專利名稱：雙面凸的迅速崩解劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有對稱頂部和底部表面的雙面凸藥片形狀的固體迅速崩解劑型的制造方法，及由其所取得的劑型。
由GB-A-1,548,022(US-4,305,502)已知裝填以預(yù)定量活性成分的固體迅速崩解劑型。此固體劑型包括一種承載活性成分的多孔網(wǎng)狀基體材料，此基體材料由水溶性或水分散性載體材料所組成。固體劑型由該基體材料和活性成分的冷凍溶液或冷凍懸浮液加以冷凍干燥而制得。
已開發(fā)出用冷凍干燥制備劑型的各種改良法。GB-A-2,111,423和US-4,371,561公開了以此類方法制備遇水迅速崩解的固體劑型，其中基體材料網(wǎng)狀物承載了預(yù)定量的活性成分，特別是藥物。此類劑型可供許多用途，特別是欲將活性成分以預(yù)定單位份量投予、配藥或于不同狀態(tài)的利用。例如，某些以溶液或懸浮液形式使用但以此形式運送或貯存有困難或危險的活性成分，可被轉(zhuǎn)變成一種固體型式，它可被使用者加到含水介質(zhì)中而產(chǎn)生內(nèi)含預(yù)定量活性成分的所需溶液或分散液。此外，此活性成分可為一種試劑，它可被加到已知數(shù)量的含水液體中產(chǎn)生例如可用于化學(xué)分析的標準化液體組合物。再有，該活性成分可為一種診斷性化合物，可將其加到生物樣品(如血液、尿)中，從而允許我們測定樣品中所存在的特別成分的數(shù)量。然而，該活性成分優(yōu)選為一種人類或獸醫(yī)使用的藥物。迅速溶解固體藥物劑型特別適于口服。當經(jīng)口服時，它們通常在口中迅速崩解(如，一或兩秒鐘內(nèi))，因而此劑型為特別便于人類或動物服用藥物的方法。此類劑型可用于代替?zhèn)鹘y(tǒng)的藥片、丸劑或膠囊，特別是對于難于吞下這些傳統(tǒng)劑型的患者(人類和動物等)。
US-4,642,903教示一種使用傳統(tǒng)的冷凍干燥技術(shù)制備冷凍干燥泡沫劑形的操作程序，該技術(shù)可制成迅速溶解制劑劑型。
WO-93/23017提出傳統(tǒng)的冷凍干燥方法的固有問題，即在冷凍干燥產(chǎn)品中缺乏均勻的孔隙。冷凍干燥產(chǎn)品中的均勻孔隙對于其的裝填安慰藥或具有活性成分的未裝填劑型是至關(guān)重要的。WO-93/23017涉及到一種劑型的制法，該劑形可避免斷裂和回熔，具有充足的強度及隙率且表現(xiàn)出迅速溶解的性能。
制備在口中迅速崩解固體劑型的另外方法，即固體狀態(tài)溶解技術(shù)揭示于US-5,039,540、US-A-5,215,756、US-A-5,330,764和US-5,298,261中。
GB-2,119,246涉及使用具有側(cè)壁或由底部向外岔開且在組合物表面制成至少5℃角度壁的模具，制備固體劑型的方法。當將這類下方裝填的模具冷凍干燥時，則可取得甚至更厚的固體成型物品，且因此比由垂直底部之側(cè)壁下方裝填塑模所取得的物品更為平坦。
先有技術(shù)所提供的固體劑型用于提供預(yù)定量的活性成分。由于此類產(chǎn)品的投藥伴隨著許多危險，故必須將其適當?shù)匕b，如在泡體包裝物中，且對其賦予一種同一性。
按先有技術(shù)方法所制備的固體迅速崩解劑型的包裝，特別是在大量的工業(yè)規(guī)模上，乃伴隨著若干的特殊問題。首先，此類劑型的易脆性嚴重地限制了其可能的運輸及裝卸方法。結(jié)果，任何降低固體迅速崩解劑型易脆性的方法將由于減緩了制造上的限制而極大地增加了其工業(yè)上的可用性。第二個問題直接涉及到按先有技術(shù)方法所制得的固體迅速崩解劑型的形狀，這就是劑型頂部和底部的表面經(jīng)常是不對稱的。通常底部是垂直于劑型之側(cè)壁或壁多少平坦的表面，然而頂部表面為內(nèi)凹或平坦的，視塑模裝填程度而定。頂部和底部不同的劑型，其缺點在于可能在裝填入泡體包裝物前必須進行使劑型定向的步驟(此工序包括探知各種單個劑形的方位，并選擇且處于不希望方向上的劑形并使其倒轉(zhuǎn))。
本發(fā)明提供一種解決上述所有問題的方法，這包括將對稱的凸面頂部和底部表面賦予固體迅速崩解劑型。首先，這導(dǎo)致在側(cè)壁或壁和頂部或底部表面間具有較不尖銳角度的劑型，從而降低劑型的易脆性。對稱性進一步總味著劑型一旦由其塑模移出時，其底部和頂部不再有任何不同。雙面凸形狀還有利于使劑型可通過緩和的振蕩而輕易地以其凸面表面之一躺平排列。此外，不論在制造和包裝的過程中或者于其后，都可由患者或服用劑型人士較容易地將其拾起。
依據(jù)本發(fā)明制備的固體劑型之雙面凸形狀，亦可用于將本方法與其他先有技術(shù)劑型加以區(qū)別，因此有助于預(yù)防醫(yī)生、藥劑師或最終使用者患者對于裝填在雙面凸形狀劑型上的醫(yī)藥品的服用上的錯誤。
于附圖中


圖1示出由上方觀察0.5毫升(比例5∶1)的卵形(橢圓)塑模，且圖2和3顯示出圖1塑模的兩個橫切面；圖4顯示出由上方觀察1.0毫升(比例5∶1)的小帽狀(扁圓)塑模，而圖5和6顯示出圖4塑模的兩個橫切面；圖7顯示出上方觀察0.5毫升(比例5∶1)的具有彎曲壁角的正方形塑模，而圖8和9示出該塑模的兩個橫切面；且圖10顯示出圖1的卵形塑模以及由其中所取得的相應(yīng)的雙凸面固體劑型。
圖11顯示出圓形塑模以及由其中所取得的相應(yīng)的雙面凸固體劑型。
本發(fā)明涉及到包括了多孔網(wǎng)狀基體成形材料的固體迅速崩解劑型的制造方法，該方法包括一以預(yù)定量的包括基體成形材料的含水組合物過度充填塑模，使得于塑模頂部產(chǎn)生凸彎月面；一令塑模中的含水組成物冰凍；且一將冷凍的組合物進行冷凍干燥或通過固體狀態(tài)溶解作用而除去溶劑，從而留下多孔網(wǎng)狀的基體成形材料；本方法的特征在于，塑模底部表面的形狀是頂部冷凍彎月面形狀的鏡像，鏡平面平行于塑模邊緣所界定的平面，因而產(chǎn)生劑形的形狀為具有對稱頂部和底部表面的雙面凸藥片。
含水組合物亦可經(jīng)任何傳統(tǒng)的冷卻過程予以冷凍。例如，可以通過將含水組合物在與所欲劑型大小和形狀相當?shù)念A(yù)成形塑模中進行配合然后令此塑模于冷凍托架上或于冷凍室中冷卻而被冷凍。另外，可令內(nèi)含混合液的塑模于冷凍通道中通過冷的氣體或蒸汽流，比如液氮流。在一個優(yōu)選的冷凍方法中，令組合物通過已注入液氮的冷凍通道，液氮汽化并導(dǎo)致所產(chǎn)生的氣態(tài)氮通過此組合物。另一將塑模中含水組合物冷凍的方法是將塑模用干冰圍住直到含水組合物結(jié)凍。
由冷凍溶液或懸浮液中除去溶劑的最為熟知的方法是冷凍干燥，它包括在真空下升華溶劑而令混合液脫除溶劑。若需要，于升華步驟進行前可將冷凍的組合物貯存于冷藏庫中。升華作用可通過在冷凍干燥機中，將塑模中的冷凍組合物進行減壓而進行，且視需要，可運用加熱控制以助升華。壓力可低于4mmHg(533 Pa)，比如低于0.3mmHg(40Pa)，例如0.1至0.2mmHg(13.3至26.6 Pa)甚至低于0.05mmHg(6.7Pa)。冷凍干燥機中的起始溫度例如可高至60℃，且此溫度隨著冷凍組合物溫度的升高而降低(如至40℃)。各種方法和改良法敘述于說明書剛開始的參考文獻中。亦可將冷凍組合物于冷凍干燥前由塑模移出。
劑型也可通過由冷凍樣品中除去固體溶劑的固體狀態(tài)溶解法而制得。在此不太傳統(tǒng)的方法中，將一種或多種基體成形劑溶解于或分散于第一溶劑中，然后凍結(jié)并隨之在高于或在第二溶劑固化點的溫度下及低于或在第一溶劑固化點的溫度下與第二溶劑接觸。固化狀態(tài)中的第一溶劑與第二溶劑實質(zhì)上為易混合的，而基體成形劑為實質(zhì)上不溶于第二溶劑的。因此第一溶劑實質(zhì)上由固化基體中被除去，產(chǎn)生實質(zhì)上無第一溶劑的固體基體。典型地，第一溶劑為水且第二溶劑為乙醇。
按照本發(fā)明的方法所取得的雙凸面劑型可被制成各種尺寸。塑模的體積通常在300至2,000mm3(0.3至2毫升)的范圍，而劑型的體積在350至2,500 mm3(0.35至2.5毫升)的范圍。塑模的體積優(yōu)選在350至800 mm3(0.35至0.8毫升)的范圍，而劑型的體積優(yōu)選在450至1,000mm3(0.45至1毫升)的范圍。換言之，過度充填或者塑模上方凸彎月面的體積可高達塑模本身體積的30％。概言之，該過度充填將為塑模體積的20％至我26％的范圍。此外，過度充填的程度、凸彎月面的大小受含水組合物與形成塑模邊緣材料間接觸角度及含水組合物的表面張力所限制。重要的是應(yīng)注意到過度充填愈大，則凸表面彎曲度愈高。進而這就使易脆性的降低和裝卸性能的改善兩者變?yōu)樽畲蟆?br> 塑模的最大深度一般在3.4至6mm的范圍；或者說塑模中冷凍組合物的最大厚度一般在5.0至8.5mm的范圍。此最大距離為沿著垂直于塑模邊緣軸線所測量的距離，而且通過塑模頂部彎月面的最高點和塑模底的最低點。更低的值通常不被優(yōu)選，因為得到的劑型將薄至使其強度經(jīng)常為不足，而厚度更大經(jīng)常是不希望的，因為難于有效地將所有溶劑由此類冷凍組合物中除去，特別是當使用冷凍干燥除去溶劑時。
由塑模邊緣所界定的表面面積典型為100至500mm2范圍內(nèi)，且呈圓的形狀。由于降低了易脆性，此圓的形狀有助于劑型的機械強度。
該圓的形狀可為圓形、橢圓形、長橢圓形、扁圓形或多邊形，若后者內(nèi)角290°則較佳具有圓形壁角。
塑模例如可以是比如在一個金屬板(如鋁板)上的凹窩。此板上可含有一個以上的凹窩，每個凹窩的尺寸與形狀與所需制品的尺寸相當。但此塑模亦可壓于薄膜材料的薄片上。該薄膜材料可含有一個以上的凹窩。此薄膜材料可類似于包裝制藥片及類似藥劑型式所使用的傳統(tǒng)泡體包裝物。例如，薄膜材料可由熱塑性材料經(jīng)熱成形形成的凹窩而制成。優(yōu)選的薄膜材料為加入滑石的聚丙烯薄膜或聚氯乙烯薄膜。亦可使用薄膜材料的層合物如聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯、聚氯乙烯/聚四氟乙烯或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚丙烯。
當使用冷凍干燥時，可優(yōu)選使基體材料溶液在帶涂層或襯里的塑模中冷凍，以易于脫出凍結(jié)的材料。優(yōu)選的塑模為由加入滑石粉的聚丙烯薄片所制成的熱成形杯，可任選地將接觸含水組合物的表面上烘焙以聚硅氧烷/甲基硅氧烷層而予以硅氧烷化。
塑模底部的輪廓和體積可按如下方法確定。將具有所需體積且具有平坦底部(平行于塑模邊緣)及所需彎曲形狀的第一塑模用可制備最終劑型的水溶液過度充填至所需程度，通過冷凍及除去溶劑加工成劑形。彎月面的體積可由加入塑模的體積減去塑模體積而確定，或另外由數(shù)個描述彎月面頂部表面的方程式而計算體積。此類方式包括將劑型沿著一個或以幾個對稱平面切斷，測量該對稱平面與彎月面的頂部表面交叉的橫切線并確定描述該切線的方程式。如果可確實地假設(shè)橢圓足以描述此類切線，測定主軸及次軸即可輕易地提供各方程式所需的參數(shù)。彎月面頂部表面與各種對稱平面(沿著其乃作成橫切面)的切線方程式隨后可用于推演描述彎月面頂部表面的方程式，并使用已知的積分方法計算彎月面的體積。取得此類資料，可令人計算出塑模需要如何改造以產(chǎn)生雙面凸對稱劑型。例如，可計算最初塑模的深度需要減少至何種程度以使得塑模的體積可因彎月面的體積，及隨后在塑模底部加入頂部彎月面的鏡像后而得到以減小。此步驟可以保證凸面底部具有最終使用的頂部彎月面的形狀和體積。然后將計算所得的數(shù)據(jù)提供給塑模制造商使得可在金屬中成形凸面形狀塑模。
含水組合物可為各種型式如溶液、懸浮液、分散液、乳狀液、泡沫體。此領(lǐng)域?qū)I(yè)人士可辨識出制備各者所可采用的方法。優(yōu)選使用水作為被冷凍和脫除溶劑的組合物中的溶劑。若欲改善組合物任何成分的溶解性、分散性或濕潤性，則亦可使用附加的助溶劑(如酒精)。
該劑型包括多孔的網(wǎng)狀基體成形材料，它包括
ⅰ)水溶性、可水合性凝膠或成泡材料，ⅱ)凝膠或成泡材料的硬化劑，以及選擇性地，ⅲ)一種或幾種氨基酸。
適當?shù)乃苄浴⒖伤闲阅z或成泡材料包括蛋白質(zhì)材料如明膠、明膠A、明膠B、流體明膠、改性流體明膠、明膠衍生物、白蛋白、大豆纖維蛋白、小麥和歐車前種子蛋白、馬鈴薯蛋白、木瓜蛋白酶；磷脂類如凝集層蛋卵磷脂、或卵磷脂；樹膠如阿拉伯樹膠、瓜耳樹膠、洋菜膠、刺槐豆膠、呫樹膠；黃蓍膠；多醣類如藻酸鹽(聚甘露糖醛酸)、脫乙酰殼多糖、角叉菜膠、葡聚糖、糊精、麥芽精(麥芽糊精)、果膠(聚半乳糖醛酸)、微晶纖維素、玉米漿固體、蒟蒻粉、米粉、小麥麩蛋白；合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、羥乙基纖維素；和多肽/蛋白質(zhì)或多醣配合物如明膠-阿拉伯膠配合物，各為單獨或以組合。
適當?shù)挠不瘎┌▎熙鳖悺⒅本€和環(huán)狀低聚糖和多醣類，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、半乳糖、海藻糖；環(huán)狀糖類如環(huán)糊精如3-環(huán)糊精和2-羥丙基-β-環(huán)糊精；葡聚糖、糊精；還包括無機物質(zhì)如磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鎂鋁、三硅酸鎂、天然粘土、或它們的組合。優(yōu)選的硬化劑為甘露糖醇。
適當?shù)陌被峋哂?至12個碳原子，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸、或其組合。甘氨酸是優(yōu)選的氨基酸。含有甘氨酸作為基體形成體之一的劑型具有數(shù)個優(yōu)點于含水介質(zhì)中快速溶解并崩散、宜人風味和口感、營養(yǎng)價值、低卡路里含量且非生齲性。特別重要的是此類劑型可以以最低的斷裂或回熔被制成，而且其具有均勻的孔隙率及充足的操作強度，即在正常制造和儲運條件下可抵抗崩解或破碎。后者性質(zhì)有助后裝填方法的可行性，用這種方法在安慰劑或未裝填劑形上裝填活性成分。
優(yōu)選的基體成形劑包括制藥級明膠類、果膠類(非水解、部分水解或經(jīng)水解)、甘氨酸和山梨糖醇?；w成形劑的特優(yōu)組合包括明膠、甘氨酸和山梨糖醇。
下列段落中所述百分比和比率均為重量比。
制備基體所用材料的溶液成分或分散液可含有0.1％至15％重量的凝膠或泡體成形材料，特別為1％至5％，更優(yōu)選為1.2％至3％。它可再含有0.5％至10％，特別為0.8％至2.5％重量的氨基酸及0.5％至10％，特別為1％至4％的硬化劑，其余部分可為后述的溶劑和次要成分。
此些材料間的比率可在特定范圍內(nèi)變化。特別為氨基酸總量相對于水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料的重量比為1∶1至1∶3。優(yōu)選的比率為1.5∶1。水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料相對于硬化劑的重量比為2∶1至1∶2。優(yōu)選的比率為1.5∶2。
典型地，非溶劑成分總量相對于含水組合物中水分的重量比為約1∶9至1∶33，特別為約1∶13至1∶30的范圍內(nèi)，例如約1∶20。
固體迅速溶解劑型可有許多用途，特別用于欲將活性成分以預(yù)定單位份量投予、配藥或于不同狀態(tài)的利用中。活性成分特別是人類或獸醫(yī)用藥物。
在固體迅速溶解劑型中所使用的活性成分可以涂糖衣的形式存在。例如，它可以以顆粒型式存在，而活性成分的顆?？捎眠m當?shù)奶且聞┩可咸且?，使其在稀釋劑、懸浮劑或口部或其他粘膜腔的含水環(huán)境、或其他可溶解或破壞該活性成分的環(huán)境條件過程中受到保護。此糖衣材料可選自本質(zhì)為親水性或斥水性的天然或合成聚合物或其他的斥水性材料如脂肪酸、甘油酯、三酸甘油酯及其混合物。以此方式，活性或生物活性劑的味道可被遮蔽，同時允許固體劑型在接觸生理性稀釋劑時迅速溶解。依據(jù)本發(fā)明可包糖衣的苦味活性成分例子包括撲熱息痛、布洛芬、氯苯那敏順丁烯二酸鹽、假麻黃堿、右旋甲氧甲基嗎啡喃、西沙比利、哌雙咪酮、雷絲哌酮。制藥應(yīng)用包括具有粘膜吸附性或預(yù)定以控制速率供給藥物的劑型；預(yù)定在眼中、陰道、直腸及其他體孔中供給藥物的劑量單位；預(yù)定取代液體配方的固體劑型；再溶解(再組成)后用于局部涂敷的干燥加藥制劑；局部涂敷用的加藥單位或片狀制劑；表現(xiàn)出感官不良性能藥物的更可口劑型制劑；將藥物以口服給藥的方式給予難以吞下藥片或膠囊人士的劑型。
次要成分如營養(yǎng)物類、維生素類、其他活性成分、增甜劑類、調(diào)味劑類、色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強劑類、礦物類、診斷劑類、肥料類和殺昆蟲劑類，亦可混合至劑型的配方中。
制成溶液或懸浮液的劑型還可含有前述的次要成分。可加入樹膠或聚丙烯酸聚合物及其鹽類(亦被稱為碳聚物或羧乙烯基聚合物、如CarbopolTM)以增加粘度、或?qū)⒒旌衔锏某煞直３钟趹腋B(tài)。
本發(fā)明還提供經(jīng)前述任一方法所取得的雙面凸、固體迅速崩解劑型。
依本發(fā)明方法所制得的雙面凸藥片的崩解速度完全或至少大部分取決于所選擇的基體成形劑、其濃度和固化作用/脫溶劑化作用過程的條件。特別是，下述例子中所述尺寸的劑型將迅速地溶解或分散，例如，少于大約10秒且通常更快，如少于約5秒鐘到或甚至更少，比如1至2秒之間。
劑型在水中在比如少于10秒鐘內(nèi)迅速地分散。測定劑型的崩解時間以決定其是否可使用如英國藥典(1980，第Ⅱ冊，附錄ⅫA)所述的標準藥片崩散裝置用水充分迅速地崩解，但是要用不銹鋼40目篩代替標準的2.00毫米鐵絲網(wǎng)篩。將樣品產(chǎn)品置入保持于水表面上的干燥管中。開啟裝置并將樣品于20℃下浸入水中。樣品應(yīng)分散在液體表面上，且任何固體殘渣應(yīng)于10秒內(nèi)，優(yōu)選在5秒內(nèi)，理想在1至2秒內(nèi)通過40目篩。
本發(fā)明進一步以下列實施例予以闡明，其中活性成分為藥劑。應(yīng)明了依據(jù)本發(fā)明的方法及由其所得的劑型可應(yīng)用于其他許多類型的活性成分。實驗部分界定依據(jù)本發(fā)明凸面塑模的若干必須參數(shù)表示在下表中1中。列出下列參數(shù)Vt劑型體積Sc塑模邊緣所界定的表面Hc垂直于Sc的塑模側(cè)壁高度Hm彎月面高度(也為塑模凸面底部的深度)Ht劑型總高度=Hc+2Hm曲線1(2)界定描述彎月面頂部表面沿著一個對稱平面與第一(第二)相交橫切面交叉的橢圓曲線的主軸及次軸值Vc以Sc×Hc所得塑模部分的體積Vm以(Vt-Vc)/2所得的彎月面或塑模凸面底部的體積正方形藥片示于圖7、扁圓形藥片示于圖4、卵形藥片示于圖1和圖10，且圓形藥片示于圖11。
表1
<p>表1(續(xù))
權(quán)利要求
1．一種制造包括多孔網(wǎng)狀基體成形材料的固體迅速崩解劑型的方法，該方法包括-以預(yù)定量的包括基體成形材料的含水組合物過度充填塑模，使得于塑模頂部產(chǎn)生凸彎月面；-令塑模中的含水組成物冰凍；且-將冷凍的組合物進行冷凍干燥或通過固體狀態(tài)溶解作用而除去溶劑，從而留下多孔網(wǎng)狀的基體成形材料；本方法的特征在于塑模底部表面的形狀是頂部冷凍彎月面形狀的鏡像，鏡平面平行于塑模邊緣所界定的平面，因而產(chǎn)生劑形的形狀為具有對稱頂部和底部表面的雙面凸藥片。
2．如權(quán)利要求1的方法，其中塑模體積在300至2,000mm3(0.3至2毫升)的范圍，而劑型體積在350至2,500mm3(0.35至2.5毫升)的范圍。
3．如權(quán)利要求2的方法，其中塑模體積在350至800mm3(0.35至0.8毫升)的范圍，而劑型體積在450至1,000mm3(0.45至1毫升)的范圍。
4．如權(quán)利要求1的方法，其中塑模的最大深度在3.4至6mm的范圍；或者塑模中冷凍組合物的最大厚度在5.0至8.5mm的范圍。
5．如權(quán)利要求1的方法，其中塑模邊緣所界定的表面面積在在100至500mm2的范圍，且具有圓形形狀。
6．如權(quán)利要求5的方法，其中該圓形形狀為圓形、橢圓形、長橢圓形、扁圓形或多邊形，若后者內(nèi)角290°則為具有圓角。
7．如權(quán)利要求1的方法，其中塑模為一種在薄膜塑膠材料薄片中或在金屬板上的凹窩。
8．如權(quán)利要求7的方法，其中塑模為一種聚丙烯薄片的熱成型杯，其表面選擇性地被硅氧烷化。
9．如權(quán)利要求1的方法，其中含水組合物呈溶液、懸浮液、分散液、乳狀液、或泡體型式。
10．如權(quán)利要求9的方法，其中基體成形材料包括ⅰ)水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料，ⅱ)凝膠或泡體成形材料的硬化劑，以及選擇性地，ⅲ)一種或多種氨基酸。
11．如權(quán)利要求10的方法，其中凝膠或泡體成形材料為蛋白質(zhì)材料如明膠、明膠A、明膠B、流體明膠、改性流體明膠、明膠衍生物、白蛋白、大豆纖維蛋白、小麥和歐車前種子蛋白、馬鈴薯蛋白、木瓜蛋白酶；磷脂類如凝集層蛋卵磷脂、或卵磷脂；樹膠如阿拉伯樹膠、瓜耳樹膠、洋菜膠、刺槐豆膠、呫樹膠；黃蓍膠；多醣類如藻酸鹽(聚甘露糖醛酸)、脫乙酰殼多糖、角叉菜膠、葡聚糖、糊精、麥芽精(麥芽糊精)、果膠(聚半乳糖醛酸)、微晶狀纖維素、玉米漿固體、蒟蒻粉、米粉、小麥麩蛋白；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、羥乙基纖維素；和多肽/蛋白質(zhì)或多醣配合物如明膠-阿拉伯膠配合物，各為單獨或以組合。
12．如權(quán)利要求12的方法，其中硬化材料為單醣、直線或環(huán)狀低聚醣、多醣、或無機物質(zhì)、或其組合。
13．如權(quán)利要求12的方法，其中硬化材料為甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、半乳糖、海藻糖；環(huán)狀糖選自β-環(huán)糊精和2-羥丙基β環(huán)糊精、葡聚糖、糊精、無機物質(zhì)選自磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鎂鋁、三硅酸鎂、天然粘土、或其組合。
14．如權(quán)利要求10的方法，其中氨基酸為甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L異亮氨酸、L-苯基丙胺酸、或其組合。
15．如權(quán)利要求10的方法，其中基體成形材料包括ⅰ)0.1％至15％(w/w)的水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料；ⅱ)0.5％至10％(w/w)的凝膠或泡體成形材料的硬化劑；以及選擇性地；ⅲ)0.5％至10％(w/w)的一種或幾種氨基酸。
16．如權(quán)利要求1 5的方法，其中基體成形材料包括ⅰ)1.2％至3％(w/w)的水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料；ⅱ)1％至4％(w/w)的凝膠或泡體成形材料的硬化劑；以及選擇性地；ⅲ)0.8％至2.5％(w/w)的一種或幾種氨基酸。
17．如權(quán)利要求10的方法，其中氨基酸總量相對于水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料的重量比為1∶1至1∶3；水溶性可水合性凝膠或泡體成形材料相對于硬化劑的重量比為2∶1至1∶2；且非溶劑成分總量相對于含水組合物中水分的重量比為1∶9至1∶33。
18．如權(quán)利要求17的方法，其中氨基酸總量相對于水溶性、可水合性凝膠或泡體成形材料的重量比為1∶1.5；水溶性可水合性凝膠或泡體成形材料相對于硬化劑的重量比為1.5∶2；且非溶劑成分總量相對于含水組合物中水分的重量比為1∶13至1∶30。
19．如權(quán)利要求1的方法，其中含水組合物含有一種人類或獸醫(yī)用的藥物作為活性成分。
20．如權(quán)利要求19的方法，其中含水組合物還含有營養(yǎng)物類、維生素類、其他活性成分、增甜劑類、調(diào)味劑類、著色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強劑類、礦物類、診斷劑類、肥料類或殺昆蟲劑類。
21．如權(quán)利要求19的方法，其中藥物為西沙比利〔(±)-順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基-芐酰胺單水合物。
22．如權(quán)利要求1的方法，其中基體材料可于20℃下在10秒鐘內(nèi)被水所崩解。
23．可由權(quán)利要求1至22中任一項的方法得到的一種固體迅速崩解劑型。
24．在權(quán)利要求1至22中任一項方法中使用的薄膜塑性材料制成或金屬制成的薄片，它包括以規(guī)則型式排列的多個塑模，其特征在于，各塑模底部表面的形狀為頂部預(yù)定凸彎月面形狀的鏡像、鏡平面平行于塑模邊緣所界定的平面，因而該薄片適合于制備成形為具有對稱頂部和底部表面的雙凸藥片劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有對稱頂部和底部表面的雙面凸藥片形狀的固體迅速崩解劑型的制造方法,及由其所取得的劑型。
文檔編號A61K9/20GK1222075SQ97195603
公開日1999年7月7日 申請日期1997年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月17日
發(fā)明者J·勞倫斯, G·W·波薩格 申請人:詹森藥業(yè)有限公司