環(huán)烷基其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
s是整數(shù)1-7q是0或整數(shù)1-7R6是氫，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，氯、溴、氟、三氟甲基或羥基。
P是1，2或3，只在R6是氫，甲基、甲氧基，氯或氟時(shí)P才多于1。
R3是氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基-(CH2)r-鹵素，其中囟素是氯、溴?；蚍⑷谆?。
-(CH2)r-NH2，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-烷基，其中的烷基是1-4碳原子的烷基。
r是1-4整數(shù)R7和R8各自選于氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)s-鹵素，其中鹵素是氯、溴或氟
-(CH2)m-環(huán)烷基其中的環(huán)烷基是一飽和的4-7碳環(huán)。
m是0，1，2或3，R4和R5是易于除去的像甲基或芐基的酯保護(hù)基團(tuán)。
在上述反應(yīng)中，如果R3是
那么在偶合反應(yīng)時(shí)，羥基，氨基，咪唑基，硫醇或胍基的功能必須保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基，叔丁氧羰基，芐基，二苯甲基，三苯基等等以及喹尼丁形式的硝基。反應(yīng)之后通過(guò)氫化作用，用酸處理或其它已知的方法可除去這一保護(hù)基團(tuán)。
同樣的，如果在上述反應(yīng)中R2是-(CH2)sNH2那么這一氨基團(tuán)就必須同樣地保護(hù)，最好用二苯并〔c〕呋喃酮基來(lái)保護(hù)之。這個(gè)保護(hù)基團(tuán)在完成本反應(yīng)之后用肼處理而除去。
正如上面指出，Ⅵ或Ⅰ式產(chǎn)物分子脯氨酸部分是呈L構(gòu)型，依據(jù)R3和R7的定義，其它的不對(duì)稱中心亦可在磷?；鶄?cè)鏈出現(xiàn)，以上所述的過(guò)程，可使用外消旋物，對(duì)映物或非對(duì)映異構(gòu)物作為起始原料。當(dāng)要制備非對(duì)映異構(gòu)物的產(chǎn)物時(shí)，能夠用常規(guī)的色譜法，分級(jí)結(jié)晶法分開(kāi)它們。如前所述，在Ⅰ式中的口服有效的化合物的側(cè)鏈的不對(duì)稱中心是(S)構(gòu)型。
包括Ⅰ式終產(chǎn)物在內(nèi)的Ⅵ式終產(chǎn)物都可用適當(dāng)成鹽劑處理二酸將它們轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽化合物。合適的二鹽化合物包括像鈉，鉀鋰和鈣之類的適于藥用的鹽類。因此，這種二酸產(chǎn)物能用氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鈣處理而得到理想的二鹽產(chǎn)物。
正如Karanewsky等人在美國(guó)專利號(hào)4，452，790所指出的那樣，Ⅵ式終產(chǎn)物包括其藥物上可接受的鹽類都是有效的抗高血壓劑。腎素酶對(duì)血漿里的一種假球蛋白血管緊張肽原的作用產(chǎn)生出血管緊張素Ⅰ。它被血管緊張素轉(zhuǎn)化酯(ACE)轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ。后者是一種活性前體物質(zhì)，可認(rèn)為是引起各種哺乳動(dòng)物，像人的幾種高血壓型的起因。Ⅵ式中的終產(chǎn)物通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，降低或排除前體物質(zhì)血管緊張素Ⅱ的形成而干預(yù)血管緊張素→血管緊張素Ⅰ→血管緊張素的Ⅱ的程序。因此，通過(guò)服用含有一種(或多種的復(fù)合物)的Ⅵ式血管緊張肽終產(chǎn)物時(shí)，患有由血管緊張素引起的某種哺乳動(dòng)物(例如人)高血壓病的病情就減輕。
特別是，人們發(fā)現(xiàn)Ⅵ式終產(chǎn)物當(dāng)中的Ⅰ式終產(chǎn)物作為口服抗高血壓藥劑就特別有效。通過(guò)試驗(yàn)動(dòng)物口服已證明Ⅰ式的化合物具有高的生物利用度。
因此，按大約0.5-10毫克/公斤體重/日每日一次或每日分2-4次口服，Ⅰ式化合物是適于降血壓的。
在治療高血壓時(shí)，Ⅰ式化合物亦可和利尿劑配合使用，含有Ⅰ式化合物和利尿劑的復(fù)合劑在為哺乳動(dòng)物施用時(shí)，能夠按含每日總量大約30-600mg的有效劑量施用，最好含有30-330mgI式化合物和大約15-300mg利尿劑，最好含利尿劑15-200mg。與本發(fā)明的化合物合用的典型的利尿劑是噻嗪利尿劑，例如克尿噻(氯噻嗪)，雙氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，氫氟甲噻嗪，芐氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，芐噻嗪，以及利尿酸，ticrynafen，氯噻酮，利尿磺胺musolimine，丁苯氧酸，三苯喋啶，氨氯吡脒，安體適通(螺甾內(nèi)酯)以及它們的鹽類。
用于降血壓時(shí)，Ⅰ式化合物可配制成口服藥片，膠囊或散劑。或配成無(wú)菌溶液或懸浮液作為腸外藥劑施用。大約10-500mg的Ⅰ式化合物用生理上可接受的載體，吸收劑，賦形劑，粘合劑，保存劑，穩(wěn)定劑，調(diào)味劑等按藥劑慣用的合適的需要制成單位劑量型式。這些成份和制作過(guò)程中的作用物質(zhì)的量是已制定的規(guī)定范圍的適合劑量。
當(dāng)然，Ⅰ式化合物亦可按美國(guó)專利號(hào)4，452，790的方法配制。
本發(fā)明將以下列各例闡明。文中溫度以攝氏度計(jì)算。
例1(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(2-苯乙基)膦?！逞醮?1-氧己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽。
a)(S)6-氨基-2-羥基己酸將L-脯氨酸單鹽酸鹽水溶液(18.3克，0.1摩爾)通過(guò)AG3-X4A(100-200孔)離子交換柱(OH型，柱床體積500毫升)，并用水洗脫，將茚三酮陽(yáng)性的各分部合并，用2摩爾(4當(dāng)量)硫酸(100毫升，0.2摩爾)酸化之，蒸發(fā)干。
粗制的L-脯氨酸，焦硫酸鹽放入10%硫酸(250毫升)中，而且用硝酸鈉(25.9克，0.36摩爾)加在水(100毫升)的溶液，在45°-50℃(水浴溫度)下2小時(shí)內(nèi)逐滴加入。滴加完畢后，45-50℃下再攪拌混合物4.5小時(shí)。多余的硝酸用尿素分解，并把溫合液倒在AG-50-×8離子交換柱(H 型柱床體積200毫升)內(nèi)。該柱先用水隨后又用氨水(濃度，氨∶水，1∶3)洗脫，茚三酮陽(yáng)性的各分部合拼并蒸干而得粉紅色半固體物。它是由水-乙醇重結(jié)晶成8.20克(S)6-氨基-2-羥基己酸的白色結(jié)晶，熔點(diǎn)197-199℃;〔α〕22D＝-1.2°(c＝1.2，水)TLC(硅膠;異丁醇∶濃氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.16(含微量賴氨酸，Rf＝0.22)。
b)(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基己酸一種在1當(dāng)量NaOH溶液(50毫升)里的(S)-6-氨基-2-羥基己酸(7.5g，51毫克分子)溶液，于0℃(水浴)用濃鹽酸調(diào)pH至10.0，并每隔15分鐘加大約1毫升氯甲酸芐酯(8.4毫升，95%，55.9毫克分子)處理之。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程，pH都用1當(dāng)量NaOH溶液維持在9.8-10.2之間。加完之后，當(dāng)pH穩(wěn)定在pH10，0℃，下混合物再攪拌45分鐘，隨后用1份乙醚洗滌之。用濃鹽酸把水溶液酸化成pH1，并用乙酸乙酯抽提之。乙酸乙酯抽提物用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥濃縮。剩余物從異丙醚中結(jié)晶13.5克，白色固體的粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯己烷重結(jié)晶該粗產(chǎn)品而得11.48克白色結(jié)晶的(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基己酸;熔點(diǎn)79-81℃;〔α〕22D＝+4.5°，〔α〕365＝+26.8°;(c＝1.1，氯仿)TLC(硅膠;醋酸;甲醇∶二氯甲烷，1∶1∶20)R＝0.19。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯在0℃(水浴)下用1-羥基苯并三唑水合物(0.71克，5.26毫克分子)及二環(huán)己基碳二亞胺(1.08克，5.23毫克分子)處理(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基己酸(1.4克，5.0毫克分子)L-脯氨酸，苯甲酯，單鹽酸鹽(1.33克，5.5毫克分子)及三乙胺(0.76毫升，5.5毫克分子在無(wú)水四氫呋喃(15毫升)的混合物。該溶液在0℃(冰浴)下攪拌3小時(shí)，然后讓其回升至室溫，再攪拌1小時(shí)，過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯稀釋并接連地用5%亞硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌之，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)之。剩余物放入四氯化碳，過(guò)濾去除最后微量二環(huán)己基脲并蒸發(fā)之。粗產(chǎn)品在硅膠(35克，whatman LPS-1)上用快速層析純化并用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫而得2.24g 1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的無(wú)色且非常粘稠的油。TLC(硅膠;甲醇∶二氯甲烷，5∶95)Rf＝0.36。
d)(2-苯乙基)膦酸，二芐酯室溫下通氬滴加二芐亞磷酸(11.93毫升，54毫克分子1當(dāng)量)到攪拌著的懸浮在無(wú)水二甲基甲酰胺(40毫升)里的預(yù)先洗過(guò)的氫化鈉(1.45克，59.4毫克分子1.1當(dāng)量)。1.5小時(shí)后，棕色的均勻混合物用苯乙基溴化物(7.38毫升，54毫克分子，1當(dāng)量)處理。接著攪拌20分鐘。該混合液隨后分配在5%硫酸氫鈉和乙酸乙酯之間，該有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸成粘稠的黃色油(20.6克)。粗油快速層析(LPS-1硅膠)用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫。含有產(chǎn)物的各分部積集并蒸發(fā)得12.6克(2-苯乙基)膦酸，二芐酯的一種清亮而無(wú)色的油。TLC(硅膠;石油醚∶乙醚，1;1)Rf＝0.11。
e)1-(S)-2-〔〔(2-苯乙基)(苯甲氧基)膦基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。
(2-苯乙基)膦酸，二芐酯(1.48克，4.04毫克分子，1.5當(dāng)量)在干燥苯(-15毫升)中的混合物用五氯化磷(952毫克，4.57毫克分子，1.7當(dāng)量)處理，并把該溶液通氬，在75℃下(油浴)加熱2.5小時(shí)。蒸發(fā)該混合物至干(0.5毫米水銀柱壓)。加入苯(10毫升)再蒸發(fā)之。重復(fù)這一過(guò)程兩次，將透毫的剩余物放在干燥二氯甲烷(15ml)里。加入1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(1.26克，2.69毫克分子，1.0當(dāng)量)，將混合物冷至0℃(水浴)，然后用三乙胺(0.56毫升，4.04毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲氨基吡啶(49毫克，0.40毫克分子，0.15當(dāng)量)處理之，在0℃攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物分配在5%硫酸氫鉀和二氯甲烷之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)成黃色的油。該粗制油用快速層析(LPS-1硅膠)純化，并用己烷∶丙酮洗脫。含有洗脫產(chǎn)物的分部積集并蒸干得916毫克1-〔(S)-2-〔〔(2-苯乙基)(苯甲氧基)氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮無(wú)色的油。
f)(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(2-苯乙基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽由e處得到的以氬清洗過(guò)的苯甲酯產(chǎn)物(916毫克，1.26毫克分子)的溶液在甲醇(10毫升，三乙胺(0.53，3.78毫克分子，3當(dāng)量)及水(1.5ml)混合液里，使用10%鈀/碳催化劑(184毫克，20%重量比)處理并把黑色的懸浮液在通氫下攪拌5小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾去除催化劑，將濾液蒸發(fā)，放進(jìn)水中，再通過(guò)聚碳酸酯濾器及預(yù)濾器過(guò)濾和再度蒸之。加入1N氫氧化鋰(5ml)，并在HP-20樹(shù)脂(孔型，交叉聯(lián)結(jié)聚苯乙烯二乙烯基苯聚合物樹(shù)脂)上層析，洗脫用水→乙腈梯度系統(tǒng)。含有產(chǎn)物的各分部，積集，蒸之，加入水(50ml)。冰凍和凍干成373毫克(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(2-苯乙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽的淺白色，顆粒狀固體;熔點(diǎn)軟化于180℃熔于200℃以上;〔α〕22D＝-43℃(c＝0.5，甲醇)，TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.17。
〔分析〕C19H27N2O6P2Li·1.12H2O計(jì)算值C，51.35;H，6.63;N，6.30;P，6.97實(shí)例值C，51.35;H，6.75;N，5.90;P，6.80
例2(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(3-苯丙基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)(3-苯丙基)膦酸，1-金剛烷胺鹽將2，2′-偶氮二異丁腈(3克)加到攪拌著的在無(wú)水乙醇(60毫升)和濃硫酸(15毫升)中3-苯基-1-丙烯(22.3克，188.7毫克分子)次磷酸鈉(60克，566毫克分子，3當(dāng)量)的混合物里，這種白色的懸浮液回流3小時(shí)，另外加入2，2′-偶氮二異丁腈(2克)并將混合物回流16小時(shí)以上?；旌衔锢鋮s后用乙醇洗滌并蒸至成油。向所得的油加入水(100毫升)，加50%NaOH(大約25毫升)，將它們調(diào)成堿性(pH近似13)，冷卻后接著用乙醚抽提(2×100毫升)水相層用濃硫酸(12毫升)酸化并用乙酸乙酯抽提之。該乙酸乙酯抽提物用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得31.55g粗制(3-苯丙基)氧磷酸的清亮的油。
向該粗酸(18.4克，99.4毫克分子)加入乙醚(30毫升)并加入在乙醚(60毫升)里的金剛烷胺(15.1克，100毫克分子)，過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚沖洗和真空干燥得29.7克白色結(jié)晶的(3-苯丙基)氧磷酸，1-金剛烷胺鹽。熔點(diǎn)204-207°TLC(硅膠;異丙醇∶胺∶水，7∶2∶1)Rf＝0.62。
b)1-〔(S)〔〔(苯甲氧基)-羰基〕氨基〕-2-〔〔(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯將從1-金剛烷胺鹽4.82毫克分子溶于0.1N HCl(50毫升)里并由乙酸乙酯抽提而從該鹽里再生出(3-苯丙基)氧磷酸。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸至成清亮的油。該油溶于干燥的四氫呋喃里(20毫升)并用1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯基甲酯(1.5克，3.21毫克分子)處理，接著用二環(huán)己基碳二亞胺(995毫克，4.82毫克分子)及二甲氨基吡啶(59毫克)處理，在室溫下經(jīng)過(guò)5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋混合物，濾去二環(huán)己基脲。濾液用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)成油。加進(jìn)乙酸乙酯，過(guò)濾，蒸發(fā)，再加入小量乙酸乙酯并層析(硅膠SiliCAR CC-7)，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脫。含有該產(chǎn)物的各分部積集，蒸發(fā)，再加入乙酸乙酯，過(guò)濾，蒸發(fā)而得2.052克。1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-〔〔(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。TLC(硅膠;丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.30。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔羥基(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽從(b)而得的苯甲酯產(chǎn)物(2.052克，3.23毫克分子)在二噁烷(12毫升)的混合物用高碘酸鈉水溶液(4毫升水中含794毫克，3.71毫克分子，1.15當(dāng)量)處理。這白色的懸浮液在通氬下攪拌過(guò)夜，所得的橙色懸浮液分配在乙酸乙酯和10%硫酸氫鉀之間。用水，稀的硫酸氫鈉及鹽水洗滌該有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥并將它蒸成黃色的半固體。將該固體放入乙酸乙酯，過(guò)濾，蒸發(fā)，放入乙酸乙酯(2毫升)及乙醚(5毫升)里，用金剛烷胺的乙醚溶液(600毫克，含于5毫升乙醚)處理之。在一個(gè)氬套(吸濕的固體)中過(guò)濾以收集該沉淀內(nèi)。接著真空干燥而得1.857克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔羥基(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽的白色固體。TLC(硅膠;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)R＝0.14。
d)(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(3-苯丙基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸將從c而得的1-金剛烷胺鹽(1.857克)溶于1.0當(dāng)量鹽酸并用乙酸乙酯抽提之。用鹽水洗滌該有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)而成1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔羥基(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。該物質(zhì)經(jīng)用氬氣凈化的溶液在甲醇(10毫升)里用10%鈀/碳催化劑(226毫克，重量比15%)處理，黑色懸浮液在通氫之下攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)干燥的硅藻土塊過(guò)濾除去催化劑，剩余物放入水(50ml)中，以聚碳酸酯膜過(guò)濾之，并蒸發(fā)而得963毫克(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(3-苯丙基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的白色固體;熔點(diǎn)165-175℃黃化;〔a〕22D＝45.2°(c＝0.5，甲醇)TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.22。
〔分析〕C20H31N2O6P1.42H2O計(jì)算值C，53.13;H，7.55;N，6.20;P，6.85實(shí)測(cè)值C，53.13;H，7.31;N，5.97;P.6.90例3(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽a)(4-苯丁基)膦酸，二芐酯通氬下，加油散50%的氫化鈉(1.01克，20.8毫克分子到溶于干燥二甲基甲酰胺(30毫升)里的二芐亞磷酸(5.25克，20.0毫克分子)溶液里。所得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，而且在40°(水浴溫度)下攪拌30分鐘。所得的清亮黃色溶液讓它冷至室溫并用溶在二甲基甲酰胺(3毫升)里的4-苯丁基氯(4.0克，23.7毫克分子)溶液處理之。所得的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)和在40°下攪拌2小時(shí)?；旌衔锓峙湓谝宜嵋阴ズ?%硫酸氫鉀之間。有機(jī)相連續(xù)用水洗滌(2次)，用飽和碳酸氫鈉洗滌(2次)，并用飽和氯化鈉洗滌(2次)，在硫酸鈉上干燥及蒸發(fā)。剩余物用快速層析(硅膠，100克，LPS-1)純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫而得(4-苯丁基)膦酸，二芐酯的無(wú)色而有點(diǎn)粘稠的油。
b)1-〔(S)-2-〔〔(4-苯丁基)(苯甲氧基)-氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯將五氯化磷(320毫克，1.54毫克分子)加到溶在無(wú)水苯(3.0毫升)里(4-苯丁基)膦酸，二芐酯(595毫克，1.51毫克分子的溶液里。所得的混合物在室溫下通氬攪拌30分鐘和在60°(水浴溫度)下攪拌45分鐘。蒸發(fā)該溶液(60°，0.5毫米水銀柱壓高)，并將它放入苯中再引蒸發(fā)之。這一過(guò)程重復(fù)2次。這種粗制膦酸氯化物加入無(wú)水二氯甲烷(5.0毫升)，用在無(wú)水二氯甲烷(50毫升，三乙胺(0.35毫升，2.53毫克分子)及二甲氨基吡啶(40毫克)中的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的溶液處理之，而且在室溫下通氬攪拌。經(jīng)4小時(shí)之后，混合液分配在乙酸乙酯-5%硫酸氫鉀之間。有機(jī)相連續(xù)用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫鈉干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在上述同樣的條件下再用第二批膦酸氯化物處理。像前面一樣地完成之并用快速層析(硅膠，100克，LPS-1)純化和用丙酮-己烷(3∶7)洗脫而得-428毫克1-〔(S)-2-〔〔(4-苯丁基)(苯甲氧基)氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種粘性油，TLC(硅膠;甲醇∶二氯甲烷5∶95)Rf＝0.45TLC(硅膠;丙酮∶二氯甲烷2∶8)顯出2點(diǎn)(位于膦異構(gòu)體，大約是1∶1)Rf＝0.54和0.49。
c)(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽從b而得的苯甲氧酯產(chǎn)物(428毫克，0.57毫克分子)溶液，在甲醇(15毫升)，水(3毫升)，及三乙胺(0.27毫升)混合物里用10%鈀/碳催化劑(10克)處理并在氫氣氛下(球形玻璃瓶)攪拌3小時(shí)。將混合物用硅藻土過(guò)濾，而催化劑另用甲醇充份洗滌。合并濾液用2N氫氧化鋰(0.85毫升，1.7毫克分子)溶液處理之，并蒸發(fā)至干。剩余物放入水中，過(guò)濾(用微孔膜進(jìn)行)并凍干。粗產(chǎn)品在HP-20離子交換柱(柱床體積250毫升，柱徑1英寸)純化并用水→乙腈(90%)梯度溶液，流量為5毫升/分洗脫之，并收集5毫升的各洗脫分部。含該產(chǎn)物的各分部合并蒸發(fā)至干，剩余物放入水中，過(guò)濾(用微孔膜進(jìn)行)并凍干而得215毫克(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基-(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽的白色固體;〔α〕22D＝-41.4°(c＝1.15，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶濃氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.33。
〔分析〕C21H31N2O6P·2Li·1.3H2O計(jì)算值C，53.01;H，7.12;N，5.89;P，6.51實(shí)測(cè)值C，52.97;H，7.35;N，5.74;P.6.2例4(S)-1-〔6-氨基-2〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕-氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)(4-苯丁基)次膦酸將濃硫酸(15毫升)，4-苯基-1-丁烯(25.0克，0.189毫克分子)及2，2′-偶氮二異丁腈(3.0克)加到在無(wú)水乙醇(600毫升)里的水合次膦酸鈉(60克，0.566毫克分子)的懸浮液里。所得的混合物回流6小時(shí)，并用第二份2，2′-偶氮二異丁腈(2.0克)處理，另外再回流16小時(shí)。冷卻的混合物過(guò)濾并真空濃縮。剩余物懸浮在水(200毫升)中，用50%氫氧化鈉溶液使之堿化，并用兩份乙醚(每份200毫升)洗滌之。該水相用濃硫酸酸化，并用乙酸乙酯抽提之。乙酸乙酯抽提液用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)而得34.5g粗(4-苯丁基)次膦酸，1-金剛烷胺鹽的白色固體;熔點(diǎn)192-200℃。
這-1-金剛烷胺鹽(10.5克)分配在乙酸乙酯-1N鹽酸(每種150毫升)之間。該乙酸乙酯相用1當(dāng)量HCl及飽和NaCl水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)而得5.75克純的(4-苯丁基)次膦酸的無(wú)色粘性油。TLC(硅膠;異丙醇;濃氨∶水7∶2∶1)Rf＝0.67。
b)1-〔(S)-6-〔〔苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽在干燥的四氫呋喃(8.0ml)里的(4-苯丁基)次膦酸(0.67克，3.38毫克分子)和1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(1.0克，2.14毫克分子)溶液用二環(huán)己基碳二亞胺90.67克，3.25毫克分子)及二甲基氨基吡啶(0.1克)處理之，并在室混下通氬攪拌。2小時(shí)后，過(guò)濾該混合物，用乙酸乙酯稀釋之并用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌之，無(wú)水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，剩余物通過(guò)一層硅膠(Sili CAR CC7，10g)墊過(guò)濾，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脫。含有該產(chǎn)物的各分部積集并蒸發(fā)得1.42克1〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)-羰基〕氨基〕-2-〔〔(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的無(wú)色的油。TLC(硅膠;丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.18。
上述苯甲酯(1.42克)加入二噁烷(10毫升)，并用溶于水6毫升的高碘酸鈉(0.5克，2.34毫克分子)溶液處理之，而且在室溫下攪拌16小時(shí)。隨后將橙色的混合物分配在乙酸乙酯和1%硫酸氫鉀溶液之間。該有機(jī)相用水，稀硫酸氫鈉及飽和NaCl洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)品加入少量乙酸乙酯(大約5毫升)溶液，用乙醚(大約20毫升)稀釋，用溶在乙醚(4毫升)里的1-金剛烷胺(0.34克，2.25毫克分子)的溶液處理之。收集白色沉淀物，用乙醚洗滌之，并真空干燥成1.5克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽的一種白色固體;熔點(diǎn)129-140℃。TLC(硅膠;乙酸∶甲醇∶二氯甲烷;1∶1∶20)Rf＝0.24(游離酸)。
c)(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸從b處而得的1-金剛烷胺鹽產(chǎn)物(0.8克，0.98毫克分子)分配在乙酸乙酯和1 N HCl(每種20毫升)之間。該乙酸乙酯層用1 N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。剩余物加入甲醇(8.0毫升0，用10%鈀/碳催化劑(0.1克)處理，并在氫氣氛下(球形玻璃瓶?jī)?nèi))攪拌1.5小時(shí)。該混合物用硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)至干。剩余物加入水，而且用聚碳酸酯濾器過(guò)濾去除微量二環(huán)己基脲。蒸干洗脫液而得0.41克(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的白色固體;從乙腈研成粉后熔點(diǎn)160-175℃。從水-乙腈中重結(jié)晶之物熔點(diǎn)187-192℃。(分解);〔a〕22D＝-46.7°(c＝5.05，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.24〔分析〕C21H33N2O6P·O·7H2O計(jì)算值C，55.67;H，7.65;N，6.18;P，6.84實(shí)測(cè)值C，55.67;H，7.76;N，6.28;P.6.55。
例5(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔〔4-(4-氟苯基)丁基〕-羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)4 氟苯基-1-丁烯鎂屑(8.41克，3.46毫克分子及少量碘結(jié)晶的在蒸餾出的乙醚(400毫升)里攪拌著的懸浮液，用小量-4氟苯基氯溶液(41.4毫升，50克，346毫克分子溶于100毫升無(wú)水乙醚內(nèi))處理。混合物40°℃下(溫水浴)加熱到反應(yīng)開(kāi)始，且繼續(xù)滴加入苯基氯，其后就維持沸騰。在加完氯化物后，該混合物回流15分鐘，冷卻和用少量烯丙溴(60毫升，692毫克分子，2當(dāng)量)處理直至反應(yīng)(沸騰)再開(kāi)始。繼續(xù)逐滴加入溴化物以便維持慢慢的回流及一種米色沉淀出現(xiàn)。加完溴化物之后，混合物通過(guò)干燥的填充的硅藻土墊過(guò)濾，并用氯化銨和鹽水洗滌(三次)，且隨后無(wú)水碳酸鉀干燥。多余的乙醚在大氣壓下蒸餾而除去。而留下的剩余物真空蒸餾而得40.015克4-氟苯基-1-丁烯的一種清亮而無(wú)色的液體，沸點(diǎn)57-58℃(水銀柱壓高8-9毫米)。
b)〔4-(4-氟苯基)丁基〕次膦酸，1-金剛烷胺鹽在無(wú)水乙醇(600毫升)及濃硫酸(15毫升)里，4-氟苯基-1-丁烯(28.4克)及水合亞磷酸鈉(60克)的混合物用2，2′-偶氮二異丁腈(3克)處理并回流4小時(shí)。隨后另外加入2，2′-偶氮二異丁腈(2克)，而且其白色懸浮液回流過(guò)夜。過(guò)濾該懸浮液，并把濾液蒸發(fā)。加水(100毫升)，用50%NaOH溶液(25毫升)堿化之，并用乙醚抽提(兩次)。小心地用濃硫酸(12毫升)酸化該水層。并用乙酸乙酯抽提(兩次)。用鹽水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥之并蒸成36.2克〔4-(4-氟苯基)丁基〕次膦酸的一種奶黃色的油。
粗制的酸(10克)溶于乙醚(25毫升)里并用1-金剛烷胺(7克溶于50毫升乙醚)醚溶液處理之。沉淀物過(guò)濾收集用乙醚沖洗，并用真空干燥而得14.414g。〔4-(4-氟苯基)丁基〕次膦液，1-金剛烷胺鹽的白色結(jié)晶固體;熔點(diǎn)191-194℃。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.57。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔〔4-(4-氟苯基)丁基〕氧磷基〕氧基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯〔4-(4-氟苯基)丁基〕次膦酸，1-金剛烷胺鹽(1.18克)分配在1.0當(dāng)量HCl和乙酸乙酯之間。有機(jī)相用鹽水洗滌并在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)該混合物而得696毫克?！?-(4-氟苯基)丁基〕次膦酸。該酸(696毫克，3.22毫克分子1.5當(dāng)量)溶于無(wú)水四氫呋喃(15毫升)里，與1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(1.01克，2.15毫克分子，1當(dāng)量)合并，并用二環(huán)己基碳二亞胺(664毫克，3.22毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲基氨基吡啶(39毫克，0.15當(dāng)量)處理之。該白色懸浮液通氬于室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾去除二環(huán)己基脲。用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌濾液。接著在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸之成一種油狀剩余物。在-3/4英寸的SiliCAR硅膠層上層析和用乙醚∶丙酮(8∶2)洗脫以除去雜物。含有該產(chǎn)物的各分部積集并蒸成粗制的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氫基)羰基〕氨基〕-2〔〔4-(4-氟苯基)丁基〕氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的油。TLC(硅膠;乙醚∶丙酮，8∶2)Rf＝0.09。
d)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔〔4-(4-氟苯基)丁基)羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯在二噁烷(10毫升)和從C而得的粗苯甲酯產(chǎn)物的混合物用一種二高碘酸鈉水溶液(791毫克，3.70毫克分子，1.15當(dāng)量，溶于3.0毫升水中)處理之，而且該混合物在通氬下攪拌過(guò)夜。用水稀釋這種黃色的懸浮液，過(guò)濾，然后把它分配在1%硫酸氫鉀和乙酸乙酯之間。有機(jī)相用水，稀的硫酸氫鈉(足以排除色澤)及鹽水洗滌。然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸之成油。這種粗產(chǎn)油溶在乙醚(10毫升)中的溶液用一種1-金剛烷胺(487毫克溶于5毫升乙醚)的醚溶液處理。在通氬下過(guò)濾收集沉淀的鹽并真空干燥之。這種沉淀的鹽通過(guò)分配1.0當(dāng)量HCl和乙酸乙酯之間用鹽水洗滌其有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥以及蒸發(fā)而逆轉(zhuǎn)化成游離酸以生成1.25克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〕〕〕4-(4-氟苯基)丁基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種淺黃色的油。TLC(硅膠;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.62。
e)(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔〔4-(4-氟苯基〕丁基〕-羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸鈀碳20%的催化劑(188毫克，占重量15%)加在溶于甲醇(15毫升)的一種用氬清洗過(guò)的由d而得的苯甲酯(1.25克)產(chǎn)物里。黑色的懸浮液在通氫下攪拌45分鐘，通過(guò)干的硅藻土墊層過(guò)濾去除該催化劑，濾液蒸發(fā)成3-5毫升。加入水(50毫升)，殘留的沉淀二環(huán)己基脲通過(guò)聚碳酸酯膜過(guò)濾而排除。真空濃縮成788毫克。(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔〔4-(4-氟苯基)丁基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的一種白色固體;熔點(diǎn)178-185℃黃色;〔α〕22D＝-41.8℃(C＝0.5，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.24。
〔分析〕C21H32N2O6F·1.6H2O計(jì)算值C，51.76;H，7.28;N，5.75;F，3.90;P，6.36實(shí)測(cè)值C，51.79;H，7.04;N，5.36;F，3.90;P，6.40例6(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(5-苯戊基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)5-苯基-1-戊烯在二氯甲烷(150毫升)里的重鉻酸吡啶鎓(37.6克，0.10(摩爾)的懸浮液用4-苯丁醇(9.20克，61.2毫克分子)處理并在室溫下攪拌16小時(shí)?；旌弦涸儆昧硪环葜劂t酸吡啶嗡(10.0克，26.6毫克分子)處理并再攪拌6小時(shí)。然后用乙醚(大約200毫升)稀釋該混合液。用一層在硅酸鎂載體上的硅藻土墊層過(guò)濾，并用乙醚洗脫之。濃縮該濾液而得8.85克粉的4-苯基丁醛。TLC(硅膠;乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.74。
溶在甲苯(72.0毫升，43.2毫克分子)里的0.6摩爾六甲基二硅氮烷的溶液，通氬，在室溫下滴加溶于苯(200毫升)的甲基三苯基溴化膦鎓(17.4克，48.7毫克分子)。經(jīng)過(guò)在室溫下攪拌45分鐘之后，溶在苯(10毫升)的粗制醛(8.85克)的溶液逐滴加入，而所得的混合液在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后倒在飽和氯化銨溶液里，連繼用5%硫酸氫鉀及飽和NaCl溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。溶劑通過(guò)一個(gè)Vigreaux分餾柱在大氣壓力下蒸餾而去除。剩余物加入乙醚，而三苯基亞膦酸氧化物被濾去，將濾液真空蒸餾而得4.71克5-苯基1-戊烯的一種無(wú)色液體;沸點(diǎn)90-95℃(水銀柱壓高20毫米)。
b)(5-苯戊基)次膦酸水合次磷酸鈉(10.0克，94.3毫克分子)濃硫酸(2.5毫升)及溶在無(wú)水乙醇(100毫升)5-苯基-1-戊烯(4.61克，31.6毫克分子)的混合液用2，2′-偶氮二異丁腈(0.5克)處理并回流4小時(shí)。然后混合物用第二份2，2′-偶氮二異丁腈(0.5克)再處理并另外回流16小時(shí)。加入第三份2，2′-偶氮二異丁腈(0.5克)并繼續(xù)再回流5小時(shí)。
過(guò)濾該混合液并蒸至干。剩余物在水(大約100毫升)中懸浮，用3N NaOH溶液堿化之并用乙醚(2×100毫升)洗滌。用2摩爾硫酸酸化該水相并用乙酸乙酯抽提之。用飽和NaCl溶液洗滌這抽提物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)之而得5.51克粗的(5-苯基-戊烯)次膦酸的一種粘性液體。這一粗酸加入乙醚(大約50毫升)并用溶在乙醚(20毫升)內(nèi)的1-金剛烷胺(4.0克，26.5毫克分子)溶液處理。收集白色沉淀物，用乙醚洗滌之，并真空干燥成7.73克，(5-苯基戊基)次膦酸，1-金剛烷胺鹽，熔點(diǎn)182-184℃的一種白色固體。這種1-金剛烷胺鹽(2.0克)分配在乙酸乙酯和1當(dāng)量HCl之間。有機(jī)相用1當(dāng)量HCl及飽和NaCl溶液洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)成1.13克，純的(5-苯基戊基)次膦酸的一種無(wú)色粘性液體。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔(5-苯戊基)羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽(5-苯基戊基)次膦酸(0.86克，4.06毫克分子)及在無(wú)水四氫呋喃(5.0毫升)里的-1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酸(1.2克，2.56毫克分子)的混合物用二環(huán)己基碳二亞胺(0.85克，4.13毫克分子)及二甲基氨基吡啶(0.10克)處理并在室溫下通氬攪拌。三小時(shí)之后，用乙酸乙酯稀釋該混合液并過(guò)濾。濾液連續(xù)用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)。剩余物加入乙酸乙酯-己烷，過(guò)濾去除二環(huán)己基脲和再度蒸發(fā)之。將這一粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠墊(Sili CAR CC-7)過(guò)濾，用丙酮己烷洗脫去除極性雜質(zhì)。TLC(硅膠;乙酸乙酯∶丙酮8∶2)Rf＝0.27。
將這純化的1-〔(S)-6-〔〔苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔(5-苯戊基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己苯〕-L-脯氨酸，苯甲酯放入二惡烷(9毫升)內(nèi)，并用高碘酸鈉(0.63克，2.94毫克分子)的水(5毫升)溶液處理之。所得的混合物在室溫下通氬攪拌16小時(shí)。然后將混合物分配在硫酸氫鉀和乙酸乙酯之間。有機(jī)相用稀硫酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)之。將這種粗產(chǎn)品加入少量乙酸乙酯(大約5毫升)用乙醚(大約50毫升)稀釋和用溶在乙醚(5毫升)里的1-金剛烷胺(0.4克，2.65毫克分子)溶液處理之?；旌弦赫舭l(fā)至干，固體剩余物用乙醚-己烷研磨成1.791克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔(5-苯基戊基)羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽的一種白色固體;熔點(diǎn)103-105℃。TLC(硅膠;乙酸∶甲醇∶二氯甲烷;1∶1∶20)Rf＝0.25(游離酸)。
d)(S)-1-〔6-氨基-2-〔羥基(5-苯基戊基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸從C而得的1-金剛烷胺(1.790克，21.6毫克分子)分配在乙酸乙酯和1當(dāng)量HCl(大約每種50毫升)之這。這乙酸乙酯相用1當(dāng)量HCl及飽和NaCl溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)成苯甲酯產(chǎn)物的粘性油。
這一苯甲酸加入甲醇(12毫升)，用10%的鈀/碳催化劑(0.2克)處理之，而且在氫氣氛(球形玻璃瓶)內(nèi)攪拌2小時(shí)，加入另一份20%氫氧化鈀/碳催化劑(0.16克)并另外氫化(加氫)該混合液2小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該混合液和蒸發(fā)之。剩余物與足量的甲醇一起加入水而使溶液起作用，而該溶液通過(guò)聚碳酸酯膜過(guò)濾。蒸干濾液而得0.946克，(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(5-苯基戊基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的白色結(jié)晶固體;熔點(diǎn)收縮溫度140℃，145-149℃;〔α〕22D＝-41.6°(C＝0.65，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶濃氨∶水，7∶2∶1)R＝0.23。
〔分析〕C22H35N2O6P1.5H2O計(jì)算值C，54.87;H，7.94;N，5.82;P，6.43實(shí)測(cè)值C，54.83;H，7.54;N，5.59;P，6.20。
例71-〔(S)-6-氨基-2-〔(羥基戊基氨磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸
a)戊基次膦酸向在無(wú)水乙醇(500毫升)中的水合次膦酸鈉(56克)的攪拌著的懸浮液里加入濃硫酸(14毫升)，隨后又加1-戊烯(11.9克，0.17克分子及2，2′-偶氮二導(dǎo)丁腈(2.7克)。反應(yīng)燒瓶裝有一干冰冷凝器。而這反應(yīng)混合物回流加熱過(guò)夜。冷卻混合物通過(guò)多孔玻璃過(guò)濾，濾液真空濃縮。所得的清亮的油加入水(100ml)，用50%NaOH堿化(pH13)，并用乙醚(2×100毫升)洗滌之。這一水溶液用濃硫酸酸化(pH1.5)，該產(chǎn)物用乙酸乙酯(300毫升)抽揖之。其有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并真空濃縮成21.7克、戊基次膦酸的清亮無(wú)色的油。
b)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔〔戊基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯戊基次膦酸(0.94克，6.9毫克分子)溶于四氫呋喃(30毫升)里，再加入1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(3.22克，6.02克分子)，二環(huán)己基碳二亞胺(1.42克，6.0毫克分子)及二甲基氨基吡啶(0.15g)。白色懸浮液在室溫下通氬攪拌6小時(shí)。用乙酸乙酯(200毫升)稀釋混合液，過(guò)濾并將濾液用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉，及鹽水洗滌，隨后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并真空濃縮成4.1g，粗1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基-2-〔(戊基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(羥基戊基氧磷基)氧基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯從(b)處所得的苯甲酯產(chǎn)物在二惡烷(45毫升)里的溶液用在水(17毫升)的高碘酸鈉(1.5克，7毫克分子)溶液處理之。所得的混合物在室溫下通氬攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(250毫升)稀釋這種淺棕色溶液并先后用10%硫酸氫鉀(100毫升)，40%碳酸氫鈉(100毫升)水及鹽水洗滌之，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并真穴濃縮成4.3克粗的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(羥基戊基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯這一苯甲酯(4.3克)溶于乙酸乙酯(20毫升)里，加入在乙酸乙酸(15毫升)中的1-金剛烷胺(2.0克)。收集沉淀了的鹽而得5.0克。1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)-羰基〕氨基〕-2-〔(羥基戊基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽的一種白色固體。該鹽(5.0克)分配在1當(dāng)量HCl和乙酸乙酯之間。這一有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真穴濃縮成2.8g。1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基羰基〕氨基〕-2-〔(羥基戊基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。
d)1-〔(S)-6-氨基-2-〔(羥基戊基氧磷基)-氧基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸將20%的鈀/碳催化劑加到在甲醇(20毫升)里的從C而得的苯甲酯產(chǎn)物的溶液中，并將該混合物在大氣壓力下氫化處理45分鐘。通過(guò)硅藻土過(guò)濾而去除催化劑，并把濾液真空濃縮。剩余物溶于水(10毫升)中，通過(guò)聚碳酸酯膜過(guò)濾并將濾液濃縮成3毫升。這一產(chǎn)品在0℃下慢慢結(jié)晶2小時(shí)，然后過(guò)濾及真空干燥而得0.92克1-〔(S)-6-氨基-2-〔(羥基戊基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的一種白色固體;熔點(diǎn)175-179℃(分解)，〔a〕22D＝-65℃(C＝0.51，甲醇)、TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.24。
〔分析〕C16H31N2PO61，2H2O計(jì)算值C，48.04;H，8.42;N，7.00;P，7.74實(shí)測(cè)值C，48.11;H，8.39;N，6.90;P，7.45。
例8(S)-1-〔6-氨基-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽
a)己基膦酸，二芐酯二芐亞膦酸(13.48毫升，61毫克分子)滴加到在無(wú)水二甲基甲酰胺(45毫升)中的預(yù)先洗過(guò)的氫化鈉(1.61克，67.1毫克分子)的懸浮液里。棕色混合液在室溫下通氬攪拌2小時(shí)。然后加入正-己基溴(8.5毫升，60.6毫克分子)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，繼而分配在5%硫酸氫鉀和乙酸乙酯之用。用鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)成黃色的油。經(jīng)快速層析(LPS-1硅膠)并用己烷乙酸乙酯(8∶2)洗脫。含有該產(chǎn)物的各分部積集并蒸發(fā)成9.33克。己基次膦酸，二芐酯的一種無(wú)色的油。
b)1-〔(S)-2-〔〔(苯甲氧基)己基氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯己基次膦酸，二芐酯(1.5克，4.5毫克分子)溶在無(wú)水苯5毫升)中的溶液用五氯化磷(0.95克，4.57毫克分子)處理并在70℃(水浴溫度)加熱通氬1.5小時(shí)。溶液蒸發(fā)至干(0.5毫米水銀柱壓高，70℃)而且向剩余物加入苯(大約3毫升)并再蒸發(fā)之。
所得的這種粗氯化亞磷酸加入無(wú)水二氯甲烷(10毫升)，并用一種溶在二氯甲烷(10毫升)，并用一種溶在二氯甲烷(5毫升)中的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(1.4克，3.0毫克分子)的溶液處理之。所得的溶液在冰浴里冷卻和用三乙胺(0.83毫升，6.0毫克分子)及二甲基氨基吡啶(0.1克)處理并讓它回升至室溫。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，混合液分配在乙酸乙酯和5%硫酸氫鉀之間，有機(jī)相用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉接連洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)。其粗產(chǎn)品用硅膠(LPS-1，80克)層析純化，并用丙酮∶己烷(3∶7)洗脫，隨后再用中性鋁(Act Ⅳ，60克)層析和用丙酮∶己烷(3∶7)洗脫成0.95克1-〔(S)-2-〔〔(苯甲氧基)己基氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種無(wú)色粘性的油。TLC(硅膠，丙酮∶二氯甲烷，2∶8)兩重疊點(diǎn)(異構(gòu)體位于膦)Rf＝0.69及0.66。
c)(S)-1-〔6-氨基-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽在甲醇(30毫升)，水(6毫升)混合液里的從b處得的苯甲酯產(chǎn)物(0.91克，1.29毫克分子的溶液和三乙胺(0.6毫升)用10%鈀/碳催化劑(0.2克)處理并在氫氣氛(球形玻璃瓶)下攪拌1.5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾混合液，并用甲醇充份洗滌催化劑。將合并在一起的濾液用2N氫氧化鋰(1.9毫升，3.8毫克分子)處理并蒸干，向玻璃狀殘留物加入水，過(guò)濾(用微孔薄膜)，并在HP-20離子柱(柱床體積250毫升，1英寸直徑)上層析，用水(100%)→乙腈(90%)梯度，流量5毫升/分，收集5毫升各分部。含有該產(chǎn)物的各分部合并并蒸發(fā)。殘留物加入水，過(guò)濾(微孔薄膜)，并凍干而得368毫克。(S)-1-〔6-氨基-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽的一種白色顆粒固體;熔點(diǎn)223-226℃(分解);〔α〕22D＝-50.1°(C＝1.12，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶濃氨∶水，7∶2∶1)R＝0.34。
〔分析〕C17H31N2O6P·2Li0.38H2O計(jì)算值C，49.67;H，7.79;N，6.83;P，7.53實(shí)例值C，49.67;H，8.16;N，6.83;P，7.1。
例9(S)-1-〔6-氨-2-〔(己基羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)己基次膦酸，1-金剛烷胺鹽將濃硫酸(15毫升)加到在無(wú)水乙醇(600毫升)里的水合次磷酸鈉(60克，566毫克分子，3.0當(dāng)量)的懸浮液里，接著加1-己烷(15.9克，189毫克分子，1當(dāng)量)。該混合液用2，2′-偶氮二異丁腈(2.0克)處理，回流4小時(shí)后，再用2，2′-偶氮二異丁腈(2.0克)處理并另外回流16小時(shí)。過(guò)濾冷卻的混合液，蒸發(fā)濾液，把它懸浮在水(200毫升)中并用50%NaOH溶液(大約25毫升)堿化之，然后用乙醚(2×200毫升)洗滌之。用濃硫酸(12毫升)酸化該水相，并用乙酸乙酯抽提之。用鹽水洗滌該有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸成24.82克粗的己基次膦酸的一種無(wú)色粘性油。
向這種粗酸(15克，100毫克分子)加入乙酸乙酯(200毫升)，并用溶在乙酸乙酯(200毫升)里的1-金剛烷胺鹽(15.1克，100毫克分子)溶液處理之。過(guò)濾收集沉淀鹽并真空干燥成27.79克己基次膦酸，1-金剛烷胺鹽。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.64。
b)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-2-〔(己基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯從(a)處而得的1-金剛烷胺鹽(1.45克，4.82毫克分子，1.5當(dāng)量)溶于HCl并用乙酸乙酯抽提。用鹽水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸成己基放膦酸的一種清亮的油。將這油溶于無(wú)水四氫呋喃(20毫升)，加入1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(1.5克，3.21毫克分子，1當(dāng)量)，二環(huán)己基碳二亞胺(995毫克分子，4.82毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲基氨基吡啶(59毫克，0.15當(dāng)量)。在室溫下通氬攪拌這一白色懸浮液5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合液，過(guò)濾去除沉淀的二環(huán)己基脲，并用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌之，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸成油。該粗油加入乙酸乙酯(5毫升)，并在一層硅膠(SiliCAR(C-7)墊上層析，用乙醚∶丙酮S∶2)洗脫，洗脫產(chǎn)物各分部積集并蒸發(fā)，加入乙酸乙酯，再過(guò)濾和蒸成2.145克1-〔cs〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔己基羥基-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種油狀半固體。TLC(硅膠;乙醚∶乙酸酯)Rf＝0.20。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(己基-羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽從(b)而得的苯甲酯產(chǎn)物(2.145克，3.57毫克分子)和二噁烷(12毫升)的混合液用一種高碘酸鈉水溶液(79毫克，3.7毫克分子，1.15當(dāng)量溶于4毫升水中)處理。在室溫下通氬攪拌這一白色懸浮液過(guò)夜。這種橙色的懸浮液分配在1%硫酸氫鉀和乙酸乙酯之間。用水，稀硫酸氫鈉(足以褪色的)及鹽水洗滌該有機(jī)層，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸之成油。剩余物加入乙酸乙酯，過(guò)濾去除殘留的二環(huán)己基脲，并蒸該混合液。將這種粗油溶于乙酸乙酯(4毫升)及乙醚(10毫升)，并用1-金剛烷胺醚溶液(5毫升乙醚內(nèi)含600毫克)處理之而純化該粗油。在一氬套內(nèi)過(guò)濾該沉淀固體，然后真空干燥成2.205克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，1-金剛烷胺鹽的淺白色固體;熔點(diǎn)133-136℃。TLC(硅膠∶甲烯氯∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.27。
d)(S)-1-〔6-氨基-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸將從(c)而得的1-金剛烷胺鹽產(chǎn)物(2.205克)溶于1.0當(dāng)量HCl(50毫升)內(nèi)，用乙酸乙酯抽提，并用鹽水洗滌該有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥且蒸成1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(己基羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。將油溶于甲醇(10毫升)，用氬泡清洗該溶液，然后加10%鈀/碳催化劑(265毫克，15%重)。在通氫下攪拌這黑色懸浮液1小時(shí)，用干的硅藻土層過(guò)濾去除催化劑，并把濾液蒸干。白色剩余物加入水(50毫升)用聚碳酸酯膜過(guò)濾蒸發(fā)并用乙腈共沸一次而成1.003克(S)-1-〔6-氨基-2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，的白色顆粒狀固體;烷點(diǎn)160-170℃(發(fā)黃);〔α〕22D＝-49℃(C＝0.5，甲醇)。
TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)。Rf＝0.26。
〔分析〕C17H33N2O6P·1.0H2O計(jì)算值C，49.75;H，8.60;N，6.83;P，7.55實(shí)測(cè)值C，49.79;H，8.44;N，6.72;P，7.20例101-〔(S)-6-氨基-2-〔(庚基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)庚基次膦酸，1-金剛烷胺鹽在無(wú)水乙醇(225毫升)里的1-庚烷(6.6克，67.2毫克分子)的溶液加入次磷酸鈉(22.5克，212毫克分子)，接著又加入濃硫酸(5.6毫升)?；旌弦河?，2′-偶氮二異丁腈(1.1克)處理，回流5小時(shí)，再用2，2′-偶氮二異丁腈(0.7克)處理和回流過(guò)夜。反應(yīng)物冷卻、過(guò)濾而濾液真空干燥。用水(70毫升)稀釋濃縮物，以50%NaOH使之堿化，乙醚(2×100毫升)洗滌之。水相層用濃硫酸酸化，產(chǎn)物以乙酸乙酯抽提。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮成11.9克粗庚基次膦酸的一種粘性油。這種粗酸溶在乙酸乙酯(70毫升)里的溶液用溶在100毫升乙酸乙酯里的1-金剛烷胺(10.6克)處理。過(guò)濾沉淀鹽并真空干燥而得18.5克庚基次膦酸，1-金剛烷胺鹽。
b)1〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚基-氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯從(a)處而得的1-金剛烷胺鹽(3.15克，10毫克分子)溶于1當(dāng)量HCl并用乙酸乙酯抽提，有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空濃縮生成1.7克庚基次膦酸。將它和1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(3.12克，6.66毫克分子)一起溶于無(wú)水四氫呋喃并冷至0℃。加入二環(huán)己基碳二亞胺(2.06克，10毫克分子)及二甲基氨基吡啶(0.12克，并且在0℃下通氬攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，接著再在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(120毫升)稀釋該混合物，過(guò)濾并將濾液用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空濃縮。將所得油溶在乙酸乙酯(5毫升)里，通過(guò)鋪的一層硅膠(3/4英寸的SiliCAR(C-7墊)墊上，用乙醚∶丙酮(8∶2)過(guò)濾洗脫。濾液真空濃縮而生成3.95克粗的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。TLC(硅膠，乙醚∶丙酮;8∶2(Rf＝0.15。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚基-羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯在二噁烷里(20毫升)從(b)而得的苯甲酯產(chǎn)物(3.95克，6.2毫克分子)用高碘酸鈉水溶液(10毫升水含1.7克，8.0毫克分子)處理。在室溫下通氬攪拌該白色懸浮液。用乙酸乙酯(150毫升)稀釋該反應(yīng)混合液，而其有機(jī)相用1%硫酸氫鉀(2×50毫升)，水及鹽水(2×50毫升)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮而生成3.7克粗1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。
在乙醚(10毫升)里的1-金剛烷胺(1.0克)加到在乙酸乙酯-乙醚(1∶25)里的粗苯甲酯產(chǎn)物的溶液里。濾出沉淀的固體并讓它蒸干成3.0克1-金剛烷胺鹽產(chǎn)物。將這些鹽產(chǎn)物分配在乙酸乙酯(100毫升)和1當(dāng)量HCl(50毫升)之間。用水和鹽水洗滌該有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮成2.1克純的1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚-基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。
d)1-〔(S)-6-氨基-2-〔(庚基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸在甲醇(20毫升)里從(c)而得的苯甲酯產(chǎn)物(2.1克)用20%氫氧化鈀/碳催化劑加氫1小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾去除催化劑并把濾液真空濃縮。所得的油加入水(30毫升)用聚碳酸酯膜過(guò)濾該溶液。把濾液蒸至20毫升。濾出結(jié)晶物并真空干燥成0.7克1-〔(S)-6-氨基-2-〔(庚基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸;熔點(diǎn)180-186℃(190℃分解);〔a〕22D＝-54.4℃(C＝0.5，甲醇)TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.23。
〔分析〕C21H35N2OP60.8H2O計(jì)算值C，51.37;H，8.77;N，6，66;P，7.36實(shí)測(cè)值C，51.43;H，8.45;N，6.57;P，7.10例11〔(S)-1-〔6-氨基-2-〔(羥基辛基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸a)辛基次膦酸，1-金剛烷胺鹽在無(wú)水乙醇里的水合次膦酸鈉(60克)及-1辛烷(21.2克)的懸浮液中，加入濃硫酸(15毫升)并將混合液用2，2′-偶氮二異丁腈(3.0克)處理之。懸浮液回流3小時(shí)，另加2，2′-偶氮二異丁腈(2.0克)并將混合液再回流16小時(shí)以上?；旌弦豪浜筮^(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將它懸浮在水(200毫升中)用50%NaOH(大約25毫升，調(diào)成pH13)堿化之，以乙醚洗滌，(2×200毫升)。用濃硫酸酸化該水溶液，用乙酸乙酯抽提之。有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸成28.86g，粗辛基次膦酸的無(wú)色粘性油。
把這種粗酸(17.8克)溶于乙酸乙酯并用1-金剛烷胺的乙酸乙酯溶液(15.1克溶于200毫升乙酸乙酯)處理之。過(guò)濾收集沉淀鹽，乙酸乙酯洗滌并真空干燥得29.5克白色固體。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.63。
b)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(辛基-氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯從(a)得的1-金剛烷胺鹽產(chǎn)物分配在1.0當(dāng)量HCl和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌該有機(jī)相并在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)成清亮的油。這酸(857毫克，2.60毫克分子，1.5當(dāng)量)以及在無(wú)水四氫呋喃內(nèi)(15毫升)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(811毫克，1.73毫克分子，1.0當(dāng)量)的混合液用二環(huán)己基碳二亞胺(536毫克，2.6毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲基氨基吡啶(180毫克，0.51當(dāng)量)處理。所得的白色懸浮液通氬攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該混合液，濾去二環(huán)己基脲，用5%硫酸氫氫鉀，飽和碳酸氫鈉，及鹽水洗滌濾液，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸干。剩余物加入乙酸乙酯并在-3/4英寸的硅膠墊(SiliCAR(C-7)上層析，用乙酸乙酯∶丙酮(3;2)洗脫。含有該產(chǎn)物的各個(gè)分部合并，蒸發(fā)，加入乙酸乙酯，濾去殘留的二環(huán)己基脲，將濾液蒸發(fā)得1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(庚基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。TLC(硅膠;乙醚∶丙酮，8∶2)Rf＝0.18。
c)1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(羥基辛基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽從(b)而得的和二噁烷(10毫升)相混的苯甲酯產(chǎn)物(909毫克，1.45毫克分子)的混合液用高碘酸鈉水溶液(4毫升水內(nèi)含357毫克，1.15當(dāng)量)處理，該混合液在室溫下通氬攪拌過(guò)夜。橙色懸浮液分配在乙酸乙酯及1%硫酸氫鉀之間。用水，稀硫酸氫鈉及鹽水洗滌該有機(jī)相，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)成油。把它溶在乙酸乙酯(2毫升)和乙醚(10毫升)并用1-金剛烷胺醚溶液(10毫升)乙醚含260毫克，1.7毫克分子)處理而純化該粗油。在氬套內(nèi)過(guò)濾收集沉淀的鹽，然后真空干燥成875毫克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(羥基辛基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽的白色固體;TLC(硅膠;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.57。
d)(S)-1-〔6-氨基-2-〔(羥基辛基氧磷基)氫〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸從(c)處而得的1-金剛烷胺鹽產(chǎn)物分配在1.0當(dāng)量HCl和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌該有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)成709毫克1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-〔(羥基辛基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮油。
經(jīng)氬氣清洗過(guò)的在甲醇里(11毫升)的這油(709毫克的溶液用10%鈀/碳催化劑(106毫克，15%重量)處理。黑色的懸浮液在通氬下攪拌1.5小時(shí)。用干的硅藻土過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，加水(50毫升)用聚碳酸酯膜過(guò)濾和蒸發(fā)它。剩余物用乙腈共沸一次，然后真空干燥成398毫克，(S)-1-〔6-氨基-2-〔(羥基辛基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸的一種水合的白色固體;熔點(diǎn)168-172℃(分解);〔a〕22D＝-48℃(C＝0.5，甲醇)。TLC(硅膠，異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)R＝0.22。
〔分析〕C19H37N2O2P1.5HO計(jì)算值C，50.99;H，9.01;N，6.26;P，6.92實(shí)測(cè)值C，50.99;H，8.62;N，6.25;P，6.70例12(S)-1-〔6-氨基-2-〔(辛基羥基氧磷基)氧-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽a)辛基次膦酸，二芐酯預(yù)先洗過(guò)(己烷)的氫化鈉(1.43克，57毫克分子，1.1當(dāng)量)在無(wú)水二甲基甲酰胺(45毫升)里的懸浮液滴加二苯基次磷酸(11.5毫升，52毫克分子，1當(dāng)量)處理并將其混合液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入正-辛基溴(8.95毫升，52毫克分子，1當(dāng)量)，并將所得的懸浮液(可見(jiàn)溴化鈉沉淀的)在室溫下通氬攪拌3.5小時(shí)。該混合液分配在5%硫酸氫鉀和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌該有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)成一種黃色的油(16.88克)。在硅膠(LPS-1)上快速層析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫而純化之。蒸發(fā)含有各洗脫分部的產(chǎn)物而得8.51克辛基次膦酸，二芐酯的一種清亮的油。TLC(硅膠;己烷∶乙酸乙酯，8∶2)R＝0.14。
b)1-〔(S)-2-〔〔(辛基)(苯甲氧基)氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯辛基次膦酸，二芐酯(644毫克，1.72毫克分子，1.5當(dāng)量)在無(wú)水苯(10毫升)內(nèi)的混合液用五氯化磷(379毫克，1.82毫克分子，1.7當(dāng)量)處理，混合液在75℃(油浴)通氬攪拌3小時(shí)?；旌弦赫舾?0.5毫米水銀柱壓高)，加入苯(10毫升)，再蒸發(fā)，該過(guò)程重復(fù)2次以上。剩余物加進(jìn)無(wú)水二氯甲烷(10毫升)，再加上1-〔(S)-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-2-羥基-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(500毫克，1.07毫克分子，1當(dāng)量)，溶液冷至0℃(冰浴)，用三乙胺(0.24毫升，1.72毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲基氨基吡啶(21毫克，0.15當(dāng)量)處理之，然后在0℃下攪拌30分鐘，和在室溫下攪拌1.5小時(shí)?；旌衔锓峙湓诙燃淄榧?%硫酸氫鉀之間，用鹽水洗滌有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)成淺棕色油(865毫克)。這種粗油在硅膠(LPS-1)上快速層析并用己烷∶丙酮(7∶3)洗脫而純化。含有洗脫各分部的產(chǎn)物合并且蒸發(fā)，剩下的極性雜物用中性鋁(ActⅢ)過(guò)濾除去，并用己烷∶丙酮(7∶3)洗脫。含有洗脫各分部的產(chǎn)物合并且蒸發(fā)成282毫克1-〔(S)-2-〔(辛基)(苯甲氧基)氧磷基〕氧〕-6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮無(wú)色的油。TLC(硅膠;二氯甲烷∶丙酮，4∶1)Rf＝0.53。
c)(S)-1-〔6-氨基-2-〔(辛基羥基氧磷基)〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽將10%鈀/碳催化劑(56毫克，重量20%)加到在甲醇(6毫升)，水(0.5毫升)及三乙胺(0.16毫升，1.16毫克分子，3當(dāng)量)里的從(b)而得的苯甲酯產(chǎn)物用氬清洗過(guò)的溶液里。黑色的懸浮液通氫下攪拌1小時(shí)。用干的硅藻土層接著又連續(xù)用聚碳酸酯濾器及預(yù)濾器過(guò)濾除去催化劑。濾液蒸發(fā)成白色泡沫，加入1.0當(dāng)量氫氧化鋰(3毫升)，層析(HP-20樹(shù)脂)并用水→乙腈梯度系統(tǒng)洗脫，含有產(chǎn)物的各個(gè)分部合并，并蒸發(fā)成100克絨毛狀，白色的(S)-1-〔6-氨基-2-〔(辛基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽;熔點(diǎn)190℃軟化，205-209℃;〔α〕22D＝-43.6℃(C＝0.5，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.26。
〔分析〕C19H35N2O6P·2Li 2.3H2O計(jì)算值C，48.16;H，8.42;N，5.91;P，6.54實(shí)測(cè)值C，48.11;H，8.06;N，5.65;P，6.50例13(S)-1-〔2-〔〔(羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽a)1-〔(S)-2-〔〔(4-苯丁基)(苯甲氧基)氧磷基〕-氧〕-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯于干燥苯(10毫升)里的(4-苯丁基)次膦酸，二芐酯(1.5克，3.58毫克分子)的攪拌著的溶液，用五氯化磷(820毫克，3.94毫克分子，1當(dāng)量)處理，并在75℃(油浴)通氬加熱3小時(shí)，蒸發(fā)混合液(0.5毫米水銀柱壓高)加苯(8毫升)，再蒸發(fā)并重復(fù)這一過(guò)程兩次以上。剩余物加干燥二氯甲烷(10毫升)，冷至0℃(冰浴)，并用1-〔(S)-2-羥基-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯〔像美國(guó)專利4，452，790實(shí)例12(c)所提出那樣制備〕(646毫克，2.33毫克分子，0.65當(dāng)量)，三乙胺(0.502毫升，3.58毫克分子，0.1當(dāng)量)，及二甲氨基吡啶(44毫克，0.358毫克分子，0.1當(dāng)量)處理之。在室溫下攪拌2小時(shí)之后?；旌弦悍峙湓?%硫酸氫鉀和乙酸乙酯之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)成黃色的油。這粗油在硅膠(LPS-1)上快速層析，用己烷∶丙酮(7∶3)洗脫。含產(chǎn)物的各分部合并并蒸成869毫克1-〔(S)-2-〔〔(4-苯丁基)(苯甲氧基)氧磷基〕-氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種清亮的油。TLC(硅膠;二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.51。
b)(S)-1-〔2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽在甲醇(10毫升)，水(2毫升)及三乙胺(641毫升，4.6毫克分子，3當(dāng)量)里的用氬洗滌過(guò)的從(a)而得的苯甲酯產(chǎn)物(860毫克，1.53毫克分子)加10%鈀/碳催化劑(129毫克，重量15%)，而且該懸浮液在氫氣下攪拌1小時(shí)。混合液用硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)，加水5毫升)，用聚碳酸酯濾器及預(yù)濾器過(guò)濾，然后在AG-50 W-X8 Li型樹(shù)脂上層析，含產(chǎn)物的各分部合并，而且凍干而得552毫克。白色顆粒的(S)-1-〔2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽;
〔a〕＝-58.6℃(C＝0.5;甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水;7∶2∶1)Rf＝0.48。
〔分析〕C18H24NO6P·2Li2.5H2O計(jì)算值C，49.10;H，6.64;N，3.18;P，7.03實(shí)測(cè)值C，49.17;H，6.39;N，3，18;P，6.70。
例14(S)-1-〔2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽a)1-〔(S)-2-〔(苯甲氧基己基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯在干燥苯(10毫升)的己基次膦酸，二芐酸(1.5克，4.33毫克分子，1.5當(dāng)量)的溶液用五氯化磷(992毫克，4.76毫克，1.65當(dāng)量)處理?；旌弦涸?0℃(油浴)下通氬加熱攪拌2小時(shí)?；旌弦赫舭l(fā)至干(0.5毫米水銀柱壓高)，剩余物加苯(8毫升)，再蒸發(fā)，這一過(guò)程重復(fù)兩次以上。將剩余物溶于無(wú)水二氯甲烷(10毫升)，冷卻至0℃(水浴)，并用1-〔(S)-2-羥基-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(801毫克，2.89毫克分子，1當(dāng)量)，三乙胺(604毫升，4.33毫克分子，1.5當(dāng)量)及二甲氨基吡啶(53毫克，0.433毫克分子，1當(dāng)量)處理之。在0℃一小時(shí)及在室溫一小時(shí)后，混合液分隔在5%硫酸氫鉀及乙酸乙酯之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)成黃色的油。這粗油在硅膠(LPS-1)上層析，用己烷∶丙酮(8∶2)洗脫。含產(chǎn)物的各分部合并，并蒸發(fā)成735毫克1-〔(S)-2-〔〔(苯甲氧基)己基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的一種清亮而淺黃色的油。TLC(硅膠;二氯甲烷∶丙酮)Rf＝0.63。
b)(S)-1-〔2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽在甲醇(10毫升)，水(2毫升)，及三乙胺(0.565毫升，4.05毫克分子，3當(dāng)量)里的從(a)而得的用氬洗滌過(guò)的苯甲酯(735毫克，1.35毫克分子)的溶液里加入10%鈀/碳催化劑(110mg，重量15%)，并在氫氣下攪拌該懸浮液1.5小時(shí)?；旌弦河霉柙逋链策^(guò)濾，蒸發(fā)，加水，用聚碳酸酯濾器和預(yù)濾器過(guò)濾，然后在AG-50W-×8Li+型樹(shù)脂上層析，用水洗脫。含產(chǎn)物的各分部?jī)龈沙?42毫克(S)-1-〔2-〔(己基羥基氧磷基)氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽的一種白色顆粒固體;〔α〕22D＝-63.2°(c＝0.5，甲醇)。TLC(硅膠;異丙醇∶氨∶水，7∶2∶1)Rf＝0.56。
〔分析〕C14H24NO6P·2Li 1.6H2O計(jì)算值C，44.72;H，7.29;N，3.72;P，8.24實(shí)測(cè)值C，44.74;H，7.25;N，3.66;P，7.90例15(S)-1-〔2-〔〔(1-(苯甲酰氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽a)1-〔(二苯基)甲氨基〕戊基次膦酸于二噁烷(100毫升)的50%次膦酸水溶液在劇烈攪拌下一次全部加進(jìn)溶在二噁烷(100毫升)里的氨基二苯甲烷(0.296毫克分子)的溶液里。幾分鐘內(nèi)從所得的暖溶液里結(jié)晶出鹽。冷凍后，回收產(chǎn)物，過(guò)濾而得65.7g氨基二苯甲烷，次膦酸鹽;熔點(diǎn)171-173℃〔分析〕C13H16NO2P計(jì)算值C，62.64;H，6.47;N，5.62;P，12.40實(shí)測(cè)值C，62.63;H，6.52;N，5.55;P，12.20。
氨基二苯甲烷，次膦酸(6.25，0.024克分子)及戊醛(20毫升，0.9克分子，新蒸餾的)的混合液在65-70℃溫?zé)?5分鐘。所得的半固體塊用乙醇稀釋成75ml。從溶液分離出的固體過(guò)濾收集并用乙醚洗滌而得3.8克1-〔(二苯基)甲氨基〕戊基次膦酸;熔點(diǎn)203-205℃(濁熔)。
b)1-(氨基)戊基次膦酸1-〔(二苯基)甲氨基〕戊基次膦酸(5克，15毫克分子)，苯甲醚(5毫升)及三氟乙酸(50毫升)在氬氣下回流1小時(shí)。隨后分配在水(100毫升)及乙醚(100毫升)之間。水層過(guò)濾并真空濃縮，并用乙醇追查溶劑的微量元素。從而得到一種白色的固體。用乙腈研磨之并真空干燥過(guò)夜而得1.49克1-(氨基)戊基次膦酸。
c)1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕戊基次膦酸加2.5當(dāng)量NaOH，將1-(氨基)戊基次膦酸(1.95克，12.9毫克分子，50毫升水的)的pH調(diào)為9.5。溶液冷至0℃，和另外的NaOH一起少部分地加入氯甲酸芐酯(1.95毫升，2.2克，12.9毫克分子維持該pH9.5。在0℃及該pH下攪拌混合液2小時(shí)。用乙醚抽提這一反應(yīng)混合液以去除未參加反應(yīng)的氯甲酸芐酯。然后用濃HCl將這反應(yīng)混合液酸化成pH2，并隨后用乙酸乙酯抽提之。乙酸乙酸各抽提物合并并在硫酸鈉上干燥真空濃縮成2.93克1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕-氨基〕戊基次膦酸。
d)(S)-1-〔2-〔〔(1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕戊基次膦酸(490毫克，1.72毫克分子)及1-〔(S)-2-羥基-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯(255毫克，0.92毫克分子)在無(wú)水四氫呋喃(5毫升)的溶液用二環(huán)己基碳二亞胺(285毫克，1.38毫克分子)及二甲氨基吡啶(50毫克)處理并在室溫下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾混合液，用乙酸乙酯稀釋，而且接連地用5%硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)成粗的(S)-1-〔2-〔〔〔(1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕戊基〕氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯。
這粗苯甲酯加入二噁烷(5毫升)，用溶于水(3毫升)里的高碘酸鈉(250毫克，1.17毫克分子)的溶液處理之并在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌弦悍峙湓谝宜嵋阴ゼ?%硫酸氫鉀之間。有機(jī)相用稀硫酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)之。這粗產(chǎn)物加乙醚(大約10毫升)并用1-金剛烷胺(150毫克，1.0毫克分子)在己烷(5毫升)的溶液處理之，蒸干該溶液，并用己烷研磨剩余物而得563毫克(S)-1-〔2-〔〔〔1-〔〔(苯甲氧基〕羰基〕氨基〕戊基〕羥基氧磷基〕氧基〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金剛烷胺鹽。
該鹽分配在乙酸乙酯及1當(dāng)量HCl之間。乙酸乙酯相用1當(dāng)量HCl及飽和NaCl溶液洗滌。硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)成435毫克(S)-1-〔2-〔〔〔1-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，苯甲酯的無(wú)色氣體。TLC(硅膠;二氯甲烷∶乙酸∶用醇，20∶1∶1)Rf＝0.12。
e)(S)-1-〔2-〔〔〔1-(氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸。
從(d)而得的苯甲酯產(chǎn)物(1.8克，3.2毫克分子)溶于甲醇(50毫升)內(nèi)，并加入10%氫氧化鈀/碳催化劑(280毫克)。混合液在氫氣氛下攪拌6小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾甲醇溶液并真空濃縮成780毫克白色固體(S)-1-(2-〔〔〔(-(氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸。TLC(硅膠∶異丙醇∶氨水，7∶2;1)Rf＝0.53。
f)(S)-1-〔2-〔〔〔1-(苯甲氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽在無(wú)水乙腈(10毫升)里的從(d)而得的產(chǎn)物(0.33克，1.0毫克分子)的懸浮液用雙三氟甲硅烷乙酰胺(0.93毫升，350毫克分子)處理并在室溫下通氬攪拌1.5小時(shí)。所得的清亮溶液用苯甲酰氯(0.13毫升，1.12毫克分子)處理，并在室溫下通氬攪拌1小時(shí)?；旌弦赫舾?，加丁腈(10毫升)一水(4毫升)并在室溫下攪拌15分鐘?；旌弦弘S后蒸干并與丁腈共沸而去除殘留的水。剩余物用乙醚研磨而得粗(S)-1-〔2-〔〔〔1-(苯甲氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸的白色固體。
這粗產(chǎn)物加1當(dāng)量氫氧化鋰(2.5毫升，2.5毫克分子)在HP-20離子交換柱上層析，用水-乙腈梯度濃度洗脫之。含產(chǎn)物的各分部合并，并蒸發(fā)。玻璃狀剩余物加水，過(guò)濾(微孔濾膜)并凍干成(S)-1-〔2〔〔〔1-(苯甲氨基)戊基〕羥基氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-L-脯氨酸，二鋰鹽的白色顆粒體;〔a〕22D＝-48.8°(c＝0.5，甲醇)，TLC(硅膠;二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，8∶1∶1)Rf＝0.29。
〔分析〕C20H27N2O7P·2Li 1.5H2O計(jì)算值C，50.02;H，6.32;N，5.83;P，6.45實(shí)測(cè)值C，50.02;H，6.39;N，5.87;P，6.10例161000片每片含有以下成份(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕-氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸 100毫克玉米淀粉 50毫克明膠 7.5毫克微晶纖維素(Avicel) 25毫克硬脂酸鎂 2.5毫克185毫克藥片是用足夠數(shù)量的一種明膠水溶液與(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-L-脯氨酸及玉米淀粉相混而制備?；旌衔锔稍锊⒛コ杉?xì)粉。微晶纖維素繼而與硬脂酸鎂混合制成顆粒。在壓片機(jī)上混合物壓制成每片含100毫克有效成份的1000片藥片。
用相似方法，可以制成任何例1-例3和例5-例12各產(chǎn)物的100毫克裝藥片。
例171000片每片含有以下成份(S)-1-〔6-氨基-2-〔〔羥基(4-苯丁基)-氧磷基〕氧〕-1-氧代丙基〕-1-脯氨酸 100毫克微晶纖維素 100毫克雙氫氯噻嗪 12.5毫克乳糖 113毫克玉米淀粉 17.5毫克硬脂酸 7毫克藥片是用足夠數(shù)量的(S)-1-〔6-氨基2-〔〔羥基(4-苯丁基)氧磷基〕氧〕-1-氧代己基〕-L-脯氨酸，微晶纖維素及一部份硬脂酸沖片而制得。丸子滾磨過(guò)＃2篩，然后與雙氫氯噻嗪，乳糖，玉米淀粉及剩下的硬脂酸相混和?；旌衔镌趬浩瑱C(jī)上壓成350毫克，膠囊狀藥片，在藥片中間劃線痕。
用相似方法，可制成任何例1-例3以及例5-例12產(chǎn)物的100毫克裝藥片。
例18Ⅰ式化合物在體內(nèi)作正常血壓試驗(yàn)。血管緊張素Ⅰ造成血管內(nèi)壓升高由于通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)把它轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ之故。ACE的抑制作用是通過(guò)服食化合物后血管緊張素Ⅰ前體靈敏度下降而反映出來(lái)的。Rubin等，“SQ14，225(D-3-巰基-2-甲基丙醇基-L-脯氨酸)，血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶的一種新的口服有效抑制劑”“藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志”204卷第271-280頁(yè)(1978)對(duì)體內(nèi)試驗(yàn)的過(guò)程作了較詳細(xì)的描述。
下表說(shuō)明服用Ⅰ式化合物口服劑量后所獲得的結(jié)果。之所以這樣選擇劑量是因?yàn)橄胧乖囼?yàn)物使用等克分子量，借此排除克分子量不同的差導(dǎo)性。血管緊張素Ⅰ前體靈敏度的抑制是用服食本試驗(yàn)化合物前所有的對(duì)血管緊張素Ⅰ靈敏度的百分比來(lái)表示，且在服用本試驗(yàn)化合物后每隔3-4小時(shí)測(cè)驗(yàn)1次。在此期間觀察到的最高抑制率是以0-100的百分比列于表上。所有的結(jié)果都是試驗(yàn)的每種化合物最少4次數(shù)值的平均數(shù)。所有化合物作了多于1個(gè)劑量的試驗(yàn)，人們可看到口服化合物劑量的增加導(dǎo)致抑制水平的增加。
最高抑制率試驗(yàn)化合物 0.5 1.5 5 15例1 50.30 64.50例2 32.30 66.70例3 20.90 74.00 91.00 97.10例4 46.60 69.00 89.00例5 22.20 69.00 80.50例6 64.70例7 57.20例8 19.70 72.40 82.70 85.50例9 17.90 66.50 82.10 90.30例10 45.00 66.00 75.00例12 16.80 51.10 82.60 93.60
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
包括它們的藥物上可接受的鹽，其中
-(CH2)4-CH3，-(CH2)5-CH3，-(CH2)6-CH3，-(CH2)7-CH3。
2.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的
3.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的
4.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的
5.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的
6.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的
7.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的R1是-(CH2)4-CH3。
8.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的R1是-(CH2)5-CH3。
9.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的R1是-(CH2)6-CH3。
10.按權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的R1是-(CH2)7-CH3。
11.一種哺乳動(dòng)物降血壓的方法，其中包括口服一種含有藥物學(xué)上可接受的載體以及Ⅰ式化合物的成份的有效劑量。
12.一種制備下式化合物的方法
其中包括a)在二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-二甲氨基吡啶存在時(shí)，將下式的次膦酸
偶合到下式羥酰脯氨酸酯
得出下式的中間產(chǎn)物
b)氧化從(a)生產(chǎn)的中間產(chǎn)物而得出下式的酯產(chǎn)物
c)去除R4酯基團(tuán)而產(chǎn)生理想的終產(chǎn)物其中的R2是1-10碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)s-NH2，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，(CH2)g-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
s是從1-7的整數(shù);q是0或從1-7的整數(shù);R6是氫，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的烷硫基，Cl，Br，F(xiàn)，CF3或羥基;P是1，2或3，只在R6是氫，甲基，甲氧基，Cl或F時(shí)P才是2或3;R3是氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈的烷基，-(CH2)r-Cl，-(CH2)r-Br，-(CH2)r-F，CF3，
-(CH2)r-NH2，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-s-烷基其中烷基是1-4碳的，r是從1-4的整數(shù)R7和R8是獨(dú)立選自由1-7碳原子的直鏈或支鏈組成的基團(tuán)，-(CH2)s-Cl，-(CH2)r-Br，-(CH2)r-F，
-(CH2)m-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
m是0，1;2或3;而R4是一易于去除的酯保護(hù)基團(tuán)。
13.按權(quán)利要求
12所述的方法，其中在(b)處的氧化劑是高碘酸鈉。
14.一種制備下式化合物的方法，
它包括a)在二環(huán)己基碳二亞胺及N，N-二甲氨基吡啶存在時(shí)，將下式的次膦酸
偶合到下式的醇上
而生成下式的中間產(chǎn)物
b)氧化在(a)處產(chǎn)生的中間產(chǎn)物而得出下式的甲酯
c)用氫氧化鋰處理從(b)處而得的甲酯產(chǎn)物去除其甲酯而得出下式的酸
d)在二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二味唑存在時(shí)，將從(c)處而得的酸產(chǎn)物偶合到下式的脯氨酸酯上
而得出下式的酯產(chǎn)物
以及e)去除R4酯基團(tuán)而產(chǎn)生出理想的終產(chǎn)物，其中的R2是1-10碳原子的直鏈或支鏈的烷基，-(CH2)s-NH2，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，-(CH2)g-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
q是0或從1-7的整數(shù);R6是氫，1-4碳原子烷基，1-4碳原子烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，Cl，Br，F(xiàn)，CF3，或羥基;P是1，2或3，只有R6是氫，甲基，甲氧基，Cl，或F時(shí)P才是2或3;R3是氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)r-Cl，-(CH2)r-Br，-(CH2)r-F，-CF3，
，
-(CH2)r-NH，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-烷基其中的烷基是1-4碳原子的烷基，
r是從1-4的整數(shù);R7和R8是獨(dú)立選自由1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基組成的基團(tuán)，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，
-(CH2)m-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
m是0，1，2或3;以及R4是一易于去除的酯保護(hù)基團(tuán)。
15.按權(quán)利要求
14所述的方法，其中在(b)處的氧化劑是高碘酸鈉。
16.一種制備下式化合物的方法
它包括a)用五氯化磷處理下式的次膦酸二酯
而得出下式的磷?；?br>b)在N，N-二甲氨基吡啶及三乙胺存在時(shí)用下式的羥酰脯氨酸酯與(a)得來(lái)的磷?；?br>氯相作用而得出下式的二乙酯
以及c)去除R4和R5酯基團(tuán)而產(chǎn)生理想的終產(chǎn)物，其中的R2是1-10碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)5-NH2，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，-(CH2)g-環(huán)烷基其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
s是從1-7的整數(shù);q是0或從1-7的整數(shù);R6是氫，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，Cl，Br，F(xiàn)，CF3，或羥基;P是1，2或3，只有在R6是氫，甲基，甲氧基，Cl或F時(shí)，P才是2或3;R3是氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基，
-(CH2)r-NH，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-烷基，其中的烷基是1-4碳原子的，
r是從1-4的整數(shù);R7和R8是獨(dú)立地選自由1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基組成的基團(tuán)，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，
，-(CH2)m-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
m是0，1，2或3;而R4和R5是易去除的酯保護(hù)基團(tuán)。
17.一種制備下式化合物的方法
它包括a)用五氯化磷處理下式的次膦酸二酯
而得出下式的磷?；?br>b)在二環(huán)己基碳二亞胺及N，N-二甲氨基吡啶存在時(shí)，從(a)處而得的磷?；扰c下式的醇相作用
而得出下式的甲酯中間產(chǎn)物
c)用氫氧化鋰處理從(b)處產(chǎn)生的甲酯中間產(chǎn)物而生成酸
d)在二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑存在時(shí)，將從(c)處而產(chǎn)生的酸偶合到下式的脯氨酸乙酯上
而得出下式的二酯
e)去除R4和R5酯基團(tuán)而產(chǎn)生理想的終產(chǎn)物，其中的R2是1-10碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)s-NH2-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，-(CH2)g-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是4-7碳原子的飽和環(huán)，
s是從1-7的整數(shù);q是0或從1-7的整數(shù);R6是氫，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，Cl，Br，F(xiàn)，CF3或羥基;P是1，2或3，只有在R6是氫，甲基，甲氧基，Cl或F時(shí)，P才是2或3;R3是氫，1-7碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)r-Cl，-(CH2)r-Br，-(CH2)r-F，-CF3，
，
-(CH2)r-NH2，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-烷基其中的烷基是1-4碳的，
r是從1-4的整數(shù);R7和R8是獨(dú)立地選自由1-7碳原子的直鏈或支鏈的烷基組成的基團(tuán)，-(CH2)s-Cl，-(CH2)s-Br，-(CH2)s-F，
-(CH2)m-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基是1-4碳原子的飽和環(huán)，
m是0，1，2或3;而R4和R5是易于去除的酯保護(hù)基團(tuán)。
專利摘要
公開(kāi)了從亞膦酸或氯代亞膦酸的中間產(chǎn)物制備膦酰羥酰脯氨酸的方法。這樣制得的化合物具有血管緊張轉(zhuǎn)化酶抑制作用；而且是有效的抗高血壓藥劑。本發(fā)明還以口服有效的如上式的抗高血壓藥劑為目的。其中的R
文檔編號(hào)C07F9/547GK87100055SQ87100055
公開(kāi)日1987年8月5日 申請(qǐng)日期1987年1月6日
發(fā)明者唐納德·史蒂文·卡蘭紐斯基, 小愛(ài)德華·威廉·皮特里洛 申請(qǐng)人:E·R斯奎布父子公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan