專利名稱：治療病變組織的靶向磁滯高溫療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用靶向磁滯療法治療患者的方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種應(yīng)用定位磁滯熱損失技術(shù)治療患者的方法。
例如惡性腫瘤等的人體疾病通常由手術(shù)切除、化療、放療或這些方法聯(lián)合治療。每一種方法都有其局限性從而影響著臨床應(yīng)用。手術(shù)切除在病變呈大范圍擴(kuò)散或在不能手術(shù)的位置時(shí)是不適合的。化療藥物通常是非特異性的，因而導(dǎo)致正常細(xì)胞與病變細(xì)胞的同時(shí)死亡。與化療一樣，放療也是非特異性的從而導(dǎo)致正常組織暴露于電離輻射而死亡。更進(jìn)一步，一些疾病諸如腫瘤等對(duì)電離輻射相對(duì)地會(huì)有抵抗能力。這在腫瘤腫塊核心尤其是個(gè)問(wèn)題。
高溫療法已經(jīng)被提出作為一種癌癥治療方法。有大量的公開(kāi)證據(jù)證實(shí)高溫療法對(duì)于治療類似癌樣生長(zhǎng)的病變有效。高溫療法的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)通過(guò)兩個(gè)主要機(jī)制起作用(1)由升溫超過(guò)42℃產(chǎn)生的對(duì)于組織的直接腫瘤殺傷作用而導(dǎo)致癌細(xì)胞的不可逆損傷；和(2)高溫療法被認(rèn)為可增敏放射治療和某些化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用。與放療和化療相比，高溫療法的無(wú)蓄積毒性更說(shuō)明尋求發(fā)展完善的高溫治療體系的必要性。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞以一種時(shí)間/溫度和細(xì)胞周期依賴的方式承受高溫?fù)p傷。這種對(duì)熱的細(xì)胞反應(yīng)依次被多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的環(huán)境因素所調(diào)節(jié)。影響高溫細(xì)胞損傷的細(xì)胞內(nèi)因素包括不同種、器官甚至細(xì)胞系間的內(nèi)在差異。細(xì)胞外因素包括細(xì)胞的氧和營(yíng)養(yǎng)狀況、細(xì)胞外介質(zhì)的pH值、絕對(duì)的溫度升高和高溫的持續(xù)時(shí)間。
盡管有一些證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞比相應(yīng)的正常組織細(xì)胞對(duì)高溫的作用更敏感，但這種現(xiàn)象并不普遍，而且最近的一些研究表明組織對(duì)于高溫?fù)p傷的敏感性與細(xì)胞的腫瘤-正常狀態(tài)并沒(méi)有很大聯(lián)系。
若干研究證實(shí)高溫療法和放療有協(xié)同作用。即使是很小的溫度變化也能顯著地影響細(xì)胞受輻射損傷后的生存前景。
影響高溫療法和放療協(xié)同作用的因素包括高溫療法持續(xù)程度、高溫療法和放療的次序、分次的和總的輻射劑量、細(xì)胞外介質(zhì)的pH值、細(xì)胞的氧狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況以及細(xì)胞的組織學(xué)類型和惡變狀況。
所有腫瘤的無(wú)血管部分中心的細(xì)胞都是處于酸中毒、缺氧且營(yíng)養(yǎng)缺乏的狀態(tài)。所有這些因素看起來(lái)都獨(dú)立地加強(qiáng)高溫療法的作用。由于同樣的原因，嚴(yán)重缺氧細(xì)胞抗電離輻射的能力約是有氧細(xì)胞的三倍。最重要的事實(shí)是，雖然這些缺氧細(xì)胞可以在受輻射后生存，但高溫卻能部分地消除這種抗輻射能力，并能增強(qiáng)放療對(duì)酸中毒和缺氧細(xì)胞的殺傷力。
目前對(duì)患者引入臨床高溫療法的可用方法尚有許多問(wèn)題。正常人體組織和器官是熱敏感的，在超過(guò)42℃的溫度下很多組織將發(fā)生不可逆損傷。目前可用的產(chǎn)生臨床高溫治療的方法是非特異性的，會(huì)將正常組織和腫瘤細(xì)胞一樣地加熱。幾乎所有的加熱技術(shù)都在一個(gè)廣泛的靶向區(qū)域產(chǎn)生熱而對(duì)病變組織很少有特異性，盡管目前用于超聲和電磁生熱的聚焦裝置正在發(fā)展以改善熱生成在更精確靶區(qū)域的集中。
目前已有一些用于引發(fā)臨床高溫的技術(shù)，它們既能局部地選擇特定器官的部分區(qū)域也能在全身起作用。這些技術(shù)的一些將在下面討論。
全身性高溫可被內(nèi)源性或外源性的熱源誘導(dǎo)，但通常在無(wú)麻醉時(shí)不能耐受42℃以上的高溫。局部高溫技術(shù)包括器官灌流、各種形式的電磁輻射或超聲波。
普通波的電磁或超聲加熱因很差的組織穿透性和隨深度增加的能量迅速衰減而受到限制。
頻率從0.3到3MHz的超聲波因諸如空氣、骨骼等組織界面產(chǎn)生的干擾而受到限制。然而，目前正在發(fā)展的改良聚焦裝置可能使之成為一種更可接受的深層組織加熱方式。
頻率在434至2450MHz的微波加熱已被應(yīng)用，盡管通常其組織穿透性很差。相陣列(phase array)裝置能使微波能量在深層組織聚焦，但加熱效果的變化不定仍是個(gè)問(wèn)題。
頻率直到434MHz的射頻波已有一些成功的應(yīng)用。這些加熱技術(shù)同時(shí)包括介電和電感的方式，并甚至能導(dǎo)致相對(duì)均勻組織的加熱。但是應(yīng)用感生電流對(duì)深層器官加熱的聚焦仍是個(gè)問(wèn)題。
這類治療方法要有效有兩個(gè)基本要求。首先，需要定位治療特定靶點(diǎn)位置。其次需要維持高溫治療在對(duì)患者的安全操作范圍內(nèi)最大化對(duì)病變組織的加熱程度。
雖然應(yīng)用高溫療法治療體表腫瘤已取得很大成功，卻仍然需要一種選擇性定向和治療患者病變組織的方法。穿透深度不足和外部應(yīng)用的微波和超聲波束較差的聚焦能力這兩個(gè)主要局限嚴(yán)重限制了醫(yī)生有效地將足夠的熱負(fù)荷輸送到深層成熟病灶而不給周圍健康組織帶來(lái)同樣不可耐受的損傷。本發(fā)明尋求在應(yīng)用高溫療法時(shí)至少改善在熱的穿透深度和定位不足方面的問(wèn)題。本發(fā)明的概括本發(fā)明提供了一種改進(jìn)了的位點(diǎn)特異性治療患者病變組織的方法，它包括以下步驟(ⅰ)至少選擇一種磁性材料，當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，其磁加熱效率至少為4.5×10-8J.m/A.g；(ⅱ)將磁性材料輸送到患者病變組織；(ⅲ)將患者體內(nèi)的磁性材料置于一個(gè)線性變化的磁場(chǎng)中，其頻率大于10KHz，其場(chǎng)強(qiáng)要使場(chǎng)強(qiáng)、頻率以及暴露區(qū)域半徑的乘積小于7.5×107A/s，從而在病變組織中產(chǎn)生磁滯熱。
本方法中的步驟(ⅰ)到(ⅲ)優(yōu)選反復(fù)進(jìn)行直到病變組織被破壞或使病情得到足夠改善。
當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，本發(fā)明方法中使用的磁性材料必須具有大于約4.5×10-8J.m/A.g的磁加熱效率(MHE)。當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，優(yōu)選選擇MHE大于約7×10-8J.m/A.g的磁性材料。磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，最優(yōu)選選擇MHE大于約1×10-7J.m/A.g的磁性材料。
使用具有很大MHE磁性材料的優(yōu)點(diǎn)包括1)通過(guò)更快地達(dá)到更高腫瘤溫度的優(yōu)點(diǎn)改善治療效果(當(dāng)溫度超過(guò)42℃時(shí)高溫療法的效果顯著改善)；2)減少毒付作用，因?yàn)棰。[瘤中用于達(dá)到治療性加熱的微囊更少(若微囊有任何內(nèi)在毒性則更具優(yōu)越性)，ⅱ．能使用更低的磁場(chǎng)強(qiáng)度H，ⅲ．能更快地加熱腫瘤意味著更少地牽連腫瘤周圍健康組織(加熱腫瘤所需的時(shí)間越長(zhǎng)則越多的周圍組織被熱傳導(dǎo)所加熱)；3)增加成功治療的可能性，尤其對(duì)于那些否則只能期望獲得邊緣性益處的腫瘤；4)此技術(shù)對(duì)于不同類型癌的治療有更廣泛的應(yīng)用價(jià)值；5)使用減小的磁場(chǎng)強(qiáng)度降低機(jī)器設(shè)計(jì)上的工程難度；6)使用減小的磁場(chǎng)強(qiáng)度意味著減少機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)的電力消耗和冷卻要求。
適用于本發(fā)明的磁性材料的選擇基于材料的MHE。MHE可由以下公式算出MHE=Phystf.H(J.m/A.g)--------(1)]]>公式中Physt是由磁滯損失效應(yīng)產(chǎn)生的加熱功率(單位W/g)，H是所用磁場(chǎng)的振幅(單位A/m)而f是所用磁場(chǎng)的頻率。用于治療病變組織的磁滯所致的熱產(chǎn)生的主要限制來(lái)自于隨時(shí)間變化的磁場(chǎng)對(duì)活組織的影響。一般來(lái)說(shuō)，f和H的乘積增加使這些影響增大。因此，使Physt最大化且使f和H乘積最小化是至關(guān)重要的。
更進(jìn)一步，Physt可由以下公式算出Physt=f.W(W/g) (2)式中W是磁性材料在所用磁場(chǎng)每個(gè)周期中產(chǎn)生的磁滯熱能(單位J/g)，而f和前面一樣是頻率。
合并(1)和(2)式消去f項(xiàng)，則可看出只要已知H和W就可計(jì)算MHE。W必須按每個(gè)H值實(shí)驗(yàn)測(cè)得。這可由這里敘述的方法實(shí)現(xiàn)。于是從式(1)和(2)計(jì)算出MHE。
W能用下述幾種不同的方法確定1)對(duì)于磁滯測(cè)量使用一個(gè)振蕩樣品磁強(qiáng)計(jì)(Vibrating SampleMagneto meter,VSM)測(cè)定W。將一定已知量的磁粉(典型情況下少于1克)用非磁性的環(huán)氧樹(shù)脂固定于一個(gè)非磁性、非金屬的VSM樣品容器中。樣品最初處于去磁化狀態(tài)而W值在隨后的更高場(chǎng)強(qiáng)下測(cè)定。
2)一個(gè)50Hz的交變場(chǎng)磁強(qiáng)計(jì)也被用于測(cè)量W。為VSM準(zhǔn)備的樣品放入一個(gè)小線圈中。然后小線圈放在一個(gè)可以產(chǎn)生50Hz交變磁場(chǎng)的磁鐵的磁極間。小線圈中感生出的電壓等于N.dB/dt，這里N是線圈的匝數(shù)。此電壓信號(hào)經(jīng)結(jié)合、校正空氣磁通量后，做出磁化強(qiáng)度M對(duì)H的圖。此即磁滯回路(hysteresis loop)，其面積等于W。
3)一個(gè)可替換的方法是取已知量的磁粉，典型情況為125毫克，將其分散于5毫升瓊脂凝膠中(3％瓊脂溶于熱水，當(dāng)冷卻回室溫時(shí)瓊脂固化)。將一個(gè)溫度探針插入凝膠中并將其全部暴露于所需強(qiáng)度的交變磁場(chǎng)中。從所得的溫度對(duì)時(shí)間的曲線就可以計(jì)算出一定H下的W值。
任何在磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)表現(xiàn)出磁滯現(xiàn)象且其MHE大于4.5×10-8J.m/A.g的磁性材料都可用于本發(fā)明。磁性材料優(yōu)選鐵磁材料。鐵磁材料可包括諸如鐵、錳、砷、銻和鉍等元素，但并不僅限于這些元素?？蛇x擇的磁性材料種類包括CrO2、γ-氧化鐵(鈷處理和非處理的)和金屬鐵、鈷或鎳。具有一般形式的鐵氧體MO.Fe2O3這里M為二價(jià)金屬，例如Mg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd或Li，鈷處理的鐵氧體或具有一般形式MO.6Fe2O3的磁鐵鉛礦型氧化物(M型)，這里M為大的二價(jià)離子，例如Ba、Sr或Pb，也都是本申請(qǐng)有用的磁性材料。更進(jìn)一步，超順磁、單疇粒子也可用作磁性材料。最優(yōu)選從已知的γ-氧化鐵(γFe2O3)類鐵磁物質(zhì)中選擇所需鐵磁材料。
可從中選擇磁性材料的合適鐵磁物質(zhì)的實(shí)例包括鈷處理的γ-氧化鐵、一些非鈷處理的γ-氧化鐵、鈷處理的鐵氧體和二氧化鉻。
本發(fā)明方法提供了一種將病變組織升溫至41℃以上而降低惡性細(xì)胞生存能力的手段。惡性細(xì)胞生存能力的降低導(dǎo)致細(xì)胞死亡或增加細(xì)胞對(duì)電離輻射或化療藥物的敏感性。
磁性材料在所用磁場(chǎng)每個(gè)周期中產(chǎn)生的磁滯熱的量由W給出。為了將磁滯熱能轉(zhuǎn)化為能夠加熱組織的熱能，磁場(chǎng)必須有高交變頻率。在治療時(shí)，患者被置于一臺(tái)產(chǎn)生具有強(qiáng)度H和頻率f的磁場(chǎng)的機(jī)器中。頻率越高則含有磁性微囊的組織的加熱速率越快。然而對(duì)高振幅、高頻率磁場(chǎng)的生理學(xué)反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用中的磁場(chǎng)振幅和頻率。這些限制是由神經(jīng)肌肉激活和特別依賴于組織導(dǎo)電性的渦旋電流生熱造成的。此二者均為由磁場(chǎng)在組織內(nèi)感生出的電場(chǎng)所致。這些有潛在危害的感生電場(chǎng)與H、f和正對(duì)磁場(chǎng)方向的暴露區(qū)域半徑r的乘積的平方成正比。H、f和r的乘積很大程度上決定了磁場(chǎng)條件。H、f和r的乘積值不能超過(guò)7.5×107A/s、即H.f.r≤7.5×107A/s。為說(shuō)明這一點(diǎn)，請(qǐng)考慮全身暴露于沿身體軸向磁場(chǎng)的情況。這種情況下，r一般為0.15m，所以f和H乘積不能超過(guò)5×108A/m.s。
本發(fā)明中所用的磁性材料可用任何已知工藝中的方法輸送到患者的病變組織。合適的給藥途徑可包括腫瘤內(nèi)、腫瘤周圍和血管內(nèi)給藥(如動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)注射)。磁性材料優(yōu)選通過(guò)動(dòng)脈或靜脈血流輸送到病變組織。
優(yōu)選將磁性材料混入乳液中或置于微囊中，然后它們能和合適的生物相容性介質(zhì)混合以輸送入患者體內(nèi)。最優(yōu)選將磁性材料置于一種基質(zhì)材料中形成微囊。典型地，大多數(shù)磁性粒子本身太小、太稠密以致于不能取得到病變組織部位的最佳輸送。所以應(yīng)將其包裹入微囊中。微囊的重要性質(zhì)是它的密度和直徑。密度影響微囊被血流攜帶到病變組織血管網(wǎng)絡(luò)中固定位置的效率，而尺寸大小則決定了固定位置離病變組織的距離。
優(yōu)選將磁性材料置于一種不對(duì)磁性粒子磁滯或渦旋電流生熱性質(zhì)有不利影響的基質(zhì)材料中。這種非毒性的結(jié)合劑或基質(zhì)材料可包含任何微囊技術(shù)中已熟知的適當(dāng)非毒性材料，適當(dāng)?shù)牟牧侠缬械鞍踪|(zhì)、聚合物樹(shù)脂，如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物等、Biopol、白蛋白、chitoxan等。
本發(fā)明的優(yōu)選形式是將微囊改造成結(jié)合、吸收或包含有細(xì)胞毒物質(zhì)，此物質(zhì)可以在加熱微囊時(shí)釋放出來(lái)。例如，微囊可以由一種多孔性、熱敏感的材料組成，此材料對(duì)于動(dòng)物組織來(lái)說(shuō)是非毒性的，優(yōu)選惰性或相容性的，而且在其中充填有適當(dāng)?shù)拇判圆牧稀Ｎ⒛也牧系目字袆t可按需要填充細(xì)胞毒化合物。在磁滯加熱作用下微粒應(yīng)能夠膨脹從而釋放出細(xì)胞毒化合物。但這種粒子應(yīng)能在磁滯加熱作用下抗熔化。因此，本發(fā)明方法中這種微粒的應(yīng)用提供了一種能夠?qū)⒒熀透邷丿煼?lián)合用于治療患者病變組織的簡(jiǎn)單裝置。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步體現(xiàn)，可以將電離輻射源和磁場(chǎng)共同用于病變組織部位，這里所說(shuō)的含有微囊的組織包括在前面敘述中。輻射源可以是含有諸如釔-90等的放射活性化合物的微囊或是從一個(gè)外部輻射源輸送。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明

圖1表示一個(gè)代表性的磁滯回路，它說(shuō)明當(dāng)所用磁場(chǎng)(x-軸)周期性變化時(shí)磁性樣品的磁化強(qiáng)度(y-軸)是如何變化的。一個(gè)完整的周期產(chǎn)生一個(gè)磁滯回路?；芈返拿娣e給出一個(gè)W值。
圖2表示MHE作為所用磁場(chǎng)強(qiáng)度的函數(shù)，用于選擇磁性材料。
圖3表示暴露于高頻磁場(chǎng)時(shí)所選擇磁性材料的加熱情況。
圖4說(shuō)明了使用等于臨床相應(yīng)劑量的微囊加熱灌注良好的活組織時(shí)微囊的加熱效率。
圖5說(shuō)明了加熱肝臟腫瘤至治療溫度同時(shí)保持周圍健康組織不受影響時(shí)微囊的加熱效率。
圖6說(shuō)明了所用方法在破壞病變組織方面的治療效率。
在41℃或更高溫度范圍(高溫)內(nèi)的熱生成會(huì)引起病變細(xì)胞的不可逆損傷。因此，作為適當(dāng)磁性材料磁滯熱損失的結(jié)果，可以通過(guò)升高病變組織的溫度來(lái)治療病變組織(熱療)。磁滯加熱產(chǎn)生的熱優(yōu)選在從42℃到60℃的范圍。
本發(fā)明可以用于治療任何對(duì)熱療、化療、放療、或熱療與化療或放療聯(lián)合療法敏感的病變組織。本發(fā)明優(yōu)選用于治療癌樣生長(zhǎng)或含有一個(gè)或多個(gè)腫瘤的組織。雖然下面將討論微囊的應(yīng)用和癌/腫瘤的治療方法，但應(yīng)考慮到本發(fā)明方法的應(yīng)用要超出癌/腫瘤的治療和僅應(yīng)用微囊的范疇。
當(dāng)一種磁性物質(zhì)被置于一個(gè)強(qiáng)度周期性變化的磁場(chǎng)中時(shí)，由于磁滯損失產(chǎn)生一定的熱。每個(gè)周期產(chǎn)生的熱量依賴于因不同鐵磁材料和不同磁場(chǎng)條件而不同的磁滯損失。對(duì)于多磁疇鐵磁材料，磁滯損失不依賴于粒子尺寸。包埋于腫瘤部位周圍并置于振蕩磁場(chǎng)的磁性粒子中將被加熱到一個(gè)依賴于材料磁學(xué)性質(zhì)、磁場(chǎng)強(qiáng)度、振蕩頻率和腫瘤部位血流冷卻能力的溫度。
每當(dāng)一個(gè)鐵磁樣品置于一個(gè)交變磁場(chǎng)時(shí)，作為其磁滯損失的結(jié)果，將產(chǎn)生熱的形式的能量。每個(gè)磁場(chǎng)周期中由磁性材料產(chǎn)生的磁滯能量的量由W(J/g)給出。因此，由磁滯效應(yīng)產(chǎn)生的加熱功率可由下式給出Physt=f.W=fρφHdB W/g------(3)]]>式中f為所用磁場(chǎng)的交變頻率，ρ為磁性材料的密度。∮HdB的值等于磁滯回路的面積，此面積在特定磁場(chǎng)條件下表明了磁性樣品的特性(一個(gè)典型的磁滯回路實(shí)例如圖1所示)。
為了確定出使磁性微囊成為有效治療劑所必需產(chǎn)生的最小熱量，需要先確定Ptumor(W/cm3),Ptumor由下式給出Ptumour=f.VWc.ρ.v.n(W/cm3)(4).式中f所用的磁場(chǎng)頻率，用Hz表示，Wc注射的磁性微囊在每個(gè)磁場(chǎng)周期因磁滯效應(yīng)產(chǎn)生的熱能的量，單位為J/g，ρ所注射微囊的密度，單位為g/cm3，v每個(gè)微囊的體積，單位為cm3，n每立方厘米腫瘤組織中的微囊數(shù)目。
Ptumor在本質(zhì)上代表了腫瘤組織的加熱速率。當(dāng)涉及本發(fā)明時(shí)Ptumor應(yīng)足夠大以至于它能在合理的時(shí)間內(nèi)使腫瘤組織溫度從體溫升高到一個(gè)對(duì)病變組織致死性的溫度。而且，Ptumor應(yīng)該足夠大以克服組織的各種冷卻因素，諸如血流和組織的熱傳導(dǎo)等。Ptumor優(yōu)選大于60mW/cm3。更優(yōu)選為大于80mW/cm3，而最優(yōu)選為大于100mW/cm3。
為了得到優(yōu)選范圍內(nèi)的Ptumor值，需要為變量f、W、ρ、v和n選擇適當(dāng)?shù)闹怠?br> 關(guān)于人體對(duì)振蕩磁場(chǎng)反應(yīng)的可用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很有限。這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致從10kHz到100MHz的最適頻率范圍的確定。小于這個(gè)范圍的頻率有不自主神經(jīng)肌肉激動(dòng)的危險(xiǎn)，而高于這個(gè)頻率則因電磁能在組織中穿透力的降低開(kāi)始出現(xiàn)局限。因此，頻率要維持在10kHz到100MHz的范圍內(nèi)。頻率優(yōu)選維持在10kHz到500kHz的范圍。更優(yōu)選地，頻率應(yīng)維持在10kHz到100kHz之間，最優(yōu)選的是不超過(guò)50kHz。例如頻率可以是20kHz。
W(J/g)制成微囊的磁性材料的內(nèi)在性質(zhì)。當(dāng)所使用磁場(chǎng)的最大振幅H增加時(shí)，W增大。但是將本發(fā)明方法應(yīng)用于患者時(shí)H能夠增加的范圍是有限制的。這種限制也依賴于所用的頻率和暴露于磁場(chǎng)的組織面積。當(dāng)磁場(chǎng)條件維持在對(duì)患者的安全操作范圍內(nèi)時(shí)，選擇用于微囊的磁性材料的MHE至少應(yīng)為4.5×10-8J.m/A.g。當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，優(yōu)選選擇MHE大于1×10-8J.m/A.g的磁性材料。當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，最優(yōu)選選擇MHE大于1×10-7J.m/A.g的磁性材料。
對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度和頻率的要求也依賴于微囊的性質(zhì)。這些性質(zhì)由下面幾個(gè)參數(shù)決定ρ(g/cm3)、v(cm3)和n/cm3。
本發(fā)明方法所用的微囊應(yīng)該具有合適的尺寸以穿過(guò)患者的血管網(wǎng)絡(luò)，并在病變組織中分散和栓塞(在有或無(wú)血管活性藥物的協(xié)助下)。所用的微囊應(yīng)能夠被器官、腫瘤或組織的前毛細(xì)血管和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)所捕獲而不返回全身靜脈循環(huán)中。優(yōu)選地，微囊直徑應(yīng)大于10微米以使其進(jìn)入腫瘤的血管供應(yīng)體系，而又應(yīng)小于500微米以使其在到達(dá)腫瘤之前不在血管中栓塞。微囊尺寸大小更優(yōu)選10至100微米，最優(yōu)選30到40微米。
小于10微米的較小微囊如果能通過(guò)胞吞過(guò)程摻入腫瘤組織則也可用于本發(fā)明方法。
此外，鐵磁材料的密度應(yīng)該使微囊能被患者體內(nèi)的血流所攜帶。微囊優(yōu)選具有1～5g/cm3的密度。更優(yōu)選的密度為1.8～3g/cm3。最優(yōu)選的密度為1.8～2.2g/cm3，如2g/cm3。
采用多樣的基質(zhì)材料和制造工藝，有許多不同的方法可用于制備微囊。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式中，將包含鈷處理的γFe2O3粒子的微囊作為鐵磁材料，用Biopol基質(zhì)((R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物)使之結(jié)合。使用這種基質(zhì)，可獲得密度在1.8～2.2g/cm3和尺寸在20～50微米的磁性微囊。
微囊可由生物降解或非生物降解的材料制成。本發(fā)明所用的微囊優(yōu)選采用非生物降解材料制成，它可永久地滯留于腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)中。因此它們能反復(fù)地被用以產(chǎn)生局部化的腫瘤加熱作用。通過(guò)將長(zhǎng)有腫瘤的器官置于磁場(chǎng)中，包含在微囊中的鐵磁材料將發(fā)熱產(chǎn)生高度局部化的腫瘤加熱作用，與此同時(shí)不影響周圍的正常實(shí)質(zhì)。
微囊可以用任何適當(dāng)?shù)囊阎夹g(shù)制成(實(shí)例見(jiàn)《化工百科全書(shū)》Encydopedia of Chemical Technology,KIRKO-OTTHER,Vol.15Wiely-Interscience)。例如，可以將鐵磁性粒子加入蛋白質(zhì)溶液中，如白蛋白溶液。然后所得的蛋白質(zhì)溶液優(yōu)選被加入不斷攪動(dòng)的油相中從而形成乳液。隨后這些蛋白質(zhì)材料可用加熱或諸如戊二醛的化學(xué)試劑進(jìn)行交聯(lián)，形成包含鐵磁粒子的微囊。
在另一種方法中，可將鐵磁粒子加入含有Biopol的二氯甲烷溶液中。然后優(yōu)選將此混合物滴入一個(gè)盛有聚乙烯醇或類似物的燒杯中，同時(shí)用均勻攪拌器進(jìn)行混合。其后，應(yīng)將此混合物緩慢攪拌一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間使二氯甲烷揮發(fā)掉。于是就形成了微囊，隨后可進(jìn)行洗滌并按大小篩分。
制成微囊后，制品可按大小篩分選擇出本發(fā)明方法優(yōu)選使用尺寸的粒子。優(yōu)選地，制品也可用密度篩分來(lái)選擇具有優(yōu)選密度的粒子。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，由一種對(duì)動(dòng)物為非毒性、優(yōu)選為惰性或相容性的材料組成的，至少結(jié)合有一種鐵磁性材料的微囊被靶向地(直接或間接)輸送至患者的病變組織。此微囊然后被置于一個(gè)小于7.5×107A/s的磁場(chǎng)，持續(xù)足夠的時(shí)間對(duì)病變組織進(jìn)行治療。治療這樣的組織所需的時(shí)間依賴于微囊中產(chǎn)生的熱量，而這依賴于所用的磁場(chǎng)和所用微粒的性質(zhì)。
有多種不同的給藥途徑可用于治療患者及動(dòng)物。所選擇的具體給藥方式當(dāng)然依賴于具體的治療條件和達(dá)到所要求療效所需的微囊數(shù)目。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明方法可以用任何醫(yī)學(xué)上可接受的方式實(shí)施，此方式能夠選擇性地將微囊輸送到病變組織而不引起臨床不良反應(yīng)，并且能夠?qū)⑽⒛逸斔偷交颊叩牟∽兘M織以使微囊以一種實(shí)質(zhì)上均勻的方式遍布病變組織。這樣的給藥方式可包括非胃腸道的途徑(如皮下、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi))。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，優(yōu)選通過(guò)將微囊混懸液注射到病變組織的動(dòng)脈(或門靜脈)血流供應(yīng)體系中來(lái)輸送微囊。適于方便地非胃腸道給藥的組分包括微囊的無(wú)菌水溶液制劑，此水溶液優(yōu)選與受者血液等滲。無(wú)菌制劑可以是無(wú)毒的非胃腸道可接受稀釋劑或溶劑的注射液或混懸液。能用的可接受載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液等。
本方法中每單位體積的微囊數(shù)完全依賴于患者待治療病變組織的數(shù)量。每克組織的微囊數(shù)優(yōu)選在5,000～300,000(微囊數(shù)/g)的范圍。更優(yōu)選在10,000～100,000的范圍，最優(yōu)選在40,000～70,000的范圍。例如，n約為每立方厘米腫瘤組織中60,000個(gè)微囊。
例如，如果本發(fā)明用于治療腫瘤或癌組織，微囊應(yīng)進(jìn)入并在含腫瘤組織的血管網(wǎng)絡(luò)中栓塞以使微囊濃集于腫瘤部分而不滯留于周圍正常實(shí)質(zhì)中。
正常組織和浸潤(rùn)腫瘤的交界區(qū)域處的血管系統(tǒng)主要由含腎上腺能受體的小動(dòng)脈組成，而腫瘤內(nèi)的血管則失去這些特性。雖然腫瘤血管床幾乎沒(méi)有血流調(diào)節(jié)作用，但鄰近正常組織的腫瘤的小動(dòng)脈供血卻服從于正常的血管運(yùn)動(dòng)調(diào)控。腫瘤中這種血流調(diào)控作用的喪失正是在增加熱量輸入的情況下，為何腫瘤不能以正常組織同樣速率散熱的主要原因。這樣就導(dǎo)致了腫瘤組織的優(yōu)先加熱。
進(jìn)行性腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致腫瘤中心區(qū)域變得相對(duì)少血管和缺氧。這些區(qū)域通常仍有萎陷的血管，它們?cè)谀承┭芑钚运幬锏淖饔孟履茌斔脱鳌：需F磁性材料的微粒子進(jìn)入腫瘤組織血管床的能力可通過(guò)用血管活性藥物操縱腫瘤和周圍組織血流的方法來(lái)增強(qiáng)。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，微囊優(yōu)選在血管活性藥物控制下輸送至病變組織。更優(yōu)選地，正常實(shí)質(zhì)用血管收縮藥物處理以阻止微囊進(jìn)入組織。
載有鐵磁性材料的微囊和血管活性藥物例如血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素加β阻斷劑、加壓素、腎上腺素或其它血管活性藥物等聯(lián)合給藥可使腫瘤中心部分萎陷的微循環(huán)重新疏通并將微囊輸送至這些區(qū)域。血管活性藥物的作用消失后腫瘤中心部分又將回復(fù)到少血管和缺氧狀態(tài)，但將對(duì)高溫?fù)p傷敏感。
這樣，腫瘤血管的生理學(xué)無(wú)反應(yīng)性現(xiàn)象可以被操縱，從而使微囊選擇性靶向地輸送至腫瘤組織。將血管收縮藥物注入長(zhǎng)有腫瘤的器官的動(dòng)脈循環(huán)中會(huì)導(dǎo)致給正常組織供血的血管暫時(shí)收縮，但并不引起給腫瘤供血血管的收縮。當(dāng)注入血管活性藥物后立即將微囊導(dǎo)入動(dòng)脈循環(huán)，微囊會(huì)優(yōu)先定向至并被捕集于腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，而不在正常組織中滯留。血管活性藥物的這種作用將在幾分鐘內(nèi)消失。然而，此時(shí)微囊會(huì)牢牢地滯留于腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。相反地，血管舒張藥物可用于選擇性靶向輸送輻射保護(hù)或熱保護(hù)藥物至正常非腫瘤組織。
通過(guò)血管途徑輸送鐵磁性微囊與直接注射相比有如下優(yōu)點(diǎn)(ⅰ)微囊和血管活性藥物給藥聯(lián)合應(yīng)用動(dòng)脈輸送能使微囊在病變組織內(nèi)均勻或?qū)嵸|(zhì)上均勻分布，而不會(huì)將微囊輸送至正常實(shí)質(zhì)。與此相反，直接將微囊注射入病變組織不能使微囊平均或?qū)嵸|(zhì)上的平均分布。在這種情況下，當(dāng)微囊被注射進(jìn)病變組織時(shí)，將在注射部位周圍有最高濃度。隨著遠(yuǎn)離病灶注射位點(diǎn)，單位體積病變組織中的微囊密度逐漸降低。
(ⅱ)動(dòng)脈輸送微囊可減少遺漏繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)，而這在注射法輸送微囊中可能出現(xiàn)。
(ⅲ)動(dòng)脈輸送微囊避免了對(duì)所有腫瘤手術(shù)介入的需要。
(ⅳ)動(dòng)脈輸送微囊避免了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的可能性，而這在腫瘤被穿刺時(shí)可能會(huì)發(fā)生。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)例，載有鐵磁粒子的微囊與一種或多種血管活性藥物共同導(dǎo)入腫瘤或含有腫瘤的組織。然后用一個(gè)磁場(chǎng)作用于腫瘤位點(diǎn)來(lái)誘導(dǎo)由鐵磁粒子磁滯加熱或渦流生熱而導(dǎo)致的加熱作用。
任何能給出所需場(chǎng)強(qiáng)和頻率的磁體均可用于本發(fā)明。合適的磁體包括空心線圈或迭片硅鐵磁芯電磁鐵以及鐵氧體磁芯磁鐵。磁體可為便攜式的。
一些不同的裝置可用于產(chǎn)生符合條件的時(shí)間變化磁場(chǎng)。
一種交變磁場(chǎng)的數(shù)學(xué)描述為H(t)=H.Sin(2πft)(5)式中H(t)是在時(shí)間t時(shí)所用磁場(chǎng)的強(qiáng)度，H是所用磁場(chǎng)的最大振幅，而f是其交變頻率。任何能產(chǎn)生這樣磁場(chǎng)的裝置均可用于本發(fā)明。
當(dāng)使用一個(gè)交變磁場(chǎng)時(shí)，用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的裝置優(yōu)選地使用一種與一個(gè)電容器組相聯(lián)的電感元件，從而形成一個(gè)串聯(lián)或并聯(lián)的諧振電路。此諧振電路優(yōu)選由一個(gè)適當(dāng)?shù)木哂邢嗥ヅ渥儔浩鞯碾娫此?qū)動(dòng)。磁動(dòng)力優(yōu)選由一種合適的電感元件，諸如一個(gè)或一對(duì)線圈產(chǎn)生。在某些情況下，線圈可加上一種不導(dǎo)電的高磁導(dǎo)率磁芯改善其效果。在一個(gè)實(shí)施例中，線圈由一種低電阻金屬如銅制成。線圈優(yōu)選用一種適當(dāng)?shù)睦鋮s方式冷卻，例如循環(huán)水和液氮。更進(jìn)一步，線圈可由空心管來(lái)制造，冷卻劑從空心管中流過(guò)；或者線圈也可由很多直徑很小的絞合線，例如李茲(Litz)線組成，它被浸入冷卻劑中冷卻。
本方法所用的裝置優(yōu)選能在大到足以容納一個(gè)患者的空間區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生所需的磁場(chǎng)條件。而且，此裝置優(yōu)選能夠最大化微囊的MHE值。
本發(fā)明更進(jìn)一步的特征將在下面的實(shí)施例中更詳細(xì)地描述。然而需要理解的是，這些詳盡的描述只是出于說(shuō)明本發(fā)明的目的，而不應(yīng)被理解為是對(duì)上面概括性敘述的限定。實(shí)施例1鐵磁材料的選擇本實(shí)施例比較了在交變磁場(chǎng)中大量不同鐵磁性材料的產(chǎn)熱效率。
下述鐵磁性材料(見(jiàn)表1)由工業(yè)來(lái)源獲得表1
根據(jù)前述方法檢驗(yàn)這些磁性材料的產(chǎn)熱效率。此分析方法涉及在樣品振蕩磁強(qiáng)計(jì)或50Hz交變場(chǎng)磁強(qiáng)計(jì)中測(cè)量每種材料的磁滯回路。這些分析的結(jié)果如圖2所示。
少量上述磁性材料樣品暴露于高頻磁場(chǎng)(53kHz,28kA/m)中時(shí)放出的熱也進(jìn)行了直接測(cè)定。測(cè)定的結(jié)果如圖3所示。這些結(jié)果顯示了γFe2O3材料(鈷處理的和未處理的)在特定場(chǎng)強(qiáng)下具有明顯的更優(yōu)越產(chǎn)熱特性，反映出它們更高的MHE因子。鐵磁性微囊的制備當(dāng)場(chǎng)強(qiáng)為47.1kA/m時(shí)有最大MHE值1.05×10-7J.M/A.g的γFe2O3粒子由Bayer Chemicals獲得。將1克的γFe2O3粒子與含15％Biopol(Fluka Chemie，瑞士)的二氯甲烷溶液完全混合。將此混合物滴入一個(gè)盛有150毫升0.25％聚乙烯醇溶液(2.5克87～89％水解的PVA，分子量124,000-186,000，溶于1升水中)的燒杯中，并用一個(gè)均化攪拌器以3900-4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌將此混合物攪拌10分鐘后，再緩慢攪拌60分鐘以使二氯甲烷全部揮發(fā)。
這樣形成的微囊相繼用63、45和20微米的篩進(jìn)行洗滌。保留20到45微米間部分。然后，將微囊懸浮于經(jīng)少量丙酮稀釋、比重為2.2的二碘甲烷中。棄去所有沉降的微囊。剩余物經(jīng)洗滌后懸浮于稀釋到比重為1.8的二碘甲烷中。將沉降下來(lái)的微囊回收，洗滌后備用?；罱M織的加熱本實(shí)驗(yàn)表明用等于臨床相應(yīng)劑量的按上述方法制備的微囊能用于加熱灌注良好的活組織。
經(jīng)腎動(dòng)脈將按上述方法制備的磁性微囊注入兔腎臟。三種不同劑量，50mg、25mg、12.5mg(相應(yīng)于濃度約為125,000，62,000和31,250個(gè)微囊/立方厘米組織)的微囊分別用于各分次實(shí)驗(yàn)中。固定好溫度計(jì)探針(fluoroptic探針，Luxtron公司)以測(cè)量全腎臟各處的溫度。然后將動(dòng)物置于可產(chǎn)生交變磁場(chǎng)的裝置中，磁場(chǎng)強(qiáng)度為28kA/m，頻率為53kHz，半徑為0.05m(MHE=6.1×10-8，即磁場(chǎng)條件為f.H.r=7.4×107A/s)。開(kāi)啟磁場(chǎng)，監(jiān)測(cè)溫度約15分鐘。典型數(shù)據(jù)如圖4所示。因?yàn)槟I臟是身體中灌注程度最高的器官，因此最難于加熱，這些數(shù)據(jù)證明本發(fā)明所述方法甚至在最極端的條件下也能加熱組織。靶向加熱腫瘤本實(shí)驗(yàn)顯示，上述方法是如何能夠用于加熱肝臟腫瘤組織到達(dá)治療溫度而保持周圍健康組織不受影響的。
將少量VX2癌移植到半垂耳兔(Half lop rabbit)的肝臟表面下。當(dāng)腫瘤長(zhǎng)到大約1cm3時(shí)，將按上述方法制備的50mg微囊用5ml鹽水通過(guò)一根插于流入肝臟的肝動(dòng)脈附近的膽囊動(dòng)脈上的0.8mm O.D.導(dǎo)管注入兔子體內(nèi)。將溫度計(jì)探針固定就位以測(cè)量腫瘤壞死核心、腫瘤生長(zhǎng)邊緣、靠近腫瘤的正常肝組織以及距離更遠(yuǎn)的肝臟部位的溫度。然后將兔子置于上述的磁場(chǎng)裝置中(f.H.r=7.4×107)，開(kāi)啟磁場(chǎng)，監(jiān)測(cè)溫度。大約1小時(shí)后關(guān)閉磁場(chǎng)使溫度回復(fù)到正常值。圖5顯示了按此程序所得的一次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。腫瘤和正常組織加熱效果的差異顯而易見(jiàn)。腫瘤被加熱到并保持在治療域溫度42℃，而正常肝臟的溫度則不超過(guò)40℃。療效的評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了上述方法的療效。
上述操作過(guò)程均在無(wú)菌條件下重復(fù)。將腫瘤溫度維持在等于或高于42℃30分鐘。兔子復(fù)蘇后保留飼養(yǎng)7或14天的時(shí)間。在這些時(shí)間點(diǎn)上處死兔子，切除其肝臟并記錄腫瘤的重量。這些重量的數(shù)據(jù)與未加治療的對(duì)照組的數(shù)據(jù)都顯示在圖6中。結(jié)果表明，治療后14天時(shí)的腫瘤重量有巨大和顯著的差異。
權(quán)利要求
1．一種用于位點(diǎn)特異性治療患者病變組織的方法，它包括以下步驟(ⅰ)選擇至少一種磁性材料，當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，其磁加熱效率至少為4.5×10-8J.m/A.g；(ⅱ)將磁性材料輸送到患者病變組織；(ⅲ)將患者體內(nèi)的磁性材料置于一個(gè)線性交變的磁場(chǎng)中，其頻率大于10kHz，其場(chǎng)強(qiáng)要使場(chǎng)強(qiáng)、頻率以及暴露區(qū)域半徑的乘積小于7.5×107A/s，從而在病變組織中產(chǎn)生磁滯熱。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，重復(fù)其中的步驟(ⅰ)至(ⅲ)直到病變組織得到充分治療以至緩解疾病。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中病變組織包含至少一種癌樣生長(zhǎng)或一種或多種腫瘤。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，所選擇磁性材料的MHE值大于7×10-8J.m/A.g。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×107A/s時(shí)，所選擇的磁性材料的MHE值大于1×10-7J.m/A.g。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磁性材料為鐵磁性材料，它至少包含選自鐵、錳、砷、銻和鉍的一種元素。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磁性材料從以下物質(zhì)中選擇CrO2，金屬鐵，鈷，鎳，γ-氧化鐵，鈷處理的γ-氧化鐵，具有通式MO.Fe2O3的鐵氧體，其中M是二價(jià)金屬，鈷處理的鐵氧體，或具有一般式MO.6Fe2O3的磁鐵鉛礦型(M型)氧化物，其中M為大的二價(jià)離子。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中磁性材料是鈷處理的γ-氧化鐵化合物中的一種。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中磁性材料是未經(jīng)處理的γ-氧化鐵化合物中的一種。
10．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中磁性材料是二氧化鉻類化合物中的一種。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的磁性材料在輸送入患者體內(nèi)之前混合在一種生物相容性乳液中。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用的磁性材料結(jié)合于一種用于形成微囊的基質(zhì)中。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊結(jié)合、吸附或包含有一種細(xì)胞毒物質(zhì)，此細(xì)胞毒物質(zhì)在微囊加熱時(shí)被釋放出來(lái)。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中將電離輻射與磁場(chǎng)共同作用于病變組織部位。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中輻射由包含有放射活性化合物的微囊輸送到體內(nèi)。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中腫瘤加熱速率大于60mW/cm3。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中腫瘤加熱速率大于80mW/cm3。
18．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中腫瘤加熱速率大于100mW/cm3。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中線性交變磁場(chǎng)具有10kHz到100MHz的操作頻率。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中線性交變磁場(chǎng)具有10kHz到500kHz的操作頻率。
21．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中線性交變磁場(chǎng)具有10kHz到100kHz的操作頻率。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磁場(chǎng)具有20kHz的操作頻率。
23．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊具有適當(dāng)?shù)某叽缫灾聊芡ㄟ^(guò)患者的血管網(wǎng)絡(luò)并在病變組織中分散和栓塞。
24．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊密度在1到5g/cm3之間。
25．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊密度在1.8到3g/cm3之間。
26．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊密度在1.8到2.2g/cm3之間。
27．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中微囊密度為約2g/cm3。
28．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磁性材料用(R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物結(jié)合在一起。
29．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磁性材料用(R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物結(jié)合在一起，其密度在1.8～2.2g/cm3的范圍，其尺寸在20～50微米的范圍。
30．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中從腫瘤內(nèi)、瘤周圍或血管內(nèi)給藥等方法中選出任何一種給藥方法將磁性材料輸送到病變組織。
31．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)動(dòng)脈或靜脈血液供應(yīng)將磁性材料輸送至病變組織。
32．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將磁性材料與至少一種血管活性藥物聯(lián)合輸送到病變組織。
全文摘要
一種用于位點(diǎn)特異性治療患者病變組織的方法,它包括以下步驟:(i)選擇至一種磁性材料,當(dāng)磁場(chǎng)條件等于或小于7.5×10
文檔編號(hào)A61N2/00GK1218415SQ97194528
公開(kāi)日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月10日
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