專利名稱：用作丙型肝炎病毒抑制劑的構(gòu)象受限的聯(lián)苯衍生物的制作方法
用作丙型肝炎病毒抑制劑的構(gòu)象受限的聯(lián)苯衍生物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求了 2008年2月13日提交的序列號(hào)為61/028，266的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益。本公開(kāi)廣泛涉及抗病毒化合物，更特別涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含這種化合物的組合物和抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV為主要的人類病原體，世界上估計(jì)有1. 7億人感染HCV，是感染1型人免疫缺 陷病毒的人數(shù)的約5倍。這些HCV感染的個(gè)體的大部分發(fā)展為嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝 硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法采用α -干擾素和利巴韋林的組合，對(duì)40%的患者持續(xù)有 效。最近的臨床結(jié)果表明，當(dāng)采用單一療法時(shí)，聚乙二醇化α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干 擾素。但是，即使采用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)治療方案，大部分患者 的病毒載量也不能持續(xù)降低。因此，發(fā)展治療HCV感染的有效療法是明確而長(zhǎng)期的需要。HCV為正鏈RNA病毒。根據(jù)推斷的氨基酸序列和在5’非翻譯區(qū)的廣泛相似性的比 較，HCV被劃分為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科中的所有成員都具有包含通過(guò)單個(gè)、不間 斷、開(kāi)放讀碼框的翻譯編碼所有已知病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組的包膜病毒體。在HCV基因組的核苷酸和編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了大量的異質(zhì)性。至少已鑒定 出6種主要的基因型，已描述了超過(guò)50種亞型。HCV主要基因型在世界上的分布不同，盡管 對(duì)基因型在發(fā)病機(jī)理和治療方面的可能影響作了大量研究，但HCV遺傳異質(zhì)性的臨床意義 仍然令人難以捉摸。單鏈HCV RNA基因組長(zhǎng)度約為9500個(gè)核苷酸，具有編碼含約3000個(gè)氨基酸的單 個(gè)大型多蛋白的單個(gè)開(kāi)放讀碼框(ORF)。在受感染的細(xì)胞中，此多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞 和病毒蛋白酶裂解，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。至于HCV，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受兩種病毒蛋白酶的影響。第一種被認(rèn)為是金屬蛋白酶， 在NS2-NS3接頭(junction)裂解；第二種為包含在NS3 (本文也稱為NS3蛋白酶)N-末端 區(qū)的絲氨酸蛋白酶，介導(dǎo)NS3下游所有隨后的裂解，采用順?lè)磧煞N方式，在NS3-NS4A裂解位 點(diǎn)為順式方式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)為反式方式。NS4A蛋白看來(lái) 似乎具有多種功能，作為NS3蛋白酶的輔因子，或許幫助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定 位。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物的形成看來(lái)對(duì)所有位點(diǎn)的加工事件、增強(qiáng)蛋白水解效率是必 需的。NS3蛋白也展現(xiàn)出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中也稱為HCV聚 合酶)為與HCV復(fù)制有關(guān)的RNA-依賴型RNA聚合酶。需要選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的可有效治療HCV感染患者的化合物。特別地，需要 可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。在如Tan, S. -L.，Katzel, M. G. Virology 2001，284， 1-12 ；和 Park，K.-J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中描述了 HCV NS5A 蛋 白。本公開(kāi)的第一方面提供了式⑴化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R4和R4’各自為
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)m為1。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)X為CH2。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中s為0。
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中每個(gè)R6為Rltl-C(0)-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中每個(gè)Rltl獨(dú)立選自芳基烷基、(環(huán)烷基)烷基和(NRf)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中u和U’各自為0。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R3和R3’各自為氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R2’，與連接它們的原子一起形成任選包含氧原子 或氮原子的5-元環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺?；⒎蓟?、芳基烷基、芳基磺?；Ⅳ然?、甲?；?、鹵 素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基和氧代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R2’，與連接它們的原子一起形成包含選自氧和氮 的雜原子的7-元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺?；?、羧基、甲?；?、鹵 素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基和氧代。
12.式(II)的化合物
13.選自下列的化合物((IS) -1- (((2S) -2- (5- (9- (2- ((2S) + ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁 ?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-6-甲基-6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]氮雜革 -3-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯 烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(9-羥基-7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3_甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)_1Η_咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (9- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，7-二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三烯_3_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(9-( 二甲基氨基)-7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰 基)氨基)-3_甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰 基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2-(5-(9-( 二甲基氨基)-7-(2-((2S)-1-((2S) _2_((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-芴_2_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲 基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-蘇氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-高絲氨?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺?；?-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(1S，1' S)-2, 2' -((6-甲基-6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]氮雜草-3，9-二基)雙 (1!1-咪唑-4，2-二基(25)-2，1-吡咯烷二基))雙(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)； ((IS) -2-((2S)-2-(4-(9-(2-((2S)-1- (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡 咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)-5，7_ 二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三烯_3_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高 絲氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺?；?-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；rac-((lR,2S)-2-甲氧基-1-(((2R)-2-(5-(7-(2-((2R)-1-(N-(甲氧基羰 基)-0-甲基-D-蘇氨?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺?；?-9H-咔 唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺酰基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷 基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-蘇氨?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)吡咯烷基)甲基-2-氧 代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9，9- 二甲基-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((9，9-二甲基-9!1-芴-2，7-二基)雙(1!1-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IS)-1-環(huán)丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(7' -(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基 丁?；?-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，9'-芴]-2'-基)-1Η-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-2-((2S)-2-(5-(7' -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)螺[環(huán)丁烷-1，9'-芴]-2'-基)-1Η-咪唑-2-基)-1_吡咯烷 基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(5，7-二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三烯_3，9-二基雙(1H-咪唑-4，2-二基(2S)_2， ι-吡咯烷二基((is) -2"氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸 二甲酯；(5，7-二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三烯_3，9-二基雙(1H-咪唑-4，2-二基(2S)_2， 1-吡咯烷二基(2-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(4-(9-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-蘇氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，7-二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三 烯-3-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高 絲氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)吡咯 烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；(1S,1' S)-2, 2' - (5，7-二氫二苯并[c，e]氧雜環(huán)庚三烯-3，9-二基雙(1H-咪唑-4， 2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))雙(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基) 羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) + ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁 酰基)-2_吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(2_甲氧基乙基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9- (2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯 烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-蘇氨酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)-9-(2_甲氧基乙基)-9H-咔 唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (4- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(二苯并[b，d]呋喃-3，7-二基雙(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IS)-1-環(huán)丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3，3- 二 甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；和((IS)-2-羥基-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-3-羥基-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
14.包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體的組合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，還包含一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復(fù) 合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介 素12、增強(qiáng)1型輔助T細(xì)胞響應(yīng)的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、 肌苷5’ - 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物可有效抑制選自下列的靶的 功能用于治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV流出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
20.一種治療患者的HCV感染的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，還包括在權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽之前、之后或 同時(shí)給予一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合 干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
24.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、增強(qiáng)1型輔助T細(xì)胞響應(yīng)的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌 苷5’ - 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
25.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物可有效抑制選自下列的靶的功能 用于治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B 蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV流出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本公開(kāi)涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。還涉及包含這種化合物的藥用組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101998954SQ200980113722
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月13日
發(fā)明者A·C·古德, A·馬特爾, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·蘭利, D·R·圣羅倫, E·H·魯?shù)细? J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, M·貝雷碼, N·A·米恩威爾, O·D·洛裴茲, R·拉威, V·N·恩古顏, 楊?？? 王敢 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司