專利名稱：異噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有優(yōu)異的A型單胺氧化酶抑制作用的異噁唑衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽，以它們作為有效成分的、用于治療或預(yù)防抑郁癥、帕金森氏病、早老性癡呆(由早老性癡呆癥引起的識別障礙等)或腦血管性癡呆(由腦血管性癡呆引起的識別障礙等)等神經(jīng)疾病(尤其是抑郁癥)的治療或預(yù)防的組合物，上述衍生物及其鹽在制造上述疾病的治療或預(yù)防藥劑中的應(yīng)用，以及將藥理學(xué)上有效量的上述衍生物或其鹽給溫血動物用藥以治療或預(yù)防上述疾病的方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是情緒障礙中以情緒的抑制為主要癥狀的疾病，據(jù)認(rèn)為，5-羥色胺和去甲腎上腺素是造成神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能異常的原因之一。5-羥色胺和去甲腎上腺素主要可以被單胺氧化酶中的A型單胺氧化酶所分解和代謝，使其喪失生物活性。A型單胺氧化酶抑制劑被認(rèn)為可以用來作為抗抑郁藥，其研究和開發(fā)越來越活躍。近年來，作為選擇性的A型單胺氧化酶抑制劑，嗎氯貝胺已經(jīng)被提供臨床使用。
發(fā)明概述為了開發(fā)具有良好療效的抑郁癥治療藥劑，多年來本發(fā)明人對異噁唑衍生物的合成及其藥理作用進(jìn)行了潛心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有特異結(jié)構(gòu)的異噁唑衍生物具有強(qiáng)力的A型單胺氧化酶抑制作用，對于抑郁癥、帕金森氏病、早老性癡呆(由早老性癡呆癥引起的識別障礙等)或腦血管性癡呆(由腦血管性癡呆引起的識別障礙等)等神經(jīng)疾病(尤其是抑郁癥)具有治療作用和預(yù)防作用(特別是具有治療作用)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了具有優(yōu)異的A型單胺氧化酶抑制作用的異噁唑衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽，以它們作為有效成分的、用于治療或預(yù)防抑郁癥、帕金森氏病、早老性癡呆(由早老性癡呆癥引起的識別障礙等)或腦血管性癡呆(由腦血管性癡呆引起的識別障礙等)等神經(jīng)疾病(尤其是抑郁癥)的治療或預(yù)防的組合物，上述衍生物及其鹽在制造上述疾病的治療或預(yù)防藥劑中的應(yīng)用，以及將藥理學(xué)上有效量的上述衍生物或其鹽給溫血動物用藥以治療或預(yù)防上述疾病的方法。
本發(fā)明的異噁唑衍生物具有通式(Ⅰ)。
式中，R1表示可以具有相同或不同、選自下組取代基中的1-3個取代基的C6-C14芳基，或者表示可以具有1-3個該取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1或2個雜原子的5員或6員的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵素，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同的、選自下組的1-3個取代基的C6-C14芳基、C7-C18芳烷基、C6-C14芳氧基或C7-C18芳烷氧基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，硝基，羥基，C1-C7烷?；珻1-C7烷酰氧基，C2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?C1-C6烷基)氨基甲?；?C1-C6烷基)氨基甲?；约翱梢跃哂邢嗤虿煌?、選自下組取代基的1-3個取代基的一(C7-C15)芳基羰基氨基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)]；R2表示氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，C3-C10環(huán)烯基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C1-C7烷酰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(C1-C6烷基)氨基甲?；蚨?C1-C6烷基)氨基甲?；?；R3表示氨基，一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一C1-C7烷酰基氨基、一(C2-C7)烷氧基羰基氨基、可以具有相同或不同的、選自下組取代基的1-3個取代基的C7-C15芳基羰基氨基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)或者含有1個氮原子、還可以另外含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)；X表示氧原子或硫原子；n表示2-6的整數(shù)。
另外，本發(fā)明的單胺氧化酶抑制劑的有效成分是具有通式(Ⅰ)的異噁唑衍生物。
在上述通式(Ⅰ)中，R1中所含的取代基和R2的定義中的“鹵原子”例如可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選的是氟原子或氯原子，最好是氯原子。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2等的定義中的“C1-C6烷基”，例如，可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基等1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1中所含的取代基優(yōu)選的是C1-C4烷基，更優(yōu)選的是甲基或乙基，特別優(yōu)選的是甲基。另外，R2優(yōu)選的是C1-C4烷基，更優(yōu)選的是乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基，特別優(yōu)選的是異丙基。
在上面所述中，R2的定義中所述的“C2-C6鏈烯基”，例如，可以是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、異丙烯基、丙二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、異戊二烯基、5-己烯基或1,4-己二烯基等具有1-2個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選的是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，更優(yōu)選的是烯丙基、異丙烯基或2-丁烯基，特別優(yōu)選的是烯丙基。
在上面所述中，R2的定義中所述的“C2-C6炔基”，例如，可以是乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、5-己炔基或2-甲基-4-戊炔基等2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選的是乙炔基、炔丙基、2丁炔基或3-丁炔基，更優(yōu)選的是炔丙基。
在上面所述中，R2的定義中所述的“C3-C10環(huán)烷基”，例如，可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)或金剛烷基(adamantyl)等可以環(huán)縮的3-10元飽和環(huán)狀烴基，優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，特別優(yōu)選的是環(huán)丙基。
在上面所述中，R2的定義中所述的“C3-C10環(huán)烯基”，例如，可以是2-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丁烯基、1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、2-環(huán)庚烯基、3-降冰片烯基(norbornenyl)或3-三環(huán)癸烯基(adamantenyl)等具有1個雙鍵、可以環(huán)縮的3-10節(jié)不飽和環(huán)狀烴基，優(yōu)選的是2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基或3-環(huán)己烯基，更優(yōu)選的是2-環(huán)戊烯基。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2的定義中所述的“可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基”，表示前述的“鹵原子”1-5個結(jié)合到上述“C1-C6烷基”上的基團(tuán)或者后述的“C1-C6烷氧基”結(jié)合到前述C1-C6烷基上的基團(tuán)，所述的鹵原子結(jié)合到C1-C6烷基上的基團(tuán)，例如，可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、4-氟丁基或6-碘己基，所述的“C1-C6烷氧基結(jié)合在C1-C6烷基上的基團(tuán)”，例如，可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基丁基或己氧基己基，R1中所含的取代基，優(yōu)選的是可以被1-3個鹵原子或1個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，較優(yōu)選的是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，更優(yōu)選的是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲氧基甲基，特別優(yōu)選的是三氟甲基。另外，R2優(yōu)選的是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，更優(yōu)選的是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基或2-氯乙基，特別優(yōu)選的是1-氯乙基。
在上面所述中，R1中所含的取代基等、R2和R2中所含的取代基中的定義所述的“C1-C6烷氧基”，表示前述“C1-C6烷基”結(jié)合到氧原子上的基團(tuán)，例如，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，優(yōu)選的是C1-C4烷氧基，更優(yōu)選的是甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選的是甲氧基。
在上面所述中，R1中所含的取代基的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”，表示可以具有選自該組取代基的相同或不同的1-3個取代基的6-14個碳原子的芳香族烴基，例如，可以是苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、甲基苯基、三甲基苯基、甲氧基苯基、茚基、甲基茚基、萘基、二氯萘基、菲炔基(phenanthrenyl)、己基菲炔基、蒽基、二甲基蒽基或己氧基蒽基，優(yōu)選的是可以具有選自氟、氯、甲基和甲氧基中的相同或不同的1-2個取代基的苯基，更優(yōu)選的是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，特別優(yōu)選的是苯基。
在上面所述中，R1中所含的取代基的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C7-C18芳烷基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”，表示可以具有選自該組取代基的相同或不同的1-3個取代基的1或2個苯基或者1個萘基結(jié)合在上述“C1-C6烷基”上的基團(tuán)，例如，可以是芐基、氟芐基、二氟芐基、三氟芐基、氯芐基、二氯芐基、三氯芐基、溴芐基、甲基芐基、二甲基芐基、三甲基芐基、乙基芐基、丙基芐基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、乙氧基芐基、己氧基芐基、二苯基甲基、萘基甲基、氟萘基甲基、二氟萘基甲基、氯萘基甲基、二氯萘基甲基、甲基萘基甲基、二甲基萘基甲基、乙基萘基甲基、苯乙基、氟苯乙基、二氟苯乙基、氯苯乙基、二氯苯乙基、甲基苯乙基、三甲基苯乙基、萘基乙基、氟萘基乙基、氯萘基乙基、苯基丙基、氟苯基丙基、氯苯基丙基、二氯苯基丙基、甲基苯基丙基、二甲基苯基丙基、三甲基苯基丙基、萘基丙基、碘萘基丙基、己基萘基丙基、甲氧基萘基丙基、己氧基萘基丙基、苯基丁基、氟苯基丁基、二氟苯基丁基、氯苯基丁基、二氯苯基丁基、三甲基苯基丁基或萘基丁基，優(yōu)選的是可以具有選自鹵原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基一組中的相同或不同的1-3個取代基的芐基或苯乙基，更優(yōu)選的是可以具有選自氟、氯、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基一組中的1個取代基的芐基，進(jìn)一步優(yōu)選的是芐基、氟芐基、氯芐基、二氟芐基、二氯芐基、甲基芐基、二甲基芐基或甲氧基芐基，特別優(yōu)選的是芐基。
在上面所述中，R1中所含的取代基的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳氧基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”，表示上述“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”結(jié)合在氧原子上的基團(tuán)，例如，可以是苯氧基、氟苯氧基、氯苯氧基、二氯苯氧基、甲基苯氧基、三甲基苯氧基、甲氧基苯氧基、茚氧基、甲基茚氧基、萘氧基、二氯萘氧基、菲炔氧基(phenanthrenyloxy)、己基菲炔氧基、蒽氧基、二甲基蒽氧基或己氧基蒽氧基，優(yōu)選的是可以具有選自氟、氯、甲基和甲氧基一組中的相同或不同的1-2個取代基的苯氧基，更優(yōu)選的是苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、2，4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基或4-甲氧基苯氧基，特別優(yōu)選的是苯氧基。
在上面所述中，R1中所含的取代基的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C7-C18芳烷氧基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”，表示上述“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C7-C18芳烷基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”結(jié)合在氧原子上的基團(tuán)，例如，可以是芐氧基、氟芐氧基、二氟芐氧基、三氟芐氧基、氯芐氧基、二氯芐氧基、三氯芐氧基、溴芐氧基、甲基芐氧基、二甲基芐氧基、三甲基芐氧基、乙基芐氧基、丙基芐氧基、甲氧基芐氧基、二甲氧基芐氧基、乙氧基芐氧基、己氧基芐氧基、二苯基甲氧基、萘基甲氧基、氟萘基甲氧基、二氟萘基甲氧基、氯萘基甲氧基、二氯萘基甲氧基、甲基萘基甲氧基、二甲基萘基甲氧基、乙基萘基甲氧基、苯基乙氧基、氟苯基乙氧基、二氟苯基乙氧基、氯苯基乙氧基、二氯苯基乙氧基、甲基苯基乙氧基、三甲基苯基乙氧基、萘基乙氧基、氟萘基乙氧基、氯萘基乙氧基、苯基丙氧基、氟苯基丙氧基、氯苯基丙氧基、二氯苯基丙氧基、甲基苯基丙氧基、二甲基苯基丙氧基、三甲基苯基丙氧基、萘基丙氧基、碘萘基丙氧基、己基萘基丙氧基、甲氧基萘基丙氧基、己氧基萘基丙氧基、苯基丁氧基、氟苯基丁氧基、二氟苯基丁氧基、氯苯基丁氧基、二氯苯基丁氧基、三甲基苯基丁氧基或萘基丁氧基，優(yōu)選的是可以具有選自鹵原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基一組中的相同或不同的1-3個取代基的芐氧基或苯基乙氧基，更優(yōu)選的是可以具有選自氟、氯、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1個取代基的芐氧基，進(jìn)一步優(yōu)選的是芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、2,4-二氟芐氧基、2,4-二氯芐氧基、4-甲基芐氧基、2,4-二甲基芐氧基或4-甲氧基芐氧基，特別優(yōu)選的是芐氧基。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2的定義中所述的“C1-C7烷?；保硎練湓踊蛏鲜觥癈1-C6烷基”結(jié)合在羰基上的基團(tuán)，例如，可以是甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；?、己?；蚋；?，優(yōu)選的是甲酰基或乙?；?，特別優(yōu)選的是乙?；?br> 在上面所述中，R1中所含的取代基的定義中所述的“C1-C7烷酰氧基”，表示氫原子或上述“C1-C7烷?；苯Y(jié)合在氧原子上的基團(tuán)，例如，可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基或庚酰氧基，優(yōu)選的是甲酰氧基或乙酰氧基，特別優(yōu)選的是乙酰氧基。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2的定義中所述的“C2-C7烷氧基羰基”，表示上述“C1-C6烷氧基”結(jié)合在羰基上的基團(tuán)，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、2,3-二甲基丁氧基羰基或2-乙基丁氧基羰基，優(yōu)選的是C2-C5烷氧基羰基，更優(yōu)選的是甲氧基羰基或乙氧基羰基，特別優(yōu)選的是甲氧基羰基。
在上面所述中，R3的定義中所述的“一(C1-C6烷基氨基)”，表示上述“C1-C6烷基”結(jié)合在氨基上的基團(tuán)，例如，可以是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基或己基氨基，優(yōu)選的是一(C1-C4烷基氨基)，更優(yōu)選的是甲基氨基或乙基氨基，特別優(yōu)選的是甲基氨基。
在上面所述中，R3的定義中所述的“二(C1-C6烷基)氨基”，例如，可以是N,N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-異丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-異丙基氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二戊基氨基或N,N-二己基氨基，優(yōu)選的是二(C1-C4烷基)氨基，更優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基，特別優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基。
在上面所述中，R3的定義中所述的“C1-C7烷酰基氨基”，表示上述“C1-C7烷酰基”結(jié)合在氨基上的基團(tuán)，例如，可以是甲?；被?、乙?；被⒈；被⒍□；被?、異丁?；被⑽祯；被愇祯；被⑿挛祯；被⒓乎；被蚋；被?，優(yōu)選的是甲酰基氨基或乙?；被?，特別優(yōu)選的是乙?；被?br> 在上面所述中，R3的定義中所述的“C2-C7烷氧基羰基氨基”，表示上述“C2-C7烷氧基羰基”結(jié)合在氨基上的基團(tuán)，例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、異戊氧基羰基氨基、2-甲基丁氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、1-乙基丙氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基、4-甲基戊氧基羰基氨基、3-甲基戊氧基羰基氨基、2-甲基戊氧基羰基氨基、1-甲基戊氧基羰基氨基、3,3-二甲基丁氧基羰基氨基、2,2-二甲基丁氧基羰基氨基、1,1-二甲基丁氧基羰基氨基、1,2-二甲基丁氧基羰基氨基、1,3-二甲基丁氧基羰基氨基、2,3-二甲基丁氧基羰基氨基或2-乙基丁氧基羰基氨基，優(yōu)選的是C2-C5烷氧基羰基氨基，更優(yōu)選的是甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基，特別優(yōu)選的是甲氧基羰基氨基。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2的定義中所述的“一(C1-C6烷基)氨基甲?；?，例如，可以是甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；⒈被柞；惐被柞；?、丁基氨基甲酰基、異丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?、戊基氨基甲酰基或己基氨基甲?；瑑?yōu)選的是一(C1-C4烷基)氨基甲?；?，更優(yōu)選的是甲基氨基甲?；蛞一被柞；?。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R2的定義中所述的“二(C1-C6烷基)氨基甲?；?，例如，可以是N,N-二甲基氨基甲?；-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N,N-二乙基氨基甲?；?、N,N-二丙基氨基甲?；?、N,N-二異丙基氨基甲酰基、N,N-二丁基氨基甲?；?、N,N-二異丁基氨基甲?；?、N,N-二仲丁基氨基甲酰基、N,N-二叔丁基氨基甲酰基、N,N-二戊基氨基甲?；騈,N-二己基氨基甲?；瑑?yōu)選的是N,N-二甲基氨基甲?；騈,N-二乙基氨基甲?；貏e優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基甲?；?。
在上面所述中，R1中所含的取代基和R3的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的一(C7-C15芳基羰基氨基)(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”，表示上述“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)”結(jié)合在羰基氨基上的基團(tuán)，例如，可以是苯甲?；被?、氟苯甲?；被⒙缺郊柞；被⒍缺郊柞；被?、甲苯?；被?、三甲基苯甲?；被?、茴香?；被?、茚酰基氨基、甲基茚酰基氨基、萘?；被?、二氯萘?；被⒎契；被?、己基菲酰基氨基、蒽?；被?、二甲基蒽酰基氨基或己氧基蒽?；被瑑?yōu)選的是可以具有選自氟、氯、甲基和甲氧基的一組中的相同或不同的1-2個取代基的苯甲?；被?，更優(yōu)選的是苯甲?；被?、4-氟苯甲酰基氨基、4-氯苯甲?；被?、2,4-二氯苯甲?；被?-甲苯?；被?-茴香?；被?，特別優(yōu)選的是苯甲酰基氨基。
在上面所述中，R3的定義中所述的“含有1個氮原子、另外還可以含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)”，例如，可以是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，優(yōu)選的是哌啶基或嗎啉基。
在上面所述中，R1的定義中所述的“可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基”，例如，可以是被該取代基取代的苯基、茚基、萘基、菲基或蒽基，優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以是被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，芐基、氟芐基、氯芐基、二氟芐基、二氯芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基，苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基，芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、2,4-二氟芐氧基、2,4-二氯芐氧基、4-甲基芐氧基、2,4-二甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基，氰基，硝基、羥基，乙酰氧基，C2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?，-(C1-C6烷基)氨基甲酰基，二(C1-C6烷基)氨基甲酰基，苯甲?；被?、4-氟苯甲酰基氨基、4-氯苯甲酰基氨基、2,4-二氯苯甲?；被?、4-甲苯酰基氨基和4-茴香?；被鵠；優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(C1-C6烷基)氨基甲酰基，以及二(C1-C6烷基)氨基甲?；鵠；更優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲酰基]；進(jìn)一步優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的苯基[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；蚇,N-二甲基氨基甲酰基]；更進(jìn)一步優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的苯基[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]；特別優(yōu)選的是苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基或甲基苯基；最優(yōu)選的是苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基或2,4-二氯苯基。另外，芳基上的取代基數(shù)目優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1-2，特別優(yōu)選的是2。
在上面所述中，R1的定義中所述的“可以具有1-3個該取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基”，例如，可以是可以被該取代基取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組中的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，芐基、氟芐基、氯芐基、二氟芐基、二氯芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基，苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基，芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、2,4-二氟芐氧基、2,4-二氯芐氧基、4-甲基芐氧基、2,4-二甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基，氰基，硝基，羥基，乙酰氧基，C2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲?；?，二(C1-C6烷基)氨基甲?；?，苯甲酰基氨基、4-氟苯甲酰基氨基、4-氯苯甲?；被?,4-二氯苯甲?；被?-甲苯?；被?-茴香?；被鵠；更優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組中的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(C1-C6烷基)氨基甲酰基，以及二(C1-C6烷基)氨基甲酰基]；進(jìn)一步優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組中的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲?；鵠；更進(jìn)一步優(yōu)選的是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；⒁一被柞；蚇,N-二甲基氨基甲酰基]；再進(jìn)一步優(yōu)選的是可以具有選自下組取代基的1個取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]；特別優(yōu)選的是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；最優(yōu)選的是2-呋喃基或2-噻吩基。另外，芳香族雜環(huán)基上的取代基數(shù)目優(yōu)選的是1-3，更優(yōu)選的是1-2，特別優(yōu)選的是1。芳香族雜環(huán)基與異噁唑環(huán)的結(jié)合最好是通過該芳香族雜環(huán)上的碳原子結(jié)合。
在上面所述中，X優(yōu)選的是氧原子。
在上面所述中，n優(yōu)選的是2-4的整數(shù)，特別優(yōu)選的是2。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以按常規(guī)方法制成酸加成鹽。例如，在溶劑(例如醚類、酯類或醇類，特別是醚類)中及室溫下用相應(yīng)的酸處理化合物(Ⅰ)5-30分鐘，濾取析出的結(jié)晶或在減壓下餾去溶劑，即可得到酸加成鹽。這樣的鹽，例如，可以是氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}等磺酸鹽；富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等羧酸鹽；或者谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，優(yōu)選的是無機(jī)酸鹽(特別是鹽酸鹽)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，在有些場合分子內(nèi)具有不對稱碳原子，在有些場合存在R配位、S配位等立體異構(gòu)體，這些立體異構(gòu)體及其任意比例的混合物也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其鹽，在大氣中放置，或者通過再結(jié)晶吸收水分，附上吸附水，可以形成水合物，這些含水的化合物鹽也包括在本發(fā)明中。
在上述具有通式(Ⅰ)的化合物中，優(yōu)選的化合物可以舉出如下(1)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)芳香族雜環(huán)基的化合物[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)，芐基、氟芐基、氯芐基、二氟芐基、二氯芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基，苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基，芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、2,4-二氟芐氧基、2,4-二氯芐氧基、4-甲基芐氧基、2,4-二甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基，氰基，硝基，羥基，乙?；珻2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲?；?，二(C1-C6烷基)氨基甲?；?，苯甲?；被?、4-氟苯甲酰基氨基、4-氯苯甲酰基氨基、2,4-二氯苯甲?；被?、4-甲苯酰基氨基和4-茴香?；被鵠；(2)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)芳香族雜環(huán)基的化合物[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲?；?，以及二(C1-C6烷基)氨基甲?；鵠；(3)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或可以具有1-2個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)芳香族雜環(huán)基的化合物[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲?；鵠；(4)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的苯基或者可以具有1-2個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基的化合物[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基和N,N-二甲基氨基甲?；鵠；(5)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的苯基或可以具有1個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基的化合物[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]；(6)R1是苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲基苯基、2-呋喃基、3呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基的化合物；(7)R1是苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃基或2-噻吩基的化合物；(8)R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、甲氧基、乙氧基、氰基、羧基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；騈,N-二甲氨基甲?；幕衔铮?br> (9)R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基的化合物；(10)R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基的化合物；(11)R2是氫原子、鹵原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基的化合物；(12)R2是氫原子或異丙基的化合物；(13)R3是氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者含有1個氮原子、另外還可以含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)的化合物；(14)R3是氨基、甲基氨基、乙基氨基、N,N-二甲基氨基、哌啶基或嗎啉基的化合物；(15)R3是氨基的化合物；(16)X是氧原子的化合物；(17)n是2的化合物；R1的優(yōu)選順序按(1)-(7)的次序增加，R2的優(yōu)選順序按(8)-(12)的次序增加，R3的優(yōu)選順序按(13)-(15)的次序增加。
另外，上述具有通式(Ⅰ)的化合物還可以舉出從(1)-(7)、(8)-(12)、(13)-(15)、(16)和(17)中選擇2-5個，將它們?nèi)我饨M合，這種組合的優(yōu)選的化合物，例如，可以舉出如下(18)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲?；投?C1-C6烷基)氨基甲?；鵠，R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，R3是氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或含有1個氮原子、另外還可以含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)的化合物；(19)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲?；投?C1-C6烷基)氨基甲?；鵠，R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；(20)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-2個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子一組的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；⒁一被柞；,N-二甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲酰基]，R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；(21)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的苯基或者可以具有1-2個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；⒁一被柞；蚇,N-二甲基氨基甲酰基]，R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；(22)R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的苯基或者可以具有1個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]，R2是氫原子、氯原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；(23)R1是氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，R2是氫原子、氯原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；(24)R1是苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃基或2-噻吩基，R2是氫原子或異丙基，R3是氨基，X是氧原子，n是2的化合物；上面所述化合物的優(yōu)選順序按(18)-(24)的次序增加。
本發(fā)明的有代表性的化合物，例如，可以舉出下面的表中記載的化合物，但本發(fā)明不限于這些化合物。
表中的簡寫符號含義如下。
Ac乙酰基
All烯丙基Bn 芐基Bu 丁基Bui異丁基Bus仲丁基But叔丁基Bun(2) 2-丁烯基Bz 苯甲?；鵈t 乙基Fur(2) 2-呋喃基Hex 己基Imid(2) 2-咪唑基Inde(1)1-茚基Isothiz(3) 3-異噻唑基Isox(3)3-異噁唑基Me 甲基Moc甲氧基羰基Mor(4) 4-嗎啉基Np(1) 1-萘基Np(2) 2-萘基Oxa(2) 2-噁唑基Penc(2) 2-環(huán)戊烯基Ph 苯基Pip(1) 1-哌啶基Piz(1) 1-哌嗪基Pn 戊基Pnc環(huán)戊基Pni異戊基Pr 丙基Prc環(huán)丙基Pri異丙基Prei異丙烯基
Prg 炔丙基Pym(2)2-嘧啶基Pyr(2)2-吡啶基Pyr(3)3-吡啶基Pyr(4)4-吡啶基Pyrd(1) 1-吡咯烷基Pyrr(3) 3-吡咯基Pyz(2)2-吡嗪基Pyza(1) 1-吡唑基Pyzn(3) 3-噠嗪基Thi(2)2-噻吩基Thi(3)3-噻吩基Thiz(2) 2-噻唑基
表1化合物R1R2R3X nNo1Ph HNH2O 22Ph HNH2O 33Ph HNH2O 44Ph FNH2O 25Ph Cl NH2O 26Ph Me NH2O 27Ph Et NH2O 28Ph Pr NH2O 29Ph PriNH2O 210Ph Bu NH2O 211Ph BuiNH2O 212Ph BusNH2O 213Ph ButNH2O 214Ph CF3NH2O 215Ph HNH2S 216Ph HNH2S 317Ph HNH2S 418Ph F NH2S19Ph ClNH2S20Ph MeNH2S21Ph EtNH2S22Ph PrNH2S23Ph PriNH2S24Ph BuNH2S25Ph H NHMe O26Ph H NHEt O27Ph H N(Me)2O28Ph H Pip(1) O29Ph H Mor(4) O302-F-Ph H NH2O312-F-Ph F NH2O322-F-Ph ClNH2O332-F-Ph MeNH2O342-F-Ph EtNH2O352-F-Ph PrNH2O362-F-Ph PriNH2O372-F-Ph BuNH2O382-F-Ph BuiNH2O392-F-Ph BusNH2O402-F-Ph ButNH2O412-F-Ph H NH2S422-F-Ph F NH2S432-F-Ph ClNH2S442-F-Ph MeNH2S452-F-Ph EtNH2S462-F-Ph PrNH2S47 2-F-PhPriNH2S 248 3-F-PhH NH2O 249 3-F-PhF NH2O 250 3-F-PhClNH2O 251 3-F-PhMeNH2O 252 3-F-PhEtNH2O 253 3-F-PhPrNH2O 254 3-F-PhPriNH2O 255 3-F-PhBuNH2O 256 3-F-PhBuiNH2O 257 3-F-PhBusNH2O 258 3-F-PhButNH2O 259 3-F-PhH NH2S 260 3-F-PhF NH2S 261 3-F-PhClNH2S 262 3-F-PhMeNH2S 263 3-F-PhEtNH2S 264 3-F-PhPrNH2S 265 3-F-PhPriNH2S 266 4-F-PhH NH2O 267 4-F-PhH NH2O 368 4-F-PhH NH2O 469 4-F-PhF NH2O 270 4-F-PhClNH2O 271 4-F-PhMeNH2O 272 4-F-PhEtNH2O 273 4-F-PhPrNH2O 274 4-F-PhPriNH2O 275 4-F-PhBuNH2O 2764-F-Ph BuiNH2O 2774-F-Ph BusNH2O 2784-F-Ph ButNH2O 2794-F-Ph H NH2S 2804-F-Ph H NH2S 3814-F-Ph H NH2S 4824-F-Ph F NH2S 2834-F-Ph Cl NH2S 2844-F-Ph Me NH2S 2854-F-Ph Et NH2S 2864-F-Ph Pr NH2S 2874-F-Ph PriNH2S 2884-F-Ph H NHMe O 2894-F-Ph H NHEt O 2904-F-Ph H N(Me)2O 2914-F-Ph H Pip(1) O 2924-F-Ph H Mor(4) O 2932,4-diF-Ph H NH2O 2942,4-diF-Ph F NH2O 2952,4-diF-Ph Cl NH2O 2962,4-diF-Ph Me NH2O 2972,4-diF-Ph Et NH2O 2982,4-diF-Ph Pr NH2O 2992,4-diF-Ph PriNH2O 21002,4-diF-Ph Bu NH2O 21 01 2,4-diF-Ph BuiNH2O 21022,4-diF-Ph BusNH2O 21032,4-diF-Ph ButNH2O 21042,4-diF-Ph H NH2S 2105 2,4-diF-Ph F NH2S2106 2,4-diF-Ph ClNH2S2107 2,4-diF-Ph MeNH2S2108 2,4-diF-Ph EtNH2S2109 2,4-diF-Ph PrNH2S2110 2,4-diF-Ph PriNH2S2111 2-Cl-PhH NH2O2112 2-Cl-PhF NH2O2113 2-Cl-PhClNH2O2114 2-Cl-PhMeNH2O2115 2-Cl-PhEtNH2O2116 2-Cl-PhPrNH2O2117 2-Cl-PhPriNH2O2118 2-Cl-PhH NH2S2119 2-Cl-PhF NH2S2120 2-Cl-PhClNH2S2121 2-Cl-PhMeNH2S2122 2-Cl-PhEtNH2S2123 2-Cl-PhPrNH2S2124 2-Cl-PhPriNH2S2125 3-Cl-PhH NH2O2126 3-Cl-PhF NH2O2127 3-Cl-PhClNH2O2128 3-Cl-PhMeNH2O2129 3-Cl-PhEtNH2O2130 3-Cl-PhPrNH2O2131 3-Cl-PhPriNH2O2132 3-Cl-PhBuNH2O2133 3-Cl-PhBuiNH2O2134 3-Cl-Ph BusNH2O 2135 3-Cl-Ph ButNH2O 2136 3-Cl-Ph H NH2S 2137 3-Cl-Ph F NH2S 2138 3-Cl-Ph ClNH2S 2139 3-Cl-Ph MeNH2S 2140 3-Cl-Ph EtNH2S 2141 3-Cl-Ph PrNH2S 2142 3-Cl-Ph PriNH2S 2143 4-Cl-Ph H NH2O 2144 4-Cl-Ph H NH2O 3145 4-Cl-Ph H NH2O 4146 4-Cl-Ph F NH2O 2147 4-Cl-Ph ClNH2O 2148 4-Cl-Ph MeNH2O 2149 4-Cl-Ph EtNH2O 2150 4-Cl-Ph PrNH2O 2151 4-Cl-Ph PriNH2O 2152 4-Cl-Ph BuNH2O 2153 4-Cl-Ph BuiNH2O 2154 4-Cl-Ph BusNH2O 2155 4-Cl-Ph ButNH2O 2156 4-Cl-Ph H NH2S 2157 4-Cl-Ph H NH2S 3158 4-Cl-Ph H NH2S 4159 4-Cl-Ph F NH2S 2160 4-Cl-Ph ClNH2S 2161 4-Cl-Ph MeNH2S 2162 4-Cl-Ph EtNH2S 2163 4-Cl-Ph Pr NH2S 2164 4-Cl-Ph PriNH2S 2165 4-Cl-Ph H NHMeO 2166 4-Cl-Ph H NHEtO 2167 4-Cl-Ph H N(Me)2O 2168 4-Cl-Ph H Pip(1) O 2169 4-Cl-Ph H Mor(4) O 2170 2,4-diCl-Ph H NH2O 2171 2,4-diCl-Ph F NH2O 2172 2,4-diCl-Ph Cl NH2O 2173 2,4-diCl-Ph Me NH2O 2174 2,4-diCl-Ph Et NH2O 2175 2,4-diCl-Ph Pr NH2O 2176 2,4-diCl-Ph PriNH2O 2177 2,4-diCl-Ph Bu NH2O 2178 2,4-diCl-Ph BuiNH2O 2179 2,4-diCl-Ph BusNH2O 2180 2,4-diCl-Ph ButNH2O 2181 2,4-diCl-Ph H NH2S 2182 2,4-diCl-Ph F NH2S 2183 2,4-diCl-Ph Cl NH2S 2184 2,4-diCl-Ph Me NH2S 2185 2,4-diCl-Ph Et NH2S 2186 2,4-diCl-Ph Pr NH2S 2187 2,4-diCl-Ph PriNH2S 2188 2,6-diCl-Ph H NH2O 2189 2,6-diCl-Ph F NH2O 2190 2,6-diCl-Ph Cl NH2O 2191 2,6-diCl-Ph Me NH2O 21922,6-diCl-PhEt NH2O 21932,6-diCl-PhPr NH2O 21942,6-diCl-PhPriNH2O 21952,6-diCl-PhBu NH2O 21962,6-diCl-PhBuiNH2O 21972,6-diCl-PhBusNH2O 21982,6-diCl-PhButNH2O 21992,6-diCl-PhH NH2S 22002,6-diCl-PhF NH2S 22012,6-diCl-PhCl NH2S 22022,6-diCl-PhMe NH2S 22032,6-diCl-PhEt NH2S 22042,6-diCl-PhPr NH2S 22052,6-diCl-PhPriNH2S 22063,5-diCl-PhH NH2O 22073,5-diCl-PhF NH2O 22083,5-diCl-PhCl NH2O 22093,5-diCl-PhMe NH2O 22103,5-diCl-PhEt NH2O 22113,5-diCl-PhPr NH2O 22123,5-diCl-PhPriNH2O 22133,5-diCl-PhBu NH2O 22143,5-diCl-PhBuiNH2O 22153,5-diCl-PhBusNH2O 22163,5-diCl-PhButNH2O 22173,5-diCl-PhH NH2S 22183,5-diCl-PhF NH2S 22193,5-diCl-PhCl NH2S 22203,5-diCl-PhMe NH2S 22213,5-diCl-Ph Et NH2S 22223,5-diCl-Ph Pr NH2S 22233,5-diCl-Ph PriNH2S 22242-Me-Ph H NH2O 22252-Me-Ph F NH2O 22262-Me-Ph Cl NH2O 22272-Me-Ph Me NH2O 22282-Me-Ph Et NH2O 22292-Me-Ph Pr NH2O 22302-Me-Ph PriNH2O 22312-Me-Ph Bu NH2O 22322-Me-Ph BuiNH2O 22332-Me-Ph BusNH2O 22342-Me-Ph ButNH2O 22352-Me-Ph H NH2S 22362-Me-Ph F NH2S 22372-Me-Ph Cl NH2S 22382-Me-Ph Me NH2S 22392-Me-Ph Et NH2S 22402-Me-Ph Pr NH2S 22412-Me-Ph PriNH2S 22423-Me-Ph H NH2O 22433-Me-Ph F NH2O 22443-Me-Ph Cl NH2O 22453-Me-Ph Me NH2O 22463-Me-Ph Et NH2O 22473-Me-Ph Pr NH2O 22483-Me-Ph PriNH2O 22493-Me-Ph Bu NH2O 22503-Me-Ph BuiNH2O 22513-Me-Ph BusNH2O 22523-Me-Ph ButNH2O 22533-Me-Ph H NH2S 22543-Me-Ph F NH2S 22553-Me-Ph Cl NH2S 22563-Me-Ph Me NH2S 22573-Me-Ph Et NH2S 22583-Me-Ph Pr NH2S 22593-Me-Ph PriNH2S 22604-Me-Ph H NH2O 22614-Me-Ph F NH2O 22624-Me-Ph Cl NH2O 22634-Me-Ph Me NH2O 22644-Me-Ph Et NH2O 22654-Me-Ph Pr NH2O 22664-Me-Ph PriNH2O 22674-Me-Ph Bu NH2O 22684-Me-Ph BuiNH2O 22694-Me-Ph BusNH2O 22704-Me-Ph ButNH2O 22714-Me-Ph H NH2S 22724-Me-Ph F NH2S 22734-Me-Ph Cl NH2S 22744-Me-Ph Me NH2S 22754-Me-Ph Et NH2S 22764-Me-Ph Pr NH2S 22774-Me-Ph PriNH2S 22784-Et-Ph H NH2O 2279 4-Et-Ph F NH2O 2280 4-Et-Ph Cl NH2O 2281 4-Et-Ph Me NH2O 2282 4-Et-Ph Et NH2O 2283 4-Et-Ph Pr NH2O 2284 4-Et-Ph PriNH2O 2285 4-Et-Ph Bu NH2O 2286 4-Et-Ph BuiNH2O 2287 4-Et-Ph BusNH2O 2288 4-Et-Ph ButNH2O 2289 4-Et-Ph H NH2S 2290 4-Et-Ph F NH2S 2291 4-Et-Ph Cl NH2S 2292 4-Et-Ph Me NH2S 2293 4-Et-Ph Et NH2S 2294 4-Et-Ph Pr NH2S 2295 4-Et-Ph PriNH2S 2296 2-CF3-Ph H NH2O 2297 2-CF3-Ph F NH2O 2298 2-CF3-Ph Cl NH2O 2299 2-CF3-Ph Me NH2O 2300 2-CF3-Ph Et NH2O 2301 2-CF3-Ph Pr NH2O 2302 2-CF3-Ph PriNH2O 2303 2-CF3-Ph Bu NH2O 2304 2-CF3-Ph BuiNH2O 2305 2-CF3-Ph BusNH2O 2306 2-CF3-Ph ButNH2O 2307 2-CF3-Ph H NH2S 23082-CF3-Ph F NH2S3092-CF3-Ph Cl NH2S3102-CF3-Ph Me NH2S3112-CF3-Ph Et NH2S3122-CF3-Ph Pr NH2S3132-CF3-Ph PriNH2S3143-CF3-Ph H NH2O3153-CF3-Ph F NH2O3163-CF3-Ph Cl NH2O3173-CF3-Ph Me NH2O3183-CF3-Ph Et NH2O3193-CF3-Ph Pr NH2O3203-CF3-Ph PriNH2O3213-CF3-Ph Bu NH2O3223-CF3-Ph BuiNH2O3233-CF3-Ph BusNH2O3243-CF3-Ph ButNH2O3253-CF3-Ph H NH2S3263-CF3-Ph F NH2S3273-CF3-Ph Cl NH2S3283-CF3-Ph Me NH2S3293-CF3-Ph Et NH2S3303-CF3-Ph Pr NH2S3313-CF3-Ph PriNH2S3324-CF3-Ph H NH2O3334-CF3-Ph F NH2O3344-CF3-Ph Cl NH2O3354-CF3-Ph Me NH2O3364-CF3-Ph Et NH2O337 4-CF3-Ph PrNH2O 2338 4-CF3-Ph PriNH2O 2339 4-CF3-Ph BuNH2O 2340 4-CF3-Ph BuiNH2O 2341 4-CF3-Ph BusNH2O 2342 4-CF3-Ph ButNH2O 2343 4-CF3-Ph H NH2S 2344 4-CF3-Ph F NH2S 2345 4-CF3-Ph ClNH2S 2346 4-CF3-Ph MeNH2S 2347 4-CF3-Ph EtNH2S 2348 4-CF3-Ph PrNH2S 2349 4-CF3-Ph PriNH2S 2350 4-MeO-Ph H NH2O 2351 4-MeO-Ph F NH2O 2352 4-MeO-Ph ClNH2O 2353 4-MeO-Ph MeNH2O 2354 4-MeO-Ph EtNH2O 2355 4-MeO-Ph PrNH2O 2356 4-MeO-Ph PriNH2O 2357 2-MeO-Ph H NH2O 2358 2-MeO-Ph F NH2O 2359 2-MeO-Ph ClNH2O 2360 2-MeO-Ph MeNH2O 2361 2-MeO-Ph EtNH2O 2362 2-MeO-Ph PriNH2O 2363 3-MeO-Ph H NH2O 2364 3-MeO-Ph ClNH2O 2365 3-MeO-Ph MeNH2O 2366 3-MeO-Ph Et NH2O 2367 3-MeO-Ph PriNH2O 2368 4-Ph-Ph H NH2O 2369 4-Ph-Ph F NH2O 2370 4-Ph-Ph Cl NH2O 2371 4-Ph-Ph Me NH2O 2372 4-Ph-Ph Et NH2O 2373 4-Ph-Ph Pr NH2O 2374 4-Ph-Ph PriNH2O 2375 4-Ph-Ph Bu NH2O 2376 4-Ph-Ph BuiNH2O 2377 4-Ph-Ph BusNH2O 2378 4-Ph-Ph ButNH2O 2379 2-Ph-Ph H NH2S 2380 3-Ph-Ph F NH2S 2381 4-Ph-Ph Cl NH2S 2382 2-Ph-Ph Me NH2S 2383 2-Ph-Ph Et NH2S 2384 2-Ph-Ph Pr NH2S 2385 3-Ph-Ph PriNH2S 2386 4-CN-Ph H NH2O 2387 4-CN-Ph F NH2O 2388 4-CN-Ph Cl NH2O 2389 4-CN-Ph Me NH2O 2390 4-CN-Ph Et NH2O 2391 4-CN-Ph Pr NH2O 2392 4-CN-Ph PriNH2O 2393 4-CN-Ph Bu NH2O 2394 4-CN-Ph BuiNH2O 23954-CN-Ph BusNH2O 23964-CN-Ph ButNH2O 23974-MeOCO-Ph H NH2O 23984-MeOCO-Ph F NH2O 23994-MeOCO-Ph Cl NH2O 24004-MeOCO-Ph Me NH2O 24014-MeOCO-Ph Et NH2O 24024-MeOCO-Ph Pr NH2O 24034-MeOCO-Ph PriNH2O 24044-MeOCO-Ph Bu NH2O 24054-MeOCO-Ph BuiNH2O 24064-MeOCO-Ph BusNH2O 24074-MeOCO-Ph ButNH2O 24082-MeOCO-Ph H NH2S 24093-MeOCO-Ph F NH2S 24104-MeOCO-Ph Cl NH2S 24112-MeOCO-Ph Me NH2S 24122-MeOCO-Ph Et NH2S 24132-MeOCO-Ph Pr NH2S 24143-MeOCO-Ph PriNH2S 24154-H2NCO-Ph H NH2O 24164-H2NCO-Ph F NH2O 24174-H2NCO-Ph Cl NH2O 24184-H2NCO-Ph Me NH2O 24194-H2NCO-Ph Et NH2O 24204-H2NCO-Ph Pr NH2O 24214-H2NCO-Ph PriNH2O 24224-H2NCO-Ph Bu NH2O 24234-H2NCO-Ph BuiNH2O 2424 4-H2NCO-Ph BusNH2O 2425 4-H2NCO-Ph ButNH2O 2426 2-H2NCO-Ph H NH2S 2427 3-H2NCO-Ph F NH2S 2428 4-H2NCO-Ph Cl NH2S 2429 2-H2NCO-Ph Me NH2S 2430 2-H2NCO-Ph Et NH2S 2431 2-H2NCO-Ph Pr NH2S 2432 3-H2NCO-Ph PriNH2S 2433 4-MeNHCO-Ph H NH2O 2434 4-MeNHCO-Ph F NH2O 2435 4-MeNHCO-Ph Cl NH2O 2436 4-MeNHCO-Ph Me NH2O 2437 4-MeNHCO-Ph Et NH2O 2438 4-MeNHCO-Ph Pr NH2O 2439 4-MeNHCO-Ph PriNH2O 2440 4-MeNHCO-Ph Bu NH2O 2441 4-MeNHCO-Ph BuiNH2O 2442 4-MeNHCO-Ph BusNH2O 2443 4-MeNHCO-Ph ButNH2O 2444 2-MeNHCO-Ph H NH2S 2445 3-MeNHCO-Ph F NH2S 2446 4-MeNHCO-Ph Cl NH2S 2447 2-MeNHCO-Ph Me NH2S 2448 2-MeNHCO-Ph Et NH2S 2449 2-MeNHCO-Ph Pr NH2S 2450 3-MeNHCO-Ph PriNH2S 2451 4-(Me)2NCO-Ph H NH2O 2452 4-(Me)2NCO-Ph F NH2O 2453 4-(Me)2NCO-Ph ClNH2O2454 4-(Me)2NCO-Ph MeNH2O2455 4-(Me)2NCO-Ph EtNH2O2456 4-(Me)2NCO-Ph PrNH2O2457 4-(Me)2NCO-Ph PriNH2O2458 4-(Me)2NCO-Ph BuNH2O2459 4-(Me)2NCO-Ph BuiNH2O2460 4-(Me)2NCO-Ph BusNH2O2461 4-(Me)2NCO-Ph ButNH2O2462 2-(Me)2NCO-Ph H NH2S2463 3-(Me)2NCO-Ph F NH2S2464 4-(Me)2NCO-Ph ClNH2S2465 2-(Me)2NCO-Ph MeNH2S2466 2-(Me)2NCO-Ph EtNH2S2467 2-(Me)2NCO-Ph PrNH2S2468 3-(Me)2NCO-Ph PriNH2S2469 Inde(1)H NH2O2470 Inde(1)ClNH2O2471 Inde(1)MeNH2O2472 Inde(1)EtNH2O2473 Inde(1)PrNH2O2474 Inde(1)PriNH2O2475 Np(1) H NH2O2476 Np(1) ClNH2O2477 Np(1) MeNH2O2478 Np(1) EtNH2O2479 Np(1) PrNH2O2480 Np(1) PriNH2O2481 Np(2) H NH2O2482 Np(2) ClNH2O 2483 Np(2) MeNH2O 2484 Np(2) EtNH2O 2485 Np(2) PrNH2O 2486 Np(2) PriNH2O 2487 Pyrr(3)H NH2O 2488 Pyrr(3)ClNH2O 2489 Pyrr(3)MeNH2O 2490 Pyrr(3)EtNH2O 2491 Pyrr(3)PrNH2O 2492 Pyrr(3)PriNH2O 2493 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PriNH2O 2634 3-Ph-Thi(2) H NH2O 2635 3-Ph-Thi(2) Cl NH2O 2636 3-Ph-Thi(2) Me NH2O 2637 3-Ph-Thi(2) Et NH2O 2638 3-Ph-Thi(2) Pr NH2O 2639 3-Ph-Thi(2) priNH2O 2640 4-Ph-Thi(2) H NH2O 2641 4-Ph-Thi(2) Cl NH2O 2642 4-Ph-Thi(2) Me NH2O 2643 4-Ph-Thi(2) Et NH2O 2644 4-Ph-Thi(2) Pr NH2O 2645 4-Ph-Thi(2) priNH2O 2646 5-Ph-Thi(2) H NH2O 2647 5-Ph-Thi(2) Cl NH2O 2648 5-Ph-Thi(2) Me NH2O 2649 5-Ph-Thi(2) Et NH2O 2650 5-Ph-Thi(2) Pr NH2O 2651 5-Ph-Thi(2) PriNH2O 2652 3-MeOCO-Thi(2) H NH2O 2653 3-MeOCO-Thi(2) Cl NH2O 2654 3-MeOCO-Thi(2) Me NH2O 2655 3-MeOCO-Thi(2) Et NH2O 2656 3-MeOCO-Thi(2)PrNH2O2657 3-MeOCO-Thi(2)PriNH2O2658 4-MeOCO-Thi(2)H NH2O2659 4-MeOCO-Thi(2)ClNH2O2660 4-MeOCO-Thi(2)MeNH2O2661 4-MeOCO-Thi(2)EtNH2O2662 4-MeOCO-Thi(2)PrNH2O2663 4-MeOCO-Thi(2)PriNH2O2664 5-MeOCO-Thi(2)H NH2O2665 5-MeOCO-Thi(2)ClNH2O2666 5-MeOCO-Thi(2)MeNH2O2667 5-MeOCO-Thi(2)EtNH2O2668 5-MeOCO-Thi(2)PrNH2O2669 5-MeOCO-Thi(2)PriNH2O2670 3-H2NCO-Thi(2) H NH2O2671 3-H2NCO-Thi(2) ClNH2O2672 3-H2NCO-Thi(2) 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4-Ph-Thi(3) PrNH2O2841 4-Ph-Thi(3) PriNH2O2842 5-Ph-Thi(3) H NH2O2843 5-Ph-Thi(3) ClNH2O2844 5-Ph-Thi(3) MeNH2O2845 5-Ph-Thi(3) EtNH2O2846 5-Ph-Thi(3) PrNH2O2847 5-Ph-Thi(3) PriNH2O2848 2-MeOCO-Thi(3)H NH2O2849 2-MeOCO-Thi(3)ClNH2O2850 2-MeOCO-Thi(3)MeNH2O2851 2-MeOCO-Thi(3)EtNH2O2852 2-MeOCO-Thi(3)PrNH2O2853 2-MeOCO-Thi(3)PriNH2O2854 4-MeOCO-Thi(3)H NH2O2855 4-MeOCO-Thi(3)ClNH2O2856 4-MeOCO-Thi(3)MeNH2O2857 4-MeOCO-Thi(3)EtNH2O2858 4-MeOCO-Thi(3)PrNH2O2859 4-MeOCO-Thi(3) PriNH2O 2860 5-MeOCO-Thi(3) H NH2O 2861 5-MeOCO-Thi(3) Cl NH2O 2862 5-MeOCO-Thi(3) Me NH2O 2863 5-MeOCO-Thi(3) Et NH2O 2864 5-MeOCO-Thi(3) Pr NH2O 2865 5-MeOCO-Thi(3) PriNH2O 2866 2-H2NCO-Thi(3)H NH2O 2867 2-H2NCO-Thi(3)Cl NH2O 2868 2-H2NCO-Thi(3)Me NH2O 2869 2-H2NCO-Thi(3)Et NH2O 2870 2-H2NCO-Thi(3)Pr NH2O 2871 2-H2NCO-Thi(3)PriNH2O 2872 4-H2NCO-Thi(3)H NH2O 2873 4-H2NCO-Thi(3)Cl NH2O 2874 4-H2NCO-Thi(3)Me NH2O 2875 4-H2NCO-Thi(3)Et NH2O 2876 4-H2NCO-Thi(3)Pr NH2O 2877 4-H2NCO-Thi(3)PriNH2O 2878 5-H2NCO-Thi(3)H NH2O 2879 5-H2NCO-Thi(3)Cl NH2O 2880 5-H2NCO-Thi(3)Me NH2O 2881 5-H2NCO-Thi(3)Et NH2O 2882 5-H2NCO-Thi(3)Pr NH2O 2883 5-H2NCO-Thi(3)PriNH2O 2884 2-MeNHCO-Thi(3)H NH2O 2885 2-MeNHCO-Thi(3)Cl NH2O 2886 2-MeNHCO-Thi(3)Me NH2O 2887 2-MeNHCO-Thi(3)Et NH2O 2888 2-MeNHCO-Thi(3) PrNH2O2889 2-MeNHCO-Thi(3) PriNH2O2890 4-MeNHCO-Thi(3) H NH2O2891 4-MeNHCO-Thi(3) ClNH2O2892 4-MeNHCO-Thi(3) MeNH2O2893 4-MeNHCO-Thi(3) EtNH2O2894 4-MeNHCO-Thi(3) PrNH2O2895 4-MeNHCO-Thi(3) PriNH2O2896 5-MeNHCO-Thi(3) H NH2O2897 5-MeNHCO-Thi(3) ClNH2O2898 5-MeNHCO-Thi(3) MeNH2O2899 5-MeNHCO-Thi(3) EtNH2O2900 5-MeNHCO-Thi(3) PrNH2O2901 5-MeNHCO-Thi(3) PriNH2O2902 2-(Me)2NCO-Thi(3)H NH2O2903 2-(Me)2NCO-Thi(3)ClNH2O2904 2-(Me)2NCO-Thi(3)MeNH2O2905 2-(Me)2NCO-Thi(3)EtNH2O2906 2-(Me)2NCO-Thi(3)PrNH2O2907 2-(Me)2NCO-Thi(3)PriNH2O2908 4-(Me)2NCO-Thi(3)H NH2O2909 4-(Me)2NCO-Thi(3)ClNH2O2910 4-(Me)2NCO-Thi(3)MeNH2O2911 4-(Me)2NCO-Thi(3)EtNH2O2912 4-(Me)2NCO-Thi(3)PrNH2O2913 4-(Me)2NCO-Thi(3)PriNH2O2914 5-(Me)2NCO-Thi(3)H NH2O2915 5-(Me)2NCO-Thi(3)ClNH2O2916 5-(Me)2NCO-Thi(3)MeNH2O2917 5-(Me)2NCO-Thi(3) Et NH2O2918 5-(Me)2NCO-Thi(3) Pr NH2O2919 5-(Me)2NCO-Thi(3) PriNH2O2920 Pyr(2) HNH2O2921 Pyr(2) HNH2O2922 Pyr(2) HNH2O3923 Pyr(2) HNH2O4924 Pyr(2) FNH2O2925 Pyr(2) Cl NH2O2926 Pyr(2) Me NH2O2927 Pyr(2) Et NH2O2928 Pyr(2) Pr NH2O2929 Pyr(2) PriNH2O2930 Pyr(2) Bu NH2O2931 Pyr(2) BuiNH2O2932 Pyr(2) BusNH2O2933 Pyr(2) ButNH2O2934 Pyr(2) HNH2S2935 Pyr(2) HNH2S3936 Pyr(2) HNH2S4937 Pyr(2) FNH2S2938 Pyr(2) Cl NH2S2939 Pyr(2) Me NH2S2940 Pyr(2) Et NH2S2941 Pyr(2) Pr NH2S2942 Pyr(2) PriNH2S2943 Pyr(2) HNHMe O2944 Pyr(2) HNHEt O2945 Pyr(2) HN(Me)2O2946 Pyr(2) HPip(1) O 2947 Pyr(2) HMor(4) O 2948 3-F-Pyr(2) HNH2O 2949 3-F-Pyr(2) Cl NH2O 2950 3-F-Pyr(2) Me NH2O 2951 3-F-Pyr(2) Et NH2O 2952 3-F-Pyr(2) Pr NH2O 2953 3-F-Pyr(2) PriNH2O 2954 4-F-Pyr(2) HNH2O 2955 4-F-Pyr(2) Cl NH2O 2956 4-F-Pyr(2) Me NH2O 2957 4-F-Pyr(2) Et NH2O 2958 4-F-Pyr(2) Pr NH2O 2959 4-F-Pyr(2) PriNH2O 2960 3-Cl-Pyr(2) HNH2O 2961 3-Cl-Pyr(2) Cl NH2O 2962 3-Cl-Pyr(2) Me NH2O 2963 3-Cl-Pyr(2) Et NH2O 2964 3-Cl-Pyr(2) Pr NH2O 2965 3-Cl-Pyr(2) PriNH2O 2966 4-Cl-Pyr(2) HNH2O 2967 4-Cl-Pyr(2) Cl NH2O 2968 4-Cl-Pyr(2) Me NH2O 2969 4-Cl-Pyr(2) Et NH2O 2970 4-Cl-Pyr(2) Pr NH2O 2971 4-Cl-Pyr(2) PriNH2O 2972 4-Me-Pyr(2) HNH2O 2973 4-Me-Pyr(2) Cl NH2O 2974 4-Me-Pyr(2) Me NH2O 2975 4-Me-Pyr(2) EtNH2O2976 4-Me-Pyr(2) PrNH2O2977 4-Me-Pyr(2) PriNH2O2978 4-Et-Pyr(2) H NH2O2979 4-Et-Pyr(2) ClNH2O2980 4-Et-Pyr(2) MeNH2O2981 4-Et-Pyr(2) EtNH2O2982 4-Et-Pyr(2) PrNH2O2983 4-Et-Pyr(2) PriNH2O2984 4-CF3-Pyr(2) H NH2O2985 4-CF3-Pyr(2) ClNH2O2986 4-CF3-Pyr(2) MeNH2O2987 4-CF3-Pyr(2) EtNH2O2988 4-CF3-Pyr(2) PrNH2O2989 4-CF3-Pyr(2) PriNH2O2990 4-MeO-Pyr(2) H NH2O2991 4-MeO-Pyr(2) ClNH2O2992 4-MeO-Pyr(2) MeNH2O2993 4-MeO-Pyr(2) EtNH2O2994 4-MeO-Pyr(2) PrNH2O2995 4-MeO-Pyr(2) PriNH2O2996 3-Ph-Pyr(2) H NH2O2997 3-Ph-Pyr(2) ClNH2O2998 3-Ph-Pyr(2) MeNH2O2999 3-Ph-Pyr(2) EtNH2O21000 3-Ph-Pyr(2) PrNH2O21001 3-Ph-Pyr(2) PriNH2O21002 4-Ph-Pyr(2) H NH2O21003 4-Ph-Pyr(2) ClNH2O21004 4-Ph-Pyr(2) Me NH2O21005 4-Ph-Pyr(2) Et NH2O21006 4-Ph-Pyr(2) Pr NH2O21007 4-Ph-Pyr(2) PriNH2O21008 3-MeOCO-Pyr(2) HNH2O21009 3-MeOCO-Pyr(2) Cl NH2O21010 3-MeOCO-Pyr(2) Me NH2O21011 3-MeOCO-Pyr(2) Et NH2O21012 3-MeOCO-Pyr(2) Pr NH2O21013 3-MeOCO-Pyr(2) PriNH2O21014 4-MeOCO-Pyr(2) HNH2O21015 4-MeOCO-Pyr(2) Cl NH2O21016 4-MeOCO-Pyr(2) Me NH2O21017 4-MeOCO-Pyr(2) Et NH2O21018 4-MeOCO-Pyr(2) Pr NH2O21019 4-MeOCO-Pyr(2) PriNH2O21020 3-H2NCO-Pyr(2) HNH2O21021 3-H2NCO-Pyr(2) Cl NH2O21022 3-H2NCO-Pyr(2) Me NH2O21023 3-H2NCO-Pyr(2) Et NH2O21024 3-H2NCO-Pyr(2) Pr NH2O21025 3-H2NCO-Pyr(2) PriNH2O21026 4-H2NCO-Pyr(2) HNH2O21027 4-H2NCO-Pyr(2) Cl NH2O21028 4-H2NCO-Pyr(2) Me NH2O21029 4-H2NCO-Pyr(2) Et NH2O21030 4-H2NCO-Pyr(2) Pr NH2O21031 4-H2NCO-Pyr(2) PriNH2O21032 3-MeNHCO-Pyr(2) HNH2O21033 3-MeNHCO-Pyr(2) ClNH2O21034 3-MeNHCO-Pyr(2) MeNH2O21035 3-MeNHCO-Pyr(2) EtNH2O21036 3-MeNHCO-Pyr(2) PrNH2O21037 3-MeNHCO-Pyr(2) PriNH2O21038 4-MeNHCO-Pyr(2) H NH2O21039 4-MeNHCO-Pyr(2) ClNH2O21040 4-MeNHCO-Pyr(2) MeNH2O21041 4-MeNHCO-Pyr(2) EtNH2O21042 4-MeNHCO-Pyr(2) PrNH2O21043 4-MeNHCO-Pyr(2) PriNH2O21044 3-(Me)2NCO-Pyr(2) H NH2O21045 3-(Me)2NCO-Pyr(2) ClNH2O21046 3-(Me)2NCO-Pyr(2) MeNH2O21047 3-(Me)2NCO-Pyr(2) EtNH2O21048 3-(Me)2NCO-Pyr(2) PrNH2O21049 3-(Me)2NCO-Pyr(2) PriNH2O21050 4-(Me)2NCO-Pyr(2) H NH2O21051 4-(Me)2NCO-Pyr(2) ClNH2O21052 4-(Me)2NCO-Pyr(2) MeNH2O21053 4-(Me)2NCO-Pyr(2) EtNH2O21054 4-(Me)2NCO-Pyr(2) PrNH2O21055 4-(Me)2NCO-Pyr(2) PriNH2O21056 Pyr(3) H NH2O21057 Pyr(3) H NH2O21058 Pyr(3) H NH2O31059 Pyr(3) H NH2O41060 Pyr(3) F NH2O21061 Pyr(3) ClNH2O21062 Pyr(3) MeNH2O21063 Pyr(3) EtNH2O21064 Pyr(3) PrNH2O21065 Pyr(3) PriNH2O21066 Pyr(3) BuNH2O21067 Pyr(3) BuiNH2O21068 Pyr(3) BusNH2O21069 Pyr(3) ButNH2O21070 Pyr(3) H NH2S21071 Pyr(3) H NH2S31072 Pyr(3) H NH2S41073 Pyr(3) F NH2S21074 Pyr(3) ClNH2S21075 Pyr(3) MeNH2S21076 Pyr(3) EtNH2S21077 Pyr(3) PrNH2S21078 Pyr(3) PriNH2S21079 Pyr(3) H NHMe O21080 Pyr(3) H NHEt O21081 Pyr(3) H N(Me)2O21082 Pyr(3) H Pip(1)O21083 Pyr(3) H Mor(4)O21084 2-F-Pyr(3) H NH2O21085 2-F-Pyr(3) ClNH2O21086 2-F-Pyr(3) MeNH2O21087 2-F-Pyr(3) EtNH2O21088 2-F-Pyr(3) PrNH2O21089 2-F-Pyr(3) PriNH2O21090 4-F-Pyr(3) H NH2O21091 4-F-Pyr(3)ClNH2O 21092 4-F-Pyr(3)MeNH2O 21093 4-F-Pyr(3)EtNH2O 21094 4-F-Pyr(3)PrNH2O 21095 4-F-Pyr(3)PriNH2O 21096 2-Cl-Pyr(3) H NH2O 21097 2-Cl-Pyr(3) ClNH2O 21098 2-Cl-Pyr(3) MeNH2O 21099 2-Cl-Pyr(3) EtNH2O 21100 2-Cl-Pyr(3) PrNH2O 21101 2-Cl-Pyr(3) PriNH2O 21102 4-Cl-Pyr(3) H NH2O 21103 4-Cl-Pyr(3) ClNH2O 21104 4-Cl-Pyr(3) MeNH2O 21105 4-Cl-Pyr(3) EtNH2O 21106 4-Cl-Pyr(3) PrNH2O 21107 4-Cl-Pyr(3) PriNH2O 21108 4-Me-Pyr(3) H NH2O 21109 4-Me-Pyr(3) ClNH2O 21110 4-Me-Pyr(3) MeNH2O 21111 4-Me-Pyr(3) EtNH2O 21112 4-Me-Pyr(3) PrNH2O 21113 4-Me-Pyr(3) PriNH2O 21114 4-Et-Pyr(3) H NH2O 21115 4-Et-Pyr(3) ClNH2O 21116 4-Et-Pyr(3) MeNH2O 21117 4-Et-Pyr(3) EtNH2O 21118 4-Et-Pyr(3) PrNH2O 21119 4-Et-Pyr(3) PriNH2O 21120 4-CF3-Pyr(3) H NH2O21121 4-CF3-Pyr(3) ClNH2O21122 4-CF3-Pyr(3) MeNH2O21123 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PriNH2O 21162 4-H2NCO-Pyr(3) H NH2O 21163 4-H2NCO-Pyr(3) ClNH2O 21164 4-H2NCO-Pyr(3) MeNH2O 21165 4-H2NCO-Pyr(3) EtNH2O 21166 4-H2NCO-Pyr(3) PrNH2O 21167 4-H2NCO-Pyr(3) PriNH2O 21168 2-MeNHCO-Pyr(3) H NH2O 21169 2-MeNHCO-Pyr(3) ClNH2O 21170 2-MeNHCO-Pyr(3) MeNH2O 21171 2-MeNHCO-Pyr(3) EtNH2O 21172 2-MeNHCO-Pyr(3) PrNH2O 21173 2-MeNHCO-Pyr(3) PriNH2O 21174 4-MeNHCO-Pyr(3) H NH2O 21175 4-MeNHCO-Pyr(3) ClNH2O 21176 4-MeNHCO-Pyr(3) MeNH2O 21177 4-MeNHCO-Pyr(3) EtNH2O 21178 4-MeNHCO-Pyr(3) Pr NH2O21179 4-MeNHCO-Pyr(3) PriNH2O21180 2-(Me)2NCO-Pyr(3)H NH2O21181 2-(Me)2NCO-Pyr(3)Cl NH2O21182 2-(Me)2NCO-Pyr(3)Me NH2O21183 2-(Me)2NCO-Pyr(3)Et NH2O21184 2-(Me)2NCO-Pyr(3)Pr NH2O21185 2-(Me)2NCO-Pyr(3)PriNH2O21186 4-(Me)2NCO-Pyr(3)H NH2O21187 4-(Me)2NCO-Pyr(3)Cl NH2O21188 4-(Me)2NCO-Pyr(3)Me NH2O21189 4-(Me)2NCO-Pyr(3)Et NH2O21190 4-(Me)2NCO-Pyr(3)Pr NH2O21191 4-(Me)2NCO-Pyr(3)PriNH2O21192 Pyr(4)H NH2O21193 Pyr(4)H NH2O21194 Pyr(4)H NH2O31195 Pyr(4)H NH2O41196 Pyr(4)F NH2O21197 Pyr(4)Cl NH2O21198 Pyr(4)Me NH2O21199 Pyr(4)Et NH2O21200 Pyr(4)Pr NH2O21201 Pyr(4)PriNH2O21202 Pyr(4)Bu NH2O21203 Pyr(4)BuiNH2O21204 Pyr(4)BusNH2O21206 Pyr(4)ButNH2O21207 Pyr(4)H NH2S21208 Pyr(4) H NH2S 31209 Pyr(4) H NH2S 41210 Pyr(4) F NH2S 21211 Pyr(4) ClNH2S 21212 Pyr(4) MeNH2S 21213 Pyr(4) EtNH2S 21214 Pyr(4) PrNH2S 21215 Pyr(4) PriNH2S 21216 Pyr(4) H NHMe O 21217 Pyr(4) H NHEt O 21218 Pyr(4) H N(Me)2O 21219 Pyr(4) H Pip(1)O 21220 Pyr(4) H Mor(4)O 21221 2-F-Pyr(4) H NH2O 21222 2-F-Pyr(4) ClNH2O 21223 2-F-Pyr(4) MeNH2O 21224 2-F-Pyr(4) EtNH2O 21225 2-F-Pyr(4) PrNH2O 21226 2-F-Pyr(4) PriNH2O 21227 3-F-Pyr(4) H NH2O 21228 3-F-Pyr(4) ClNH2O 21229 3-F-Pyr(4) MeNH2O 21230 3-F-Pyr(4) EtNH2O 21231 3-F-Pyr(4) PrNH2O 21232 3-F-Pyr(4) PriNH2O 21233 2-Cl-Pyr(4) H NH2O 21234 2-Cl-Pyr(4) ClNH2O 21235 2-Cl-Pyr(4) MeNH2O 21236 2-Cl-Pyr(4) EtNH2O 21237 2-Cl-Pyr(4) Pr NH2O21238 2-Cl-Pyr(4) PriNH2O21239 3-Cl-Pyr(4) HNH2O21240 3-Cl-Pyr(4) Cl NH2O21241 3-Cl-Pyr(4) Me NH2O21242 3-Cl-Pyr(4) Et NH2O21243 3-Cl-Pyr(4) Pr NH2O21244 3-Cl-Pyr(4) PriNH2O21245 3-Me-Pyr(4) HNH2O21246 3-Me-Pyr(4) Cl NH2O21247 3-Me-Pyr(4) Me NH2O21248 3-Me-Pyr(4) Et NH2O21249 3-Me-Pyr(4) Pr NH2O21250 3-Me-Pyr(4) PriNH2O21251 3-Et-Pyr(4) HNH2O21252 3-Et-Pyr(4) Cl NH2O21253 3-Et-Pyr(4) Me NH2O21254 3-Et-Pyr(4) Et NH2O21255 3-Et-Pyr(4) Pr NH2O21256 3-Et-Pyr(4) PriNH2O21257 3-CF3-Pyr(4) HNH2O21258 3-CF3-Pyr(4) Cl NH2O21259 3-CF3-Pyr(4) Me NH2O21260 3-CF3-Pyr(4) Et NH2O21261 3-CF3-Pyr(4) Pr NH2O21262 3-CF3-Pyr(4) PriNH2O21263 3-MeO-Pyr(4) HNH2O21264 3-MeO-Pyr(4) Cl NH2O21265 3-MeO-Pyr(4) Me NH2O21266 3-MeO-Pyr(4) EtNH2O 21267 3-MeO-Pyr(4) PrNH2O 21268 3-MeO-Pyr(4) PriNH2O 21269 2-Ph-Pyr(4) H NH2O 21270 2-Ph-Pyr(4) ClNH2O 21271 2-Ph-Pyr(4) MeNH2O 21272 2-Ph-Pyr(4) EtNH2O 21273 2-Ph-Pyr(4) PrNH2O 21274 2-Ph-Pyr(4) PriNH2O 21275 3-Ph-Pyr(4) H NH2O 21276 3-Ph-Pyr(4) ClNH2O 21277 3-Ph-Pyr(4) MeNH2O 21278 3-Ph-Pyr(4) EtNH2O 21279 3-Ph-Pyr(4) PrNH2O 21280 3-Ph-Pyr(4) PriNH2O 21281 2-MeOCO-Pyr(4) H NH2O 21282 2-MeOCO-Pyr(4) ClNH2O 21283 2-MeOCO-Pyr(4) MeNH2O 21284 2-MeOCO-Pyr(4) EtNH2O 21285 2-MeOCO-Pyr(4) PrNH2O 21286 2-MeOCO-Pyr(4) PriNH2O 21287 3-MeOCO-Pyr(4) H NH2O 21288 3-MeOCO-Pyr(4) ClNH2O 21289 3-MeOCO-Pyr(4) MeNH2O 21290 3-MeOCO-Pyr(4) EtNH2O 21291 3-MeOCO-Pyr(4) PrNH2O 21292 3-MeOCO-Pyr(4) PriNH2O 21293 2-H2NCO-Pyr(4) H NH2O 21294 2-H2NCO-Pyr(4) ClNH2O 21295 2-H2NCO-Pyr(4) Me NH2O21296 2-H2NCO-Pyr(4) Et NH2O21297 2-H2NCO-Pyr(4) Pr NH2O21298 2-H2NCO-Pyr(4) PriNH2O21299 3-H2NCO-Pyr(4) HNH2O21300 3-H2NCO-Pyr(4) Cl NH2O21301 3-H2NCO-Pyr(4) Me NH2O21302 3-H2NCO-Pyr(4) Et NH2O21303 3-H2NCO-Pyr(4) Pr NH2O21304 3-H2NCO-Pyr(4) PriNH2O21305 2-MeNHCO-Pyr(4) HNH2O21306 2-MeNHCO-Pyr(4) Cl NH2O21307 2-MeNHCO-Pyr(4) Me NH2O21308 2-MeNHCO-Pyr(4) Et NH2O21309 2-MeNHCO-Pyr(4) Pr NH2O21310 2-MeNHCO-Pyr(4) PriNH2O21311 3-MeNHCO-Pyr(4) HNH2O21312 3-MeNHCO-Pyr(4) Cl NH2O21313 3-MeNHCO-Pyr(4) Me NH2O21314 3-MeNHCO-Pyr(4) Et NH2O21315 3-MeNHCO-Pyr(4) Pr NH2O21316 3-MeNHCO-Pyr(4) PriNH2O21317 2-(Me)2NCO-Pyr(4)HNH2O21318 2-(Me)2NCO-Pyr(4)Cl NH2O21319 2-(Me)2NCO-Pyr(4)Me NH2O21320 2-(Me)2NCO-Pyr(4)Et NH2O21321 2-(Me)2NCO-Pyr(4)Pr NH2O21322 2-(Me)2NCO-Pyr(4)PriNH2O21323 3-(Me)2NCO-Pyr(4)HNH2O213243-(Me)2NCO-Pyr(4) ClNH2O213253-(Me)2NCO-Pyr(4) MeNH2O213263-(Me)2NCO-Pyr(4) EtNH2O213273-(Me)2NCO-Pyr(4) PrNH2O213283-(Me)2NCO-Pyr(4) PriNH2O21329吡嗪基(2)H NH2O21330吡嗪基(2)ClNH2O21331吡嗪基(2)MeNH2O21332吡嗪基(2)EtNH2O21333吡嗪基(2)PrNH2O21334吡嗪基(2)PriNH2O21335嘧啶基(2)H NH2O21336嘧啶基(2)ClNH2O21337嘧啶基(2)MeNH2O21338嘧啶基(2)EtNH2O21339嘧啶基(2)PrNH2O21340嘧啶基(2)PriNH2O21341噠嗪基(3)H NH2O21342噠嗪基(3)ClNH2O21343噠嗪基(3)MeNH2O21344噠嗪基(3)EtNH2O21345噠嗪基(3)PrNH2O21346噠嗪基(3)PriNH2O21347Ph H NHAcO21348Ph H NHMoc O21349Ph H NHBzO21350Ph H Pyrd(1) O21351Ph H Piz(1) O21352Ph ClNHAcO21353 Ph ClNHMoc O21354 Ph ClNHBzO21355 Ph ClPyrd(1) O21356 Ph ClPiz(1) O21357 Ph BrNH2O21358 Ph BrNH2S21359 Ph I NH2O21360 Ph I NH2S21361 Ph EtNHAcO21362 Ph EtNHMoc O21363 Ph EtNHBzO21364 Ph EtPyrd(1) O21365 Ph EtPiz(1) O21366 Ph PrNHAcO21367 Ph PrNHMoc O21368 Ph PrNHBzO21369 Ph PrPyrd(1) O21370 Ph PrPiz(1) O21371 Ph PriNHAcO21372 Ph PriNHMoc O21373 Ph PriNHBzO21374 Ph PriPyrd(1) O21375 Ph PriPiz(1) O21376 Ph BuiNHAcO21377 Ph BuiNHMoc O21378 Ph BuiNHBzO21379 Ph BuiPyrd(1) O21380 Ph BuiPiz(1) O21381 Ph ButNHAcO21382 Ph ButNHMocO 21383 Ph ButNHBz O 21384 Ph ButPyrd(1) O 21385 Ph ButPiz(1) O 21386 Ph Pn NH2O 21387 Ph Pn NH2S 21388 Ph HexNH2O 21389 Ph HexNH2S 21390 Ph 1-Cl-EtNH2O 21391 Ph 1-Cl-EtNH2S 21392 Ph AllNH2O 21393 Ph AllNH2S 21394 Ph PreiNH2O 21395 Ph PreiNH2S 21396 Ph Bun(2) NH2O 21397 Ph Bun(2) NH2S 21398 Ph PrgNH2O 21399 Ph PrgNH2S 21400 Ph PrcNH2O 21401 Ph PrcNH2S 21402 Ph PncNH2O 21403 Ph PncNH2S 21404 Ph Penc(2) NH2O 21405 Ph Penc(2) NH2S 21406 Ph CN NH2O 21407 Ph CN NH2S 21408 Ph COOH NH2O 21409 Ph COOH NH2S 21410 Ph Ac NH2O 21411 Ph Ac NH2S21412 Ph COOMeNH2O21413 Ph COOMeNH2S21414 Ph CONH2NH2O21415 Ph CONH2NH2S21416 Ph CONHMe NH2O21417 Ph CONHMe NH2S21418 2,4-diF-Ph Br NH2O21419 2,4-diF-Ph INH2O21420 2,4-diF-Ph Pn NH2O21421 2,4-diF-Ph Hex NH2O21422 2,4-diF-Ph 1-Cl-Et NH2O21423 2,4-diF-Ph All NH2O21424 2,4-diF-Ph PreiNH2O21425 2,4-diF-Ph Bun(2) NH2O21426 2,4-diF-Ph Prg NH2O21427 2,4-diF-Ph PrcNH2O21428 2,4-diF-Ph PncNH2O21429 2,4-diF-Ph Penc(2) NH2O21430 2,4-diF-Ph CN NH2O21431 2,4-diF-Ph COOH NH2O21432 2,4-diF-Ph Ac NH2O21433 2,4-diF-Ph COOMeNH2O21434 2,4-diF-Ph CONH2NH2O21435 2,4-diF-Ph CONHMe NH2O21436 2,4-diF-Ph Br NH2S21437 2,4-diF-Ph INH2S21438 2,4-diF-Ph Pn NH2S21439 2,4-diF-Ph Hex NH2S21440 2,4-diF-Ph 1-Cl-EtNH2S 21441 2,4-diF-Ph AllNH2S 21442 2,4-diF-Ph PreiNH2S 21443 2,4-diF-Ph Bun(2) NH2S 21444 2,4-diF-Ph PrgNH2S 21445 2,4-diF-Ph PrcNH2S 21446 2,4-diF-Ph PncNH2S 21447 2,4-diF-Ph Penc(2) NH2S 21448 2,4-diF-Ph CN NH2S 21449 2,4-diF-Ph COOH NH2S 21450 2,4-diF-Ph Ac NH2S 21451 2,4-diF-Ph COOMe NH2S 21452 2,4-diF-Ph CONH2NH2S 21453 2,4-diF-Ph CONHMe NH2S 21454 2-Cl-Ph Br NH2O 21455 2-Cl-Ph I NH2O 21456 2-Cl-Ph Pn NH2O 21457 2-Cl-Ph HexNH2O 21458 2-Cl-Ph 1-Cl-EtNH2O 21459 2-Cl-Ph AllNH2O 21460 2-Cl-Ph Bun(2) NH2O 21461 2-Cl-Ph PreiNH2O 21462 2-Cl-Ph PrgNH2O 21463 2-Cl-Ph PrcNH2O 21464 2-Cl-Ph PncNH2O 21465 2-Cl-Ph Penc(2) NH2O 21466 2-Cl-Ph CN NH2O 21467 2-Cl-Ph COOH NH2O 21468 2-Cl-Ph Ac NH2O 21469 2-Cl-Ph COOMe NH2O 21470 2-Cl-Ph CONH2NH2O 21471 2-Cl-Ph CONHMe NH2O 21472 2-Cl-Ph Br NH2S 21473 2-Cl-Ph I NH2S 21474 2-Cl-Ph Pn NH2S 21475 2-Cl-Ph HexNH2S 21476 2-Cl-Ph 1-Cl-EtNH2S 21477 2-Cl-Ph AllNH2S 21478 2-Cl-Ph Bun(2) NH2S 21479 2-Cl-Ph PreiNH2S 21480 2-Cl-Ph PrgNH2S 21481 2-Cl-Ph PrcNH2S 21482 2-Cl-Ph PncNH2S 21483 2-Cl-Ph Penc(2) NH2S 21484 2-Cl-Ph CN NH2S 21485 2-Cl-Ph COOH NH2S 21486 2-Cl-Ph Ac NH2S 21487 2-Cl-Ph COOMe NH2S 21488 2-Cl-Ph CONH2NH2S 21489 2-Cl-Ph CONHMe NH2S 21490 4-Cl-Ph Br NH2O 21491 4-Cl-Ph I NH2O 21492 4-Cl-Ph Pn NH2O 21493 4-Cl-Ph HexNH2O 21494 4-Cl-Ph 1-Cl-EtNH2O 21495 4-Cl-Ph AllNH2O 21496 4-Cl-Ph Bun(2) NH2O 21497 4-Cl-Ph PreiNH2O 21498 4-Cl-Ph Prg NH2O 21499 4-Cl-Ph PrcNH2O 21500 4-Cl-Ph PncNH2O 21501 4-Cl-Ph Penc(2) NH2O 21502 4-Cl-Ph CNNH2O 21503 4-Cl-Ph COOH NH2O 21504 4-Cl-Ph AcNH2O 21505 4-Cl-Ph COOMe NH2O 21506 4-Cl-Ph CONH2NH2O 21507 4-Cl-Ph CONHMeNH2O 21508 4-Cl-Ph BrNH2S 21509 4-Cl-Ph I NH2S 21510 4-Cl-Ph PnNH2S 21511 4-Cl-Ph Hex NH2S 21512 4-Cl-Ph 1-Cl-Et NH2S 21513 4-Cl-Ph All NH2S 21514 4-Cl-Ph Bun(2)NH2S 21515 4-Cl-Ph PreiNH2S 21516 4-Cl-Ph Prg NH2S 21517 4-Cl-Ph PrcNH2S 21518 4-Cl-Ph PncNH2S 21519 4-Cl-Ph Penc(2) NH2S 21520 4-Cl-Ph CNNH2S 21521 4-Cl-Ph COOH NH2S 21522 4-Cl-Ph AcNH2S 21523 4-Cl-Ph COOMe NH2S 21524 4-Cl-Ph CONH2NH2S 21525 4-Cl-Ph CONHMeNH2S 21526 2,3-diCl-Ph H NH2O 21527 2,3-diCl-PhCl NH2O 21528 2,3-diCl-PhEt NH2O 21529 2,3-diCl-PhPr NH2O 21530 2,3-diCl-PhPriNH2O 21531 2,3-diCl-PhBuiNH2O 21532 2,3-diCl-PhButNH2O 21533 2,3-diCl-PhH NH2S 21534 2,3-diCl-PhCl NH2S 21535 2,3-diCl-PhEt NH2S 21536 2,3-diCl-PhPr NH2S 21537 2,3-diCl-PhPriNH2S 21538 2,3-diCl-PhBuiNH2S 21539 2,3-diCl-PhButNH2S 21540 2,4-diCl-PhBr NH2O 21541 2,4-diCl-PhI NH2O 21542 2,4-diCl-PhPn NH2O 21543 2,4-diCl-PhHexNH2O 21544 2,4-diCl-Ph1-Cl-EtNH2O 21545 2,4-diCl-PhAllNH2O 21546 2,4-diCl-PhBun(2) NH2O 21547 2,4-diCl-PhPreiNH2O 21548 2,4-diCl-PhPrgNH2O 21549 2,4-diCl-PhPrcNH2O 21550 2,4-diCl-PhPncNH2O 21551 2,4-diCl-PhPenc(2) NH2O 21552 2,4-diCl-PhCN NH2O 21553 2,4-diCl-PhCOOH NH2O 21554 2,4-diCl-PhAc NH2O 21555 2,4-diCl-PhCOOMe NH2O 21556 2,4-diCl-Ph CONH2NH2O 21557 2,4-diCl-Ph CONHMeNH2O 21558 2,4-diCl-Ph BrNH2S 21559 2,4-diCl-Ph I NH2S 21560 2,4-diCl-Ph PnNH2S 21561 2,4-diCl-Ph Hex NH2S 21562 2,4-diCl-Ph 1-Cl-Et NH2S 21563 2,4-diCl-Ph All NH2S 21564 2,4-diCl-Ph Bun(2)NH2S 21565 2,4-diCl-Ph PreiNH2S 21566 2,4-diCl-Ph Prg NH2S 21567 2,4-diCl-Ph PrcNH2S 21568 2,4-diCl-Ph PncNH2S 21569 2,4-diCl-Ph Penc(2) NH2S 21570 2,4-diCl-Ph CNNH2S 21571 2,4-diCl-Ph COOH NH2S 21572 2,4-diCl-Ph AcNH2S 21573 2,4-diCl-Ph COOMe NH2S 21574 2,4-diCl-Ph CONH2NH2S 21575 2,4-diCl-Ph CONHMeNH2S 21576 2,4-diCl-3-Me-Ph H NH2O 21577 2,4-diCl-3-Me-Ph ClNH2O 21578 2,4-diCl-3-Me-Ph EtNH2O 21579 2,4-diCl-3-Me-Ph PrNH2O 21580 2,4-diCl-3-Me-Ph PriNH2O 21581 2,4-diCl-3-Me-Ph BuiNH2O 21582 2,4-diCl-3-Me-Ph ButNH2O 21583 2,4-diCl-3-Me-Ph H NH2S 21584 2,4-diCl-3-Me-Ph ClNH2S 21585 2,4-diCl-3-Me-Ph Et NH2S21586 2,4-diCl-3-Me-Ph Pr NH2S21587 2,4-diCl-3-Me-Ph PriNH2S21588 2,4-diCl-3-Me-Ph BuiNH2S21589 2,4-diCl-3-Me-Ph ButNH2S21590 2,4-diCl-3-Et-Ph H NH2O21591 2,4-diCl-3-Et-Ph Cl NH2O21592 2,4-diCl-3-Et-Ph Et NH2O21593 2,4-diCl-3-Et-Ph Pr NH2O21594 2,4-diCl-3-Et-Ph PriNH2O21595 2,4-diCl-3-Et-Ph BuiNH2O21596 2,4-diCl-3-Et-Ph ButNH2O21597 2,4-diCl-3-Et-Ph H NH2S21598 2,4-diCl-3-Et-Ph Cl NH2S21599 2,4-diCl-3-Et-Ph Et NH2S21600 2,4-diCl-3-Et-Ph Pr NH2S21601 2,4-diCl-3-Et-Ph PriNH2S21602 2,4-diCl-3-Et-Ph BuiNH2S21603 2,4-diCl-3-Et-Ph ButNH2S21604 3,4-diCl-PhH NH2O21605 3,4-diCl-PhCl NH2O21606 3,4-diCl-PhEt NH2O21607 3,4-diCl-PhPr NH2O21608 3,4-diCl-PhPriNH2O21609 3,4-diCl-PhBuiNH2O21610 3,4-diCl-PhButNH2O21611 3,4-diCl-PhH NH2S21612 3,4-diCl-PhCl NH2S21613 3,4-diCl-PhEt NH2S21614 3,4-diCl-Ph PrNH2S21615 3,4-diCl-Ph PriNH2S21616 3,4-diCl-Ph BuiNH2S21617 3,4-diCl-Ph ButNH2S21618 4-Pri-Ph H NH2O21619 4-Pri-Ph ClNH2O21620 4-Pri-Ph EtNH2O21621 4-Pri-Ph PrNH2O21622 4-Pri-Ph PriNH2O21623 4-Pri-Ph BuiNH2O21624 4-Pri-Ph ButNH2O21625 4-Pri-Ph H NH2S21626 4-Pri-Ph ClNH2S21627 4-Pri-Ph EtNH2S21628 4-Pri-Ph PrNH2S21629 4-Pri-Ph PriNH2S21630 4-Pri-Ph BuiNH2S21631 4-Pri-Ph ButNH2S21632 4-PhO-Ph H NH2O21633 4-PhO-Ph ClNH2O21634 4-PhO-Ph EtNH2O21635 4-PhO-Ph PrNH2O21636 4-PhO-Ph PriNH2O21637 4-PhO-Ph BuiNH2O21638 4-PhO-Ph ButNH2O21639 4-PhO-Ph H NH2S21640 4-PhO-Ph ClNH2S21641 4-PhO-Ph EtNH2S21642 4-PhO-Ph PrNH2S21643 4-PhO-Ph PriNH2S 21644 4-PhO-Ph BuiNH2S 21645 4-PhO-Ph ButNH2S 21646 4-BnO-Ph H NH2O 21647 4-BnO-Ph ClNH2O 21648 4-BnO-Ph EtNH2O 21649 4-BnO-Ph PrNH2O 21650 4-BnO-Ph PriNH2O 21651 4-BnO-Ph BuiNH2O 21652 4-BnO-Ph ButNH2O 21653 4-BnO-Ph H NH2S 21654 4-BnO-Ph ClNH2S 21655 4-BnO-Ph EtNH2S 21656 4-BnO-Ph PrNH2S 21657 4-BnO-Ph PriNH2S 21658 4-BnO-Ph BuiNH2S 21659 4-BnO-Ph ButNH2S 21660 4-NO2-PhH NH2O 21661 4-NO2-PhClNH2O 21662 4-NO2-PhEtNH2O 21663 4-NO2-PhPrNH2O 21664 4-NO2-PhPriNH2O 21665 4-NO2-PhBuiNH2O 21666 4-NO2-PhButNH2O 21667 4-NO2-PhH NH2S 21668 4-NO2-PhClNH2S 21669 4-NO2-PhEtNH2S 21670 4-NO2-PhPrNH2S 21671 4-NO2-PhPriNH2S 21672 4-NO2-Ph BuiNH2S 21673 4-NO2-Ph ButNH2S 21674 4-OH-Ph H NH2O 21675 4-OH-Ph Cl NH2O 21676 4-OH-Ph Et NH2O 21677 4-OH-Ph Pr NH2O 21678 4-OH-Ph PriNH2O 21679 4-OH-Ph BuiNH2O 21680 4-OH-Ph ButNH2O 21681 4-OH-Ph H NH2S 21682 4-OH-Ph Cl NH2S 21683 4-OH-Ph Et NH2S 21684 4-OH-Ph Pr NH2S 21685 4-OH-Ph PriNH2S 21686 4-OH-Ph BuiNH2S 21687 4-OH-Ph ButNH2S 21688 4-AcO-PhH NH2O 21689 4-AcO-PhCl NH2O 21690 4-AcO-PhEt NH2O 21691 4-AcO-PhPr NH2O 21692 4-AcO-PhPriNH2O 21693 4-AcO-PhBuiNH2O 21694 4-AcO-PhButNH2O 21695 4-AcO-PhH NH2S 21696 4-AcO-PhCl NH2S 21697 4-AcO-PhEt NH2S 21698 4-AcO-PhPr NH2S 21699 4-AcO-PhPriNH2S 21700 4-AcO-PhBuiNH2S 217014-AcO-Ph ButNH2S 217024-NH2-PhH NH2O 217034-NH2-PhCl NH2O 217044-NH2-PhEt NH2O 217054-NH2-PhPr NH2O 217064-NH2-PhPriNH2O 217074-NH2-PhBuiNH2O 217084-NH2-PhButNH2O 217094-NH2-PhH NH2S 217104-NH2-PhCl NH2S 217114-NH2-PhEt NH2S 217124-NH2-PhPr NH2S 217134-NH2-PhPriNH2S 217144-NH2-PhBuiNH2S 217154-NH2-PhButNH2S 217164-BzHN-PhH NH2O 217174-BzHN-PhCl NH2O 217184-BzHN-PhEt NH2O 217194-BzHN-PhPr NH2O 217204-BzHN-PhPriNH2O 217214-BzHN-PhBuiNH2O 217224-BzHN-PhButNH2O 217234-BzHN-PhH NH2S 217244-BzHN-PhCl NH2S 217254-BzHN-PhEt NH2S 217264-BzHN-PhPr NH2S 217274-BzHN-PhPriNH2S 217284-BzHN-PhBuiNH2S 217294-BzHN-PhButNH2S 21730 Fur(2) Br NH2O 21731 Fur(2) I NH2O 21732 Fur(2) Pn NH2O 21733 Fur(2) Hex NH2O 21734 Fur(2) 1-Cl-Et NH2O 21735 Fur(2) All NH2O 21736 Fur(2) PreiNH2O 21737 Fur(2) Bun(2) NH2O 21738 Fur(2) Prg NH2O 21739 Fur(2) PrcNH2O 21740 Fur(2) PncNH2O 21741 Fur(2) Penc(2)NH2O 21742 Fur(2) CN NH2O 21743 Fur(2) COOHNH2O 21744 Fur(2) Ac NH2O 21745 Fur(2) COOMe NH2O 21746 Fur(2) CONH2NH2O 21747 Fur(2) CONHMe NH2O 21748 Fur(2) Br NH2S 21749 Fur(2) I NH2S 21750 Fur(2) Pn NH2S 21751 Fur(2) Hex NH2S 21752 Fur(2) 1-Cl-Et NH2S 21753 Fur(2) All NH2S 21754 Fur(2) PreiNH2S 21755 Fur(2) Bun(2) NH2S 21756 Fur(2) Prg NH2S 21757 Fur(2) PrcNH2S 21758 Fur(2) PncNH2S 21759 Fur(2) Penc(2) NH2S21760 Fur(2) CN NH2S21761 Fur(2) COOH NH2S21762 Fur(2) Ac NH2S21763 Fur(2) COOMe NH2S21764 Fur(2) CONH2NH2S21765 Fur(2) CONHMe NH2S21766 Thi(2) Br NH2O21767 Thi(2) I NH2O21768 Thi(2) Pn NH2O21769 Thi(2) HexNH2O21770 Thi(2) 1-Cl-EtNH2O21771 Thi(2) AllNH2O21772 Thi(2) PreiNH2O21773 Thi(2) Bun(2) NH2O21774 Thi(2) PrgNH2O21775 Thi(2) PrcNH2O21776 Thi(2) PncNH2O21777 Thi(2) Penc(2) NH2O21778 Thi(2) CN NH2O21779 Thi(2) COOH NH2O21780 Thi(2) Ac NH2O21781 Thi(2) COOMe NH2O21782 Thi(2) CONH2NH2O21783 Thi(2) CONHMe NH2O21784 Thi(2) Br NH2S21785 Thi(2) I NH2S21786 Thi(2) Pn NH2S21787 Thi(2) HexNH2S21788 Thi(2) 1-Cl-Et NH2S21789 Thi(2) All NH2S21790 Thi(2) PreiNH2S21791 Thi(2) Bun(2) NH2S21792 Thi(2) Prg NH2S21793 Thi(2) PrcNH2S21794 Thi(2) PncNH2S21795 Thi(2) Penc(2) NH2S21796 Thi(2) CN NH2S21797 Thi(2) COOH NH2S21798 Thi(2) Ac NH2S21799 Thi(2) COOMeNH2S21800 Thi(2) CONH2NH2S21801 Thi(2) CONHMe NH2S21802 Ph 1-Cl-Pr NH2O21803 Ph 1-Cl-Pr NH2S21804 Ph 1-Cl-BuiNH2O21805 Ph 1-Cl-BuiNH2S21806 Ph 1-Cl-PniNH2O21807 Ph 1-Cl-PniNH2S21808 2,4-diMe-Ph HNH2O21809 2,4-diMe-Ph PriNH2O21810 3,5-diMe-Ph HNH2O21811 3,5-diMe-Ph PriNH2O2
在本發(fā)明的具有通式(Ⅰ)的異噁唑衍生物中，優(yōu)選的化合物可以舉出1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、25、27、28、29、30、32、36、48、50、54、66、70、74、93、95、99、111、112、113、114、115、116、117、125、127、131、143、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、188、190、194、206、208、212、224、226、230、242、244、248、260、262、263、264、266、278、296、298、314、316、332、334、350、357、363、368、379、386、397、408、469、475、481、505、510、511、517、523、535、538、539、540、541、542、543、544、545、546、562、568、574、580、586、592、598、604、610、616、622、628、724、728、729、730、731、732、733、752、764、776、788、794、800、806、812、818、824、1056、1061、1347、1348、1349、1350、1351、1357、1359、1386、1388、1390、1392、1394、1396、1398、1400、1402、1404、1406、1408、1410、1412、1414、1416、1459、1495、1499、1500、1526、1545、1549、1550、1576、1590、1604、1618、1632、1646、1660、1674、1688、1702、1716、1809或1811舉出的例子。更優(yōu)選的化合物可以舉出1、4、5、6、7、8、9、11、13、14、15、30、32、36、48、50、54、66、70、74、93、95、99、111、113、117、125、127、131、143、147、149、150、151、170、172、176、188、190、194、206、208、212、224、226、230、242、244、248、260、262、263、264、266、278、296、298、314、316、332、334、350、357、363、368、379、386、397、408、469、475、481、505、510、511、517、523、535、538、539、540、541、542、543、544、545、 546、562、568、574、580、586、592、598、604、610、616、622、628、724、728、729、730、731、732、733、752、764、776、788、794、800、806、812、818、824、1056、1061、1392、1394、1398、1809或1811中舉出的例子。
進(jìn)一步優(yōu)選的的化合物可以舉出1、4、5、6、7、8、9、11、13、14、15、30、48、66、74、93、111、117、125、143、149、150、151、170、176、188、206、224、242、260、296、314、332、350、368、386、408、469、475、481、505、510、511、517、523、535、538、539、543、563、586、598、604、622、724、733、1392、1394或1398中舉出的例子。特別優(yōu)選的的化合物可以舉出1、4、5、6、7、8、9、11、13、66、93、111、117、125、143、149、150、151、170、176、224、260、332、386、510、535、539、543、604、1392、1394或1398中舉出的例子。
最優(yōu)選的的化合物可以舉出例示化合物№1:3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑；
例示化合物№5:3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑；例示化合物№7:3-(2-氨基乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑；例示化合物№8:3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑；例示化合物№9:3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑；例示化合物№11:3-(2-氨基乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑；例示化合物№117:3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑；例示化合物№143:3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑；例示化合物№151:3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑；例示化合物№176:3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑；例示化合物№510:3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑；例示化合物№535:3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑；例示化合物№539:3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(2-噻吩基)異噁唑；例示化合物№543:3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑；例示化合物№1392:4-烯丙基-3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑。
本發(fā)明化合物的制造方法表示如下。

上述化學(xué)式中，R1、R2、R3、X和n所表示的含義與上面所述的相同，R3a，除了R3中所含的氨基或一(C1-C6烷基)氨基分別是被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的一(C1-C6烷基)氨基之外，與R3的含義相同，Y表示羥基或離去基團(tuán)，Z表示鹵原子。
一般地說，R3a的氨基或一(C1-C6烷基)氨基的保護(hù)基只要是可以用來作為氨基的保護(hù)基的基團(tuán)即可，沒有特別的限制，例如，可以是甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、三甲基乙酰基、戊?；?、異戊?；蚣乎；菴1-C6烷酰基，氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；⑷阴；?-氟丙?；?、4,4-二氯丁?；?、甲氧基乙?；?、丁氧基乙酰基、乙氧基丙?；虮趸□；瓤梢员畸u原子或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷?；?，丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆?；虍惏投辊；炔伙柡虲1-C4烷酰基，苯甲?；?、α-萘甲?；ⅵ?萘甲?；?、2-氟苯甲?；?-溴苯甲?；?,4-二氯苯甲?；?、6-氯-α-萘甲?；?、4-甲苯?；?-丙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲?；?、2,4,6-三甲基苯甲?；?-乙基-α-萘甲?；?-茴香酰基、4-丙氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲?；?、6-乙氧基-α-萘甲?；?、2-乙氧基羰基苯甲酰基、4-叔丁氧基羰基苯甲?；?、6-甲氧基羰基-α-萘甲?；?-苯基苯甲?；?、4-苯基-α-萘甲酰基、6-0-萘基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；?-硝基-α-萘甲?；瓤梢员畸u原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-氟丙氧基羰基、2-溴-叔丁氧基羰基、2,2-二溴-叔丁氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、4-三丙基甲硅烷基丁氧基羰基或叔丁基二甲基甲硅烷基丙氧基羰基等可以被鹵原子或三(C1-C4烷基)甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基，乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,3-丁二烯氧基羰基或2-戊烯氧基羰基等C2-C5鏈烯氧基羰基，鄰苯二甲?；确蓟驶?，芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘二苯基甲基或9-蒽甲基等芳烷基，或者芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、α-萘甲氧基羰基、β-萘甲氧基羰基、9-蒽甲氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)ο趸S氧基羰基等可以被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷基氧基羰基；優(yōu)選的是C1-C4烷?；?，三氟乙?；?，甲氧基乙?；?，苯甲酰基，α-萘甲酰基，β-萘甲酰基，茴香酰基，硝基苯甲酰基，C1-C4烷氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基，三乙基甲硅烷基甲氧基羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，鄰苯二甲?；S基，芐氧羰基，或硝基芐氧羰基；更優(yōu)選的是甲?；⒁阴；?、苯甲?；?、4-茴香?；?-硝基苯甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲酰基、芐基、芐氧基羰基或?qū)ο趸S氧基羰基；特別優(yōu)選的是叔丁氧基羰基。
離去基團(tuán)Y通常只要是作為親核性殘基離去基團(tuán)即可，沒有特別的限制，例如可以是氯原子、溴原子或碘原子等鹵原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基或丁磺酰氧基等C1-C4鏈烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基、2,2,2-三氯乙磺酰氧基、3,3,3-三溴丙磺酰氧基或4,4,4-三氟丁磺酰氧基等鹵代C1-C4鏈烷磺酰氧基，或者苯磺酰氧基、α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、4-叔丁基苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基或6-乙基-α-萘磺酰氧基等可以具有1-3個C1-C4烷基的C6-C10芳基磺酰氧基；優(yōu)選的是氯原子、溴原子、碘原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、2,2,2-三氯乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或均三甲基磺酰氧基；更優(yōu)選的是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或均三甲基苯磺酰氧基。
鹵原子Z，例如，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選的是氯原子。
A法是制造化合物(Ⅰ)的方法。
第A1工序是在惰性溶劑中或沒有溶劑存在的條件下(優(yōu)選的是在惰性溶劑中)、在有或沒有堿存在的條件下(優(yōu)選的是存在堿的條件下)使化合物(Ⅱ)與鹵化劑反應(yīng)制造具有通式(Ⅲ)的化合物的工序。
所使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是二氯甲烷)或醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類；優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類或有機(jī)胺類；更優(yōu)選的是有機(jī)胺類(特別是三乙胺或吡啶)。
所使用的鹵化劑，例如，可以是磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘或五氯化磷或者它們的混合物，優(yōu)選的是磷酰氯、五氯化磷或它們的混合物。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是0℃至150℃，優(yōu)選的是10℃至100℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是30分鐘至10小時，優(yōu)選的是1至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，水洗有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，然后餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
第A2工序是在惰性溶劑中及堿存在的條件下使化合物(Ⅲ)與具有通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)、制造具有通式(Ⅴ)的化合物的工序。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，或者二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是醚類、酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是醚類(特別是二乙醚、四氫呋喃或二噁烷)或者酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類，甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰等烷基鋰類，或者二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類、堿金屬氫化物類或有機(jī)胺類；更優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬氫化物類(特別是氫化鈉)。
另外，為了有效地進(jìn)行反應(yīng)，還可以添加二苯并-18-冠醚-6等冠醚類。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至150℃，優(yōu)選的是0℃至80℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是30分鐘至30小時，優(yōu)選的是1小時至10小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，適當(dāng)中和反應(yīng)液，在存在不溶物在場合，根據(jù)需要濾去不溶物，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，水洗后，用無水硫酸鎂干燥含有目的化合物的有機(jī)層，然后餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
第A3工序是根據(jù)需要除去氨基或烷基氨基的保護(hù)基、制造化合物(Ⅰ)的工序。
氨基的保護(hù)基的去除根據(jù)其種類而有所不同，一般是采用有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中公知的方法按以下所述進(jìn)行。
在氨基的保護(hù)基是下列基團(tuán)時，可以通過在惰性溶劑或水性溶劑中用酸進(jìn)行處理將其除去C1-C6烷?；?優(yōu)選的是甲?；蛞阴；?、C6-C10芳基羰基(優(yōu)選的是苯甲?；?、可以被鹵原子或三(C1-C4烷基)甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基(優(yōu)選的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-溴-叔丁氧基羰基、或2,2-二溴-叔丁氧基羰基)、C2-C5鏈烯基氧基羰基(優(yōu)選的是乙烯基氧基羰基)、或可以被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷基氧基羰基(優(yōu)選的是芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)ο趸S氧基羰基)。此時，可以以鹽的形式得到目的化合物。所使用的酸，例如，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或三氟乙酸等酸，優(yōu)選的是鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類，甲酸或乙酸等脂肪酸類，或者水或水與上述溶劑的混合溶劑；優(yōu)選的是鹵代烴類、醚類、醇類、脂肪酸類或水與上述溶劑的混合溶劑；更優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是二氯甲烷)、醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸類(特別是乙酸)或者水或水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度依原料化合物、溶劑和所使用的酸等而改變，通常是-10℃至150℃，優(yōu)選的是0℃至60℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、溶劑和所使用的酸而改變，通常是5分鐘至20小時，優(yōu)選的是10分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，濾取反應(yīng)液中析出的目的化合物，或者適當(dāng)中和反應(yīng)液，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，然后餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
在氨基的保護(hù)基是烷?；?、芳基羰基類、烷氧基羰基類、鏈烯基氧基羰基類、芳基二羰基類、芳烷基類或芳烷氧基羰基類的場合，可以通過在惰性溶劑中或水性溶劑中用堿進(jìn)行處理將其除去。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類，甲基硫醇鈉或乙基硫醇鈉等堿金屬硫醇類；優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或者有機(jī)胺類(特別是肼或甲胺)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類，或者水與上述溶劑的混合溶劑；優(yōu)選的是鹵代烴類、醚類、醇類或水與上述溶劑的混合溶劑；更優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)、醇類(特別是甲醇、乙醇)或者水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度依原料化合物、溶劑和所使用的堿等而改變，通常是-10℃至150℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、溶劑和所使用的堿而改變，通常是30分鐘至20小時，優(yōu)選的是1小時至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，濾取反應(yīng)液中析出的目的化合物，或者餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，濾取析出物，或者添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
另外，在氨基的保護(hù)基是叔丁氧基羰基的場合，也可以在惰性溶劑中、用甲硅烷基化合物或酸進(jìn)行處理將其除去。
所使用的甲硅烷基化合物，例如，可以是三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基碘或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，所使用的酸，例如，可以是氯化鋁、鹽酸或三氟乙酸。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴類，二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類，乙腈等腈類；優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是二氯甲烷、氯仿)或腈類(特別是乙腈)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑和溶劑等而改變，通常是-20℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、溶劑和反應(yīng)溫度等而改變，通常是10分鐘至10小時，優(yōu)選的是30分鐘至3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，餾去溶劑，濾取析出的目的化合物，或者向反應(yīng)液中注入水，使水層變成堿性后濾取析出物，或者添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
另外，在氨基的保護(hù)基是烯丙氧基羰基的場合，可以使用鈀和三苯基膦或四羰基鎳，采用與芳烷基等場合的接觸還原反應(yīng)的除去方法同樣的反應(yīng)條件(溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等)將其除去。
在氨基的保護(hù)基是芳烷基或C7-C11芳烷氧基羰基的場合，通常，采用在惰性溶劑中與還原劑接觸(最好是在催化劑存在下接觸還原)加以除去的方法或者使用氧化劑加以除去的方法可以除去該保護(hù)基。
在通過接觸還原除去保護(hù)基的場合，所使用的溶劑只要不參與該反應(yīng)即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷或環(huán)己烷等脂肪族烴類，甲苯、苯或二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類，乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯類，甲醇、乙醇或異丙醇等醇類，甲酸或乙酸等脂肪酸類，或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；優(yōu)選的是脂肪族烴類、芳香族烴類、醚類、酯類、醇類、脂肪酸類或這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；更優(yōu)選的是醇類(特別是甲醇或乙醇)、脂肪酸類(特別是甲酸或乙酸)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所使用的催化劑只要是通常的接觸還原反應(yīng)中使用的催化劑即可，沒有特別的限制，例如可以是鈀黑、鈀-碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁或鈀-硫酸鋇，優(yōu)選的是鈀-碳或阮內(nèi)鎳。
氫的壓力沒有特別的限制，通常是1-10個大氣壓，優(yōu)選的是1個大氣壓。
反應(yīng)溫度依原料化合物、溶劑和所使用的還原劑等而改變，通常是0℃至100℃，優(yōu)選的是10℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、溶劑、所使用的還原劑和反應(yīng)溫度等而改變，通常是15分鐘至10小時，優(yōu)選的是30分鐘至3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，濾去催化劑后，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，使水層變成堿性后濾取析出物，或者添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
在通過氧化除去保護(hù)基的方法中使用的溶劑，只要不參與本反應(yīng)即可，沒有特別的限制，例如，可以是丙酮等酮類，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴類，乙腈等腈類，二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類，或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；優(yōu)選的是酮類、鹵代烴類、腈類、醚類、酰胺類、亞砜類或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；更優(yōu)選的是酮類(特別是丙酮)、鹵代烴類(特別是二氯甲烷)、腈類(特別是乙腈)、酰胺類(特別是六甲基磷三酰胺)、亞砜類(特別是二甲亞砜)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所使用的氧化劑，例如，可以是過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸銨鈰(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)，優(yōu)選的是硝酸銨鈰(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、溶劑和所使用的氧化劑等而改變，通常是0℃至150℃，優(yōu)選的是10℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、溶劑和所使用的氧化劑等而改變，通常是15分鐘至24小時，優(yōu)選的是30分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，濾去氧化劑后，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，使水層變成堿性后濾取析出物，或者添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑，即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
另外，在使用酸除去氨基的保護(hù)基的場合，通常可以以鹽的形式得到目的化合物，一般地說，通過使用有機(jī)化學(xué)技術(shù)中公知的方法除去所使用的酸，可以使目的化合物的氨基轉(zhuǎn)變成游離堿。
B法是另一途徑制造A法的中間體(Ⅴ)中X是氧原子的化合物(Ⅴa)的制造方法。
第B1工序是使化合物(Ⅱ)與具有通式(Ⅳa)的化合物反應(yīng)，制造化合物(Ⅴa)的工序。
在Y是羥基的場合，該工序基本上按照[Bull.Chem.Soc.Jap.,40,2380(1967)。]中記載的光延(Mitsunobu)反應(yīng)進(jìn)行，即在惰性溶劑中及存在膦類和偶氮化合物的條件下，使化合物(Ⅱ)與相應(yīng)的化合物(Ⅳa)脫水縮合反應(yīng)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；優(yōu)選的是脂肪族烴類、芳香族烴類或醚類，更優(yōu)選的是醚類(特別是二乙醚或四氫呋喃)。
所使用的膦類，例如，可以是三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦或三己基膦等三(C1-C6烷基)膦，三苯基膦、三茚基膦或三萘基膦等三(C6-C10芳基)膦，或者甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三米基膦、三丁基苯基膦或三-(6-乙基-2-萘基)膦等可以具有C1-C4烷基作為取代基的三(C6-C10芳基)膦；優(yōu)選的是三(C1-C6烷基)膦類(特別是三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦或三丁基膦)或者三(C6-C10芳基)膦(特別是三苯基膦、三茚基膦或三萘基膦)；更優(yōu)選的是三(C6-C10芳基)膦(特別是三苯基膦)。
所使用的偶氮化合物只要是已知的偶氮二羧酸衍生物即可，沒有特別的限制。例如，可以是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二丙酯、或偶氮二羧酸二丁酯等偶氮二羧酸二-(C1-C4烷基)酯；優(yōu)選的是偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是15分鐘至48小時，優(yōu)選的是30分鐘至24小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，在存在不溶物的場合將不溶物濾去，餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
在Y是離去基團(tuán)的場合，在惰性溶劑中及有堿存在的情況下、使化合物(Ⅱ)與相應(yīng)的化合物(Ⅳa)反應(yīng)，即可得到化合物(Ⅴa)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，或者二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是酰胺類(特別是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺)。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類，甲基硫醇鈉或乙基硫醇鈉等堿金屬硫醇類，三乙胺、三甲胺、三異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或者1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類，甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰等烷基鋰類，二異丙基氨基化鋰或二環(huán)己基氨基化鋰等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類、堿金屬氫氧化物類或堿金屬氫氧化物類；更優(yōu)選的是堿金屬氫化物類(特別是氫氧化鈉)。
另外，為了有效地進(jìn)行反應(yīng)，還可以添加二苯并-18-冠醚-6等冠醚類。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是30分鐘至20小時，優(yōu)選的是1小時至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本工序的目的化合物。例如，適當(dāng)中和反應(yīng)液，在存在不溶物的場合將不溶物濾去，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗含有目的化合物的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
C法是另一途徑制造A法中的化合物(Ⅰ)的方法。
第C1工序是根據(jù)需要進(jìn)行的工序，包括下列反應(yīng)反應(yīng)(a)在異噁唑環(huán)或R1中所含的芳香環(huán)等中導(dǎo)入烷基、烷氧基或羧基的反應(yīng)；反應(yīng)(b)在異噁唑環(huán)或R1中所含的芳香環(huán)等中導(dǎo)入羥基烷基的反應(yīng)；反應(yīng)(c)將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基中所含的羥基轉(zhuǎn)變成鹵原子的反應(yīng)；反應(yīng)(d)將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基中所含的羥基發(fā)生1，2-消去(β消去)反應(yīng)；反應(yīng)(e)將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基轉(zhuǎn)變成羰基的反應(yīng)；反應(yīng)(f)使羧基酯化的反應(yīng)；反應(yīng)(g)將烷氧基羰基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；姆磻?yīng)；反應(yīng)(h)將羧基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；姆磻?yīng)；反應(yīng)(i)將氨基甲?；D(zhuǎn)變成氰基的反應(yīng)；反應(yīng)(j)將芳香環(huán)上的烷氧基轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)；反應(yīng)(k)使羥基或氨基?；姆磻?yīng)；反應(yīng)(l)使羥基或氨基芳烷基化的反應(yīng)；反應(yīng)(m)使硝基轉(zhuǎn)變成氨基的反應(yīng)；以及反應(yīng)(n)包括除去R3a等中所含的氨基的保護(hù)基的反應(yīng)。這些反應(yīng)可以適當(dāng)改變順序進(jìn)行。
反應(yīng)(a)反應(yīng)(a)中的在異噁唑環(huán)或R1中所含的芳香環(huán)等中導(dǎo)入烷基、烷氧基或羧基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中及有堿存在的條件下使鹵代(C1-C6烷烴)、二(C1-C6烷基)碳酸酯或二氧化碳(優(yōu)選的是鹵代(C1-C6烷烴)或二氧化碳)反應(yīng)。
所使用的鹵代(C1-C6烷烴)，例如，可以是甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基碘、丙基溴、丁基碘、戊基碘或己基碘，優(yōu)選的是甲基溴或甲基碘，特別是甲基碘。
所使用的(C1-C6烷基)碳酸酯，例如，可以是二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯、二丙基碳酸酯、二異丙基碳酸酯、二丁基碳酸酯、二仲丁基碳酸酯、二叔丁基碳酸酯、二戊基碳酸酯或二己基碳酸酯，優(yōu)選的是二甲基碳酸酯或二乙基碳酸酯。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺等二胺類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或六甲基亞磷酸三酰胺等酰胺類，或二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是醚類、酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
所使用的堿，例如，可以是氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰或仲丁基鋰等烷基鋰類，二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是烷基鋰類(特別是丁基鋰)或烷基氨基鋰類(特別是二異丙基氨基鋰)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-100℃至30℃，優(yōu)選的是-70℃至0℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至10小時，優(yōu)選的是10分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，必要時使水層變成酸性，然后添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(b)反應(yīng)(b)中的在異噁唑環(huán)或R1中所含的芳香環(huán)等中導(dǎo)入羥基烷基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中及有堿存在的條件下、與醛類或酮類反應(yīng)。
所述的醛類，例如，可以是乙醛、丙醛、丁醛、異丁醛、戊醛、異戊醛或己醛等2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷醇，優(yōu)選的是C2-C6烷醇，更優(yōu)選的是乙醛。
所述的酮類，例如，可以是丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、3-甲基-2-己酮、4-甲基-2-己酮或3,3-二甲基-2-丁酮等3-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酮(alkanone)，優(yōu)選的是丙酮、2-丁酮或3-丁酮，更優(yōu)選的是丙酮。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺等二胺類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或六甲基亞磷酸三酰胺等酰胺類，或二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是醚類、酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
所使用的堿，例如?？梢允菤浠?、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰或仲丁基鋰等烷基鋰類，二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是烷基鋰類(特別是丁基鋰)或烷基氨基鋰類(特別是二異丙基氨基鋰)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-100℃至30℃，優(yōu)選的是-70℃至0℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至10小時，優(yōu)選的是10分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(c)反應(yīng)(c)中的將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基中所含的羥基轉(zhuǎn)變成鹵原子的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如，在惰性溶劑中與氫鹵酸進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的氫鹵酸，例如，可以是氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，優(yōu)選的是鹽酸。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類，或者水或水與上述溶劑的混合溶劑；優(yōu)選的是醚類(特別是二噁烷)或醚類與水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至80℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至10小時，優(yōu)選的是10分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(d)反應(yīng)(d)中的將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基中所含的羥基1，2-消去(β消去)反應(yīng)，可以按有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如在惰性溶劑中與酸進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的酸，例如，可以是氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等無機(jī)酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬然撬?；或三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、草酸或馬來酸等羧酸；優(yōu)選的是無機(jī)酸(特別是鹽酸)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，或者乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；優(yōu)選的是醚類或酯類；更優(yōu)選的是醚類(特別是二噁烷)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是0℃至150℃，優(yōu)選的是50℃至130℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至10小時，優(yōu)選的是10分鐘至5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(e)反應(yīng)(e)中的將反應(yīng)(b)生成的羥基烷基轉(zhuǎn)變成羰基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如，在惰性溶劑中與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的氧化劑只要是通常氧化反應(yīng)中使用的即可，沒有特別的限制。例如可以是高錳酸鉀、二氧化錳等氧化錳類，四氧化釕等氧化釕類，氧化銀等銀化合物，鉻酸鉀、鉻酸-硫酸配合物、鉻酸-吡啶配合物等鉻酸化合物、硝酸銨鈰(CAN)等鈰化合物等無機(jī)金屬氧化劑，DMSO氧化中使用的試劑類(二甲亞砜與二環(huán)己基碳二亞胺、草酰氯、乙酸酐或與五氧化二磷的配合物或者吡啶-硫酸酐的配合物)，N-溴琥珀酸酰亞胺等琥珀酸酰亞胺類，或者2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)等苯醌化合物等有機(jī)氧化劑；優(yōu)選的是無機(jī)金屬氧化劑或DMSO氧化中使用的試劑類；更優(yōu)選的是無機(jī)金屬氧化劑(特別是鉻酸-吡啶配合物)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，丙酮等酮類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類，乙腈等腈類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類，或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；優(yōu)選的是鹵代烴類、醚類、酮類、腈類、酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是二氯甲烷)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是0℃至100℃，優(yōu)選的是20℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是30分鐘至48小時，優(yōu)選的是1小時至30小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，濾去氧化劑后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(f)反應(yīng)(f)中的使羧基酯化的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如，(1)在惰性溶劑中與酯化劑反應(yīng)，或者(2)在惰性溶劑中與活性酯化劑反應(yīng)，制造活性酯，然后在惰性溶劑中與醇反應(yīng)，或者(3)在惰性溶劑中與鹵化劑反應(yīng)，制造?；u，然后在惰性溶劑申與醇反應(yīng)。
反應(yīng)(f1)中使用的酯化劑，只要是一般的有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中通常使用的即可，沒有特別的限制。例如，可以是重氮基烷烴或三烷基甲硅烷基重氮基烷烴，優(yōu)選的是重氮甲烷、重氮乙烷、重氮丙烷、重氮丁烷、重氮戊烷或重氮己烷等C1-C6重氮基烷烴或三甲基甲硅烷基重氮甲烷，更優(yōu)選的是C1-C4重氮烷烴或三甲基甲硅烷基重氮甲烷，特別優(yōu)選的是重氮甲烷。
在使用重氮C1-C6烷烴的反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類，或者上述溶劑的混合溶劑；優(yōu)選的是鹵代烴類、醚類、酯類或上述溶劑的混合溶劑；更優(yōu)選的是醚類(特別是二乙醇醚)、酯類(特別是乙酸乙酯)或上述溶劑的混合溶劑。
在使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇或己醇等醇類，或者是選自下組中的溶劑與上述醇類的混合溶劑己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類以及乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；優(yōu)選的是醇類(特別是甲醇)或芳香族烴類(特別是苯)與醇類(特別是甲醇)的混合溶劑。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是10℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是10分鐘至10小時，優(yōu)選的是15分鐘至2小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜等法)進(jìn)一步提純。
在反應(yīng)(f2)中使用的活性酯化劑，只要是一般的有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中通常使用的即可，沒有特別的限制，例如，可以是氯甲酸乙酯、N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亞胺等N-羥基化合物或聯(lián)吡啶二硫化物等二硫化合物，活性酯化反應(yīng)最好是在二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑或三苯基膦等縮合劑存在的條件下進(jìn)行。
在上述兩個反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)具有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，或者乙腈等腈類；優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)或酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常，活性酯化反應(yīng)的溫度是-70℃至150℃(優(yōu)選的是-10℃至100℃)，活性酯化合物與醇類的反應(yīng)溫度是-20℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)所需要的時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，上述2個反應(yīng)通常都是30分鐘至80小時(優(yōu)選的是1小時至48小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(f3)中使用的鹵化劑只要是一般的有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中通常使用的即可，沒有特別的限制，例如，可以是草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷，優(yōu)選的是亞硫酰氯。
在上述兩個反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)具有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常，酰基鹵化反應(yīng)的溫度是-70℃至150℃(優(yōu)選的是-10℃至100℃)，酰基鹵與醇的反應(yīng)的溫度是-20℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)所需要的時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，上述2個反應(yīng)通常都是30分鐘至80小時(優(yōu)選的是1小時至48小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜等法)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(g)反應(yīng)(g)中的將烷氧基羰基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；姆磻?yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中使烷氧基羰基與氨氣或濃氨水反應(yīng)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇等醇類，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺等二胺類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或六甲基亞磷酸三酰胺等酰胺類，或二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是醚類或醇類；更優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是10分鐘至10小時，優(yōu)選的是30分鐘至3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(h)反應(yīng)(h)中的將羧基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；姆磻?yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，可以采用肽合成法中的常規(guī)方法如疊氮化物法、活性酯法、混合酸酐法或縮合法(優(yōu)選的是混合酸酐法)、在惰性溶劑中與氨縮合。
在上述方法中，疊氮化物法是在惰性溶劑(例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，優(yōu)選的是二甲基甲酰胺)中、-10℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)溫度下與肼反應(yīng)，使所得到的氨基酸肼與亞硝酸化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成疊氮化物后，用氨進(jìn)行處理。
所使用的亞硝酸化合物，例如，可以是亞硝酸鈉等堿金屬亞硝酸鹽或亞硝酸異戊酯等亞硝酸烷基酯。
反應(yīng)最好是在惰性溶劑中進(jìn)行，所使用的溶劑，例如，可以是甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類，或N-甲基吡咯烷酮等吡咯烷酮類；優(yōu)選的是酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
另外，本反應(yīng)的2個工序(疊氮化和與氨反應(yīng))通常可以在1個反應(yīng)液中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常，疊氮化工序的溫度是-70℃至50℃(優(yōu)選的是-50℃至0℃)，與氨反應(yīng)的溫度是-70℃至50℃(優(yōu)選的是-10℃至10℃)。
反應(yīng)所需要的時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常疊氮化工序?yàn)?分鐘至3小時(優(yōu)選的是10分鐘至1小時)，與氨的反應(yīng)為5小時至7天(優(yōu)選的是10小時至5天)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
活性酯法是在惰性溶劑中與活性酯化劑反應(yīng)，制造活性酯，然后在惰性溶劑中與氨進(jìn)行反應(yīng)。
上述兩個反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)具有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，或者乙腈等腈類；優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)或酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
所使用的活性酯化劑，例如，可以是N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亞胺等N-羥基化合物或聯(lián)吡啶二硫化物等二硫化合物，活性酯化反應(yīng)最好是在二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑或三苯基膦等縮合劑存在的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常，活性酯化反應(yīng)的溫度是-70℃至150℃(優(yōu)選的是-10℃至100℃)，活性酯化合物與氨的反應(yīng)的溫度是-20℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)所需要的時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，上述2個反應(yīng)通常都是30分鐘至80小時(優(yōu)選的是1小時至48小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
混合酸酐法是在惰性溶劑中和堿存在的條件下與混合酸酐化劑反應(yīng)，制造混合酸酐，然后，在惰性溶劑中使混合酸酐與氨反應(yīng)來進(jìn)行。
制造混合酯酐的反應(yīng)中使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)具有一定的溶解性即可，沒有特別的限制。例如可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，或甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
混合酸酐化劑，例如，可以是氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯等鹵代甲酸C1-C4烷基酯、三甲基乙酰氯等C1-C5烷?；u、二乙基氰基磷酸或二苯基氰基磷酸等C1-C4烷基或二(C6-C14芳基)氰基磷酸，優(yōu)選的是鹵代甲酸C1-C4烷基酯(特別是氯甲酸異丁酯)。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2辛烷(DABCO)或1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類；優(yōu)選的是有機(jī)胺類(特別是三乙胺)。
制造混合酸酐的反應(yīng)中的反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至100℃(優(yōu)選的是-10℃至50℃)。
制造混合酸酐的反應(yīng)中的反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑和反應(yīng)溫度而改變。通常是5分鐘至20小時(優(yōu)選的是10分鐘至10小時)。
混合酸酐與氨的反應(yīng)中使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始原料具有一定的溶解性即可，沒有特別的限制。例如，可以是二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，或甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
混合酸酐與氨的反應(yīng)中的反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-30℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至80℃)。
混合酸酐與氨的反應(yīng)的反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至24小時(優(yōu)選的是10分鐘至5小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜等法)進(jìn)一步提純。
縮合法是在惰性溶劑中及存在縮合劑的條件下與氨直接反應(yīng)來進(jìn)行。
所使用的縮合劑例如可以是二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑或1-甲基-2-氯-吡啶鎓碘代三乙胺，優(yōu)選的是二環(huán)己基碳二亞胺。
本反應(yīng)可以在與上述制造活性酯的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨砑硬慌c水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(i)反應(yīng)(i)中的將氨基甲酰基轉(zhuǎn)變成氰基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如，在惰性溶劑中與脫水化劑進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類，丙酮等酮類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或六甲基亞磷酸三酰胺等酰胺類，或二甲亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是醚類、酰胺類或亞砜類；更優(yōu)選的是酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
所使用的脫水化劑，例如，可以是磷酰氯、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或無氧化二磷，優(yōu)選的是磷酰氯。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-30℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至10小時，優(yōu)選的是10分鐘至3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(j)反應(yīng)(j)中的將芳香環(huán)上的烷氧基轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中與氯化鋁反應(yīng)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，或者乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是二氯甲烷)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是10℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等而改變，通常是1小時至72小時，優(yōu)選的是2小時至30小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，根據(jù)需要進(jìn)行中和后，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(k)反應(yīng)(k)中的使羥基或氨基酰化的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中及有或沒有堿存在(優(yōu)選的是有堿存在)的條件下、與?；瘎?優(yōu)選的是烷酰基鹵、甲酸與乙酸的混合酸酐、鏈烷羧酸酐、芳基羰基鹵代物或芳基羧酸酐)進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的烷?；u，例如可以是乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、丁酰溴、異丁酰氯、戊酰氯、三甲基乙酰氯或己酰氯等2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基鹵，優(yōu)選的是C2-C4烷酰基氯，更優(yōu)選的是乙酰氯。
所使用的鏈烷羧酸酐，例如可以是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、三甲基乙酸酐、戊酸酐或己酸酐等4-12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷羧酸酐，優(yōu)選的是C4-C8鏈烷羧酸酐，更優(yōu)選的是乙酸酐。
所使用的芳基羰基鹵化物，例如，可以是苯甲酰氯、苯甲酰溴、氟苯甲酰氯、氯苯甲酰氯、二氯苯甲酰氯、甲苯酰氯、茴香酰氯、茚酰氯、茚酰溴、萘甲酰氯、萘甲酰溴、菲酰氯或蒽酰氯等C6-C10芳基羧酸鹵化物，優(yōu)選的是苯甲酰氯。
所使用的芳基羧酸酐，例如，可以是苯甲酸酐、氟苯甲酸酐、氯苯甲酸酐、甲基苯甲酸酐、甲氧基苯甲酸酐、茚基羧酸酐或萘基羧酸酐等C6-C10芳基羧酸，優(yōu)選的是苯甲酸酐。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類；優(yōu)選的是有機(jī)胺類(特別是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或4-(N,N-二甲氨基)吡啶)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，或甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是醚類(特別是四氫呋喃)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至20小時，優(yōu)選的是10分鐘至10小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(1)反應(yīng)(1)中的使羥基或氨基芳烷基化的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。例如，在惰性溶劑中及有或沒有堿存在(優(yōu)選的是有堿存在)的條件下與芳烷基鹵反應(yīng)。
所使用的C6-C48芳烷基鹵，例如可以是芐基氯、芐基溴、4-氯芐基氯、4-氯芐基溴、4-溴芐基氯、4-溴芐基溴、2,4-二氟芐基氯、2,4-二氯芐基氯、2,4-二氯芐基溴、4-甲氧基芐基氯、4-甲氧基芐基溴、三苯甲基氯、三苯甲基溴、二甲氧基三苯甲基氯或α-萘基二苯基甲基氯等可以具有1-3個選自鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基一組的相同或不同的取代基的C6-C48芳烷基鹵，優(yōu)選的是可以具有1-3個選自鹵原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基一組的相同或不同的取代基的芐基氯或芐基溴，更優(yōu)選的是芐基氯或芐基溴。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉、或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類，甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰等烷基鋰類，或二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類、堿金屬氫化物類或有機(jī)胺類；更優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬氫化物類(特別是氫化鈉)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，或甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是酰胺類(特別是二甲基甲酰胺)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至100℃，(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至24小時(優(yōu)選的是10分鐘至5小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，根?jù)需要進(jìn)行中和后，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(m)反應(yīng)(m)中的使硝基轉(zhuǎn)變成氨基的反應(yīng)可以采用有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行，例如，在惰性溶劑中及存在乙酸的條件下與鋅進(jìn)行反應(yīng)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇等醇類，N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺等二胺類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或六甲基亞磷酸三酰胺等酰胺類，二甲亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類，或者水或水與上述溶劑的混合溶劑；優(yōu)選的是水。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-10℃至100℃，優(yōu)選的是0℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是10分鐘至10小時，優(yōu)選的是30分鐘至3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，中和后，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(n)反應(yīng)(n)中的除去R3a等中所含的氨基的保護(hù)基的反應(yīng)可以在與上述第A3工序相同的條件下進(jìn)行。
另外，本發(fā)明的起始原料化合物即具有通式(Ⅱ)的化合物是公知的化合物，或者可以按公知的方法制造[例如，參見Chem.Abstr.,74,125521(1970)、三共研究所年報，第22卷，第215頁(1970年)、Agric.Biol.Chem.,En,50,1831(1983)、Can.J.Chem.,48,1371(1970)、特開昭59-216881、特公昭43-14704]。
另外，具有通式(Ⅳ)或通式(Ⅳa)的化合物是公知的化合物或者可以用公知的方法制造[例如，參見Synthesis,366(1990)、J.Med.Chem.,34,1258(1991)等]。
此外，本發(fā)明的起始原料化合物即化合物(Ⅱ)，也可以通過將公知的化合物或可以按公知方法制造的具有通式(Ⅵ)、(Ⅹ)或(ⅩⅢ)的化合物按下面所述的方法進(jìn)行反應(yīng)來制造。

上述式中，R1、R2和Z的含義與前面所述相同，R2a表示R2中的一組特定的取代基(該組取代基由鹵原子、C1-C6烷基、可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、C2-C6烷?；虲1-C6烷氧基羰基組成)，R4表示C1-C6烷基。
R4中的烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基等1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選的是C1-C4烷基，更優(yōu)選的是甲基或乙基。
D法是制造A法或B法中的起始原料化合物即化合物(Ⅱ)的方法。
第D1工序是通過使具有通式(Ⅵ)的化合物按下列反應(yīng)來制造具有通式(Ⅷ)的化合物的工序(a)在惰性溶劑中與活性酯化劑反應(yīng)，制造活性酯，然后在惰性溶劑中與具有通式(Ⅶ)的化合物反應(yīng)；或者(b)在惰性溶劑中與鹵化劑反應(yīng)，然后與化合物(Ⅶ)反應(yīng)；或者(c)在惰性溶劑中及存在酸的條件下，與化合物(Ⅶ)反應(yīng)。
第D1(a)工序和第D1(b)工序可以分別在與第C1工序中的反應(yīng)(f2)和反應(yīng)(f3)同樣的條件下進(jìn)行。
第D1(c)工序中使用的酸只要是一般的有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中通常使用的即可，例如可以是氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等無機(jī)酸，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬然撬幔蚋获R酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、草酸或馬來酸等羧酸；優(yōu)選的是無機(jī)酸(特別是硫酸)。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇等醇類，或者甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是醇類(特別是甲醇或乙醇)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至150℃(優(yōu)選的是20℃至100℃)。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至24小時(優(yōu)選的是10分鐘至5小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
第D2工序是在惰性溶劑中使化合物(Ⅷ)與鹵分子反應(yīng)、制造具有通式(Ⅸ)的化合物的工序。
所使用的鹵分子，例如，可以是氯分子或溴分子，優(yōu)選的是溴分子。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如，可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇等醇類，或者甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；優(yōu)選的是鹵代烴類(特別是氯仿或四氯化碳)。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-50℃至100℃(優(yōu)選的是0℃至50℃)。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至12小時(優(yōu)選的是10分鐘至5小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，或者向餾去溶劑的殘?jiān)凶⑷胨?，添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取目的化合物，水洗萃取的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
第D3工序，是在惰性溶劑中及有或沒有堿存在(優(yōu)選的是有堿存在)的條件下使化合物(Ⅸ)與羥基胺或羥基胺的無機(jī)酸鹽(優(yōu)選的是羥基胺的無機(jī)酸鹽)反應(yīng)、制造化合物(Ⅱ)的工序。
所使用的羥基胺的無機(jī)酸鹽，例如，可以是氫氟酸羥基胺、鹽酸羥基胺、氫溴酸羥基胺、氫碘酸羥基胺、硝酸羥基胺、高氯酸羥基胺、硫酸羥基胺或磷酸羥基胺優(yōu)選的是鹽酸羥基胺。
E法是另一途徑制造A法或B法中的起始原料化合物即化合物(Ⅱ)的方法。
第E1工序是在惰性溶劑中及存在堿的條件下使化合物(Ⅹ)與具有通式(Ⅺ)的化合物反應(yīng)、制造具有通式(Ⅻ)的化合物的工序。
所使用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定的溶解性即可，沒有特別的限制，例如可以是己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂肪族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類，或者二甲亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類；優(yōu)選的是芳香族烴類、鹵代烴類或醚類；更優(yōu)選的是芳香族烴類(特別是苯)或醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)。
所使用的堿，例如，可以是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類，甲基硫醇鈉或乙基硫醇鈉等堿金屬硫醇類，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或者1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類，甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰等烷基鋰類，二異丙基氨基化鋰或二環(huán)己基氨基化鋰等烷基氨基鋰類；優(yōu)選的是烷基氨基鋰類(特別是二異丙基氨基鋰)或有機(jī)胺類(特別是1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))。
反應(yīng)溫度依原料化合物、試劑等而改變，通常是-100℃至100℃，優(yōu)選的是-70℃至50℃。
反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度而改變，通常是5分鐘至48小時，優(yōu)選的是10分鐘至24小時。
反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中提取本反應(yīng)的目的化合物。例如，餾去溶劑，向反應(yīng)液中注入水，使反應(yīng)液成為弱酸性，然后添加不與水混溶的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，水洗有機(jī)層后，用無水硫酸鎂等干燥，餾去溶劑后即可得到目的化合物。必要時，所得到的目的化合物可以用常規(guī)方法(例如再結(jié)晶、再沉淀或色譜法等)進(jìn)一步提純。
第E2工序是在惰性溶劑中及有或沒有堿存在(優(yōu)選的是有堿存在)的條件下使化合物(Ⅻ)與羥基胺或羥基胺的無機(jī)酸鹽(優(yōu)選的是羥基胺的無機(jī)酸鹽)反應(yīng)、制造化合物(Ⅱ)的工序，可以在與第D3工序同樣的條件下進(jìn)行。
F法是另外途徑制造E法的中間體(Ⅻ)中R2是鹵原子、C1-C6烷基、可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、C2-C6烷?；駽1-C6烷氧基羰基的化合物(Ⅻa)的方法。
第F1工序是在惰性溶劑中及堿存在的條件下使具有通式(ⅩⅢ)的化合物與具有通式(ⅩⅣ)的化合物反應(yīng)、制造化合物(Ⅻa)的工序，可以在與第E1工序同樣的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的異噁唑衍生物(Ⅰ)，具有優(yōu)異的A型單胺氧化酶抑制作用并且毒性低，可以用來作為抑郁癥、帕金森氏病、早老性癡呆(由早老性癡呆癥引起的識別障礙等)或腦血管性癡呆(由腦血管性癡呆引起的識別障礙等)等神經(jīng)疾病(尤其是抑郁癥)的治療或預(yù)防藥劑(特別是治療藥)。
發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案下面通過實(shí)施例、參考例、試驗(yàn)例和制劑例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例13-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)⑷届?0.87g)溶解在四氫呋喃(10ml)中，在冰冷卻及攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.57g)，在該溫度下攪拌10分鐘。添加3-羥基-5-苯基異噁唑(0.48g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.48g)。在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，從異丙基醚中結(jié)晶，得到無色結(jié)晶體的目的化合物(0.63g,69％)。
熔點(diǎn)125-126℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3322,1721,1710,1619；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),6.14(1H,s),7.43-7.51(3H,m),7.71-7.74(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽在3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.50g)中添加4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(4.0ml)，在室溫下攪拌15分鐘。濾取析出的結(jié)晶后，用乙酸乙酯洗凈，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.39g,99％)。
熔點(diǎn)215-218℃(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3132,2963,2810,2756,1620,1597,1579；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.85(1H,s),7.51-7.57(3H,m),7.84-7.87(2H,m),8.25(3H,brs).
實(shí)施例23-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№5)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑使4-氯-3-羥基-5-苯基異噁唑(0.58g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.18g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.73g,72％)。
熔點(diǎn)115-116℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3346,1720,1709,1616；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.61(2H,q,J=5.1Hz),4.42(2H,t,J=5.1Hz),4.97(1H,brs),7.46-7.53(3H,m),7.94-8.00(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑(0.54g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.41g,93％)。
熔點(diǎn)204-207℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2971,2905,2848,2775,1606,1575,1534；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.31(2H,t,J=5.1Hz),4.56(2H,t,J=5.1Hz),7.59-7.67(3H,m),7.92-7.97(2H,m),8.27(3H,brs).
實(shí)施例33-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№143)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑使5-(4-氯苯基)-3-羥基氨基異噁唑(0.58g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.48g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.69g,68％)。
熔點(diǎn)128-129℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3378,1683,1622；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.93(1H,brs),6.14(1H,s),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.66(2H,d,J=8.7Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑(0.54g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.43g,98％)。
熔點(diǎn)218-223℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3135,2998,2809,1618,1603,1594,1575,1567；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.91(1H,s),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2H,d,J=8.7Hz),8.25(3,brs).
實(shí)施例43-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№9)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-異丙基-5-苯基異噁唑(0.50g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.40g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.60g,69％)。
熔點(diǎn)98-99℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3386,1686,1642；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.29(6H,d,J=6.8),1.46(9H,s),3.06(1H,q,J=6.8),3.60(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.85(1H,brs),7.42-7.50(3H,m),7.55-7.60(2H,m)(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑(0.50g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.39g,95％)。
熔點(diǎn)202-210℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2975,2939,1642,1599,1575；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.26(6H,d,J=6.8Hz),3.04(1H,q,J=6.8Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),7.50-7.64(5H,m),8.26(3H,brs).
實(shí)施例53-(2-氨基乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№535)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑使3-羥基-5-(2-噻吩基)異噁唑(0.42g)與2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.40g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.63g,82％)。
熔點(diǎn)129-130℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3323,1708,1694,1618；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.34(2H,t,J=5.1Hz),4.93(1H,brs),6.05(1H,s),7.11(1H,dd,J=5.1Hz,J=3.7Hz),7.43-7.48(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑(0.05g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.37g,95％)。
熔點(diǎn)278-283℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3108,3086,2993,2978,2913,1613,1596；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.25(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2H,t,J=5.1Hz),6.69(1H,s),7.25(1H,dd,J=5.5Hz,J=3.7Hz),7.71(1H,d,J=3.7Hz),7.84(1H,d,J=5.5Hz),8.25(3H,brs).
實(shí)施例63-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№539)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑使4-氯-3-羥基-5-(2-噻吩基)異噁唑(0.50g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.40g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.57g,66％)。
熔點(diǎn)94-95℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3342,1718,1708,1622；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.60(2H.q,J=5.1Hz),4.40(2h,t,J=5.1Hz),4.96(1H,brs),7.19(1H.dd,J=5.2Hz,J=3.6Hz),7.56(1H,d,J=5.2Hz),7.74(1H,d,J=3.6Hz)。
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氯-5-(2-噻吩基)異噁唑(0.40g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.31g,95％)。
熔點(diǎn)278-283℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3109,2960,2897,1626,1596,1579；核磁共振光譜(DMSO=d6)δppm:3.30(2H,t,J=5.1Hz),4.54(2H,t,J=5.1Hz),7.34(1H,dd,J=5.1Hz,J=3.6Hz),7.83(1H,d,J=3.6Hz),8.01(1H,d,J=5.1Hz),8.26(3H,brs).
實(shí)施例73-(2-氨基乙氧基)-5-(3-吡啶基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1056)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-吡啶基)并噁唑使3-羥基-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.41g)與2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.40g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.50g,65％)。
熔點(diǎn)97-98℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3249,3145,1712,1626；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),6.25(1H,s),7.42(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.9Hz),8.04(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,d,J=4.9Hz),8.97(1H,s).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(3-吡啶基)異噁唑二鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.48g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.41g,92％)。
熔點(diǎn)222-227℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3096,3068,3043,2967,2886,2813,1641,1597,1539；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,q,J=5.1Hz),4.48(2H,t,J=5.1Hz),7.11(1H,s),7.77(1H,dd,J=8.0Hz,J=5.1Hz),8.38(3H,brs),8.46(1H,d,J=8.0Hz),8.79(1H,d,J=5.1Hz),9.21(1H,s).
實(shí)施例83-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(3-吡啶基)異唑鹽酸鹽(例示化合物№1061)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-吡啶基)異噁唑使4-氯-3-羥基-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.49g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.40g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.54g,63％)。
熔點(diǎn)76-77℃；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3353,3248,1754,1721,1709,1616；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),3.62(2H,q,J=5.1Hz),4.43(2H,t,J=5.1Hz),4.97(1H,brs),7.45(1H,dd,J=8.0Hz,J=5.1Hz),8.24(1H,ddd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.5Hz),8.72(1H,dd,J=5.1Hz,J=1.5Hz),9.24(1H,d,J=2.0Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(3-吡啶基)異噁唑二鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氯-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.40g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.35g,96％)。
熔點(diǎn)205-210℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3103,3053,2937,2899,2875,2823,2800,1634,1607,1590,1541；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.31(2H,q,J=5.1Hz),4.59(2H,t,J=5.1Hz),7.74(1H,dd,J=8.0Hz,J=5.1Hz),8.40(1H,ddd,J=8.0Hz,.J=2.0Hz,J=1.5Hz),8.40(3H,brs),8.82(1H,dd,J=5.1Hz,J=1.5Hz),9.15(1H,d,J=2.0Hz).
實(shí)施例93-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№357)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)異噁唑?qū)⑷届?0.45g)溶解在四氫呋喃(5ml)中，在冰冷卻及攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.27ml)，在該溫度下攪拌30分鐘后，添加2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.20g)和3-羥基-5-(2-甲氧基苯基)異噁唑(0.22g)，在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色固體狀的目的化合物(0.33g,86％)。
熔點(diǎn)131-133℃；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3309,1712,1620；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),3.95(3H,s),4.36(2H,t,J=5.2Hz),4.96(1H,brs),6.43(1H,s),7.00(1H,d,J=7.8Hz),7.06(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,ddd,J=7.8H2,J=7.8Hz,J=1.7Hz),7.91(1H,dd,J=7.8Hz,J=1.7Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽將3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)異噁唑(0.31g)溶解在4N的鹽酸/1,4-二噁烷溶液(2.3ml)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下餾去溶劑，使用乙醇與異丙醇的混合溶劑將所得到的殘?jiān)俳Y(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.21g,84％)。
熔點(diǎn)160-162℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3000,2959,2837,1621,1614；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.94(3H,s),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.56(1H,s),7.11(1H,t,J=7.8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,ddd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,J=1.7Hz).7.81(1H,dd,J=7.8Hz,J=1.7Hz),8.25(3H,brs).
實(shí)施例103-(2-氨基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№363)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑(0.22g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.20g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.31g,82％)。
熔點(diǎn)89-90℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3312,1710；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2Hz),3.86(3H,s),4.35(2H,t,J=5.2Hz),4.93(1H,brs),6.13(1H,s),6.96-7.00(1H,m),7.26-7.42(3H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑(0.29g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，使用乙醇和異丙醇的混合溶劑進(jìn)行再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.19g,83％)。
熔點(diǎn)180-182℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2995,2976,2914,1591；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),3.84(3H,s),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.88(1H,s),7.09-7.11(1H,m),7.38-7.48(3H,m),8.28(3H,brs).
實(shí)施例113-(2-氨基乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№350)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑(0.22g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.20g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.32g,84％)。
熔點(diǎn)117-118℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3344,1719,1623；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2Hz),3.86(3H,s),4.34(2H,t,J=5.2Hz),4.95(1H,brs),6.02(1H,s),6.96(2H,d,J=8.9Hz),7.66(2H,d,J=8.9Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑(0.30g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，使用乙醇和異丙醇的混合溶劑進(jìn)行再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.17g,71％)。
熔點(diǎn)190-193℃(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2990,2969,2950,2900,1617；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.83(3H,s),4.43(2H,t,J=5.1Hz),6.69(1H,s),7.09(2H,d,J=8.9Hz),7.79(2H,d,J=8.9Hz),8.25(3H,brs).
實(shí)施例123-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№111)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-氯苯基)異噁唑使5-(2-氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.23g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.20g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.35g,88％)。
熔點(diǎn)125-127℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3333,1710,1697,1618；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.96(1H.brs),6.59(1H,s),7.33-7.43(2H,m),7.46-7.54(1H,m),7.87-7.94(1H,m)。
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-氯苯基)異噁唑(0.33g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，然后用異丙醇使其再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.20g,74％)。
熔點(diǎn)141-144℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3003,2965,1610；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.278(2H,t,J=5.1Hz),4.48(2H,t,J=5.1Hz),6.80(1H,s),7.52-7.60(2H,m),7.68(1H,dd,J=7.5Hz,J=1.9Hz),7.87(1H,dd,J=7.5Hz,J=1.9Hz),8.27(3H,brs).
實(shí)施例133-(2-氨基乙氧基)-5-(3-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№125)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-氯苯基)異噁唑使5-(3-氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.23g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.20g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.34g,85％)。
熔點(diǎn)117-119℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3385,1685；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.36(2H,t,J=5.2Hz),4.93(1H,brs),6.16(1H,s),7.36-7.44(2H,m),7.57-7.67(1H,m),7.70(1H,s).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(3-氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3-氯苯基)異噁唑(0.33g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，然后用乙醇和異丙醇的混合溶劑使其再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.21g,78％)。
熔點(diǎn)204-208℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2996,2980,2920,1619；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.98(1H,s),7.56-7.63(2H,m),7.80-7.84(1H,m),7.96(1H,s),8.22(3H,brs).
實(shí)施例143-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№6)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲基-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.30g)溶解在四氫呋喃(10ml)中，在氮?dú)夥罩屑?70℃溫度下滴加正丁基鋰/正己烷溶液(1.56M,1.4ml)，攪拌10分鐘。然后滴加甲基碘(0.09ml)，攪拌10分鐘，待冷卻到0℃后將反應(yīng)液注入冰水中，用磷酸二氫鉀水溶液將溶液的pH調(diào)整到6，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀的目的化合物(0.29g,94％)熔點(diǎn)118-120℃紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3334,2974,1719,1708；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.12(3H,s),3.59(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),7.40-7.53(3H,m),7.69(2H,d,J=7.9Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲基-5-苯基異噁唑(0.29g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，用甲醇和乙醇的混合溶劑使其再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.18g,78％)。
熔點(diǎn)245-250(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3003,2892,1516；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.13(3H,s),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),7.50-7.59(3H,m),7.73(2H,d,J=7.2Hz),8.21(3H,brs).
實(shí)施例153-(2-氨基乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№7)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.3g)和甲基碘(0.12ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.24g,73％)紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2980,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),2.56(2H,q,J=7.5Hz),3.59(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),7.37-7.51(3H,m),7.64-7.68(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑(0.21g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,71％)。
熔點(diǎn)210-215(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2968,2886,1518；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.58(2H,q,J=7.5Hz),3.29(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),7.51-7.59(3H,m),7.67-7.70(2H,m),8.25(3H,brs).
實(shí)施例163-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№8)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.3g)和丙基碘(0.29ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.22g,65％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2966,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),1.56-1.69(2H,m),2.51(2H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),7.43-7.53(3H,m),7.65-7.68(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑(0.18g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.10g,71％)。
熔點(diǎn)119-121(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2960,2933,2872,1518；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.61(2H,m),2.54(2H,t,J=7.7Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.50-7.59(3H,m),7.68-7.70(2H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例17
3-(2-氨基乙氧基)-4-丁基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№10)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-丁基-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.3g)和甲基碘(0.17ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.23g,66％)紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2962,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.93(3H,t,J=7.3Hz).1.31-1.63(4H,m),1.46(9H,s),2.53(2H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=5.3Hz),4.38(2H,t,J=5.3Hz),4.90(1H,brs),7.42-7.51(3H,m),7.65-7.68(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-丁基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-丁基-5-苯基異噁唑(0.20g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,75％)。
熔點(diǎn)104-106；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3006,2963,2951,2931,2869,1516；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.27-1.37(2H.m),1.47-1.55(2H,m),2.57(2H,t,J=7.7Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1H2),7.51-7.59(3H,m),7.68-7.70(2H,m),8.23(3H,brs).
實(shí)施例183-(2-氨基乙氧基)-4-己基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1388)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-己基-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.4g)和己基碘(0.23ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.31g,61％)
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3387,2936,1715；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.23-1.42(6H,m),1.46(9H,s),1.53-1.70(2H,m),2.52(2H,t,J=7.7Hz),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,brs),7.40-7.51(3H,m),7.65-7.68(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-己基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-己基-5-苯基異噁唑(0.2g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,81％)。
熔點(diǎn)99-101；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2954,2930,1515；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.18-1.32(6H,m),1.48-1.55(2H,m),2.56(2H,t,J=7.7Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.50-7.59(3H,m),7.67-7.69(2H,m),8.16(3H,brs).
實(shí)施例193-(2-氨基乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1408)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(2.00g)溶解在四氫呋喃(20ml)中，在氮?dú)夥罩屑?70℃溫度下滴加丁基鋰(1.56M己烷溶液，9.3ml)，攪拌10分鐘。然后用二氧化碳?xì)怏w鼓泡10分鐘后，升溫至0℃。將反應(yīng)液注入冰水中，用磷酸二氫鉀水溶液將溶液的pH調(diào)整到6后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，用乙醚洗凈所得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀的目的化合物(2.18g,95％)紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2982,1706；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.38(9H,s),3.38(2H,q,J=5.7Hz),4.29(2H,t,J=5.7Hz),7.01(1H,brs),7.51-7.62(3H,m),7.84-7.91(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑(0.12g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.06g,60％)。
熔點(diǎn)180-183(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3149,2873,2820,1755,1709；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.30(2H,t,J=5.3Hz),4.54(2H,t,J=5.3Hz),7.547.65(3H,m),7.85-7.87(2H,m),8.22(3H,brs).
實(shí)施例203-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲酰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1414)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑(0.6g)溶解在四氫呋喃(6ml)中，在冰冷卻及攪拌下添加羰基二咪唑(0.31g)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中滴加氨水(1ml)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，得到無色粉末狀的目的化合物(0.60g，定量的)紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3439,3371,3149,1694,1680；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.39(9H,s),3.39(2H,q,J=5.0Hz),4.30(2H,t,J=5.0Hz),7.38(1H,brs),7.51-7.57(3H,m),7.71(1H,brs),7.91-7.94(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲酰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?5-苯基異噁唑(0.22g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,72％)。
熔點(diǎn)225-230(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3407,3213,2963,2878,1662；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.32(2H,t,J=4.9Hz),4.54(2H,t,J=4.9Hz),7.52-7.60(4H,m),7.77(1H,brs),7.92-7.94(2H,m),8.29(3H,brs).
實(shí)施例213-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1406)(a)3-(2-(N-叔丁氨基羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?5-苯基異噁唑(0.38g)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，在氮?dú)夥罩屑?℃溫度下滴加磷酰氯(0.11ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=3/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色固體狀的目的化合物(0.28g,78％)紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3384,2237,1690,1680；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),3.61(2H,q,J=5.2Hz),4.43(2H,t,J=5.2Hz),4.97(1H,brs),7.52-7.64(3H,m),8.01-8.05(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-5-苯基異噁唑(0.25g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,65％)。
熔點(diǎn)200-205(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2967,2236,1611；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.60(2H,t,J=5.1Hz),7.68-7.76(3H,m),7.98-8.01(2H,m),8.29(3H,brs).
實(shí)施例223-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基羰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1412)
(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧基羰基-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑(0.2g)溶解在甲醇和苯的混合溶液(1∶5,10ml)中，在冰冷卻下滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.6ml,2.0M己烷溶液)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=3/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色固體狀的目的化合物(0.17g,81％)紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3355,1725,1691；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.62(2H,q,J=5.1Hz),3.85(3H,s),4.43(3H,t,J=5.1Hz),5.03(1H,brs),7.46-7.54(3H,m),7.87-7.91(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基羰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧基羰基-5-苯基異噁唑(0.16g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.08g,62％)。
熔點(diǎn)195-198(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3148,2870,2848,2821,1708；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.30(2H,t,J=5.2Hz),3.77(3H,s),4.54(2H,t,J=5.2Hz),7.56-7.66(3H,m),7.85-7.87(2H,m),8.24(3H,brs).
實(shí)施例233-(2-氨基乙氧基)-4-甲氨基羰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1416)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲氨基羰基-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-苯基異噁唑(0.2g)和甲胺(30％甲醇溶液，0.12ml)與實(shí)施例20(a)同樣反應(yīng)并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.18g,87％)
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3405,3369,1677；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.45(9H,s),2.97(3H,d,J=5.0Hz),3.64(2H,q,J=5.1Hz),4.44(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,brs),7.30(1H,brs),7.46-7.50(3H,m),8.05-8.09(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氨基羰基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-甲氨基羰基-5-苯基異噁唑(0.17g)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.08g,57％)。
熔點(diǎn)223-226(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3102,2935,2879,1646；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.78(3H,d,J=4.4Hz),3.32(2H,t,J=4.8Hz),4.53(2H,t,J=4.8Hz),7.51-7.60(3H,m),7.89-7.92(2H,m),8.18(1H,d,J=4.4Hz),8.31(3H,brs).
實(shí)施例243-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№148)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑(0.25g)和甲基碘(0.06ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.23g,89％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3344,2980,1682；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.10(3H,s),3.58(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑(0.22g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.09g,50％)。
熔點(diǎn)248-253℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3020,2991,2884,1513；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.12(3H,s),3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,d,J=8.6Hz),8.23(3H,brs).
實(shí)施例253-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-乙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№149)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-乙基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑(0.4g)和乙基碘(0.11ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.26g,61％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2980,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),2.54(2H,q,J=7.4Hz),3.59(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.59(2H,d,J=8.5Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-乙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-乙基異噁唑(0.22g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,72％)。
熔點(diǎn)217-220℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2972,2892,1515；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.58(2H,q,J=7.5Hz),3.28(2H,t,J=5.2Hz),4.46(2H,t,J=5.2Hz),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.71(2H,d,J=8.6Hz),8.20(3H,brs).
實(shí)施例263-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№150)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-丙基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑(0.4g)和丙基碘(0.14ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.21g,47％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3392,2963,1685；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),1.57-1.69(2H,m),2.49(2H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.87(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.60(2H,d,J=8.6Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-丙基異噁唑(0.19g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,81％)。
熔點(diǎn)146-149℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2958,2871,2829.1516；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.59(2H,m),2.54(2H,t,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=5.2Hz),4.45(2H,t,J=5.2Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),8.21(3H,brs).
實(shí)施例273-(2-氨基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№260)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-甲基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-甲基苯基)異噁唑(1.5g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(1.5g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(2.2g,82％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3375,3356,3332,1719,1684；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.40(3H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),6.09(1H,s),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.61(2H,dJ=8.1Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-甲基苯基)異噁唑(0.3g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.16g,67％)。
熔點(diǎn)215-220℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2993,2979,1622；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.37(3H,s),3.25(2H,t,J=5.0Hz),4.44(2H,t,J=5.0Hz),6.76(1H,s),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.74(2H,d,J=8.1Hz),8.26(3H,brs).
實(shí)施例283-(2-氨基乙氧基)-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№332)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.15g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.26g,81％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3376,1679,1608；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.92(1H,brs),6.25(1H,s),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑(0.24g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.14g,70％)。
熔點(diǎn)226-232℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2993,2965,2914,1608；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),7.07(1H,s).7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.26(3H,brs).
實(shí)施例293-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氟苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№66)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氟苯基)異噁唑使5-(4-氟苯基)-3-羥基異噁唑(0.06g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.06g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.08g,74％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3375,1682；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.93(1H,brs),6.09(1H,s),7.15(2H,t,J=8.6Hz),7.71(2H,dd,J=8.6Hz,J=5.3Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氟苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氟苯基)異噁唑(0.05g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.02g,56％)。
熔點(diǎn)232-238℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2993,2978,2911,1621；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.0Hz),4.44(2H,t,J=5.0Hz),6.84(1H,s),7.40(2H,t,J=8.8Hz),7.93(2H,dd,J=8.8Hz,J=5.3Hz),8.25(3H,brs).
實(shí)施例303-(2-氨基乙氧基)-5-(1-萘基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№475)
(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-萘基)異噁唑使3-羥基-5-(1-萘基)異噁唑(0.20g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.17g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.30g,89％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3318,1712；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),3.61(2H,q,J=5.3Hz),4.42(2H,t,J=5.3Hz),4.97(1H,brs),6.25(1H,s),7.52-7.61(3H,m),7.77-7.79(1H,m),7.90-7.99(2H,m),8.27-8.31(1H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(1-萘基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(1-萘基)異噁唑(0.28g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.18g,78％)。
熔點(diǎn)201-205℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3002,2968,2913,1602；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.31(2H,t,J=5.1Hz),4.52(2H,t,J=5.1Hz),6.83(1H,s),7.63-7.70(3H,m),7.87-7.89(1H,m),8.07-8.25(3H,m),830(3H,brs).
實(shí)施例313-(2-氨基乙氧基)-4-溴-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1357)(a)4-溴-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑使4-溴-3-羥基-5-苯基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.15g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.26g,81％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3352,2976,1719,1709；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),3.61(2H,q,J=5.1Hz),4.41(2H,t,J=5.1Hz),4.97(1H,brs),7.47-7.55(3H,m),7.98-8.04(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-溴-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使4-溴-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.24g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,65％)。
熔點(diǎn)192-198℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2991,2921,2894,1614,1594,1574；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.54(2H,t,J=5.1Hz),7.60-7.66(3H,m),7.95-7.98(2H,m),8.19(3H,brs).
實(shí)施例323-(2-氨基乙氧基)-4-碘-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1359)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-碘-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-碘-5-苯基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.12g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.22g,73％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3328,2977,1696；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),3.61(2H,q,J=5.2Hz),4.41(2H,t,J=5.2Hz),4.97(1H,brs),7.47-7.55(3H,m),7.99-8.06(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-碘-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-碘-5-苯基異噁唑(0.20g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,71％)。
熔點(diǎn)201-206℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2961,2912,1591；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.30(2H,t,J=5.3Hz),4.51(2H,t,J=5.3Hz),7.58-7.64(3H,m),7.96-8.01(2H,m),8.22(3H,brs).
實(shí)施例333-(2-氨基乙氧基)-5-(4-異丙基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1618)
(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-異丙基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-異丙基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.17g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.26g,77％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3326,2973,1713,1697,1623；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.27(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,s),2.95(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),6.09(1H,s),7.31(2H,d,J=g.3Hz),7.65(2H,d,J=8.3Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-異丙基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-異丙基苯基)異噁唑(0.25g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.11g,55％)。
熔點(diǎn)162-166℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3000,2959,2924,1623,1604；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.23(6H,d.J=6.9Hz),2.96(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2H,t,J=5.1Hz),6.77(1H,s),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.77(2H,d,J=8.2Hz),8.20(3H,brs).
實(shí)施例343-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№224)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-甲基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(2-甲基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.2g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.31g,86％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3315,1710,1619；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.49(3H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.95(1H,brs),6.06(1H,s),7.19-7.39(3H,m),7.65-7.69(1H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-甲基苯基)異噁唑(0.30g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.18g,75％)。
熔點(diǎn)165-167℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2996,2976,2911,1613；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.46(3H,s),3,26(2H,t,J=5.2Hz),4.46(2H,t,J=5.2Hz),6.59(1H,s),7.34-7.46(3H,m),7.67-7.69(1H,m),8.21(3H,brs).
實(shí)施例353-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№368)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-苯基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-苯基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.15g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.22g,69％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3345,1694；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.95(1H,brs),6.18(1H,s),7.37-7.51(3H,m),7.61-7.70(4H,m),7.79-7.82(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-苯基苯基)異噁唑(0.2g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.1g,63％)。
熔點(diǎn)212-218℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2996,2966,2909,1619,1602；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),6.90(1H,s),7.41-7.55(3H,m),7.74-7.76(2H,m),7.84-7.87(2H,m),7.94-7.96(2H,m),8.18(3H,brs).
實(shí)施例363-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1632)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.14g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.23g,74％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3331,1720；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2Hz),4.34(2H,t,J=5.2Hz),4.95(1H,brs),6.06(1H,s),7.02-7.08(4H,m),7.15-7.20(1H,m),7.35-7.42(2H,m),7.65-7.70(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑(0.18g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.1g,67％)。
熔點(diǎn)207-213℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3000,2959,2909,1625；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.43(2H,t,J=5.1Hz),6.76(1H,s),7.10-7.14(4H,m),7.21-7.25(1H,m),7.44-7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m),8.18(3H,brs).
實(shí)施例373-(2-氨基乙氧基)-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№296)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑(0.3g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.23g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.36g,74％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3457,2983,1712；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.58(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.96(1H,brs),6.21(1H,s),7.56-7.69(2H,m),7.75-7.82(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑(0.35g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.22g,76％)。
熔點(diǎn)118-122℃(分解)；1紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2996,2917,1622；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),6.63(1H,s),7.79-7.89(3H,m),7.96-7.98(1H,m),8.22(3H,brs).
實(shí)施例383-(2-氨基乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1674)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-羥基苯基)異噁唑(0.1g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.1g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.12g,67％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3331,3247,1698,1666,1645,1619；核磁共振光譜(DMSO-d6)δ ppm:1.38(9H,s),3.32(2H,q,J=5.6Hz),4.17(2H,t,J=5.6Hz),6.53(1H,s),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,brs),7.63(2H,d,J=8.8Hz),8.98(1H,brs).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑(0.12g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.05g,56％)。
熔點(diǎn)240-245℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3145,3056,1620；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.24(2H,t,J=5.1Hz),4.41(2H,t,J=5.1Hz),6.58(1H,s),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.67(2H,d,J=8.7Hz),8.13(3H,brs).
實(shí)施例393-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№170)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑使5-(2,4-二氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.17g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.26g,81％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3386,1681,1606；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J5.2Hz),4.94(1H.brs),6.58(1H,s),7.38(1H,dd,J=8.5Hz,J=2.1Hz),7.53(1H,d,J=2.1Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑(0.24g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,60％)。
熔點(diǎn)192-195℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3069,3005,2967,1611；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),6.84(1H,s),7.64(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz),7.89(1H,d,J=2.1Hz),7.90(1H,d,J=8.7Hz),8.20(3H,brs).
實(shí)施例403-(2-氨基乙氧基)-5-(3,4-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1604)
(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3,4-二氯苯基)異噁唑使5-(3,4-二氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.3g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.23g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.41g,85％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3369,1687；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.91(1H,brs),6.16(1H,s),7.54(2H,s),7.80(1H,s).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(3,4-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(3,4-二氯苯基)異噁唑(0.4g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.22g,67％)。
熔點(diǎn)202-210℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2993,2977,2915,1617；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.02(1H,s),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.85(1H,d,J=8.9Hz),8.17(4H,brs).
實(shí)施例413-(2-氨基乙氧基)-5-(2,3-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1526)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,3-二氯苯基)異噁唑使5-(2,3-二氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.3g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.23g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.37g,77％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3381,1688,1607；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.95(1H,brs),6.60(1H,s),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.4Hz),7.81(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.4Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,3-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,3-二氯苯基)異噁唑(0.36g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.20g,67％)。
熔點(diǎn)183-186℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3010,2979,2908,1604；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.48(2H,t,J=5.1Hz),6.87(1H,s),7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.82-7.87(2H,m),8.19(3H,brs).
實(shí)施例423-(2-氨基乙氧基)-5-(2,6-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№188)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,6-二氯苯基)異噁唑使5-(2,6-二氯苯基)-3-羥基異噁唑(0.3g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.23g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.31g,65％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3358,1703,1626；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.39(2H,t,J=5.1Hz),4.96(1H,brs),6.11(1H,s),7.32-7.44(3H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,6-二氯苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,6-二氯苯基)異噁唑(0.16g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.07g,54％)。
熔點(diǎn)148-151℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3005,2966,2935,1631；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.27(2H,t,J=5.0Hz),4.47(2H,t,J=5.0Hz),6.69(1H,s),7.61-7.71(3H,m),8.15(3H.brs).
實(shí)施例433-(2-氨基乙氧基)-5-( 2,4-二氟苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№93)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)異噁唑使5-(2,4-二氟苯基)-3-羥基異噁唑(0.3g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.27g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.44g,85％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3382,1694；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.36(2H,t,J=5.1Hz),4.93(1H,brs),6.30(1H,s),6.90-7.05(2H,m),7.85-7.94(1H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)異噁唑(0.42g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.32g,94％)。
熔點(diǎn)226-232℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2997,2980,2922,1626；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),6.63(1H,s),7.29-7.34(1H,m),7.53-7.59(1H,m),7.94-8.00(1H,m),8.21(3H,brs).
實(shí)施例443-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯乙基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1390)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥乙基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.8g)溶解在四氫呋喃(16ml)中，在氮?dú)夥罩屑?70℃溫度下滴加丁基鋰(1.6M己烷溶液，3.7ml)，攪拌10分鐘。滴加乙醛(0.22ml)后，攪拌10分鐘，升溫至0℃后，將反應(yīng)液注入冰水中，用磷酸二氫鉀水溶液將溶液的pH調(diào)整到6。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的目的化合物(0.90g,98％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3602,3459,2982,2936,1712；核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm:1.45(9H,s),1.60(3H,d,J=6.7Hz),2.64(1H,brs),3.58(2H,q,J=5.0Hz),4.39(2H,t,J=5.0Hz),4.90-5.10(2H,m),7.45-7.50(3H,m),7.64-7.69(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯乙基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥乙基)-5-苯基異噁唑(0.2g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,75％)。
熔點(diǎn)200-204(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2975,1640；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.86(3H,d,J=7.0Hz),3.27(2H,t,J=5.2Hz),4.52(2H,t,J=5.2Hz),5.46(1H,q,J=7.0Hz),7.60-7.68(3H,m),7.71-7.77(2H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例454-乙?；?3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1410)(a)4-乙?；?3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥乙基)-5-苯基異噁唑(0.3g)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在室溫下添加重鉻酸吡啶鎓(0.49g)，在該溫度下攪拌24小時。反應(yīng)結(jié)束后濾去不溶物，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色粉末狀目的化合物(0.26g,87％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3359,1685；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),2.51(3H,s),3.65(2H,q,J=5.2Hz),4.48(2H,t,J=5.2Hz),4.87(1H,brs),7.40-7.63(3H,m),7.93-7.96(2H,m).
(b)4-乙酰基-3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使4-乙?；?3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.2g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,75％)。
熔點(diǎn)150-152℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3006,2909,1682；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.52(3H,s),3.35(2H,t,J=5.0Hz),4.59(2H,t,J=5.0Hz),7.54-7.64(3H,m),7.85-7.88(2H,m),8.30(3H,brs).
實(shí)施例463-(2-氨基乙氧基)-4-異丙烯基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1394)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異丙基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.8g)溶解在四氫呋喃(16ml)中，在氮?dú)夥罩屑?70℃溫度下滴加丁基鋰(1.6M己烷溶液，3.7ml)，在該溫度下攪拌10分鐘。滴加丙酮(0.3ml)，攪拌10分鐘后，升溫至0℃，將反應(yīng)液注入冰水中，用磷酸二氫鉀水溶液將溶液的pH調(diào)整到6。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=3/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的目的化合物(0.42g,44％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2982,2936,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.50(6H,s),2.52(1H,brs),3.60(2H,q,J=5.3Hz),4.41(2H,t,J=5.3Hz),4.87(1H,brs),7.41-7.49(3H,m),7.52-7.56(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙烯基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異丙基)-5-苯基異噁唑(0.13g)溶解在4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(10ml)中，在100℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液放冷，減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯洗凈所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.10g,83％)。
熔點(diǎn)130-133(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2974,1591,1572；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.95(3H,s),3.28(2H,t,J=5.2Hz),4.48(2H,t,J=5.2Hz),5.23(1H,s),5.33(1H,s),7.53-7.58(3H,m),7.62-7.71(2H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例473-(2-氨基乙氧基)-5-(4-硝基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1660)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-硝基苯基)異噁唑使3-羥基-5-(4-硝基苯基)異噁唑(0.64g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.55g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.86g,80％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3385,1681；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),6.33(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz),8.33(2H,d,J=8.6Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-硝基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-硝基苯基)異噁唑(0.28g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,52％)。
熔點(diǎn)216-220℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2994,2977,2913,1620,1608；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),7.16(1H,s),8.15(2H,d,J=8.9Hz),8.22(3H,brs),8.39(2H,d,J=8.9Hz).
實(shí)施例483-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氨基苯基)異噁唑二鹽酸鹽(例示化合物№1702)(a)5-(4-氨基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-硝基苯基)異噁唑(0.55g)溶解在乙酸和水的混合溶劑(9∶1,5.5ml)中，在室溫下添加鋅粉(0.55g)后，在該溫度下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后濾去鋅粉，用乙酸乙酯萃取濾液后，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀目的化合物(0.45g,90％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3391,3378,3300,1712,1615；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.55(2H,q,J=5.1Hz),4.00(2H,brs),4.33(2H,t,J=5.1Hz),4.96(1H,brs),5.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氨基苯基)異噁唑二鹽酸鹽使5-(4-氨基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑(0.25g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.15g,65％)。
熔點(diǎn)242-248℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3039,2939,2584,1625,1597；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.25(2H,t,J=5.0Hz),4.21(2H,brs),4.42(2H,t,J=5.0Hz),6.56(1H,s),6.94(2H,d,J=8.3Hz),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.25(3H,brs).
實(shí)施例493-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯甲酰基氨基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1716)(a)5-(4-苯甲?；被交?-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(4-氨基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑(0.1g)溶解在四氫呋喃(1ml)中，在氮?dú)夥罩屑?℃下滴加三乙胺(0.05ml)，隨后滴加苯甲酰氯(0.04ml)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=3/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀目的化合物(0.08g,62％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3375,1712；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.96(1H,brs),6.12(1H,s),7.52-7.61(3H,m),7.72-7.80(4H,m),7.87-7.95(3H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-苯甲酰基氨基苯基)異噁唑鹽酸鹽使5-(4-苯甲?；被交?-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑(0.07g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.04g,68％)。
熔點(diǎn)242-248℃(分解)紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3322,2959,2910,1645,1621；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2H,t,J=5.1Hz),6.75(1H,s),7.53-7.65(3H,m),7.83-8.00(6H,m),8.20(3H,brs),10.55(1H,s).
實(shí)施例503-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1576)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-甲基苯基)異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑(0.3g)和甲基碘(0.08ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.14g，45％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3342,1710；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.56(3H,s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.95(1H,brs),6.54(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,d,J=8.5Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-甲基苯基)異噁唑(0.13g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.06g,55％)。
熔點(diǎn)197-200℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3130,2969,2897,1607；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.52(3 H,s),3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),6.82(1H,s),7.65(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,d,J=8.5Hz),8.17(3H,brs).
實(shí)施例513-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-乙基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1590)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-乙基苯基)異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)異噁唑(0.3g)和乙基碘(0.1ml)與實(shí)施例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.25g，78％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3342,1702；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),3.05(2H,q,J=7.5Hz),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.36(2H,t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),6.54(1H,s),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-乙基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯-3-乙基苯基)異噁唑(0.23g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.14g,74％)。
熔點(diǎn)173-176℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2970,2935,2876,1608；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.16(3H,t,J=7.4Hz),3.00(2H,q,J=7.4Hz),3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),6.82(1H,s),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),8.21(3H,brs).
實(shí)施例525-(4-乙酰氧基苯基)-3-(2-氨基乙氧基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1688)(a)5-(4-乙酰氧基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑(0.15g)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中，在氮?dú)夥罩屑?℃下滴加三乙胺(0.07ml)，隨后滴加乙酰氯(0.04ml)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色粉末狀目的化合物(0.12g,71％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3345,1696；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.33(3H,s),3.56(2H,q,J=5.2Hz),4.35(2H,t,J=5.2Hz),4.94(1H,brs),6.12(1H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=8.8Hz).
(b)5-(4-乙酰氧基苯基)-3-(2-氨基乙氧基)異噁唑鹽酸鹽使5-(4-乙酰氧基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑(0.1g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.05g,63％)。
熔點(diǎn)202-212℃(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2996,2977,2912,1755,1621；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.30(3H,s),3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),6.84(1H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),8.22(3H,brs).
實(shí)施例533-(2-氨基乙氧基)-5-(4-芐氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1646)(a)5-(4-芐氧基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-羥基苯基)異噁唑(0.2g)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，在氮?dú)夥罩屑?℃下添加55％氫化鈉(油性，0.03g)，在該溫度下攪拌10分鐘。然后滴加芐基溴(0.08ml)，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=3/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀目的化合物(0.14 g,54％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3338,1698；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.56(2H,q,J=5.0Hz),4.34(2H,t,J=5.0Hz),4.94(1H,brs),5.12(2H,s),6.02(1H,s),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.47(5H,m),7.66(2H,d,J=8.7Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-芐氧基苯基)異噁唑鹽酸鹽使5-(4-芐氧基苯基)-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)異噁唑(0.13g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.07g,64％)。
熔點(diǎn)205-210℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2997,2966,2912,1621,1604；核磁共振光譜(DMSO-d6)δ；ppm:3.25(2H,t,J=5.1Hz),4.43(2H,t,J=5.1Hz).5.19(2H,s),6.69(1H,s),7.17(2H,d,J=9.0Hz),7.33-7.48(5H,m),7.79(2H,d,J=9.0Hz).8.21(3H,brs).
實(shí)施例543-(2-氨基乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№510)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑使5-(2-呋喃基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.18g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.29g,83％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3317,2985,1690；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.28(6H,d,J=7.2Hz),1.46(9H,s),3.33(1H,qq,J=7.2Hz,J=7.2Hz),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.84(1H,brs),6.52(1H,dd,J=3.4Hz,J=1.8Hz),6.80(1H,d,J=3.4Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑(0.27g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.17g,77％)。
熔點(diǎn)137-139℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2972,2898,1560,1513；核磁共振光譜(DMSO-d6)δ ppm:1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.24(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.28(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.2Hz),6.73(1H,dd,J=3.4Hz,J=1.8Hz),7.01(1H,d,J=3.4Hz),7.97(1H,d,J=1.8Hz),8.21(3H,brs).
實(shí)施例553-(2-氨基乙氧基)-4-(叔丁基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№13)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(叔丁基)-5-苯基異噁唑使4-(叔丁基)-3-羥基-5-苯基異噁唑(0.15g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.12g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.16g,64％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3374,2974,1683；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.18(9H,s),1.46(9H,s),3.60(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.85(1H,brs),7.36-7.55(5H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(叔丁基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(叔丁基)-5-苯基異噁唑(0.14g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.09g，82％)。
熔點(diǎn)230-234℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2961,2910,2890,1516；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.16(9H,s),3.30(2H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,t,J=5.3Hz),7.44-7.57(5H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例563-(2-氨基乙氧基)-4-環(huán)丙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1400)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-環(huán)丙基-5-苯基異噁唑使4-環(huán)丙基-3-羥基-5-苯基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.18g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.25g,74％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3369,1692,1536,1520；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.66-0.75(2H,m),0.88-0.95(2H,m),1.46(9H,s),1.67-1.73(1H,m),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,brs),7.40-7.51(3H,m),7.84-7.87(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-環(huán)丙基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-環(huán)丙基-5-苯基異噁唑(0.15g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.06g,49％)。
熔點(diǎn)180-182℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2919,2851,1713,1519；NMRスペクトル(DMSO-d6)δppm:0.68-0.76(2H,m),0.83-0.92(2H,m),1.71-1.78(1H,m),3.27(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.2Hz),7.51-7.60(3H,m),7.83-7.86(2H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例573-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№176)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑使5-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(0.06g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.04g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.078g,86％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3460,2975,2936,1713；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.18(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s),2.69(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.59(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.85(1H,brs),7.30(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,dd,J=8.3Hz,J=1.9Hz),7.52(1H,d,J=1.9Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑(0.07g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.04g,68％)。
熔點(diǎn)171-173℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2968,2934,2875,1514；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J=7.0Hz),2.69(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.29(2H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,t,J=5.3Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5Hz,J=2.0Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz),8.18(3H,brs).
實(shí)施例583-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№117)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑使5-(2-氯苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(0.13g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.1g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.15g,72％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3382,2974,1691；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.18(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,s),2.71(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.60(2H,q,J=5.2Hz),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.87(1H,brs),7.34-7.51(4H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑(0.13g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.08g,73％)。
熔點(diǎn)143-145℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2970,2937,2896,2879,1513；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J=7.0Hz),2.69(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.29(2H,t,J=5.2Hz),4.47(2H,t,J=5.2Hz),7.50-7.68(4H,m),8.24(3H,brs).
實(shí)施例593-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№151)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑使5-(4-氯苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(0.15g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.11g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.19g,79％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3382,2966,1685；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.29(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s),3.03(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.59(2H,q,J=5.1Hz),4.36(2H,t,J=5.1Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑(0.18g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.12g,80％)。
熔點(diǎn)224-227℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2971,2919,2851,1639；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.02(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.28(2H,t,J=5.3Hz),4.45(2H,t,J=5.3Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),8.18(3H,brs).
實(shí)施例604-烯丙基-3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1392)(a)4-烯丙基-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑使4-烯丙基-3-羥基-5-苯基異噁唑(1.00g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.96)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(1.57g,91％)。
熔點(diǎn)78-79℃；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3327,1708,1644,1526,1518；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.27-3.29(2H,m),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,brs),5.05-5.15(2H,m),5.91-6.01(1H,m),7.41-7.49(3H,m),7.63-7.68(2H,m).
(b)4-烯丙基-3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使4-烯丙基-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(160mg,98％)。
熔點(diǎn)95-96℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2967,2912,2885,2817,2694,1643,1601,1577,1514,1495；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.25-3.30(2H,m),3.35(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),5.03-5.09(2H,m),5.91-6.00(1H,m),7.52-7.58(3H,m),7.67-7.70(2H,m),8.20(3H,brs).
實(shí)施例613-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-炔丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1398)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基-4-炔丙基異噁唑使3-羥基-5-苯基-4-炔丙基異噁唑(1.00g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.96g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(1.44g,84％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3352,3302,1711,1643,1600,1577,1520,1499；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.09(1H,t,J=2.8Hz),3.43(2H,d,J=2.8Hz),3.60(2H,q,J=5.1Hz),4.41(2H,t,J=5.1Hz),5.02(1H,brs),7.45-7.55(3H,m),7.74-7.76(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-炔丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基-4-炔丙基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(152mg,94％)。
熔點(diǎn)210-212℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3258,2959,2899,2830,1632,1601,1577,1523；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.97(1H,t,J=2.8Hz),3.30(1H,t,J=5.1Hz),3.59(2H,d,J=2.8Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),7.56-7.62(3H,m),7.79-7.82(2H,m),8.13(3H,brs).
實(shí)施例623-(2-氨基乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№11)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-異丁基-5-苯基異噁唑(217mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(303mg,84％)。
熔點(diǎn)80-81℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3377,1683,1637,1516,1498；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.93(6H、d、J=6.8Hz),1.46(9H,s),1.89-1.96(1H,m),2.42(2H,d,J=7.3Hz),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.88(1H,brs),7.40-7.49(3H,m),7.66-7.70(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(160mg,98％)。
熔點(diǎn)202-210℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3005,2957,2869,1629,1601,1576,1514,1495；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.86(6H,d,J=6.8Hz),2.47(2H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.49-7.58(3H,m),7.70-7.74(2H,m),8.19(3H,brs).
實(shí)施例633-(2-氨基乙氧基)-4-環(huán)戊基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1402)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-環(huán)戊基-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-環(huán)戊基-5-苯基異噁唑(229mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(308mg,83％)。
熔點(diǎn)112-113℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3391,1691,1655,1643,1531,1515；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.56-1.67(2H,m),1.71-1.92(6H,m),3.03-3.12(1H,m),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.82(1H,brs),7.41-7.49(3H,m),7.55-7.61(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-環(huán)戊基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-環(huán)戊基-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(161mg,97％)。
熔點(diǎn)197-199℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2954,2869,1637,1599,1576,1511,1490；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.57-1.63(2H,m),1.72-1.91(6H,m),2.98-3.07(1H,m),3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.51-7.61(5H,m),8.07(3H,brs).
實(shí)施例643-(2-氨基乙氧基)-4-(2-環(huán)戊烯基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1404)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(2-環(huán)戊烯基)-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-(2-環(huán)戊烯基)-5-苯基異噁唑(227mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(295mg,80％)。
熔點(diǎn)81-82℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3394,1690,1636,1515,1495；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.88-1.98(1H,m),2.24-2.34(1H,m),2.39-2.49(1H,m),2.52-2.61(1H,m),3.47-3.59(2H,m),4.01-4.06(1H,m),4.30-4.36(2H,m),4.86(1H,brs),5.63-5.67(1H,m),5.89-5.92(1H,m),7.42-7.49(3H,m),7.60-7.63(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(2-環(huán)戊烯基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(2-環(huán)戊烯基)-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(156mg,94％)。
熔點(diǎn)157-160℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3051,2954,2901,2852,1635,1599,1575,1516.1492；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.79-1.99(1H,m),2.21-2.41(2H,m),2.44-2.53(1H,m),3.25(2H,brs),3.95-4.02(1H,m),4.38-4.48(2H,m),5.56-5.71(1H,m),5.85-5.89(1H,m),7.51-7.57(3H,m),7.59-7.63(2H,m),8.12(3H,brs).
實(shí)施例653-(2-氨基乙氧基)-4-戊基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1386)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-戊基-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-戊基-5-苯基異噁唑(231mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(305mg,82％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3461,1713,1640,1510,1496；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.89(3H,t,J=7.0Hz),1.26-1.38(2H,m),1.46(9H,s),1.49-1.61(2H,m),2.52(2H,t,J=7.7Hz),3.59(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.89(1H,brs),7.40-7.49(3H,m),7.64-7.69(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-戊基-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-戊基-5-苯基異噁唑(100mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(80mg,95％)。
熔點(diǎn)107-109℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3008,2955,2930,2869,1641,1601,1576,1566,1516,1496；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.83(3H,t,J=7.0Hz),1.25-1.30(4H,m),1.48-1.56(2H,m),2.55(2H,t,J=7.7Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.51-7.59(3H,m),7.66-7.69(2H,m),8.10(3H,brs).
實(shí)施例663-(2-氨基乙氧基)-4-(2-丁烯基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1396)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(2-丁烯基)-5-苯基異噁唑使3-羥基-4-(2-丁烯基)-5-苯基異噁唑(215mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(292mg,82％)。
熔點(diǎn)62-63℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3378,1682,1634,1514,1497；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.68-1.74(3H,m),3.19-3.21(2H,m),3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.89(1H,brs),5.46-5.60(2H,m),7.40-7.52(3H,m),7.64-7.68(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(2-丁烯基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(2-丁烯基)-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(162mg,98％)。
熔點(diǎn)123-125℃；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3028,2961,2934,2916,2855,1641,1601,1577,1570,1515,1494；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.60-1.70(3H,m),3.26-3.28(2H,m),3.33(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),5.43-5.59(2H,m),7.50-7.58(3H,m),7.65-7.70(2H,m),8.10(3H,brs).
實(shí)施例673-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№543)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑使3-羥基-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑(209mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(193mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(301mg,86％)。
熔點(diǎn)94-95℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3325,1711,1693,1635,1542,1528,1508；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.29(6H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,s),3.19(1H,m),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.36(2H,t,J=5.1Hz),4.83(1H,brs),7.14(1H,dd,J=5.3Hz,J=3.7Hz),7.42(1H,dd,J=3.4Hz,J=1.4Hz),7.46(1H,d,J=5.3Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(150mg,93％)。
熔點(diǎn)192-194℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3105,3087,2973,1644,1579,1527,1498；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:127(6H,d,J=7.2Hz),3.16(1H,m),3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2H,t,J=5.1Hz),7.26(1H,dd,J=5.2Hz,J=1.4Hz),7.54(1H,dd,J=4.7Hz,J=1.0Hz),7.87(1H.d,J=5.2Hz),8.13(3H,brs).
實(shí)施例683-(2-氨基乙氧基)-4-氟-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№4)(a)3-甲氧基甲氧基-5-苯基異噁唑?qū)?-羥基-5-苯基異噁唑(8.05g)溶解在二甲基甲酰胺(80ml)中，添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，3.24g)后，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液冷卻至5℃，滴加氯甲基甲基醚(4.83g)，在同一溫度下攪拌l小時。將反應(yīng)液注入冰水(200ml)中，用乙醚萃取(200ml×2)，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的目的化合物(6.30g,61％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:1621,1596,1577,1512；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:3.58(3H,s),5.37(2H,s),7.40-7.48(3H,m),7.7l-7.95(2H,m).
(b)4-氟-3-甲氧基甲氧基-5-苯基異噁唑?qū)?-甲氧基甲氧基-5-苯基異噁唑(2.05g)溶解在無水四氫呋喃(30ml)中，冷卻至-78℃后，滴加丁基鋰(1.68M己烷溶液，7.1ml)，在該溫度下攪拌15分鐘。然后添加N-氟二苯磺酰亞胺(3.15g)，攪拌15分鐘后，取下冷卻浴，升溫至室溫。將反應(yīng)液加到冰水(200ml)中，用乙醚萃取(200ml×2)，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色油狀的目的化合物(1.78g,80％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:1672,1545；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:3.62(3H,s),5.45(2H,s),7.43-7.52(3H,m),7.70-7.80(2H,m).
(c)4-氟-3-羥基-5-苯基異噁唑?qū)?-氟-3-甲氧基甲氧基-5-苯基異噁唑(0.44g)溶解在4N鹽酸/二噁烷溶液(5.0ml)中，在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓餾去溶劑，用二氯甲烷(10ml)洗凈所得到的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.30g,83％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3059,3014,2995,2919,2851,2822,2747,2645,2565,1674,1582,1527；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:7.51-7.61(3H,m),7.73-7.74(2H,m),12.6(1H,brs).
(d)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氟-5-苯基異噁唑使4-氟-3-羥基-5-苯基異噁唑(100mg)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(108mg)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(132g,73％)。
熔點(diǎn)103-104℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3325,1718,1667,1549,1532；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.60(2H,q,J=5.1Hz),4.41(2H,t,J=5.1Hz),4.97(1H,brs),7.41-7.52(3H,m),7.76-7.79(2H,m).
(e)3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氟-5-苯基異噁唑(110mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(82mg,93％)。
熔點(diǎn)207-211℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2999,2965,2909,2845,1665,1602,1581,1555,1532；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.55(2H,t,J=5.1Hz),7.55-7.64(3H,m),7.75-7.78(2H,m),8.17(3H,brs).
實(shí)施例693-(2-二甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№27)(a)3-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)⑷届?15.7g)溶解在甲苯(200ml)中，冷卻至5℃后，添加偶氮二羧酸二乙酯(10.4g)，在該溫度下攪拌10分鐘。然后依次添加3-羥基-5-苯基異噁唑(8.0g)和2-溴乙醇(7.5g)，然后在該溫度下攪拌10分鐘，再在室溫下攪拌2小時。濾去不溶物后，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(12.1g,90％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3148,1623,1597,1576,1510；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:3.71(2H,t,J=5.9Hz),4.62(2H,t,J=5.9Hz),6.19(1H,s),7.42-7.49(3H,m),7.70-7.77(2H,m).
(b)3-(2-二甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)⒍装符}酸鹽(815mg)溶解在甲醇(50ml)中，添加3-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑(268mg)和三乙胺(2.8mg)，加熱回流8小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓餾去溶劑，將所得殘?jiān)芙庠谝颐?20ml)中，用稀食鹽水(20ml)洗凈后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色結(jié)晶的目的化合物(146mg,63％)。
熔點(diǎn)28-29℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2980,2951,1625,1597,1577,1514；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:2.34(6H,s),2.75(2H,t,J=5.4Hz),4.40(2H,t,J=5.4Hz),6.18(1H,s),7.40-7.48(3H,m),7.69-7.73(2H,m).
(c)3-(2-二甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽將3-(2-二甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑(130mg)溶解在二噁烷(1.0ml)中，添加4N鹽酸/二噁烷溶液(0.2ml)后，在室溫下放置15分鐘。減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯(5ml)洗凈所得到的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(148mg,98％)。
熔點(diǎn)163-164℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3133,1624,1597,1577,1513；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.84(6H,s),3.55(2H,t,J=5.0Hz),4.61(2H,t,J=5.0Hz),7.50-7.58(3H,m),7.81-7.87(2H,m),10.31(1H,brs).
實(shí)施例70
5-苯基-3-(2-(1-哌啶基)乙氧基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№28)(a)5-苯基-3-(2-(1-哌啶基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑(268mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，添加哌啶(426mg)后，加熱回流3小時。將反應(yīng)液加到冰水(20ml)中，然后用乙醚萃取(20ml×2)，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(251mg,92％)。
熔點(diǎn)75-76℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3149,1625,1598,1577,1513；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.42-1.48(2H,m),1.54-1.67(4H,m),2.50(4H,brs),2.79(2H,t,J=5.8Hz),4.42(2H,t,J=5.8Hz),6.16(1H,s),7.41-7.48(3H,m),7.69-7.75(2H,m).
(b)5-苯基-3-(2-(1-哌啶基)乙氧基)異噁唑鹽酸鹽使5-苯基-3-(2-哌啶基乙氧基)異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(181mg,80％)。
熔點(diǎn)190-192℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2950,2938,1620,1595,1576,1511；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.32-1.44(2H,m),1.68-1.86(4H,m),2.95-3.04(2H,m),3.45-3.58(4H,m),4.64(2H,t,J=4.7Hz),6.87(1H,s),7.50-7.58(3H,m),7.81-7.85(2H,m),9.94-10.05(1H,brs).
實(shí)施例715-苯基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1350)(a)5-苯基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)異噁唑?qū)?-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑(268mg)溶解在哌啶(710mg)中，在100℃下攪拌1小時。向反應(yīng)液中添加冰水(20ml)后，用乙醚萃取(20ml×2)，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(211mg,82％)。
熔點(diǎn)61-62℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:1623,1596,1575,1509；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.77-1.87(4H.m),2.57-2.65(4H,m),2.92(2H,t,J=5.5Hz),4.43(2H,t,J=5.5Hz),6.18(1H,s),7.40-7.48(3H,m),7.69-7.75(2H,m).
(b)5-苯基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)異噁唑鹽酸鹽使5-苯基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(211mg,93％)。
熔點(diǎn)182-184℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2982,2950,2884,2848,2671,2653,2607,2560,2480.1619,1595,1576,1511；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.83-2.08(4H,m),3.01-3.21(2H,m),3.50-3.68(4H,m),4.60(2H,t,J=5.1Hz),6.87(1H,s),7.50-7.58(3H,m),7.81-7.87(2H,m),10.63(1H,brs).
實(shí)施例723-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№29)(a)3-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-5-苯基異噁唑在3-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑(268mg)中添加嗎啉(871mg)，在100℃下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入冰水(20ml)后，用乙醚萃取(20ml×2)，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(250mg,91％)。
熔點(diǎn)66-67℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3152,1623,1596,1575,1512；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:2.57(2H,t,J=5.4Hz),2.82(2H,t,J=5.4Hz),3.75(2H,t,J=5.5Hz),4.44(2H,t,J=5.5Hz),6.17(1H,s),7.41-7.50(3H,m),7.69-7.76(2H.m).
(b)3-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(200mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(202mg,89％)。
熔點(diǎn)180-182℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2981,2925,2897,2878,2683,2646,2584,2512,2469,2429,1620,1595,1576,1512；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.10-3.25(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.55-3.65(2H,m),3.70-3.85(2H,m),3.90-4.05(2H,m),4.67(2H,brs),6.86(1H,s),7.50-7.58(3H,m),7.81-7.87(2H,m),10.96(1H,brs).
實(shí)施例735-苯基-3-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)異噁唑二鹽酸鹽(例示化合物№1351)(a)3-(2-(4-N-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-溴乙氧基)-5-苯基異噁唑(268mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，添加哌嗪(861mg)后，加熱回流3小時。將反應(yīng)液加到稀食鹽水中(40ml)，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，將所得到的殘?jiān)芙庠诙燃淄?5ml)中，添加二叔丁基二碳酸酯(1.09g)，室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(310mg,83％)。
熔點(diǎn)110-111℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3146,1696,1626,1598,1577,1514；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),2.51(2H,t,J=5.0Hz),2.83(2H,t,J=5.5Hz).3.47(2H,t,J=5.0Hz),4.43(2H,t,J=5.5Hz),6.16(1H,s),7.41-7.49(3H,m),7.69-7.75(2H,m).
(b)5-苯基-3-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)異噁唑二鹽酸鹽使3-(2-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(250mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(222mg,95％)。
熔點(diǎn)216-222℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3443,3189,3123,3001,2972,2950,2915,2771,2715,2623,2527,2422,1704,1648,1621,1596,1578,1565,1514；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.00-3.85(10H,brs),4.64(2H,brs),6.86(1H,s),7.50-7.57(3H,m),7.82-7.85(2H,m),9.10-9.80(1H,brs).
實(shí)施例743-(2-N-甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№25)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(304mg)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)，添加氫化鈉[＞55％(油性)，52mg]，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液冷卻至5℃后，添加甲基碘(220mg)，在該溫度下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加到冰水(20ml)中，用乙醚萃取(20ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(296mg,93％)。
熔點(diǎn)72-73℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3125,1680,1626,1596,1578,1514；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.49(9H,s),2.97(3H,s),3.64(2H,brs),4.41(2H,brs),6.14(1H,s),7.41-7.52(3H.m),7.69-7.75(2H,m).
(b)3-(2-甲氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(250mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(197mg,99％)。
熔點(diǎn)219-221℃(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3134,3022,2981,2954,2883,2869,2843,2803,2785,2734,1621,1597,1578,1516；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:2.62(3H,s),3.37(2H,t,J=5.1Hz),4.50(1H,t,J=5.1Hz),6.85(1H,s),7.50-7.58(3H,m),7.82-7.88(2H,m),8.79(2H,brs).
實(shí)施例753-(2-乙酰氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑(例示化合物№1347)將3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(240mg)懸浮于無水四氫呋喃(5ml)中，冷卻至5℃后，添加乙酰氯(94mg)和三乙胺(243mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加到冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯將所得到的結(jié)晶再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(225mg,91％)。
熔點(diǎn)144-145℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3316,1641,1624,1597,1578,1547,1509；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:2.03(3H,s),3.70(2H,q,J=5.1Hz),4.39(2H,q,J=5.1Hz),6.16(1H,brs),6.26(1H,s),7.41-7.49(3H,m),7.70-7.75(2H,m).
實(shí)施例763-(2-苯甲?；被已趸?-5-苯基異噁唑(例示化合物№1349)將3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(240mg)懸浮于無水四氫呋喃(5ml)中，冷卻至5℃后，添加苯甲酰氯(168mg)和三乙胺(243mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加到冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯將所得到的結(jié)晶再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(276mg,90％)。
熔點(diǎn)129-130℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3359,1641,1626,1597,1578,1534,1518；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:3.92(2H,q,J=5.1Hz),4.52(2H,q,J=5.1Hz),6.17(1H,s),6.74(1H,brs),7.42-7.53(6H,m),7.71-7.74(2H,m),7.79-7.88(2H,m).
實(shí)施例773-(2-甲氧基羰基氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑(例示化合物№1348)將3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(240mg)懸浮于無水四氫呋喃(5ml)中，冷卻至5℃后，添加氯甲酸甲酯(113mg)和三乙胺(243mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加到冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯和乙醚的混合溶劑將所得到的結(jié)晶再結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(233mg,89％)。
熔點(diǎn)95-96℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3293,1729,1624,1596,1577,1552,1516；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:3.63(2H,q,J=5.1Hz),3.70(3H,s),4.37(2H,q,J=5.1Hz),5.11(1H,brs),6.14(1H,s),7.40-7.49(3H,m),7.69-7.75(2H,m).
實(shí)施例783-(2-氨基乙硫基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№15)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙硫基)-5-苯基異噁唑?qū)?-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙硫醇)(300mg)溶解在二甲基甲酰胺(3.0ml)中，冷卻至5℃后，添加氫化鈉[＞55％(油性)，73mg]，在該溫度下攪拌30分鐘。然后添加3-氯-5-苯基異噁唑(300mg)，在該溫度下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加到冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=4/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(130mg,24％)。
熔點(diǎn)87-88℃紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3376,1682,1613,1572,1521,1494；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.44(9H,s),3.27(2H,t,J=6.3Hz),3.53(2H,q,J=6.3Hz),5.01(1H,brs),6.44(1H,s),7.42-7.50(3H,m),7.71-7.76(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙硫基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙硫基)-5-苯基異噁唑(64mg)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(40mg,78％)。
熔點(diǎn)196-198℃(分解)；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3141,2988,2951,2923,1609,1590,1569,1492；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.36(2H,t,J=7.2Hz),7.23(1H,s),7.53-7.59(3H,m),7.83-7.97(2H,m),7.97(3H,brs).
實(shí)施例793-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑二鹽酸鹽(例示化合物№1065)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑使3-羥基-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.12g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.09g)與實(shí)施例9(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.14g,74％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3323,3247,2979,1753,1690；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.06(1H,qq,J=6.8Hz,J=6.8Hz),3.60(2H,q,J=5.2Hz),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.84(1H,brs),7.43(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.7Hz),7.90(1H,ddd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.4Hz),8.69(1H,dd,J=4.7Hz,J=1.4Hz),8.83(1H,d,J=2.0Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑二鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑(0.13g)與實(shí)施例9(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.07g,64％)。
熔點(diǎn)193-197℃(分解)；
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3049,2963,2874,1549；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.27(6H,d,J=7.0Hz),3.03(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.29(2H,t,J=5.4Hz),4.48(2H,t,J=5.4Hz).7.68(1H,dd,J=8.0Hz,J=5.0Hz),8.12(1H,ddd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.4Hz),8.28(3H,brs),8.78(1H,dd,J=5.0Hz,J=1.4Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz).
實(shí)施例803-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯丙基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1802)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥丙基)-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.2g)、丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.9ml)和丙醛(0.06ml)與實(shí)施例44(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.14g,58％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3602,3459,2980,2937,1712；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.45(9H,s),1.83-2.08(2H,m),2.51(1H,brs),3.57(2H,q,J=5.2Hz),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.68(1H,t.,J=7.2Hz),4.94(1H,brs),7.43-7.52(3H,m),7.64-7.75(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯丙基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥丙基)-5-苯基異噁唑(0.13g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.10g,91％)。
熔點(diǎn)122-124℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2974,2936,2878,1631,1600,1577；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.94(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.28(2H.m),3.31(2H,t,J=5.1Hz),4.50(2H,t,J=5.1Hz),5.14(1H,t,J=6.5Hz),7.61-7.65(3H,m),7.72-7.75(2H,m).
實(shí)施例813-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯異丁基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1804)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異丁基)-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.2g)、丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.9ml)和異丁醛(0.07ml)與實(shí)施例44(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.21g,84％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3606,3459,2981,2937,1712,1637；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.11(3H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s).2.16-2.29(1H,m),2.56(1H,brs),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.30-4.48(3H,m),4.94(1H,brs),7.46-7.51(3H,m),7.70-7.74(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯異丁基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異丁基)-5-苯基異噁唑(0.20g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.11g,65％)。
熔點(diǎn)165-167℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2967,2902,2870,1636,1600；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.78(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz),2.53-2.63(1H,m),3.30(2H,t,J=5.2Hz),4.50(2H,t,J=5.2Hz),4.85(1H,d,J=10.7Hz),7.60-7.65(3H,m),7.71-7.75(2H,m),8.25(3H,brs).
實(shí)施例823-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯異戊基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№1806)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異戊基)-5-苯基異噁唑使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-苯基異噁唑(0.2g)、丁基鋰(1.6M己烷溶液,0.9ml)和異戊醛(0.09ml)與實(shí)施例44(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(0.2g,77％)。
紅外光譜(CHCl3)υmaxcm-1:3601,3459,2981,2961,2936,1712,1639；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.87(3H,d,J=6.3Hz),0.92(3H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.63-1.78(2H,m),1.83-1.98(1H,m),3.58(2H,q,J=5.2Hz),4.40(2H,t,J=5.2Hz),4.75-5.00(2H,m),7.44-7.50(3H,m),7.66-7.71(2H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-(1-氯異戊基)-5-苯基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-(1-羥基異戊基)-5-苯基異噁唑(0.19g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.11g,69％)。
熔點(diǎn)134-136℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2961,2905,2873,1630；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:0.79(3H,d,J=6.6Hz),0.82(3H,d,J=6.6Hz),1.57(1H,qq,J=6.6Hz,J=6.6Hz),2.00-2.12(2H,m),3.31(2H,t,J=5.4Hz),4.51(2H,t,J=5.4Hz),5.21(1H,t,J=8.0Hz),7.62-7.65(3H,m),7.69-7.72(2H,m),8.22(3H,brs).
實(shí)施例833-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№99)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-異丙基異噁唑使5-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.16g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.25g,78％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3400,2980,2936,1683；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,s),2.78(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.59(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.86(1H,brs),6.90-7.03(2H,m),7.42-7.50(1H,m).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-異丙基異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-異丙基異噁唑(0.24g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.17g,85％)。
熔點(diǎn)177-179℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2973,2936,1642,1614,1590；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.18(6H,d,J=6.9Hz),2.76(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.29(2H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,t,J=5.3Hz),7.28-7.33(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.12(3H,brs).
實(shí)施例843-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽(例示化合物№266)(a)3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑使3-羥基-4-異丙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑(0.2g)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇(0.16g)與實(shí)施例1(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(0.27g,82％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3383,2965,1686；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.28(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s),2.41(3H,s),3.06(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.59(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.84(1H,brs),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.46(2H,d,J=8.1Hz).
(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑鹽酸鹽使3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-異丙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑(0.25g)與實(shí)施例1(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.13g,65％)。
熔點(diǎn)208-210℃；紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:2971,2877,1641,1522；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.25(6H,d,J=7.0Hz),2.38(3H,s),3.02(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.28(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.2Hz),7.37(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),8.20(3H,brs).
參考例14-氯-5-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑(a)4-氯肉桂酸乙酯將4-氯肉桂酸(300g)懸浮在苯(1200ml)中，添加乙醇(340g)和濃硫酸(14ml)后，加熱回流15小時。依次用稀食鹽水(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)、稀食鹽水(500ml)洗凈反應(yīng)液，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，在減壓下蒸餾所得到的殘?jiān)?，得到無色液體的目的化合物(334g,97％)。
沸點(diǎn)147-148℃(4mmHg)；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.33(3H,t,J=7.0Hz),4.30(2H,q,J=7.0Hz),6.47(1H,d,J=16.0Hz),7.63(1H,d,J=16.0Hz),7.63(4H,ca.s).
(b)α.β-二溴-4-氯肉桂酸乙酯將4-氯肉桂酸乙酯(330g)溶解在四氯化碳(1200ml)中，在室溫?cái)嚢柘碌渭愉?251g)。室溫下攪拌4小時，然后放置一夜。減壓餾去溶劑，得到無色結(jié)晶的目的化合物(572g,99％)。
熔點(diǎn)67-68℃；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),4.80(1H,d,J=12.0Hz),5.32(1H,d,J=12.0Hz),7.37(4H,ca.s).
(c)5-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑?qū)溲趸c(151g)溶解在甲醇(600ml)中，在0℃攪拌下滴加鹽酸羥胺(45g)的水溶液(50ml)，然后滴加α,β-二溴-4-氯肉桂酸乙酯(200g)的二噁烷(200ml)溶液。室溫下攪拌4小時，加熱回流5小時后，冷卻至5℃，用濃鹽酸將溶液調(diào)至pH2，然后加到水(5L)中。濾取析出的結(jié)晶后水洗(2L)，然后用乙醇洗凈(1L)，得到淺黃色粉末狀的目的化合物(90g,85％)。
熔點(diǎn)215-220℃(分解)；核磁共振光譜(DMF-d7)δ ppm:6.66(1H,s),7.52-8.20(4H,m),11.5-12.0(1H,brs).
(d)4-氯-5-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑?qū)?-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑(50.0g)溶解在無水四氫呋喃(300ml)中，在5℃攪拌下，滴加將磺酰氯(34.5g)溶解在無水苯(50ml)中的溶液。在該溫度下攪拌30分鐘后，室溫?cái)嚢?小時，再加熱回流3小時，然后減壓餾去溶劑，將所得固形物從乙醇中再結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶的目的化合物(44.2g,76.8％)。
熔點(diǎn)235-238℃(分解)；核磁共振光譜(DMF-d7)δ ppm:7.60-8.20(4H,m),12.6-13.6(1H,brs).
參考例23-羥基-5-(2-噻吩基)異噁唑使2-噻吩丙烯酸與參考例1(a)、參考例1(b)、然后參考例1(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)163-165℃；核磁共振光譜(DMSO-d6)δ ppm:6.38(1H,s),7.20-7.25(1H,m),7.60-7.80(2H,m),11.2-11.6(1H,brs).
參考例34-氯-3-羥基-5-(2-噻吩基)異噁唑使3-羥基-5-(2-噻吩基)異噁唑與參考例1(d)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)191-194℃；核磁共振光譜(DMF-d7)δppm:7.21-7.45(1H,m),7.70-8.20(2H,m),10.0-13.0(1H,brs).
參考例43-羥基-5-(3-吡啶基)異噁唑使3-吡啶丙烯酸與參考例1(a)、參考例1(b)、然后參考例1(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)212-214℃(分解)；核磁共振光譜(DMF-d7)δppm:6.76(1H,s),7.40-7.80(1H,m),8.10-8.50(1H,m),8.66-9.00(1H,m),9.05-9.33(1H,m).
參考例54-氯-3-羥基-5-(2-吡啶基)異噁唑使3-羥基-5-(2-吡啶基)異噁唑與參考例1(d)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
參考例63-羥基-4-異丙基-5-苯基異噁唑使苯酰乙酸乙酯按照[Agric.Biol.Chem.,En,50,1831(1986)]中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)203-205℃；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.24(6H,d,J=7.1Hz),3.01(1H,q,J=7.1Hz),7.47-7.61(5H,m),11.2-11.6(1H,brs).
參考例72-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙醇將2-氨基乙醇(6.1g)溶解在四氫呋喃與水的混合溶液(1∶1,100ml)中，在冰冷卻及攪拌下滴加二叔丁基二碳酸酯(21.8g)，在該溫度下攪拌1小時，再在室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(200ml)，水洗后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾后減壓餾去溶劑，得到無色油狀的目的化合物(15.3g,95％)。
Rf值0.35(展開劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.45(9H,s),2.35-2.50(1H,brs),3.29(2H,q,J=5.3Hz),3.71(2H,q,J=5.3Hz),4.85-5.05(1H,brs).
參考例84-(叔丁基)-3-羥基-5-苯基異噁唑(a)2-苯甲?；?3,3-二甲基丁酸乙酯將二異丙胺(5.6ml)溶解在四氫呋喃(56ml)中，在氮?dú)夥罩泻?℃攪拌下滴加丁基鋰(1.6M己烷溶液，25ml)，攪拌15分鐘。將反應(yīng)液冷卻至-70℃后，滴加3,3-二甲基丁酸乙酯(6.7ml)，攪拌10分鐘后，滴加苯甲酰氯(2.3ml)，在該溫度下攪拌10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=20/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的目的化合物(4.5g,91％)。
(b)4-(叔丁基)-3-羥基-5-苯基異噁唑2-苯甲?；?3,3-二甲基丁酸乙酯(2.0g)溶解在甲醇(20ml)中，在氮?dú)夥占?℃下滴加甲醇鈉(28％甲醇溶液，1.6ml)，然后攪拌10分鐘。將反應(yīng)液冷卻至-30℃后，滴加鹽酸羥胺(1.1g)和甲醇鈉(28％甲醇溶液，6.2ml)的甲醇懸浮液(10ml)，在該溫度下攪拌30分鐘后，添加6 N鹽酸(14ml)，在80℃下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓餾去溶劑，將所得殘?jiān)⑷氡?，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓餾去溶劑，用異丙醚使所得殘?jiān)Y(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.35g,20％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3027,2993,2960,2936,2869,2790,2697,2623,2574,1644,1600；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.22(9H,s),7.39-7.50(5H,m).
參考例95-(4-氯苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑
(a)2-(4-氯苯甲?；?異戊酸乙酯使4-氯苯甲酰氯(2.5ml)和異戊酸乙酯(1.5ml)與參考例8(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(2.2g,82％)。
(b)5-(4-氯苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑使2-(4-氯苯甲?；?異戊酸乙酯(2,1g)、鹽酸羥胺(1.1g)和甲醇鈉(28％甲醇溶液，7.5ml)與參考例8(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(1.3g,71％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3065,3018,2970,2935,2875,2820,2768,2695,2609,1646；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.35(6H,dJ=7.0Hz),3.06(1H,qq,J=7.0H.z,J=7.0Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz).
參考例105-(2,4-二氟苯基)-3-羥基異噁唑(a)2,4-二氟肉桂酸乙酯將2,4-二氟肉桂酸(10.1g)溶解在乙醇(100ml)中，添加濃硫酸(1ml)，加熱回流3小時。減壓餾去溶劑，將所得殘?jiān)⑷氡?，然后用乙酸乙酯萃取，?％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，得到無色油狀的目的化合物(11.2g,97％)。
(b)α,β-二溴-2,4-二氟肉桂酸乙酯將2,4-二氟肉桂酸乙酯(11.2g)溶解在四氯化碳(110ml)中，在室溫?cái)嚢柘碌渭愉?2.7ml)，然后在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓餾去溶劑，得到無色粉末狀的目的化合物(19.6g,定量的)。
(c)5-(2,4-二氟苯基)-3-羥基異噁唑?qū)溲趸c(10.9g)溶解在甲醇(110ml)中，在5℃攪拌下滴加鹽酸羥胺(4.2g)的水(10ml)溶液，然后滴加α,β-二溴-2,4-二氟肉桂酸乙酯(19.6g)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌2小時后，加熱回流5小時。減壓餾去溶劑，將所得殘?jiān)⑷氡?，用濃鹽酸將溶液調(diào)至pH2后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈萃取液后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=1/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色結(jié)晶的目的化合物(8.2g,79％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3170,3090,3028,2848,2806,2689,2655,2603,1630；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.38(1H,s),7.25-7.32(1H,m),7.47-7.56(1H,m),7.89-7.99(1H,m),11.62(1H,brs).
參考例113-羥基-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑(a)2-三氟甲基肉桂酸乙酯使2-三氟甲基肉桂酸(10.1g)、濃硫酸(1ml)和乙醇(100ml)與參考例10(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(10.8g,95％)。
(b)α,β-二溴-2-三氟甲基肉桂酸乙酯使2-三氟甲基肉桂酸乙酯(10.8g)和溴(2.3ml)與參考例10(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(17.9g，定量的)。
(c)3-羥基-5-(2-三氟甲基苯基)異噁唑使α,β-二溴-2-三氟甲基肉桂酸乙酯(17.9g)、鹽酸羥胺(3.8g)和氫氧化鈉(9.1g)與參考例10(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(7.6g,76％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3176,3096,3022,2950,2836,2796,2669,1620,1600；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.34(1H,s),7.73-7.87(3H,m),7.92-7.95(1H,m),11.58(1H,brs).
參考例123-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑(a)4-三氟甲基肉桂酸乙酯使4-三氟甲基肉桂酸(10.2g)、濃硫酸(1ml)和乙醇(100ml)與參考例10(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(10.9g,95％)。
(b)α,β-二溴-4-三氟甲基肉桂酸乙酯使4-三氟甲基肉桂酸乙酯(10.8g)和溴(2.4ml)與參考例10(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(17.9g，定量的)。
(c)3-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑使α,β-二溴-4-三氟甲基肉桂酸乙酯(17.9g)、鹽酸羥胺(3.8g)和氫氧化鈉(9.1g)與參考例10(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(8.3g,83％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3154,3018,2987,2838,2788,2673,2637,2607,2547,1631,1614；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.77(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),11.60(1H,brs).
參考例133-羥基-5-(4-異丙基苯基)異噁唑(a)4-異丙基肉桂酸乙酯使4-異丙基肉桂酸(5.0g)、濃硫酸(0.5ml)和乙醇(50ml)與參考例10(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(5.5g,97％)。
(b)α,β-二溴-4-異丙基肉桂酸乙酯使4-異丙基肉桂酸乙酯(5.5g)和溴(1.3ml)與參考例10(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(9.5g，定量的)。
(c)3-羥基-5-(4-異丙基苯基)異噁唑使α,β-二溴-4-異丙基肉桂酸乙酯(9.5g)、鹽酸羥胺(2.2g)和氫氧化鈉(5.2g)與參考例10(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(3.6g,71％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3013,2964,2934,2893,2872,2793,2665,2531,2542,1524；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.94(1H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),6.48(1H,s),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz).
參考例143-羥基-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑(a)4-苯氧基肉桂酸將4-苯氧基苯甲醛(10.0g)和乙酸鉀(9.8g)懸浮在無水乙酸(9.5ml)中，在180℃加熱回流5小時。反應(yīng)結(jié)束后，用鹽酸將溶液調(diào)至pH2，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈萃取液后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)玫綗o色結(jié)晶的目的化合物(6.5g,54％)。
(b)4-苯氧基肉桂酸乙酯使4-苯氧基肉桂酸(4.0g)、濃硫酸(0.4ml)和乙醇(40ml)與參考例10(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(4.4g,98％)。
(c)α,β-二溴-4-苯氧基肉桂酸乙酯使4-苯氧基肉桂酸乙酯(4.4g)和溴(0.84ml)與參考例10(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(7.0g，定量的)。
(d)3-羥基-5-(4-苯氧基苯基)異噁唑使α,β-二溴-4-苯氧基肉桂酸乙酯(7.0g)、鹽酸羥胺(1.4g)和氫氧化鈉(3.3g)與參考例10(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(3.4g,83％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3147,3013,2951,2852,2785,2614,2557,1627；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.47(1H,s),7.07-7.25(5H,m),7.42-7.48(2H,m),7.79-7.83(2H,m),11.36(1H,brs).
參考例153-羥基-5-(1-萘基)異噁唑
(a)1-萘基丙烯酸使1-萘甲醛(30.5g)、乙酸鉀(38.3g)和無水乙酸(36.9ml)與參考例14(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(22.4g,58％)。
(b)1-萘基丙烯酸乙酯使1-萘基丙烯酸(9.5g)、濃硫酸(1ml)和乙醇(100ml)與參考例10(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色油狀的目的化合物(10.2g,94％)。
(c)α,β-二溴-1-萘基丙烯酸乙酯使1-萘基丙烯酸乙酯(10.1g)和溴(2.5ml)與參考例10(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色粉末狀的目的化合物(17.2g，定量的)。
(d)3-羥基-5-(1-萘基)異噁唑使α,β-二溴-1-萘基丙烯酸乙酯(6.0g)、鹽酸羥胺(1.3g)和氫氧化鈉(7.2g)與參考例10(c)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(2.6g,78％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3136,3045,3017,2790,2710,2640, 2569,1628；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.53(1H,s),7.61-7.70(3H,m),7.84-7.87(1H,m),8.03-8.13(2H,m),8.22-8.28(1H,m).
參考例163-羥基-5-(4-羥苯基)異噁唑?qū)?-羥基-5-(4-甲氧基苯基)異噁唑(5.0g)懸浮在二氯甲烷(50ml)中，添加氯化鋁(7.0g)，加熱回流66小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液注入冰水中，添加6N鹽酸后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈萃取液，然后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1)提純所得到的殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的目的化合物(3.8g,83％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3140,3074,1624,1588；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:6.24(1H,s),6.86(2H,d,J=8.2Hz),7.62(2H,d,J=8.2Hz),10.03(1H,s),11.24(1H,brs).
參考例175-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑(a)2-(2,4-二氟苯甲?；?異戊酸乙酯使2,4-二氟苯甲酰氯(4.9ml)和異戊酸乙酯(3.0ml)與參考例8(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色液體的目的化合物(3.65g,68％)。
(b)5-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-異丙基異噁唑使2-(2,4-二氟苯甲酰基)異戊酸乙酯(1.7g)、鹽酸羥胺(0.9g)和甲醇鈉(28％甲醇溶液，7.5ml)與參考例8(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.59g,39％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3082,3033,2980,2968,2935,2913,2877,2836,2795,2699,2636,2604,1660,1610；核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm:1.28(6H,d,J=7.0Hz),2.81(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),6.91-7.05(2H,m),7.43-7.52(1H,m).
參考例184-環(huán)丙基-3-羥基-5-苯基異噁唑(a)2-苯甲?；?2-環(huán)丙基乙酸甲酯使苯甲酰氯(1.0ml)和2-環(huán)丙基乙酸甲酯(2.0g)與參考例8(a)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色液體的目的化合物(1.05g,28％)。
(b)4-環(huán)丙基-3-羥基-5-苯基異噁唑使2-苯甲?；?2-環(huán)丙基乙酸甲酯(0.9g)、鹽酸羥胺(0.6g)和甲醇鈉(28％甲醇溶液，4.0ml)與參考例8(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.32g,39％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3085,3066,3012,2972,2909,2851,2778,2716,2652,2601,1646；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:0.79-0.85(2H.m),0.91-0.98(2H,m),1.67-1.77(1H,m),7.43-7.53(3H,m),7.86-7.90(2H,m).
參考例19
3-羥基-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑(a)2-煙?；愇焖嵋阴ナ篃燉Ｂ塞}酸鹽(0.9g)和異戊酸乙酯(2.3ml)、二異丙胺(2.1ml)以及丁基鋰(1.6M己烷溶液，9.4ml)與參考例8(a同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色液體的目的化合物(0.78g，44％)。
(b)3-羥基-4-異丙基-5-(3-吡啶基)異噁唑使2-煙?；愇焖嵋阴?0.76g)、鹽酸羥胺(0.46g)和甲醇鈉(28％甲醇溶液，3.1ml)與參考例8(b)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(0.15g,23％)。
紅外光譜(KBr)υmaxcm-1:3069,3035,2970,2934,2876,2809,2770,2709,2665,2605,2576,2519,1511；核磁共振光譜(CDCl3)δppm:1.38(6H,d,J=7.0Hz),3.10(1H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),7.45(1H,dd,J=7.9Hz,J=4.4Hz),7.94(1H,d,J=7.9Hz),8.72(1H,d,J=4.4Hz),8.88(1H,s).
參考例204-氯-3-羥基-5-(3-吡啶基)異噁唑使3-羥基-5-(3-吡啶基)異噁唑與參考例1(d)同樣反應(yīng)，并進(jìn)行后處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)220-224℃(分解)；核磁共振光譜(DMF-d7)δppm:7.60-8.20(4H,m),12.6-13.6(1H,brs).
試驗(yàn)例1A型單胺氧化酶抑制活性按[Biochem,Pharmacol.,12,1439(1963).]和[J.Neurochem.,35,109(1980).]中記載的方法進(jìn)行測定。在小鼠粗線粒體試樣(30μg蛋白質(zhì))30μl中添加磷酸鹽緩沖液(pH7.4)210μl和被檢測化合物(溶解在10％DMSO-水中)30μl，在38℃下預(yù)培養(yǎng)20分鐘。然后，添加14C-5-羥色胺(5-HT、最終濃度100μM)，在38℃下反應(yīng)20分鐘。添加2N的鹽酸(200μl)終止反應(yīng)，然后用溶劑(乙酸乙酯∶甲苯=1∶1)萃取用14C標(biāo)記的酶反應(yīng)的代謝物，用閃爍計(jì)數(shù)器測定該14C放射活性，求出使對照物的14C放射活性降低50％的化合物的濃度(IC50)。
根據(jù)本試驗(yàn)的結(jié)果，例如，實(shí)施例1、2、3、4、5、6、7、8、54、57、58、59、60、62和67的化合物顯示出IC50低于28nM的特別優(yōu)異的效果。
制劑例1硬膠囊劑將50mg粉末狀的實(shí)施例4的化合物、128.7mg乳糖、70mg纖維素和1.3mg硬脂酸鎂混合，使其通過60目的篩子，然后將該粉末裝入250mg的3號明膠膠囊中，制成膠囊劑。
制劑例2片劑將50mg粉末狀的實(shí)施例4的化合物、124mg乳糖、25mg纖維素和1mg硬脂酸鎂混合，用壓片機(jī)壓成片，制成每片200mg的片劑，必要時可以包上糖衣。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用本發(fā)明的異噁唑衍生物(Ⅰ)，具有優(yōu)異的A型單胺氧化酶抑制作用，并且毒性很低，可以用來作為治療或預(yù)防抑郁癥、帕金森氏病、早老性癡呆(由早老性癡呆癥引起的識別障礙等)或腦血管性癡呆(由腦血管性癡呆引起的識別障礙等)等神經(jīng)疾病(尤其是抑郁癥)的藥劑(特別是治療藥)。
使用本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其藥理學(xué)上允許的鹽類作為上述神經(jīng)疾病的治療藥或預(yù)防藥等時，可以將其本身或者將其與藥理學(xué)上允許的適宜的賦形劑、稀釋劑等混合制成的片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥，或者制成注射劑或栓劑不經(jīng)口給藥。
這些制劑可以使用下列添加劑按公知的方法制造賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉀、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；右旋糖酐；支鏈淀粉；輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物)、粘合劑(例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(例如上述賦形劑；croscarmellose sodium、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(例如滑石；硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；氧化硅膠；蜂樹膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇；富馬酸、己二酸等羧酸類；苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸鹽類；亮氨酸；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；上述賦形劑中的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙基醇等醇類；氯芐烷胺；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矯味矯臭劑(例如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、稀釋劑、注射劑用溶劑(例如水、乙醇、丙三醇等)。其用量根據(jù)患者癥狀和年齡等而有所不同，對于成年人而言，經(jīng)口給藥時每日一次，下限為1mg(優(yōu)選的是10mg)、上限為2000mg(優(yōu)選的是400mg)，靜脈內(nèi)給藥時每日一次，下限為0.1mg(優(yōu)選的是1mg)、上限為500mg(優(yōu)選的是300mg)，根據(jù)癥狀每日給藥1-6次。
權(quán)利要求
1．具有通式(Ⅰ)的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽
式中，R1表示可以具有相同或不同、選自下組取代基中的1-3個取代基的C6-C14芳基，或者表示可以具有1-3個該取代基并具有選自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1或2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵素，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同的、選自下組的1-3個取代基的C6-C14芳基、C7-C18芳烷基、C6-C14芳氧基或C7-C18芳烷氧基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，硝基，羥基，C1-C7烷?；?，C1-C7烷酰氧基，C2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?C1-C6烷基)氨基甲?；?，二(C1-C6烷基)氨基甲?；约翱梢跃哂邢嗤虿煌?、選自下組取代基的1-3個取代基的一(C7-C15芳基)羰基氨基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)]；R2表示氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，C3-C10環(huán)烯基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C1-C7烷?；?，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲酰基或二(C1-C6烷基)氨基甲?；?；R3表示氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C7烷?；?氨基、一(C2-C7烷氧基)羰基氨基、可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的一(C7-C15芳基)羰基氨基(該組取代基是鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)或者含有1個氮原子、還可以另外含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)；X表示氧原子或硫原子；n表示2-6的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基，或者是可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)，芐基、氟芐基、氯芐基、二氟芐基、二氯芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基，苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基，芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、2,4-二氟芐氧基、2,4-二氯芐氧基、4-甲基芐氧基、2,4-二甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基，氰基，硝基，羥基，乙?；?，C2-C7烷氧基羰基，氨基，氨基甲?；?，一(C1-C6烷基)氨基甲酰基，二(C1-C6烷基)氨基甲酰基，苯甲酰基氨基、4-氟苯甲?；被?、4-氯苯甲?；被?,4-二氯苯甲?；被?-甲苯?；被?-茴香?；被鵠。
3．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲?；?C1-C6烷基)氨基甲?；?，以及二(C1-C6烷基)氨基甲?；鵠。
4．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或可以具有1-2個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲?；鵠。
5．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的苯基或者可以具有1-2個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；蚇,N-二甲基氨基甲?；鵠。
6．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的苯基或可以具有1個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]。
7．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
8．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃基或2-噻吩基。
9．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、甲氧基、乙氧基、氰基、羧基、甲?；?、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；騈,N-二甲基氨基甲?；?br> 10．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。
11．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基。
12．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2是氫原子、氯原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基。
13．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2是氫原子或異丙基。
14．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R3是氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或者含有1個氮原子、另外還可以含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(該基結(jié)合在氮原子上)。
15．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R3是氨基、甲基氨基、乙基氨基、N,N-二甲基氨基、哌啶基或嗎啉基。
16．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R3是氨基。
17．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，X是氧原子。
18．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，n是2。
19．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(C1-C6烷基)氨基甲酰基和二(C1-C6烷基)氨基甲?；鵠；R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；R3是氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或含有1個氮原子、另外還可以含有1個氮原子或氧原子的5節(jié)或6節(jié)的飽和雜環(huán)基(但該基結(jié)合在氮原子上)。
20．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-3個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子，C1-C6烷基，可以被鹵原子或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基(該組取代基是鹵原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基)，氰基，C2-C7烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(C1-C6烷基)氨基甲?；投?C1-C6烷基)氨基甲?；鵠；R2是氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
21．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的C6-C14芳基或者可以具有1-2個該取代基、并具有選自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-2個雜原子的5節(jié)或6節(jié)的芳香族雜環(huán)基[該組取代基是鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲?；鵠；R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
22．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-3個取代基的苯基或者可以具有1-2個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；蚇,N-二甲基氨基甲?；鵠；R2是氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基或炔丙基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
23．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是可以具有相同或不同、選自下組取代基的1-2個取代基的苯基或者可以具有1個該取代基的呋喃基、噻吩基或吡啶基[該組取代基是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基]；R2是氫原子、氯原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
24．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R2是氫原子、氯原子、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
25．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-呋喃基或2-噻吩基；R2是氫原子或異丙基；R3是氨基；X是氧原子；n是2。
26．權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，所述的異噁唑衍生物是3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-苯基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-乙基-5-苯基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基-4-丙基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-苯基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-異丁基-5-苯基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氯苯基)-4-異丙基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯基)-4-異丙基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(2,4-二氯苯基)-4-異丙基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-呋喃基)-4-異丙基異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-5-(2-噻吩基)異噁唑；3-(2-氨基乙氧基)-4-異丙基-5-(2-噻吩基)異噁唑；或4-烯丙基-3-(2-氨基乙氧基)-5-苯基異噁唑。
27．以權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的、用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病的組合物。
28．以權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的、用于治療或預(yù)防抑郁癥的組合物。
29．權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制造神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防藥劑方面的應(yīng)用。
30．權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制造抑郁癥的治療或預(yù)防藥劑方面的應(yīng)用。
31．將有效量的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽給溫血動物用藥的、神經(jīng)疾病的治療方法或預(yù)防方法。
32．將有效量的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的異噁唑衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽給溫血動物用藥的、抑郁癥的治療方法或預(yù)防方法。
全文摘要
具有下列通式(Ⅰ)的異噁唑衍生物具有優(yōu)異的單胺氧化酶抑制作用,可以用來作為抑郁癥等神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防藥劑。式中,R
文檔編號A61P25/28GK1216986SQ9719414
公開日1999年5月19日 申請日期1997年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月27日
發(fā)明者小島孝一, 酒井純一, 佐復(fù)直純, 狐塚政雄, 吉見建二, 金子次男 申請人:三共株式會社