專(zhuān)利名稱(chēng)：脯氨酰羥化酶抑制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的支鏈抑制劑(branched inhibitors)脯氨酰-4-羥化酶(PHD)，以及使用這些抑制劑抑制脯氨酰羥化酶活性以預(yù)防和治療因細(xì)胞HIF應(yīng)答抑制或啟動(dòng)延遲導(dǎo)致的人類(lèi)病癥的方法，其中所述病癥包括，例如，局部缺血、視網(wǎng)膜退行性病變、和貧血。本發(fā)明還涉及使用這些抑制劑以保護(hù)細(xì)胞或組織避免因以下目的導(dǎo)致的缺氧性損傷的方法，例如，器官移植、缺血預(yù)處理、或干細(xì)胞移植。
背景技術(shù)：
局部缺血是由于攜帶血液至器官的脈管系統(tǒng)缺陷而導(dǎo)致向該器官的血液供應(yīng)減少。局部缺血導(dǎo)致缺氧，因?yàn)檠鯕馔ㄟ^(guò)器官血液灌注輸送。缺氧可能會(huì)對(duì)受累器官的長(zhǎng)期功能造成損害，因?yàn)楫?dāng)持續(xù)性缺氧時(shí)，就會(huì)發(fā)生細(xì)胞死亡。而且，局部缺血可能是致命性的。局部缺血可能是由，例如，中風(fēng)和心肌梗死中的心血管疾病、急性腎損傷、腦外傷、與神經(jīng)退行性病變有關(guān)、以及抗癌治療造成的。缺氧是人類(lèi)疾病中細(xì)胞損傷的常見(jiàn)病因，包括中風(fēng)、心肌梗死、和實(shí)體腫瘤。在過(guò)去二十年中，細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)已經(jīng)成為一種清楚的活性過(guò)程。多細(xì)胞有機(jī)體中的每一個(gè)細(xì)胞均能夠通過(guò)蓄積缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)對(duì)缺氧產(chǎn)生應(yīng)答，HIF是普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，其能夠激活一組基因，包括涉及葡萄糖攝取和代謝、細(xì)胞外PH控制、血管發(fā)生、紅細(xì)胞生成、有絲分裂、和凋亡的基因。HIF的發(fā)現(xiàn)為局部缺血和癌癥的治療打開(kāi)了一個(gè)嶄新的視野已發(fā)現(xiàn)，上調(diào)HIF水平對(duì)缺血性疾病、干細(xì)胞增殖[Zhang, CP. , et al. , Neurosignals15，259-265 (2006)]和移植[Liu, X. B·, et al, J Cell Biochem 106，903-911 (2009)]有益，而升高的HIF則是大部分侵襲性癌癥的標(biāo)記物，對(duì)其進(jìn)行下調(diào)則代表了癌癥治療的一種新方法。HIF由兩個(gè)亞基HIF-I α和HIF-1 β組成，在含氧正常條件下，HIF-I α迅速降解，而 HIF-1 β 則保持穩(wěn)定[Wang, G. L. , et al. , Proc Natl Acad Sci U SA92, 5510-5514(1995) ；ffang, G. L. , etal. , J Biol Chem 270，1230-1237 (1995)]。主要通過(guò)保守脯氨酸殘基的翻譯后修飾對(duì)HIF的水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。HIF-I α中pro564和/或402殘基的輕基化是其與von Hippel-Lindau(VHL)蛋白相互作用的必要條件,該相互作用生成一種復(fù)合物，使得HIF泛素化并且隨后發(fā)生蛋白酶體降解[Kaelin，W.G. , Jr. , Biochem BiophysRes Commun 338, 627-638 (2005) ] Pro564 的羥基化的發(fā)生早于 Pro402 [Chan, D. A.，etal.，Mol. Cell. Biol. 25，6415-6426 (2005)]，但是某些實(shí)驗(yàn)與該發(fā)現(xiàn)相矛盾[ViIlar, D.，etal.，Biochem J 408，231-240 (2007) ]。HIF-1 a Arg803的羥基化阻止其與轉(zhuǎn)錄因子激活劑前體 p300 相互作用[Lando, D.，et al, Science 295，858-861 (2002)]。在這兩種情況下，HIF的羥基化都是通過(guò)a -KG依賴(lài)性非血基質(zhì)鐵雙加氧酶、HIF脯氨酰_4_羥化酶(PHD1-3同工酶)和天冬酰胺酰羥化酶(或稱(chēng)為FIH，HIF抑制因子)完成[Hirota，K.，et al.，BiochemBiophys Res Commun 338,610-616 (2005)] HIFl也上調(diào)很多促死亡蛋白，因此，HIFl上調(diào)可以促進(jìn)死亡或促進(jìn)存活。然而，最近的證據(jù)[Siddiq, A. , et al, J Biol Chem 280, 41732-41743(2005) ；Knowles, H. J. , etal.,CircRes 95,162-169(2004) ；Baranova, 0. et al, J Neurosci 27,6320-6332(2007)]強(qiáng)烈提示，PHD和FIH是對(duì)包括慢性貧血和中風(fēng)在內(nèi)的多種病癥進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的重要靶點(diǎn)。PHD抑制劑消除HIFl介導(dǎo)的BNIP3和PUMA反式激活的能力，使在含氧量正常的條件下，氧化死亡成為可能[Aminova, L.，et al, Antioxidant&Redox Signaling10，1989-1998 (2008)]。雖然干預(yù)HIF途徑的新靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)，但是后續(xù)的觀察證明，應(yīng)當(dāng) 尋找PHD抑制劑，而非其他類(lèi)型的HIF激活劑。最近已經(jīng)鑒定出了 PHDl (例如，Rpbl，RNA聚合酶 II 的大亞基[Mikhaylova, 0.，et al’Mol Cell Biol 28，2701-2717 (2008)]，負(fù)責(zé)合成所有細(xì)胞mRNA的復(fù)合物的主要酶活性)和PHD3 (例如，β 2-腎上腺素能受體[Xie，L.，etal, Science Signaling 2，1-10 (2009)],其持續(xù)性下調(diào)與心力衰竭和哮喘有關(guān))的新底物，將HIF PHD置于藥物研發(fā)工作的焦點(diǎn)。盡管HIF PHD已被鑒定為抗局部缺血性治療的潛在靶點(diǎn)，但是對(duì)具有HIF PHD抑制劑功能的先導(dǎo)化合物的尋找卻幾乎沒(méi)有進(jìn)展。發(fā)明概述在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及若干類(lèi)型以及特定種類(lèi)的化合物，所述化合物可用作HIFPHD抑制劑化合物。所述化合物通常包括與支鏈部分連接的鐵結(jié)合部分，特別地，其中支鏈部分包括支鏈氨基或酰胺基部分，如式(I)所示。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療患者病癥的方法，所述病癥會(huì)得益于在所述患者中對(duì)HIF PHD的抑制，所述方法給予所述患者有效量的HIF PHD抑制化合物。在具體實(shí)施方式
中，所述HIF PHD抑制化合物具有如下通式所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.ー種具有以下通式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分包含芳香環(huán)或雜芳環(huán)，所述芳香環(huán)或雜芳環(huán)上含有至少ー個(gè)鐵結(jié)合官能團(tuán)，所述鐵結(jié)合官能團(tuán)選自羧酸、羧酸酯、酮、氨基、酰胺基、亞胺基、脲基、硝基、羥基、腈基、和氧化胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述極性基團(tuán)選自羥基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、異丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和銨基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述極性基團(tuán)選自羥基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、異丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和銨基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2包含含有至多六個(gè)碳原子的直連或支鏈烴基，其任選地被苯環(huán)取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)，并且R2包含含有至多六個(gè)碳原子的直連或支鏈烴基，其任選地被苯環(huán)取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是單環(huán)芳香或雜芳香基團(tuán)，其中所述雜芳香基團(tuán)含有至少ー個(gè)選自氮、氧、和硫的雜環(huán)原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
24.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
25.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
26.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R1為含有至多十個(gè)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R1為苯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2包含芳香環(huán)或雜芳環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R2包含含氮的雜芳環(huán)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R2包含結(jié)合至所示氮原子的吡啶環(huán)。
33.一種治療患者病癥的方法，所述病癥會(huì)得益于在所述患者中對(duì)HIF脯氨酰-4-羥化酶的抑制，所述方法包括給予所述患者有效量的在以下通式范圍內(nèi)能抑制HIF脯氨酰-4-羥化酶的化合物
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述脯氨酰-4-羥化酶是脯氨酰羥化酶_2。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述脯氨酰-4-羥化酶在細(xì)胞中。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述病癥是貧血。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述病癥是局部缺血。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述局部缺血選自缺血性心臟病、與抗癌治療相關(guān)的局部缺血、以及缺血性腎功能障礙。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述局部缺血與視網(wǎng)膜退行性病變相關(guān)。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述局部缺血是伴發(fā)于神經(jīng)退行性疾病的慢性局部缺血。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自帕金森氏病和亨廷頓氏病。
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述病癥是心肌梗死。
43.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分包含芳香環(huán)或雜芳環(huán)，所述芳香環(huán)或雜芳環(huán)上含有至少ー個(gè)鐵結(jié)合官能團(tuán)，所述鐵結(jié)合官能團(tuán)選自羧酸、羧酸酯、酮、氨基、酰胺基、亞胺基、脲基、硝基、羥基、腈基、和氧化胺。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的極性基團(tuán)選自羥基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、異丙氧基、齒原子、-ΝΗ2、€基、和銨基團(tuán)。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述極性基團(tuán)選自羥基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、異丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和銨基團(tuán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R2包含含有至多六個(gè)碳原子的直連或支鏈烴基，其任選地被苯環(huán)取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R1是被至少ー個(gè)極性基團(tuán)取代的苯環(huán)，并且R2包含含有至多六個(gè)碳原子的直連或支鏈烴基，其任選地被苯環(huán)取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
54.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述鐵結(jié)合部分具有下述結(jié)構(gòu)式
55.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是單環(huán)芳香或雜芳香基團(tuán)，其中所述雜芳香基團(tuán)含有至少ー個(gè)選自氮、氧、和硫的雜環(huán)原子。
56.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述能抑制HIF脯氨酰-4-羥化酶的化合物具有選自結(jié)構(gòu)式(5)- (21)中任ー個(gè)的鐵結(jié)合部分。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(1)結(jié)構(gòu)的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰-4-羥化酶(PHD)的化合物。本發(fā)明還描述了使用這些以及相關(guān)化合物治療患者的方法，所述患者的病癥會(huì)得益于對(duì)HIF PHD的抑制。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102858763SQ201180020425
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月23日
發(fā)明者R·R·拉坦, I·伽扎爾言, N·斯米爾諾娃 申請(qǐng)人:康奈爾大學(xué)