專利名稱：7－(2－氧雜－5,8－二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬－8－基)喹諾酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物在 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及在7位被2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基基團取代的喹諾酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物和其鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的應(yīng)用。
由于Warren和Marshall在1983年再次發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌(H.pylori；正式命名為Campylobacter pylori)，在以后的歲月中可從根本上進一步研究關(guān)于人類胃十二指腸疾病根源的病理生理學(xué)設(shè)想。
幽門螺桿菌被認為是導(dǎo)致類型B胃炎的原因，并看來在維持消化性潰瘍中起著因果關(guān)系的作用。流行病學(xué)和病理學(xué)研究同樣也指出了細菌在胃粘膜的長期集群與某些類型的胃癌的起源之間的相互關(guān)系。因此，在1994年幽門螺桿菌被劃歸為首類致癌物(最危險的致癌性分類)。MALT淋巴瘤(與粘膜相關(guān)的淋巴組織)，一種少見的胃癌也往往看來由細菌所致。在最初的報道中在根除幽門螺桿菌后，不僅反應(yīng)性的浸潤液確實消逝，而且部分不良惡性MALT淋巴瘤也消逝。還討論了與肥大性胃炎的相互關(guān)系。幽門螺桿菌在功能性胃病(非潰瘍性消化不良)中的作用仍然不清楚。
各種流行病學(xué)研究總結(jié)出約一半的世界人口被細菌感染。螺桿菌屬在胃集群的可能性隨著年齡增加。螺桿菌對活體條件中的獨特的低競爭的棲息地[管道]胃的最佳適應(yīng)看來是成功建立慢性感染和該致病種類廣泛分布的先決條件。
致病生物借助于它們的鞭毛不僅在液體介質(zhì)，而且在胃粘膜的粘性膜中也非常靈活，它們粘附于胃上皮細胞上，并在胃壁粘膜普遍的5％的氧含量下繁殖最快。而且，細菌形成大量的將脲分解為氨和二氧化碳的脲酶。產(chǎn)生的‘氨團’有助于中和微環(huán)境中的酸介質(zhì)并因此保護免于受胃酸的攻擊。消化性潰瘍在70年代引入組胺H2受體拮抗劑是治療消化性潰瘍中的重大事件。全世界用于治療潰瘍疾病的外科手術(shù)的頻率因此被大大減少。酸阻斷原理通過開發(fā)甚至更強活性的質(zhì)子泵抑制劑進一步被改進。
然而，作為解酸藥治療的結(jié)果，僅可以因果關(guān)系影響潰瘍癥狀，而不是影響特征在于復(fù)發(fā)率的疾病的自然過程，如由于細菌治療導(dǎo)致的。最終所有十二指腸潰瘍病人和絕大多數(shù)患有胃潰瘍的病人胃被幽門螺桿菌感染，從而患有感染性疾病。僅僅由非類固醇抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍與幽門螺桿菌感染無關(guān)。
因此，根據(jù)在1994年由美國公共健康局(NIH)成立的輿論聯(lián)合會的推薦，在細菌陽性檢測的情況下，所有患有消化性潰瘍的病人應(yīng)進行針對幽門螺桿菌的消除性治療(NIH輿論聲明11-23；1994)。該論據(jù)由對照實驗研究提供，其中可顯示在成功地消除細菌后，潰瘍的復(fù)發(fā)率顯著降低(0％-29％對61％-95％)。幽門螺桿菌治療目前對幽門螺桿菌的根治看來在實踐中存在問題。不能獲得簡單然而可信有效的治療。細菌表現(xiàn)為被很好地保護并在粘膜層下難于攻擊。
在體外幽門螺桿菌對許多抗菌素敏感。然而，在體內(nèi)這些抗菌素作為單一治療方法無效。這些抗菌素尤其包括青霉素、阿莫西林、四環(huán)素、紅霉素、環(huán)丙氟哌酸、甲硝唑和克紅霉素。鉍鹽以及在很小程度上甚至是質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑和蘭索拉唑)在體外，而不是在體內(nèi)具有抗菌活性。
迄今，在所有用于根除幽門螺桿菌的治療方法中，目前僅下面的三重治療為足夠有效1.傳統(tǒng)的鉍鹽三重治療(鉍鹽加上兩種抗生素)和2.改進的三重治療(酸抑制劑加上兩種抗生素)。
然而，這些方法使根除過程具有不良的順應(yīng)性，它可受高達35％的副作用的影響(腹痛、惡心、腹瀉、口干、味覺疾病和變態(tài)反應(yīng)性皮膚病等)。因此使得廣泛使用非常困難。另一個大的缺點是每天服用大量的藥物(12-16片/天)。這在四重治療中尤其明顯，其中酸分泌抑制劑與傳統(tǒng)的三重治療同時服用。
然而，在德國推廣的能較好地耐受的二重治療(阿莫西林與奧美拉唑結(jié)合)有效性很差，并且看來甚至常常在預(yù)先用奧美拉唑治療的病人和吸煙者中是失敗的。
在三重治療中，通常服用的抗生素成分為埃莫西林、硝基咪唑化合物(甲硝唑、替硝唑)、四環(huán)素和最近的大環(huán)內(nèi)酯(克紅霉素)[以3-4亞劑量]。
在世界范圍內(nèi)，實現(xiàn)了70-90％的根除比例。然而，各種因素可影響根除結(jié)果1.首先，可能提到細菌抗三重治療中最通常采用的抗生素甲硝唑的耐受性(發(fā)展中國家高達60％，德國高達10％)。甚至在用克紅霉素治療的情況下，指出產(chǎn)生高達10％的耐受性的缺陷。
2.作為另一個因素，可能提到上述的病人的順應(yīng)性。動物模型幽門螺桿菌小鼠模型被描述為適宜的動物模型[A.Lee等，胃腸病學(xué)991315-1323(1990)]，我們對其進行了修改，這樣它極其適宜于篩選和比較性地評價上述化合物。
盡管很大的形態(tài)學(xué)差異，螺絲狀的形成脲酶的細菌幽門螺桿菌與幽門螺桿菌極其相關(guān)。幽門螺桿菌是狗和貓的胃粘膜的天然棲息生物?？诜臃N后，致病菌還以與幽門螺桿菌集群在人胃中類似的方式集群在小鼠的胃中。小鼠中建立的慢性長期的感染導(dǎo)致活躍的胃炎并誘導(dǎo)相應(yīng)的免疫應(yīng)答。
文獻中在幽門螺桿菌小鼠模型中確定的試驗制劑的治療有效性被認為是相應(yīng)的臨床功效的一個判斷標準。
盡管在體外非常好的抗幽門螺桿菌的抗生素(例如阿莫西林或紅霉素)活性，在臨床單一治療使用后，這些未顯示明顯的治療作用。這一事實還通過幽門螺桿菌小鼠模型進行了重復(fù)。因此，還可證實傳統(tǒng)的三重治療在幽門螺桿菌小鼠模型中的臨床識別的根除作用。
抗菌素活性的7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-喹諾酮和萘啶酮羧酸衍生物已公開在EP-A-350733和EP-A-550903(Bayer)中。在JP8048629(Dainippon)中，描述了化合物，如8-氯-1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(BAY Y 3118)具有抗幽門螺桿菌的抗菌作用。還已知許多高活性的喹諾酮，如環(huán)丙氟哌酸、洛美沙星(抗微生物的化學(xué)治療22，631-636，抗微生物劑和化學(xué)治療，33，108-109在體外具有抗螺桿菌屬的種類的作用。然而，在動物模型中(貓螺桿菌，小鼠)發(fā)現(xiàn)它們以治療使用劑量臨床上采用的抗菌活性喹諾酮不能導(dǎo)致細菌的根除。甚至至今未引入市場，如已提及的BAY Y3118的高活性的喹諾酮進行的單一治療性處理，在小鼠模型中在主要大部分的動物未由于化合物的毒性而死亡時不能實現(xiàn)幽門螺桿菌的根除。trovafloxacin或其衍生物與其它抗生素的結(jié)合使用而用于治療幽門螺桿菌被描述在EP-676199和GB-A-2289674(Pfizer)中，所述其它抗生素為如阿莫西林或四環(huán)素或質(zhì)子泵抑制劑，如奧蘭拉唑。
本發(fā)明目的是基于發(fā)現(xiàn)相對高耐受性的能通過簡單的單一治療根除該高度特殊化細菌的活性化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物
其中R1代表任選被鹵素單或二取代的具有1-4個C原子的烷基、任選被1或2個氟原子取代的苯基或任選被1或2個氟原子取代的環(huán)丙基，R2代表氫、任選被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代的具有1-4個C原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯(dioxol)-4-基)甲基，A代表N或C-R3，其中R3代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或另外與R1一起可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯-4-基)-甲基、結(jié)構(gòu)為CH＝CH-COOR5、-CH2CH2COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基團，其中R5代表甲基或乙基，R6代表氫、氨基、羥基、甲基或鹵素，包括其外消旋、非對映體混合物或?qū)τ丑w純或非對映體純化合物的形式，以及其可藥用的水合物和/或鹽，如酸加成鹽和羧酸的堿金屬、堿土金屬、銀或胍鹽，它們具有高的針對螺桿菌屬的種類的抗菌作用，并可用于根除該致病菌。
優(yōu)選的式(I)化合物為其中R1代表任選被氟單或二取代的叔丁基或任選被1個氟原子取代的環(huán)丙基，R2代表氫、具有1-4個C原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯-4-基)甲基，A代表C-R3，其中R3代表氫、氟、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或另外與R1一起可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫、C1-C3烷基、結(jié)構(gòu)為-CH2CH2COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基團，其中R5代表甲基或乙基，R6代表氫、氨基、或甲基的化合物和其可藥用的水合物和/或鹽，如酸加成鹽和其羧酸的堿金屬、堿土金屬、銀或胍鹽。
尤其優(yōu)選的式(I)化合物為其中R1代表任選被氟單或二取代的叔丁基或環(huán)丙基，R2代表氫、甲基或乙基，A代表C-R3，其中R3代表氫、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或另外與R1一起可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫或甲基R6代表氫的那些化合物和其可藥用的水合物和/或鹽，如酸加成鹽和其羧酸的堿金屬、堿土金屬銀或胍鹽。
本發(fā)明還涉及新化合物8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸和1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹諾酮羧酸，尤其是非對映體純或?qū)τ丑w純的形式，以及其可藥用的水合物和/或鹽，如酸加成鹽和羧酸的堿金屬、堿土金屬、銀或胍鹽。尤其優(yōu)選8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
在一些情況下，適用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物已從EP-A-0350733，EP-A-0550903中知曉或可通過本文描述的方法制備。
如果例如使用9，10-二氟-3，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并-[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，可通過下面反應(yīng)式代表反應(yīng)過程
業(yè)已知用于制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的7-鹵代喹諾酮羧酸衍生物或可通過已知的方法制備。因此，7-氯8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和7-氯8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸乙酯已描述在EP-A-0276700中。還可例如通過下面的反應(yīng)順序合成相應(yīng)的7-氟衍生物
另一種制備中間體化合物2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯其中該中間體化合物作為制備7-氯8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EP-A-0276700)的起始物，并且可被轉(zhuǎn)化為3-氰基2，4，5-三氟-苯甲酰氟的方法是從5-氟-1，3-二甲苯開始在存在催化劑時，在離子條件下將5-氟-1，3-二甲苯在環(huán)上二氯化以產(chǎn)生2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯，接著在自由基條件下在側(cè)鏈上進行氯化以產(chǎn)生2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯。這借助于2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基苯甲酸被水解以產(chǎn)生2，4-二氯-5-氟-3-甲?；郊姿?，接著反應(yīng)產(chǎn)生2，4-二氯-5-氟-3-N-羥基亞氨基甲基苯甲酸。通過用亞硫酰氯處理，獲得2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯，它另外可通過氯/氟交換的方式反應(yīng)以產(chǎn)生3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟。
從EP-A-0550903、EP-A-0551653和DE-A-4309964已知用于制備本發(fā)明的式(I)合物的胺。
另一種合成1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸或游離堿1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和相應(yīng)的1R，6R對映體的方法為下面的途徑用于該合成的起始物為順1，4-二氫-2-丁烯，在用甲苯磺?；０芳谆酋；癁殡p甲磺酸酯，它發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生1-甲苯磺酰基吡咯烷。它被轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物[lacuna]間氯過苯甲酸。通過在異丙醇中與乙醇胺一起加熱進行環(huán)氧化物的開環(huán)反應(yīng)以超過80％的產(chǎn)率產(chǎn)生反-3-羥基-4-(2-羥基-乙基氨基)-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷酮。接著冷卻下，將后者在吡啶/四氫呋喃中與甲苯磺酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生三甲苯磺酸酯，它在堿性反應(yīng)條件下被環(huán)化，作為粗產(chǎn)物與一些四甲苯磺酸鹽混合以產(chǎn)生外消旋反-5，8-雙甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，此階段在作為固定相的硅膠結(jié)合的聚(N-異丁烯?；?L-亮氨酸-d-甲酰氨)上具有高選擇性地進行層析拆分。所需的對映體(1S，6S)-5，8-雙甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷以大于99％ee的純度被分離。使用HBr-冰醋酸進行對甲苯磺?；Ｗo基團的除去以產(chǎn)生1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸，它通過使用堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或在離子交換劑的幫助下可被轉(zhuǎn)化為游離堿。類似的反應(yīng)程序也可被用于制備1R，6R-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸。
1S，65-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的合成除開在制備實施例中提到的化合物，可提及的本發(fā)明化合物的實施例為下表1提到的化合物，它可以外消旋的形式或以對映體純或非對映體純的化合物的形式使用。
表1
本發(fā)明的化合物可以其甜菜堿的形式或以具有一或二分子水的鹽的形式結(jié)晶。
本發(fā)明的化合物具有強的抗菌作用并與低毒性一起顯示出廣的抗革蘭氏陽性和陰性微生物的抗菌譜，尤其是還抗螺桿菌屬的種。
這些有價值的特性使得它們可用作用于治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病的化學(xué)治療活性化合物，其中這些疾病可通過使用本發(fā)明化合物預(yù)防減輕和/或治療。
本發(fā)明的化合物可被以各種藥物制劑的形式使用?？商峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑、涂布片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮劑和乳劑。
雖然本發(fā)明的化合物可用作單治療劑，但如果需要它們還可與其它治療劑結(jié)合使用。例如，下面的化合物可被提及作為結(jié)合成分硝基咪唑衍生物，例如甲硝唑；質(zhì)子泵抑制劑；例如，奧美拉唑、潘托拉唑或蘭索拉唑；H2受體拮抗劑，如西咪替叮、呋喃硝胺、法莫替丁或尼扎替丁；鉍化合物，如堿式水楊酸鉍或CBS(膠態(tài)次檸檬酸鉍)；其它抗菌素，如阿莫西林、阿諾西林或克拉霉素；解酸藥。
在瓊脂稀釋實驗中，在pH7的含有10％裂解的馬血或pH5的含有1g/l脲的Columbia瓊脂或Basis 2瓊脂(Oxoid)上確定表2所列作為實例的與環(huán)丙氟哌酸比較的本發(fā)明的一些化合物的最小抑制濃度(MIC)。在重復(fù)皿中測試試驗物質(zhì)，其中在皿中包含降低濃度的每種雙倍稀釋液的活性化合物。為了接種，使用來自液體培養(yǎng)物的新鮮的螺桿菌培養(yǎng)物或來自瓊脂平板的細菌懸液。37℃下，在含有5-10％CO2的氣氛中將接種的瓊脂平板保溫48-72小時。讀取的MIC值(mg/l)是使用肉眼未檢測到生長時的最低的活性化合物濃度。使用下面的螺桿菌分離物幽門螺桿菌ATCC49179、幽門螺桿菌NCTC11637、幽門螺桿菌臨床分離物008。
表2本發(fā)明的一些化合物的MIC值(mg/l)(瓊脂稀釋試驗)
為了在動物模型中試驗，使用市場上可購得的飼料和水飼養(yǎng)雌性瑞士小鼠(8-12周齡，SPF喂養(yǎng))。確定的幽門螺桿菌菌株(ATCC 49179)被用于集群。在7天的過程將細菌通過胃管以懸液(0.1ml包含108-109細菌)的形式給4次。除此之外，預(yù)先感染小鼠的胃的勻漿被用于感染。
在感染建立3-5天后，開始用試驗制劑的處理。作為第一次處理的結(jié)果，在末次處理后24小時(例如3，7，10，14天；每天1-3次)，以“清除率”的形式確定細菌的減少。在一些情況下，還在處理結(jié)束后2-4周確定細菌的根除。在用于臨床診斷的“CLO”試驗后，采用微量滴定基礎(chǔ)上的脲酶試驗。24小時內(nèi)通過顏色變化檢測確定的胃活體檢查樣品。
在表3中，作為本發(fā)明的化合物的出乎意料的高體內(nèi)活性的實例，顯示與用環(huán)丙氟哌酸處理比較，在用8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(實施例1A)和9-氟-3-甲基-10-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-7-氧代-2，3二氫-7H-吡啶基[1，2，3-d，e][1，3，4]-苯并噁二嗪-6-羧酸(實施例2)將感染小鼠處理7天后的治療結(jié)果雖然在這些實驗條件下，使用環(huán)丙氟哌酸沒有獲得清除率，但在本發(fā)明的化合物中它為100％。用2×10mg/kg 8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將小鼠處理10天甚至導(dǎo)致細菌的根除。
表3將被感染(幽門螺桿菌ATCC 49179)小鼠(5只動物/組)處理70天后的治療結(jié)果
實施例中間體的制備實施例Z18-氰基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
a.3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯冰冷卻下將772g3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氯滴加到1460ml甲醇與340g三乙胺的混合物中。室溫下將攪拌進行1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在水和二氯甲烷中，搖動下再將水相用二氯甲烷萃取。將有機相用硫酸鈉干燥后，濃縮并真空蒸餾殘余物。獲得752.4g 3-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯，沸點為122℃/20mbar。
b.3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯在400ml二甲基甲酰胺中，將269g3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酸甲酯和108g氰化銅加熱回流5小時。接著通過真空蒸餾除去反應(yīng)混合物的所有揮發(fā)性成分。將餾出液在柱上分餾。獲得133g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯，沸點為88-89℃/0.01mbar。
c.3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸將156g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯的960ml冰醋酸溶液，140ml水和69ml濃硫酸加熱回流8小時。接著通過真空蒸餾除去大部分乙酸，殘余物用水處理。抽吸過濾沉淀的固體，用水洗滌，干燥。獲得118.6g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸的白色固體，熔點為187-190℃。
d.3-氰基-溴-2，4，5-三氟苯甲酰氯室溫下，在930ml無水二氯甲烷中將111g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸和84g草酰氯攪拌5小時，同時加入數(shù)滴二甲基甲酰胺。接著反萃取二氯甲烷，殘余物真空蒸餾。獲得117.6g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯的黃色油狀物。
e.2-(3-氰基-2，4，5-三氟苯甲?；?-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯將55g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯的50ml甲苯溶液滴加到36.5g3-二甲基氨基丙烯酸乙酯和26.5g三乙基胺的140ml甲苯溶液中，這樣溫度保持在50-55℃之間。接著在50℃再將攪拌進行2小時。蒸餾濃縮反應(yīng)混合物，不經(jīng)進一步處理而用于下一步驟。
f.2-(3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯20℃下，將30g冰醋酸滴加到來自步驟e的反應(yīng)產(chǎn)物中。接著滴加15.75環(huán)丙基胺的30ml甲苯溶液。30℃下將混合物攪拌1小時。然后加入200ml水，將混合物攪拌15分鐘，分離有機相，再搖動用100ml水萃取。用硫酸鈉干燥有機相并蒸餾濃縮。由此獲得的粗產(chǎn)物不經(jīng)過進一步的處理而用于下一步驟。
g.8-氰基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯室溫下，在80ml二甲基甲酰胺中將來自步驟f的反應(yīng)產(chǎn)物和27.6g碳酸鉀攪拌16小時。接著將反應(yīng)混合物加入到750ml冰水中，抽吸過濾固體，用80ml冷甲醇洗滌。干燥后，獲得47g8-氰基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點為209-211℃。
實施例Z22，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯
a)無溶劑將1g無水氯化鐵(III)加入到124g 3，5-二甲基氟苯中，以反應(yīng)進行的速率通入氯氣(約4小時)。這起初稍微為放熱過程(溫度從24℃升至32℃)，冷卻保持在30℃之下。在加入120g氯氣后，混合物變?yōu)楣腆w。根據(jù)GC分析，形成33.4％的一氯化合物，58.4％的所需化合物和5％過氯化化合物。除去氯化氫，水泵真空下，在柱上蒸餾反應(yīng)混合物在初餾物中獲得49g2-氯-5-氟-1，3-二甲基苯，72-74℃/22mba。在5g中間體餾分之后，產(chǎn)生75g2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯，沸點為105℃/22mba；熔點范圍64-65℃。
b.在1，2-二氯乙烷中將1kg 3，5-二甲基氟苯和15g無水氯化鐵(III)加入到1l 1，2-二氟乙烷中，以反應(yīng)進行的速率通入氯氣(約4小時)。這起初稍微為放熱過程(溫度從24℃升至32℃)，冷卻保持在30℃之下。在通過1200g氯氣后，根據(jù)GC分析，形成4％的-氯化合物，81.1％的所需化合物和13.3％過氯化化合物。在蒸餾除去溶劑以及氯化氫后，水泵真空下，在柱上蒸餾混合物在初餾物中獲得40g2-氯-5-氟-1，3-二甲基苯。在少量中間體餾分之后，產(chǎn)生1115g2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯，沸點為127-128℃/50mba。
實施例Z32，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯
將1890g 2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯加入到帶有氯氣入口和氯化氫進入洗滌器的出口以及氯氣入口管附近有光源的感光氯化裝置中。在140-150℃下計量氯氣。在30小時中通入3850g氯氣。根據(jù)GC分析所需產(chǎn)物的含量為71.1％；未氯化的化合物的含量為27.7％。
通過60cm含有Wilson螺旋管的柱的蒸餾產(chǎn)生1142g初餾物，它可再用于氯化作用。在160-168℃/0.2mbar的主要餾分產(chǎn)生2200g2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯，熔點范圍為74-76℃。將樣品從甲醇重新蒸餾后，熔點為81-82℃。
實施例Z42，4-二氯-5-氟-3-甲?；郊姿?
70℃下，將2500ml 95％濃硫酸加入到帶有氣體入口和攪拌裝置中，攪拌下滴加500g熔化的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯。短時間后出現(xiàn)氯化氫的形成。將計量進行2小時，攪拌化合物直至形成氣體結(jié)束。冷卻至20℃后，將混合物置于4kg冰上，抽吸過濾沉淀的固體。產(chǎn)物用水洗滌并干燥。
產(chǎn)率310g，熔點范圍172-174℃。
實施例Z52，4-二氯-5-氟-3-N-羥基亞氨基甲基苯甲酸
將80g氯化羥銨的500ml乙醇溶液加入到攪拌裝置中，滴加200ml45％濃度的氫氧化鈉溶液，接著在40-45℃下加入200g2，4-二氯-5-氟-3-甲?；郊姿帷７磻?yīng)為輕微放熱反應(yīng)，60℃下將混合物攪拌5小時。冷卻至室溫后，通過滴加鹽酸將其調(diào)至pH＜3，產(chǎn)物溶解在叔丁基甲基醚中，分離有機相，蒸餾除去溶劑。獲得185g2，4-二氯-5-氟-3-N-羥基亞氨基甲基苯甲酸殘余物；熔點范圍為190-194℃。
實施例Z62，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯
將600ml亞硫酰二氯加入到帶有計量裝置和通過回流冷凝器與洗滌器相連的氣體出口的攪拌裝置中，20℃下，根據(jù)形成氯化氫和二氧化硫的速率加入210g2，4-二氯-5-氟-3-N-羥基亞氨基甲基苯甲酸。加入后，回流加熱混合物直至氣體形成結(jié)束，接著蒸餾混合物，獲得149g2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯，沸點范圍為142-145℃/10mbar(根據(jù)GC純度為98.1％)；熔點范圍為73-75℃。
實施例Z73-氰基-2，4，5-三氟-苯甲酰氟
將50g氟化鉀懸浮在120ml四氫噻吩砜中，在15mbar下，將混合物(約20ml)進行早期蒸餾至干燥。接著加入50.4g2，4-二氨-3-氰基-5-氟苯甲酰氯，180℃的內(nèi)部溫度下，將混合物攪拌12小時以除去水分。真空蒸餾獲得32.9g3-氰基-2，4，5-三氟-苯甲酰氟，沸點范圍為98-100℃/12mbar。
實施例Z83-氰基-2，4，5-三氟-苯甲酰氯
60-65℃下，將76.6g3-氰基-2，4，5-苯甲酰氟與1g無水氯化鋁一起加入，接著在產(chǎn)生氣體的過程中滴加25g四氯化硅。在65℃氣體產(chǎn)生結(jié)束后，真空蒸餾混合物。產(chǎn)生73.2g3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯，沸點范圍為120-122℃/14mbar。
實施例Z91-(甲苯-4-磺?；?吡咯啉
將2.016kg(17.6mol)甲基磺酰氯的12L二氯甲烷溶液加入到20L帶有平底接頭的CH4容器中，在-10℃的內(nèi)部溫度下，在30分鐘過程中，急劇冷卻(-34℃)下滴加705g(8.0mol)2-丁烯-1，4-二醇的1.944kg(2.6811，19.2mol)三乙基胺溶液。獲得黃色懸浮液，將其在-10℃下攪拌1小時，接著用4L水處理，將溫度升至0℃。將懸浮液加熱至室溫，室溫下攪拌10分鐘，接著收集在301分離漏斗中。分離各相(良好的相分離)，攪拌下將水相用2L二氯甲烷洗滌。將混合的二氯甲烷相加入到預(yù)先冷卻的20L HC4容器中，并保持在0℃。
將1.37kg(8.0ml)甲苯磺酰胺的6L甲苯溶液加入到另一個20L帶有蒸餾橋的HC4容器中。將混合物用3.2kg 45％濃度氫氧化鈉溶液、0.8L水和130.5g硫酸氫四丁銨處理，加熱到40℃的最高內(nèi)部溫度，加真空。接著在1.5小時的過程中滴加前面獲得的二氯甲烷溶液(15.2L)，同時在450mbar下蒸餾除去二氯甲烷(浴溫60℃)。蒸餾期間，發(fā)生泡沫的形成。最后，產(chǎn)生內(nèi)部溫度為33-40℃的溶液。在完成加入后，通過蒸餾除去其它的二氯甲烷直至僅有餾出液通過(時間約85分鐘；最后的內(nèi)部溫度為40℃，浴溫為60℃)。在仍為溫?zé)釙r將容器內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至分離漏斗中，50℃下用5L水和2L甲苯漂洗容器。在相分離之前，抽吸過濾中間相中的固體成分，用0.5L甲苯洗滌。攪拌下將有機相用2.4L水洗滌，分離并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)干燥。在浴溫為50℃下，將固體殘余物(1758g)懸浮在1.6L甲醇中，懸浮液被轉(zhuǎn)移至10L具有平底接頭的燒瓶中，并將燒瓶用2.4L二異丙基醚漂洗。將混合物加熱至回流溫度(59℃)，回流下再攪拌30分鐘。將懸浮液冷卻至0℃，0℃下攪拌1小時，抽吸過濾，用0.8L冷的甲醇/二異丙基醚混合物(1∶1.5)洗滌。氮氣氛下在50℃/400mbar下干燥結(jié)晶物。
產(chǎn)率1456g(理論值的81.5％)。
實施例Z103-(甲苯-4-磺酰基)-6-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷
室溫下，將334.5g(1.5mol)1-(甲苯-4-磺?；?吡咯啉溶解在1.5L二氯甲烷中，在15分鐘的過程中用408g(約1.65-1.77mol)70-75％濃度的間氯過苯甲酸的900ml二氯甲烷的懸浮液處理(制備期間冷卻)?；亓飨聦⒒旌衔锛訜?6小時(用KI/淀粉對過氧化物的檢測表明過氧化物的含量)，將懸浮液冷卻至5℃，抽吸過濾沉淀的間氯苯甲酸，用300ml二氯甲烷洗滌(對沉淀的過氧化物試驗陰性；棄去沉淀)。在每種情況下，將濾液用300ml 10％濃度的硫酸鈉洗滌兩次以破壞過量的過氧化物(對過氧化物的試驗現(xiàn)在為陰性)，用300ml飽和碳酸氫鈉溶液提取，用水洗滌，使用硫酸鈉干燥并濃縮至約四分之一的體積。再對過氧化物進行試驗陰性。濃縮混合物，冰浴冷卻下將固體殘余物與400ml異丙醇一起攪拌，抽吸過濾沉淀，70℃下真空干燥。
產(chǎn)率295g(82.3％)，m.p.136-139℃，TLC(二氯甲烷/甲醇198∶2)1主要成分(碘展開槽)實施例Z11反-3-羥基-4-(2-羥基乙基氨基)-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷
將643.7g(2.65mol)3-(甲苯-4-磺酰基)-6-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷與318.5ml乙醇胺的4L異丙醇溶液一起回流16小時。TLC檢測后，將另外35.1ml(總共5.86mol)乙醇胺加入到混合物中，再次煮沸直至第二天早上。加熱下抽吸過濾混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將濾液濃縮至3.5L。在室溫下放入晶種并攪拌后，加入3.5L二異丙基醚，0℃下將混合物攪拌6小時。抽吸過濾沉淀的結(jié)晶物，用250ml異丙醇/二異丙基醚的混合物(1∶1)洗滌，每次用300ml二異丙基醚洗滌共兩次，高真空中干燥過夜。
產(chǎn)率663.7g(理論值的83％)，沉淀96.1％(根據(jù)HPLC的面積的百分數(shù))。
實施例Z12
反-甲苯-4-磺酸{2-[[4-羥基-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯烷-3-基]-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酯}
氬氣下，將552g(1.837mol)反-3-羥基-4-(2-羥基乙基氨基)-1-(甲苯-4-磺?；量┩槿芙庠?.65L吡啶和0.8L四氫呋喃中，-10℃下，分批加入總共700g(3.675mol)的對甲苯磺酰氯。在此溫度下將混合物攪拌16小時。通過如下步驟進行處理加入4.3L 18.5％濃度的鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取兩次(3L，2L)，用飽和碳酸氫鈉溶液(3L，2L)洗滌混合的有機相，硫酸鈉干燥，抽吸過濾并通過真空蒸餾除去溶劑。在油泵中將殘余物干燥過夜，以粗產(chǎn)物的形式用于下一反應(yīng)中。產(chǎn)生1093g硬性泡沫(根據(jù)HPLC的面積的百分數(shù))；純度80％三甲苯磺酰基產(chǎn)物和13％四甲苯磺?；a(chǎn)物；產(chǎn)率見下一步驟)。
實施例Z13外消旋的反-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷
將1092g粗的反-甲苯-4-磺酸{2-[[4-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷-3-基]-(甲苯-4-磺?；?氨基]乙酯}溶解在9.4L四氫呋喃中，0-3℃下，用1.4L 1.43mol的氫氧化鈉的甲醇溶液反應(yīng)。在此溫度下半小時后，將2.1L水和430ml稀釋(2∶1)的乙酸加入到混合物中，加入前面分離的反-甲苯-4-磺酸{2-[[4-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷-3-基]-(甲苯-4-磺?；?氨基]乙酯}晶體。0-4℃下，將懸浮液攪拌過夜。第二天早上，抽吸過濾晶體，每次用400ml冷的四氫呋喃/水(4∶1)的混合物洗滌兩次，50℃下以3mbar干燥過夜。
產(chǎn)率503g白色晶體(2個階段的理論值的62.7％)，純度99.7％(根據(jù)HPLC的面積)實施例Z14外消旋的反-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的制備性層析拆分室溫下，在柱(內(nèi)部直徑75mm)中進行外消旋體的層析，其中柱裝填有(床高約38cm)870g以巰基修飾的硅膠Polygosil 100為基礎(chǔ)的手性固定相(與硅膠結(jié)合的聚(N-異丁烯?；?L-亮氨酸-d-甲基酰胺)，10μm；參見EP-A-0379917)。在254nm下，用UV檢測器進行檢測。為了給樣樣品，使用100g外消旋反-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的3000ml四氫呋喃溶液。在下面條件下進行分離循環(huán)用泵將一些樣品溶液以50ml/分鐘的流量，同時以50ml/分鐘的流量將純的正庚烷運送到柱中達2分鐘。使用正庚烷/四氫呋喃(3/2體積/體積)，以100ml/分鐘的流量將其洗脫18分鐘。以100ml/分鐘的流量用純四氫呋喃洗脫3分鐘。接著再用正庚烷/四氫呋喃(3/2體積/體積)進行洗脫。將該循環(huán)進行多次。
起初洗脫的對映體為通過濃縮分離的(1R，6R)-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷。更強保留的對映體的洗脫液大部分在真空中蒸發(fā)，抽吸過濾沉淀的晶體。在此方法中，從179g外消旋的分離物中分離了86.1g(理論值的96.2％)純度大于99％ee的對映體(1S，6S)-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷。
實施例Z15(1R，6R)-2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸
將38.3(87mmol)(1R，6R)-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的500ml 33％濃度的HBr/冰醋酸溶液用10g苯甲醚處理，60℃下加熱4小時。靜置過夜后，冷卻懸浮液，抽吸過濾沉淀物，用100ml無水乙醇洗滌，70℃高真空干燥。
產(chǎn)率23.5％(93％)白色固體產(chǎn)物，m.p.309-310℃(dec)，TLC(二氯甲烷/甲醇/17％氨水30∶8∶1)1主要成分，[α]D+0.6°(c＝0.53，H2O)(變化)實施例Z16(1S，6S)-2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸
類似于實施例Z15，從(1S，6S)-5，8-二甲苯磺?；?2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷獲得(1S，6S)-2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸。
實施例Z17(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷
第一種方法室溫下，將5.8g(20mmol)(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸懸浮在100ml異丙醇中，用2.4g(42.9mmol)粉末狀氫氧化鉀處理，置于超聲浴中約1小時。將懸浮液在冰浴中冷卻過濾，未溶解的鹽用異丙醇洗滌，濃縮濾液，在爐溫為150-230℃以及0.7mbar的球形管爐中蒸餾。獲得2.25g(理論值的87.9％)完全結(jié)晶的粘性油。[α]D-21.3°(c＝0.92，CHCl3)。相應(yīng)地，該反應(yīng)還可在乙醇中進行。
第二種方法在球形管裝置中，在0.2mbar和升高至250℃的爐溫下蒸干(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸和620mg粉末狀的氫氧化鉀的均化混合物。獲得490mg(理論值的76.6％)緩慢結(jié)晶的(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷粘性油。
第三種方法將100g濕潤經(jīng)預(yù)處理的陽離子交換劑(Dowex 50WX，H+形式，100-200篩目，容量5.1meq/g干的或1.7meq/ml)填至柱中，用約200ml 1NHCl活化，并用3L水洗滌直至中性。將2.9g(10mmol)(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸的15ml水溶液加入到離子交換劑中，接著用2L水洗滌，并用1L約1N的氨水溶液洗脫。真空濃縮洗脫液。
產(chǎn)率1.3g粘性油(量)，TLC(二氯甲烷/甲醇/17％氨水30∶8∶1)1主要成分，GC99.6％(面積)實施例Z18(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷
類似于實施例Z17，從(1S，6S)-2-氧雜-5，6-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸獲得游離堿(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷。
實施例Z192-(2，4二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯
在室溫下，將1075g 2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰氯(約94％的濃度，相當(dāng)于1010.5g＝4.00mol)的850ml二氯甲烷溶液滴加到626g(4.372mol)3-二甲基氨基丙烯酸乙酯和591g(4.572mol)乙基二異丙基胺(Hunig’s堿)的1060ml二氯甲烷溶液中。在此過程中，將溫度升至約50-55℃(滴加時間為約90分鐘)。接著在50℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時，并不經(jīng)過進一步的處理而用于下一步驟。
實施例Z202-(2，4二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯
在約15℃冷卻下，將306g(5.1mol)冰醋酸滴加到來自上面步驟的反應(yīng)產(chǎn)物中。接著在約10-15℃進一步冷卻下滴加267.3(4.68mol)環(huán)丙基胺。此后立即將反應(yīng)混合物在冰浴冷卻下，用1300ml水處理1小時并充分攪拌15分鐘。分離二氯甲烷相并用于下面的步驟。
實施例Z217-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
將來自前面步驟的二氯甲烷相滴加到(約90分鐘)被加熱到60-70℃的353g(2.554mol)碳酸鉀的850ml N-甲基吡咯烷酮的懸浮液中。加入期間，同時通過蒸餾將二氯甲烷從反應(yīng)混合物中除去。在60-70℃下，再將反應(yīng)混合物充分攪拌5個半小時。冷卻至約50℃，在約250mbar真空下蒸餾除去剩余的二氯甲烷。接著室溫冰浴冷卻下滴加107ml 30％濃度的鹽酸，從而將pH調(diào)為5-6。然后冰浴冷卻下加入2200ml水。將反應(yīng)混合物均勻攪拌15分鐘，抽吸過濾固體，在抽吸濾器中每次用1000ml水洗滌共兩次并且每次用1000ml乙醇洗滌共三次，60℃下在真空干燥爐中干燥。
產(chǎn)率1200g(理論值的89.6％)可任選通過回流下將固體在2000ml乙醇中攪拌30分鐘進一步純化該產(chǎn)物。加熱抽吸過濾，用500ml乙醇洗滌，60℃真空干燥。
熔點180-182℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d＝1，2-1，27(m；2H)，1，41(t；3H)，1，5-1，56(m；2H)，4，1-4，8(m；1H)，4，40(q；2H)，8，44(d,J＝8，2Hz；H)，8，64(s；1H)ppm.
實施例Z227-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
在100ml乙酸、20ml水和10ml濃硫酸的混合物中將33.8g(0.1mol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯回流加熱3小時。冷卻后，將混合物倒入100ml冰水中，抽吸過濾沉積的沉淀物，用水洗滌，60℃真空干燥。
產(chǎn)率29.6g(理論值的96％)熔點276-277(分解)。
活性化合物的制備實施例1
A)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氬氣40-45℃下，在30ml乙睛中，將1.00g(3.26mmol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與501mg(3.91mmol)(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和0.9ml三乙基胺一起攪拌25小時。真空除去所有揮發(fā)性成分并從乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)率1.22g(94％)熔點294℃(分解)
B)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽氬氣40-45℃下，在3ml乙睛中，將200mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-6，7二-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯與97mg(0.75mmol)(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和0.17ml三乙基胺一起攪拌2小時。真空除去所有揮發(fā)性成分，殘余物用水處理，過濾不溶物，濾液用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，接著真空干燥。將產(chǎn)生的殘余物溶解在6ml四氫呋喃和2ml水中，用30mg(0.72mmol)氫氧化鋰一水合物處理。室溫攪拌16小時后，將混合物用稀釋的鹽酸酸化，抽吸過濾產(chǎn)生的沉淀并干燥。
產(chǎn)率155mg(57％)熔點大于300℃。
C)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將1g(2.5mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸懸浮在20ml水中，將懸浮液用10ml 1N鹽酸處理，室溫下攪拌3小時。抽吸過獲得的沉淀，乙醇洗滌，80℃真空干燥。
產(chǎn)率987mg(理論值的90.6％)熔點314-316℃(分解)。
D)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽室溫下，將86.4g(217mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基--6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在963ml水和239ml氫氧化鈉水溶液中。過濾并用20ml水洗滌后，將混合物用477ml 1N鹽酸水溶液處理，95℃-100℃下溶解沉淀的結(jié)晶。將溶液冷卻過夜，抽吸過濾沉淀的結(jié)晶，用每次用500ml水洗滌共三次，真空干燥。
產(chǎn)率90g(理論值的94.7％)純度大于99％(根據(jù)HPLC的面積的百分數(shù))；99.6％ee。D23-112°(c＝0.29，1NNaOH)實施例2
9-氟-3-甲基-10-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣氛120℃下，將100mg(0.354mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]-[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與91mg(0.71mmol)(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的3mlDMSO溶液一起加熱1小時。高真空濃縮混合物，殘余物從乙醇中重結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)率106mg(77％)熔點205℃(分解)。
實施例3
1-(1-氟甲基-1-甲基-2-氟乙基)-6-氟-7-[(1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將1-(1-氟甲基-1-甲基-2-氟乙基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(400mg，1.26mmol)，(1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷(176mg，1.39mmo1)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(141mg，1.26mmol)的無水乙睛溶液(20ml)回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾沉淀的結(jié)晶，用乙睛洗滌。
產(chǎn)率392mg(理論值的73％)熔點245℃。
實施例4
1-(1-氟甲基-1-甲基-2-氟乙基)-6-氟-7-[(1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸以類似于實施例3的方法，通過與(1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備標題化合物。
產(chǎn)率理論值的58％，熔點大于250℃。
實施例5
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽以類似于實施例3的方法，通過與(1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備標題化合物。通過柱層析(CH2Cl2/MeOH/AcOH，10∶5∶0.5)純化粗產(chǎn)物，獲得產(chǎn)物的乙酸鹽。在加入甲醇和1NHCl并真空濃縮溶液后，獲得結(jié)晶形式的鹽酸鹽。
產(chǎn)率理論值的67％，
熔點大于250℃。
實施例6
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽以類似于實施例5的方法通過與(1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備標題化合物。
產(chǎn)率理論值的37％，熔點大于250℃。
實施例7
1-(順-2-氟環(huán)丙基)-6，8-二氟-1，4二氫-7-(1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基-4-氧代-3-喹啉羧酸將3.6g(12mmol)1-(順-2-氟環(huán)丙基)-6，7，8-三氟-1，4二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的50ml乙睛和25ml二甲基甲酰胺的混合物與3.36g(30mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和3.7g(12.8mmol)1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸鹽一起回流加熱1小時。濃縮混合物，將殘余物與一些水混合，超聲浴中處理30分鐘。抽吸過濾未溶解的沉淀，用水洗滌，80℃真空干燥。
產(chǎn)率4.2(理論值的86％)，熔點274-276℃(分解)。
實施例8
1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1，4-二氫-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸將166mg(0.5mmol)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的1.51乙睛與0.75ml二甲基甲酰胺的混合物與73mg(0.65mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和100mg(0.78mmol)1S，6S-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷一起回流加熱1小時。濃縮混合物，將殘余物與一些水混合，超聲浴中處理20分鐘。層析過濾未溶解的沉淀，用水洗滌，80℃真空干燥。
產(chǎn)率164mg(理論值的75％)，熔點209-211℃(分解)。D25-250°(c＝0.25，DMF)實施例9
類似于實施例8，獲得1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1，4-二氫-7-((1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為181-182℃(分解)。D25EQ-23°(c＝0.25，DMF)實施例10
類似于實施例8，獲得1-叔丁基-6-氟-1，4-二氫-7-((1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為224-226℃(分解)。D25+70°(c＝0.25，DMF)實施例11
類似于實施例8，獲得6-氟-1-(氟叔丁基)-1，4-二氫-7-((1S，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為243-244℃(分解)。D25+71°(c＝0.25，DMF)實施例12
A)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸第一種方法在4ml乙睛和2mlDMF的混合物中，將310mg(1mmol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與300mg(1.05mmol)(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷二氫溴酸鹽和610mg(6mmol)三乙胺一起回流加熱1小時。根據(jù)TLC和HPLC，未能再檢測到7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。將混合物置于冰箱中過夜以用于結(jié)晶作用，抽吸過濾沉淀，用水洗滌，80℃高真空下干燥。
產(chǎn)率335mg(理論值的84％)，熔點295-296℃(分解)。
第二種方法氮氣氛45℃下，在25ml乙睛中將920mg(3mmol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與480mg(3.75mmol)(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和0.9ml三乙胺-起攪拌4小時；另加入0.5ml三乙胺，60℃下再攪拌16小時。懸浮液在冰浴中冷卻，抽吸過濾沉淀，乙醇洗滌，70℃真空干燥。
產(chǎn)率1.05mg(88％)，熔點294℃(分解)，[α]D+103°(c＝0.33；1N NaOH)，HPLC99.9％(面積)。
B)8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實施例1C，將8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1R，6R)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與鹽酸反應(yīng)。
實施例13
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽以類似于實施例5的方法，通過與(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備標題化合物。通過柱層析(CH2Cl2/MeOH/AcOH，10∶5∶0.5)純化粗產(chǎn)物，獲得產(chǎn)物的乙酸鹽。在加入甲醇和1NHCl并真空濃縮溶液后，獲得結(jié)晶形式的鹽酸鹽。
熔點大于250℃。
實施例14
6-氟-1-((1R，2S)-2-氟環(huán)丙基)-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸以類似于實施例8的方法，通過將6，7-二氟-1-((1R，2S)-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與(1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備標題化合物。
熔點大于250℃.。
實施例15-21類似于實施例8，使用(1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷獲得下面化合物，其中在一些情況下通過溶解在濃縮一半的鹽酸中，蒸發(fā)和用乙醇處理而以鹽酸鹽的形式分離
實施例156-氟-1-(順-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(A＝CH)，熔點236-238℃(分解)；實施例166，8-二氟-1-(順-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(A＝CF；xHCl)，熔點275-280℃(分解)；實施例178-氯-6-氟-1-(順-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(A＝CCl；xHCl)，熔點210-215℃(分解)；實施例186-氟-1-(順-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-1，8萘啶-3-羧酸鹽酸鹽(A＝N；xHCl)，熔點281-284℃(分解)；
實施例196-氟-1-(反-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(A＝CH)，熔點270-274℃(分解)；實施例208-氯-6-氟-1-(反-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(A＝CCl)，熔點160-164℃(分解)；實施例216-氟-1-(反-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-7-((1R，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(A＝N)，熔點310-314℃(分解)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，包括其外消旋體、非對映體混合物形式或?qū)τ丑w純或非對映體純化合物，以及其可藥用的水合物和/或鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途，
其中R1代表任選被鹵素單或二取代的具有1-4個C原子的烷基、任選被1或2個氟原子取代的苯基或任選被1或2個氟原子取代的環(huán)丙基，R2代表氫、任選被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代的具有1-4個C原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯-4-基)甲基，A代表N或C-R3，其中R3代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或另外與R1一起可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯-4-基)-甲基、結(jié)構(gòu)為CH＝CH-COOR5、-CH2CH2COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基團，其中R5代表甲基或乙基，R6代表氫、氨基、羥基、甲基或鹵素，
2.式(I)化合物以及其可藥用的水合物和/或鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途，其中R1代表任選被氟單或二取代的叔丁基或任選被1個氟原子取代的環(huán)丙基，R2代表氫、具有1-4個C原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜戊烯-4-基)甲基，A代表C-R3，其中R3代表氫、氟、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或另外與R1可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫、C1-C3烷基、結(jié)構(gòu)為CH2CH2COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基團，其中R5代表甲基或乙基，R6代表氫、氨基、或甲基的化合物
3.式(I)化合物以及其可藥用的水合物和/或鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途，其中R1代表任選被氟單或二取代的叔丁基或環(huán)丙基，R2代表氫、甲基或乙基，A代表C-R3，其中R3代表氫、甲氧基、二氟甲氧基或氰基，或與R1一起可形成結(jié)構(gòu)為-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3的橋，其中用*標明的原子與A的碳原子相連，R4代表氫或甲基R6代表氫
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的非對映體純和對映體純化合物在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途。
5. 8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其可藥用的水合物和/或鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途。
6. 8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-8-二甲氧基-6-氟-1，4二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)--4-氧代-3-喹啉羧酸和其可藥用的水合物和/或鹽的非對映體純和對映體純化合物。
7. 8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7--((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其可藥用的水合物和/或鹽。
8. 8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7--((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其可藥用的水合物和/或鹽在制備藥物中的用途。
9.含有8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-((1S，6S)-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其可藥用的水合物和/或鹽的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及在7位被2－氧雜－5,8－二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬－8－基基團取代的喹諾酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物和其可藥用的水合物和/或鹽在治療幽門螺桿菌感染和與其相關(guān)的胃十二指腸疾病中的用途。
文檔編號A61K31/5395GK1245428SQ97181720
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月16日
發(fā)明者M·馬茨克, U·佩特森, T·杰特施, S·巴特爾, T·申克, T·希姆勒, B·巴斯納, H·O·維爾林, K·沙勒, H·拉比辛斯基 申請人:拜爾公司