專利名稱：減少或消除術后粘著形成的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及發(fā)現使用可生物降解的聚合物組合物可以防止或減少術后兩位置之間的粘連，并由此有效減少和在某些情況下確實防止術后恢復開始階段經常發(fā)生的手術后粘著。
背景技術：
術后恢復或炎性疾病的主要臨床問題是在手術或發(fā)病后愈合過程的開始階段發(fā)生粘著。粘著是一種形成異常組織連接的病癥。形成的這些連接可以損害身體功能、產生不育癥、阻塞腸和其它胃腸道部分(腸阻塞)以及產生全身不舒適，如骨盆痛。這種病癥可以具有生命危險。粘著的最常見形式發(fā)生在外傷手術后，雖然粘著可以發(fā)生在其它病變或事件中，如骨盆炎癥、機械損傷、放射治療和外來物質的存在。
為防止術后粘著人們已作過各種嘗試。例如，使用腹腔灌洗、肝素化的溶液、前凝血質、改進手術技術，如使用顯微鏡或腹腔鏡手術技術、取消手術手套的滑石粉、使用較小的縫線和使用旨在使絨膜表面對合最小化的物理屏障(膜、凝膠或溶液)，已經全部作過嘗試。但遺憾的是用這些方法所見成效很有限。為限制組織對合而設計的各種形式的屏障物質，如膜和粘性腹膜內溶液，也僅偶爾有過有限的成功。其中最好的屏障物質包括纖維素類屏障、聚四氟乙烯物質和葡萄聚糖溶液。而且，據證明許多基于聚乳酸、聚乙醇酸和兩種的共聚物的膜是不成功的。事實上，大部分屏障物質是失敗的，因為這些物質可以誘導不幸的生物效應，如異物反應。
在授予胡貝爾(Hubbell)等的US專利5,410,016中涉及了作為粘著屏障使用的光聚合可生物降解性凝膠，用它作為控制釋放體系用于藥物，以提供對組織表面的臨時保護，并且用于使組織粘著或封閉在一起。胡貝爾等發(fā)現了各末端包含光聚合基團的水溶性大分子單體，在光聚合步驟之前將它們給藥或放在組織上。給藥之后，大分子單體原位光聚合，在組織上產生交聯(lián)的聚合物。胡貝爾等人的方法缺點為它是一個累贅的系統(tǒng)，需要附加的設備和專門技術，增加了處理的費用。此外，該方法的缺點是患者在手術期間或手術之后必須接受能量輻射以聚合大分子單體，可能危害到無菌性并且使手術過程復雜化和延長。說到聚合大分子單體使用的系統(tǒng)的性質，胡貝爾系統(tǒng)產生高交聯(lián)點密度的聚合物，其結構多少有些薄弱。與胡貝爾的聚合物相反，本發(fā)明是使用了用于患者之前聚合的聚合物(“預聚合的”)。
理想地，防止粘著的物理屏障應當是完全可吸收的和不反應的。另外，它應當在留在體內的位置中，具有最小的縫合或連合。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供可以用于基本上防止組織與組織粘著、以及組織和植入物及器件之間粘著的聚合物屏障。
本發(fā)明另外的目的是提供膜狀、其它固體結構如棒狀、圓柱狀、多孔結構如泡沫、分散液、粘性溶液、液體聚合物、噴劑或凝膠形式的聚合物物質，該物質可容易給藥并且在術后具有均勻的結果。
本發(fā)明的另一個目的是提供可以用于基本上防止粘著和可以有效投遞生物活性劑的聚合物物質。
本發(fā)明還有一個目的是提供可以以具有可接受強度的各種制劑生產的可生物吸收的聚合物物質，它對患者組織是非反應性的并且是可生物吸收的。
本發(fā)明還有一個目的是提供可以以各種形式使用，如膜、諸如棒和圓柱的其它結構、泡沫、凝膠、分散液、液體聚合物、噴劑或粘性溶液形式的聚合物屏障，以提供給藥和使用的柔韌性。
本發(fā)明的這些和/或其它目的可以從以下關于本發(fā)明的詳細描述中很容易地達到。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用基本上整體和相對快可生物吸收的聚合物物質來消除或減少術后組織粘著的方法。本發(fā)明聚合物中產生有利效果的這些特征的結合導致了基本上減少甚至消除術后粘著。再者，本發(fā)明的方法操作簡單經濟，不需要附加或昂貴的設備。與現有技術的方法不同，本發(fā)明在無菌條件下使用，不作保持無菌的額外工作，也不必要求照射患者。此外，本發(fā)明中使用的某些聚合物(如膜或聚合物的相對預成型結構)表現出足夠的強度和柔韌性，能夠順應需要被保護的位置，并且縫合后聚合物結構保留在手術時的位置。
目前發(fā)現本發(fā)明的聚合物能夠產生整體屏障，在減少甚至完全消除術后粘著中得到有利的使用。本方法包括冒發(fā)展成粘著的危險將包含AB二嵌段聚合物(優(yōu)選為二元二嵌段聚合物，如下作更詳細討論)或ABA三嵌段聚合物的聚合物組合物給藥或附加在患者體內的區(qū)域，其中嵌段是經過擴鏈的、偶合的和/或交聯(lián)的。優(yōu)選，A嵌段包括脂族酯單元，更優(yōu)選來自羥酸單元或其環(huán)狀二聚物等，甚至優(yōu)選α-羥酸單元。在很多實施方案中，所說的方法包括將該聚合物組合物給藥于患者體內進行過手術修補或切除的位置。本發(fā)明中，聚合物質提供了防止粘著形成的屏障。在防護時期之后，聚合物將降解并將被吸收在患者體內和/或從患者體內排泄出。根據本發(fā)明的方法，有關外來物身體反應或非吸收問題得到有效的減少或防止。
聚合物可以以各種形式給藥，如膜狀、其它結構包括棒狀、圓柱狀、泡沫、分散液、粘性溶液、液體聚合物、噴劑或凝膠。聚合物在手術位置中采用的形式取決于手術進行的類型或需要處理的病癥和需要處理的部位。此外，需要將聚合物投遞到體內的特定部位是決定聚合物投遞形式的因素。在事實上的任何手術后本方法均可以使用以防止術后恢復期間開始階段發(fā)生的組織粘著。因此，在組織修補或切除的所有應用中，本發(fā)明的聚合物均可找到防止粘著的用途。通常來說，該聚合物用來防止手術過程和其它病癥包括某些疾病之后發(fā)生的組織對組織粘著以及組織與植入物或器件之間粘著。
本聚合物優(yōu)選是基于聚酯/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是優(yōu)選包含脂族酯單元的聚合物，該脂族酯單元優(yōu)選得自羥酸單元或其環(huán)狀二聚物等，更優(yōu)選α-羥酸單元或其環(huán)狀二聚物等，例如相關的酯或內酯。優(yōu)選A嵌段包含得自脂族α-羥基羧酸或相關酸、酯或類似化合物如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯，或相關脂族羥基羧酸或酯(內酯)如β-丙醇酸內酯、ε-己內酯、δ-戊二內酯、δ-戊內酯、β-丁內酯、新戊內酯、α,α-二乙基丙醇酸內酯、碳酸亞乙酯、1,3-亞丙基碳酸酯、γ-丁內酯、對二噁烷酮(p-dioxanone)、1,4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四酸、水楊酸的環(huán)酯及其混合物的α-羥酸單元。本發(fā)明優(yōu)選使用α-羥酸。本發(fā)明使用的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物的A嵌段優(yōu)選包括聚(α-羥基羧酸)，例如聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)和聚(D,L-乳酸)，因為這些聚合物將被降解并且產生可以被患者代謝的單體單元。本發(fā)明使用的三嵌段聚合物中的B嵌段優(yōu)選是羥基、羧酸或胺末端的聚(氧化烯)嵌段(優(yōu)選羥基末端的)并且更優(yōu)選是聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。
上述三嵌段聚合物或二嵌段聚合物優(yōu)選是羥基封端的，并且是使用雙官能擴鏈劑擴鏈的，如二異氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二酰基鹵化物的基團以便使三嵌段聚合物擴鏈成高分子量聚合物鏈。或者，三嵌段聚合物可以是羧酸部分或酯基(可以直接反應為酯基，活化為“活性”酯基或之后成活性酰基如?；u化物)或異氰酸酯基封端的，然后和雙官能擴鏈劑如二醇、二胺、羥基胺，或者聚氧乙烯(聚乙二醇)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物的擴鏈劑(特別是，在水溶性或水分散性凝膠、分散液或粘性溶液中)反應，產生擴鏈的聚合物，優(yōu)選具有高分子量。事實上本發(fā)明的聚合物優(yōu)選包含擴鏈的分子量相對高的三聚物，或在所說分子量范圍內的二聚物，提供有利作為各種形式屏障使用的聚合物特征，其中包括預形成結構如膜、棒、管、珠、泡沫或環(huán)或者分散液、噴劑、凝膠、液體聚合物、粘性液體和粘性溶液。
在本發(fā)明的某些方面，本發(fā)明優(yōu)選使用的聚合物具有下列特征它們是預聚合的、擴鏈的、基本上是不交聯(lián)的和可生物降解的。在其它情況下，聚合物可以交聯(lián)。優(yōu)選聚合物還是非反應性的，即它們不產生不希望或不利的組織反應。本發(fā)明的聚合物作為減少或防止粘著的屏障物質使用是有利的。本發(fā)明以各種預聚結構如膜使用的聚合物具有足夠的柔韌性使聚合物能夠基本上順應所需處理組織的表面，同時具有足夠的強度起到整體的功能，因此對縫合物質到組織中是有效的屏障。以本發(fā)明其它形式如凝膠、分散液和粘性溶液使用的聚合物也具有投遞給體內位置并防止粘著的足夠的整體性，同時聚合物是水溶性的和/或水分散性的，便于投遞。
本發(fā)明中，PELA表示包含聚(氧化乙烯)和聚(乳酸)嵌段，用二異氰酸酯首選二異氰酸己二酯擴鏈的優(yōu)選聚合物的一般名稱。PELA聚合物關于其組成一般是由聚(氧化乙烯)鏈的平均分子量和由其(EO/LA)比來指定，其中EO是存在的氧化乙烯單元的數，LA是存在的乳酰單元(酯單元)的總數。EO/LA比的一般定義如下給出。
在本發(fā)明中，ABA三嵌段聚合物優(yōu)選是包含聚(羥酸)嵌段和聚(氧化烯)嵌段、優(yōu)選聚(α-羥酸)嵌段和乙二醇、二乙二醇和聚(氧化乙烯)鏈或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物的基本上不溶于水的單元。本聚合物中ABA三嵌段聚合物的A嵌段是可生物降解的并且大小為從一個單體單元(A嵌段中的單體單元可認為是乳酸、乙醇酸或相關的羥酸(酯)單元，其中使用包含一個以上羥酸單元的丙交酯和/或乙交酯或相關反應物產生A嵌段)到約400或更多個單體單元，優(yōu)選約4-約50單元范圍的大小，更優(yōu)選約6-約30個單元，甚至更優(yōu)選約8-約16個單體單元，其長度取決于本發(fā)明三嵌段聚合物中和A嵌段結合的B嵌段的長度或分子量。注意到根據所形成的ABA三嵌段聚合物的總的物理性質和B嵌段的大小，A嵌段的大小可以完全落在上述范圍之外。
如上所述，A嵌段優(yōu)選得自α-羥酸，更優(yōu)選得自乙醇酸、乳酸(優(yōu)選L或D,L混合物，以促進生物可吸收性)或其混合物的單元，以乙交酯或丙交酯反應物的形式(以下更詳細描述)。在用于減少或防止術后粘著的最終聚合物中，A嵌段意在于基質中產生硬區(qū)域并且一般給聚合物提供強度和結構整體性。A嵌段是不溶于水的，并且其大小是和水溶性/水分散性的B嵌段相結合，以便優(yōu)選促進ABA三嵌段聚合物中A和B嵌段之間的相分離，和最終的聚合物用于防止或減少粘著。因此，A嵌段構成了最終聚合物的主要結構特征，它結合B嵌段導致了聚合物具有顯著的抗粘著特性(據信是由B嵌段構成的)，以及由嵌段A構成的強度、結構整體性和可生物降解性。此外，在本發(fā)明的某些實施方案中，A嵌段的長度據信對提供物質具有相分離微結構是重要的。
B嵌段優(yōu)選包含聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物和其它富含PEO-鏈，它落在分子量(Mw)如下定義的范圍內。B嵌段的大小可以優(yōu)選約100Da(道爾頓單位)到約200,000Da或更高，更優(yōu)選約400Da到約20,000Da。甚至更優(yōu)選，B嵌段是約400Da到約10,000Da的聚(氧化乙烯)。按照本發(fā)明的教導，本領域技術人員知道怎樣根據最終所需制劑的類型和其給藥特性來改變B嵌段和A嵌段的長度，以提供聚合物具有顯著的抗粘著特性。
本發(fā)明的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物根據B嵌段[優(yōu)選，聚(氧化乙烯)，這時重復單元是氧化乙烯單元]的長度(單體重復單元數)除以ABA三嵌段聚合物的兩個A嵌段(優(yōu)選α-羥酸如乳酸)或AB二嵌段聚合物的A嵌段中的單體單元總數來作一般性描述。這個比即指EO/LA比。按照本發(fā)明包含被擴鏈、偶合或交聯(lián)的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物也可以從聚合物EO/LA比的方面來描述，其中EO/LA比簡單表示整個聚合物中氧化烯單元與單體單元的比。整個聚合物的EO/LA比可通過NMR分析測定。這些聚合物還可以根據它們的組成通過聚(氧化乙烯)(PEG)鏈的平均分子量和通過PEG鏈在三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或整個聚合物中的重量百分比來指定。但應當注意在擴鏈劑、偶合劑或交聯(lián)劑包含聚(氧化乙烯)鏈的情況下，聚合物的EO/LA比與ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中發(fā)現EO/LA比相當不同(由于擴鏈劑的EO分布，EO的總量可以變得相當大，結果是聚合物的EO/LA比顯著大于ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物)。同樣，在這種聚合物中發(fā)現的PEG的重量百分比也可能非常不同于在ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的發(fā)現。
不受表示方式的限制，EO/LA比的概念舉例說明可以是按聚(氧化乙烯)-乳酸嵌段共聚物(PELA)6,000/3.8描述的聚合物，它是包含PEG鏈的二異氰酸己二酯的擴鏈的ABA三嵌段聚合物共聚物，其中PEG鏈的平均分子量6,000且EO/LA為3.8。因此，該聚合物的三嵌段聚合物包含6,000分子量的PEG片斷，對B嵌段包含大約136氧化乙烯單元且A嵌段各平均包含大約18LA單元?；蛘撸嗤木酆衔锟梢园?,000/69.8％來指定，其中6,000是PEG鏈的平均分子量，且69.8％是PEG在ABA三嵌段聚合物中的重量百分比。對該PELA6,000/3.8聚合物，三嵌段聚合物的分子量為大約8592(6,000是對PEG鏈，并且兩個聚(乳酸)A嵌段各具有大約1296的分子量，兩個A嵌段的總分子量為2592)。因此，PEG嵌段在該三嵌段聚合物中的重量百分比為69.8％(6,000/8592)。
或者，例如，上述的ABA三嵌段聚合物可以是用以下擴鏈劑擴鏈的HDI-PEG4000-HDI，它是通過將分子量4000的聚(氧化乙烯)鏈和兩摩爾二異氰酸己二酯反應形成的。在該擴鏈劑和ABA三嵌段聚合物反應之后，以上段落中所述的重復單元是[(LA)18-PEG6000-(LA)18-HDI-PEG4000HDI-]。三嵌段聚合物的分子量為8592(6000+2×18×72=2592)，并且大分子二異氰酸酯擴鏈劑的分子量為2×168(兩個HDI分子)+4000(PEG鏈)。因此，重復單元的MW是8592+4336=12928。重復單元中PEG的重量％為77.4％(6000+4000=10000；10,000/12928)。關于重復單元的EO/LA比，我們有10000總PEG MW，它包含10000/44EO單元=227.3EO單元。這些單位除以存在的36 LA單元得到比值6.3。由于在某些時候定義平均PEG MW是困難的，既然我們可以得到例如大約6000的平均MW，這可能是PEG在三嵌段聚合物中10000和在擴鏈劑中2000的結果，或是三嵌段聚合物或擴鏈劑中各簡單有6000的PEG鏈。因此，我們上述的示例性聚合物PELA是6000/4000/77.4％。
本發(fā)明聚合物的優(yōu)選EO/LA比為約0.1-約100或更多，優(yōu)選約0.5-約30，更優(yōu)選約0.5-約10.0，更優(yōu)選約1.0-約5.0，更優(yōu)選約1.5-約4.5，甚至更優(yōu)選約2.5-約3.5，首選約3.0。在某些情況下，EO/LA比根據聚合物的所需最終特性可以落在上述范圍以外。單個聚合物的優(yōu)選EO/LA比根據B嵌段的大小和所用的擴鏈劑的類型也可以不同。在某些實施方案中，當三嵌段聚合物中B嵌段的大小(分子量)增加，優(yōu)選的EO/LA比趨向于多少小于其中B嵌段大小較小的三嵌段聚合物和聚合物。
本聚合物產生的抗粘著屏障的特制特性是基于結合(a)理論上是因為PEG(B嵌段)片斷而增強的抗粘著特性；(b)聚酯、優(yōu)選聚(羥酸)A嵌段的可生物降解性；和(c)源自聚合物基質部分相分離的微結構的機械特性。
聚合物作為粘著屏障的有效性和PEG(B嵌段)含量有關。較高PEG含量產生較大的抗粘著活性，但同時產生聚合物快速降解。由于需要屏障在分離的相關組織中保留一定的時間，因此最佳的EO/LA比是最大PEG含量和生物所需保留時間的結合。在認定這些基本的認識中，初步的動物數據指示本發(fā)明的聚合物包含6,000分子量的PEG鏈和具有大約3.0的EO/LA比，作為抗粘著屏障顯示出最佳的特性。
基于本發(fā)明的教導，本領域技術人員現在知道怎樣改變以提供聚合物具有優(yōu)異結構整體性、可生物降解性和基本上防止術后粘著活性的方式改變A嵌段對B嵌段的長度。
本發(fā)明的聚合物是預聚合的、擴鏈的和達到高分子量。聚合物可以是非交聯(lián)的或交聯(lián)的。為增加所生產的聚合物的分子量，封端的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物(可以是羥基、胺或羧酸基團封端的)是使用雙官能化合物如二異氰酸酯、二羧酸化合物或二羧酸衍生物如二?；u化物擴鏈的。擴鏈劑或交聯(lián)劑和本發(fā)明ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物反應形成的產物將取決于ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物(或相關的多元二嵌段聚合物)上親核(或親電)部分或擴鏈劑或交聯(lián)劑上親電(或親核)部分的化學性質。反應產物可以有很大的區(qū)別，產生不同的部分，如尿烷基、酯基、脲基和酰胺基。例如，當ABA三嵌段聚合物(羥基末端)和二異氰酸酯擴鏈劑反應時，產物是尿烷擴鏈的聚合物。在氨基末端的ABA三嵌段聚合物和二異氰酸酯擴鏈劑反應的情況中，產物是脲。當羧酸基末端的ABA三嵌段聚合物(可以轉化成酐或酰基鹵化物)和胺末端的擴鏈劑或交聯(lián)劑反應時，產物是酰胺。優(yōu)選，親核封端的三嵌段聚合物是用二異氰酸酯化合物擴鏈的，以便生產出本發(fā)明的擴鏈聚合物，雖然化學手段如上解釋可以有很大不同。
當為例如膜的結構時，使用擴鏈劑來使三嵌段聚合物具有較大的分子量，由此增強結構的整體性。當為凝膠、液體聚合物和/或粘性溶液時，擴鏈劑或交聯(lián)劑不僅提供高分子量、粘度控制和結構整體性，還提供和這些聚合物在水中的水溶性和/或分散性相一致的水溶性/分散性，以及將這些聚合物給藥到患者體內的位置。因此，可以使用擴鏈劑來提供很多益處而不是使用縮小A嵌段的手段，后者會阻礙有益的形態(tài)和機械效果。
本發(fā)明的最終聚合物可以是非水溶性的或在某種液體、粘性溶液和/或凝膠使用中可以吸收顯著量的水。本發(fā)明的某些聚合物是水溶性的，尤其是當聚合物具有高EO/LA比。
本發(fā)明的聚合物除是擴鏈的還可以是交聯(lián)的。除了交聯(lián)劑包含至少三個活性官能團，與一般僅包含兩個活性官能團的擴鏈劑不同外，交聯(lián)劑可以和本發(fā)明所用的擴鏈劑相類似。
因此本發(fā)明涉及聚合物組合物和基本上減少或防止患者組織粘著的方法，所說方法包括將患者的損傷組織暴露給以各種形式的本發(fā)明的聚合物組合物，所說的形式其中例如膜狀、粘性溶液或凝膠狀。根據所要治療的組織類型、發(fā)生的損傷程度、手術過程進行的性質和聚合物給藥的方式，使用不同形式如整體膜、分散液以及凝膠或粘性溶液的本發(fā)明聚合物組合物是有利的。本發(fā)明的聚合物可以和任何類型的手術過程結合使用，特別是腹內、腹膜內或在骨盆內的手術。更具體說，本發(fā)明的聚合物可以和肌與骨骼手術、腹部手術、婦科手術、眼科、矯形外科、中樞神經系統(tǒng)、心血管、和子宮內修補結合使用來基本上減少或防止粘著。發(fā)明的詳細描述以下術語將在整個說明書中使用來描述本發(fā)明。
術語“粘著”用來描述炎性刺激、最常見手術后形成的組織或器官之間或組織和植入物(假體器件)之間的異常連接，并且經常產生相當的疼痛和不舒適。當粘著影響正常的組織功能時，它們被認為是手術的并發(fā)癥。這些組織連接經常在術后恢復或部分愈合過程開始階段發(fā)生在組織的兩個表面。粘著是連接不正常結合的組織或器官的纖維性結構。本發(fā)明所涉及的常見的術后粘著包括，例如，腹膜內或腹內粘著和骨盆粘著。術語粘著也用在所有類型的手術中，包括如肌與骨骼手術、腹部手術、婦科手術、眼科、矯形外科、中樞神經系統(tǒng)、心血管、和子宮內修補。粘著可以產生腹部手術后腸不通或腸內圈結、婦科手術后由于骨盆結構之間形成粘著的不育癥、肌與骨骼手術后肢體運動受限(腱粘著)、心血管并發(fā)癥，包括心臟手術后損害心臟正常活動、增加顱內出血、感染和腦脊髓流液漏出和很多手術后的疼痛，特別是包括造成后背疼痛、腿疼和括約肌失調的脊柱手術。
術語“聚合物”用來描述本發(fā)明用于減少和/或防止粘著的組成。本發(fā)明的聚合物可以具有約1,000-3,000到幾百萬或更多范圍的分子量(平均分子量)，并且如所述的包括相對低分子量的低聚物。
術語“聚(乙二醇)”、“聚(氧乙烯)”和“聚(氧化乙烯)”可互換用來描述本發(fā)明。這些具有不同分子量的聚合物在本發(fā)明的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物的B嵌段中使用，以及在本發(fā)明也可以使用的擴鏈劑和交聯(lián)劑中使用。術語“含聚(氧化烯)”和“含聚(氧化乙烯)”用來描述包含至少一些量聚(氧化烯)或聚(氧化乙烯)的某種聚合物鏈。術語“富含聚(氧化烯)”和“富含聚(氧化乙烯)”用來描述包含至少50wt％(所述聚合物鏈總重量的)聚(氧化烯)或聚(氧化乙烯)的某種聚合物鏈。
術語“聚酯”用來描述本發(fā)明聚合物組合物中所用的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物的聚酯A嵌段，其中A是聚合物聚酯單元，可以得自脂族羥基羧酸或相關酯、內酯、二聚酯、碳酸酯、酐、二噁烷酮或相關單體并且優(yōu)選得自脂族α-羥基羧酸或相關的酯，這種單元得自以下，包括如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或相關脂族羥基羧酸、酯(內酯)、二聚酸或相關化合物，如β-丙醇酸內酯、ε-己內酯、δ-戊二內酯、δ-戊內酯、β-丁內酯、新戊內酯、α,α-二乙基丙醇酸內酯、碳酸亞乙酯、1,3-亞丙基碳酸酯、γ-丁內酯、對二噁烷酮、1,4-二氧雜環(huán)丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四酸、水楊酸的環(huán)酯及其混合物。本發(fā)明中優(yōu)選使用α-羥酸及其相應的環(huán)狀二聚酯，特別是丙交酯和乙交酯。注意在使用某種本發(fā)明所述單體時，所得到的單體單元不特定是酯基，也可以包括如碳酸酯基、尿烷基和從上述單體中衍生的相關基團。應當了解術語“聚酯”包括得自所有上述單體的聚合物，優(yōu)選事實上產生酯單元的單體。
術語“聚(羥基羧酸)”或“聚(α-羥基羧酸)”用來描述本發(fā)明聚合物組合物中所用ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚酯A嵌段，其中A是得自脂族羥基羧酸或相關酯或二聚酯的聚合物聚酯單元，優(yōu)選得自脂族α-羥基羧酸或相關酯，包括環(huán)狀二聚酯，如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或相關脂族羥基羧酸或酯(內酯)，如上述其中的ε-己內酯、δ-戊二內酯、δ-戊內酯、γ-丁內酯及其混合物。優(yōu)選使用α-羥酸及其相應的環(huán)狀二聚酯，特別是丙交酯和乙交酯。
術語“三嵌段聚合物”用來描述在某些實施方案中生產本發(fā)明聚合物中使用的聚合物單元，這里所說的本發(fā)明聚合物包含和上述聚(氧化烯)B嵌段共價連接的第一聚酯A嵌段，并且聚(氧化烯)B嵌段再和第二聚酯A嵌段共價連接。本發(fā)明的三嵌段聚合物的末端基團可以是羥基、胺或羧基，但在優(yōu)選的實施方案中是可以容易和擴鏈劑、交聯(lián)劑或含親核部分的其它基團共價連接的羥基末端，以產生本發(fā)明所用的最終聚合物。
術語“二嵌段聚合物”用來描述包含和上述聚(氧化烯)B嵌段共價連接的第一聚酯A嵌段[優(yōu)選聚(羥基羧酸)聚酯]的聚合物單元。本發(fā)明中，二嵌段聚合物的形成可以通過，例如，引發(fā)羥基羧酸(或等價單體、二聚或相關結構單元)和羥基、胺或羧基末端的聚(氧化烯)嵌段的聚合，其中聚(氧化烯)嵌段是用非活性基團(如烷基、芳基或芳烷基或者取代的烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選C1-C12烷基或等價基團，或可以在后期除去以提供游離親核部分的保護基)封端的(聚合物的一個末端)。然后將所得的二嵌段聚合物進一步和擴鏈劑、交聯(lián)劑等反應，生產具有在減少和/或防止粘著中有利EO/LA比的本發(fā)明的聚合物。二嵌段聚合物在本發(fā)明中的使用可以和ABA三嵌段聚合物用于本發(fā)明的相同方式使用，即作為本發(fā)明聚合物的結構聚合物單元。
術語“多元二嵌段聚合物”用來描述包含二嵌段聚合物的單元的化合物，其中二嵌段聚合物已通過擴鏈劑或偶合劑(二嵌段聚合物的情況下)或交聯(lián)劑連接成星形或梳形構型。
術語“非水溶性”或“基本上非水溶性”用來描述本發(fā)明中各種形式使用的某些優(yōu)選的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。本發(fā)明中，以其中聚合物基本上是水溶性的如粘性溶液、凝膠或乳液的形式，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物可以是水溶性或非水溶性的，本發(fā)明AB二嵌段聚合物或多嵌段可以是水溶性或非水溶性的。本發(fā)明非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物在水中的溶解性最多為不超過約0.5-0.6g/100ml水的極限，優(yōu)選小于約0.2g/100ml水。在測定水溶解度時，將本發(fā)明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物溶解、攪拌或混合在室溫的水中(即約20-23℃)兩小時。注意在本發(fā)明中，用于產生本發(fā)明的如膜結構的擴鏈的三嵌段聚合物也優(yōu)選是基本上非水溶性，即它們在水中的溶解度不超過約0.2mg/ml。在本發(fā)明的某些實施方案中這個水溶解度極限反映為，在本發(fā)明中優(yōu)選使用的基本上非溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含至少約25-30wt％的A嵌段。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中包含至少約25-30wt％A嵌段的量一般反映為本發(fā)明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是基本上非水溶性的。三嵌段聚合物或二嵌段聚合物的水溶解度或水溶解度缺乏可能取決于物質的分子量。這個特征在本發(fā)明的聚合物組合物中是有利的，這是因為A嵌段的長度和/或大小構成了最終聚合物的結構整體性和可生物降解性，而且還通過嵌段的相對疏水性優(yōu)點減少了ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶解性。所以，本發(fā)明包含A嵌段或嵌段(復數)和B嵌段合適比例的聚合物組合物具有緩慢的生物降解速率，由此具有較長的時間和予以保護的組織作用防止粘著的形成。它在本發(fā)明聚合物的EO/LA比中整個反映出來。
要在本發(fā)明粘性溶液、分散液和/或凝膠中使用的聚合物優(yōu)選是水溶性和/或水分散性的，并且可以使用很多本發(fā)明聚合物結構如膜中使用的相同或相似的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。在本發(fā)明的某些用途中，特別是生產基本上非水溶性的具有可接受粘度和有利給藥的流動特性的液體型，聚合物是明確基本上非水溶性的。所以，在例如膜的用途以及在凝膠、分散液和粘性溶液用途的某些實施方案中，不管聚合物的給藥方式，優(yōu)選使用的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是基本上非水溶性的。在本發(fā)明凝膠、分散液和粘性溶液的其它實施方案中，特別是當聚合物要容易分散于水時，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶性會是有利的特征，這時，包含少到約1-5wt％A嵌段量的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物在本發(fā)明中是有用的。
術語“EO/LA比”用來描述本發(fā)明ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物共聚物和擴鏈的聚合物中聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)和酯單元(這個術語包括如較詳細描述的非技術性酯單元，優(yōu)選羥基羧酸單元更優(yōu)選α-羥基羧酸單元，首選乳酸單元)的相對量。這個術語指B嵌段[優(yōu)選，聚(氧化乙烯)，單體單元是氧化乙烯單元]的長度(單體單元數)除以ABA三嵌段聚合物中兩個A嵌段(優(yōu)選乳酸)或AB二嵌段聚合物中A嵌段的羥酸(酯)單元總數。包含按照本發(fā)明擴鏈的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物也用術語EO/LA比來描述。本發(fā)明聚合物的EO/LA比一般為約0.1-約100或更多，優(yōu)選約0.5-約30或更多，更優(yōu)選約0.5-約10.0，更優(yōu)選約1.0-約5.0，更優(yōu)選約1.5-約4.5，甚至更優(yōu)選約2.5-約3.5，首選約3.0。在某些情況下，EO/LA比根據聚合物的所需最終特性可以落在上述范圍以外。在聚合物膜的情況下，EO/LA比優(yōu)選為約0.1-約25或更多，更優(yōu)選約0.5-約10，更優(yōu)選約1.0-約5.0，更優(yōu)選約1.5-約4.5，甚至更優(yōu)選約2.5-約3.5，首選約3.0。在粘性溶液、分散液和/或凝膠的情況下，聚合物可以包含最大30或30以上的EO/LA比。注意在當B嵌段中使用疏水單元的情況下(例如氧化丙烯單元或高級氧化烯單元)，這個單元被認為是EO/LA比的分母(LA)中的一個成分。
術語“預聚合的”用來描述本發(fā)明的聚合物在引入或給藥到需治療的患者中之前已經經過完全反應。本發(fā)明的預聚合的聚合物不同于可以在原位聚合(即在患者的給藥部位)的聚合物。利用本發(fā)明的預聚合的聚合物來創(chuàng)建預形成的結構，如具有三維結構的組成如膜狀、圓柱狀、球狀、棒狀、塊狀、管狀、珠狀、泡沫狀或環(huán)狀等和相關結構，以及非預形成的組成，其中如噴劑、凝膠、液體聚合物、粘性溶液和分散液。
術語“交聯(lián)的”或“交聯(lián)劑”用來描述本發(fā)明聚合物中將ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物共價鍵合到其它三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或其它部分部分上的試劑。這里，交聯(lián)劑指包含至少三個(3)活性部分如親核和/或親電部分，或可以通過基團引發(fā)機理反應的部分例如雙鍵，的化學化合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)劑具有至少三個相同類型的部分，例如親核、親電或基團引發(fā)的部分，以便促進交聯(lián)劑和本發(fā)明的三嵌段聚合物及二嵌段聚合物的反應。除了擴鏈劑僅包含兩個活性部分外，在很多方面，本發(fā)明中交聯(lián)劑和擴鏈劑有聯(lián)系?？梢栽诒景l(fā)明中使用的示例性的交聯(lián)劑包括包含至少三個異氰酸酯部分如異氰尿酸酯或活性部分的混合物如羧酸和羥基(其實例是檸檬酸或酒石酸)和胺基的物質。本領域技術人員能夠很容易決定可以用于本發(fā)明以便促進本發(fā)明治療方法和將聚合物給藥到患者治療部位的交聯(lián)劑的類型和用量。
本發(fā)明中，AB二嵌段聚合物和交聯(lián)劑反應可以產生星形分子，或在其它情況下產生不同的結構如梳形聚合物，但不是交聯(lián)的系統(tǒng)本身。由于AB二嵌段聚合物一般每個分子僅包含一個活性部分(兩個嵌段的其中之一包含可以被除去然后反應接下去開始形成AB二嵌段的保護基團除外)，使用交聯(lián)劑可產生預定的結構如星形或梳形分子。在二嵌段聚合物中包含或摻加交聯(lián)劑可以和其反應的附加部分，將產生更精細的交聯(lián)系統(tǒng)，與用本發(fā)明ABA三嵌段聚合物生產的同類。
術語“非交聯(lián)的”或“基本上非交聯(lián)的”，“交聯(lián)的”或“基本上交聯(lián)的”用來描述表現或顯示基本上沒有交聯(lián)，或在其它實施方案中基本上交聯(lián)的本發(fā)明的聚合物。本發(fā)明的聚合物和術后粘著的基本防止或減少有著有利的聯(lián)系。在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物可確實防止粘著。認為是基本上非交聯(lián)的本發(fā)明聚合物優(yōu)選包含小于約1.0％的交聯(lián)，更優(yōu)選小于約0.5wt％的交聯(lián)，甚至更優(yōu)選小于約0.1wt％的交聯(lián)，首選小于約0.05wt％交聯(lián)，本發(fā)明中使用這種聚合物是有利的。這里，關于1.0％、0.5％、0.1％等的交聯(lián)是指在本發(fā)明聚合物中可以發(fā)現的交聯(lián)劑的重量。在其它實施方案中，聚合物可以是交聯(lián)的，即它們可以包含基本上比1.0wt％交聯(lián)劑多的交聯(lián)劑。
本發(fā)明的聚合物組合物優(yōu)選是擴鏈的而不是交聯(lián)的，但除了擴鏈外還可以是交聯(lián)的。還可以生產交聯(lián)的、非擴鏈的本發(fā)明的聚合物，但這些聚合物一般和較親水的擴鏈劑交聯(lián)，以保持有利的EO/LA比。在某些優(yōu)選的實施方案中，聚合物即是擴鏈的又是交聯(lián)的。在本發(fā)明的聚合物組合物中，擴鏈提供了和本發(fā)明聚合物作為抗粘著屏障的超常性能相關的結構整體性和均勻性的類型。不受理論方式的局限，據信單獨擴鏈或擴鏈結合交聯(lián)，與僅和疏水擴鏈劑交聯(lián)而不擴鏈不同，使得和抗粘著活性一致的親水B嵌段具有了一定程度的流動性和柔韌性。本發(fā)明的聚合物組合物提供了一種環(huán)境，使A嵌段形成疏水且經常部分結晶的高結構整體性硬微相，以及B嵌段形成親水柔性相，據信這是產生良好抗粘著活性的主要原因。這個微結構的形成(據信和本發(fā)明的聚合物組合物特別是PEG B嵌段的柔韌性相關)產生了減少或防止術后粘著的優(yōu)越的屏障。本發(fā)明三嵌段聚合物的疏水交聯(lián)且沒有擴鏈(與可以有利使用的親水交聯(lián)不同)不僅限制了分子流動性，其特別重要性是對PEG片斷的影響，而且妨礙或在某些情況下?lián)攀亲璧K了微相分離的發(fā)生。這兩種現象據信和產生成功性較低的抗粘著屏障有關。
一般，交聯(lián)特別是如果交聯(lián)密度高時，可防止或至少基本上限制相的分離和較大程度的結晶。在本發(fā)明中，相分離和結晶的限制不僅取決于交聯(lián)密度(它是交聯(lián)的三聚物數對擴鏈的三聚物數的函數)，還取決于三嵌段聚合物的分子量和其不同成分的MW。此外，交聯(lián)限制相分離(和結晶)的程度取決于交聯(lián)劑的分子量和柔韌性。清楚的是，交聯(lián)劑越短降低分子流動性越大并由此產生相分離。疏水或親水的交聯(lián)劑對相分離和分子或片斷流動性的作用是兩倍a)水合作用使交聯(lián)劑更具撓性和b)如果交聯(lián)劑是結晶體，其結晶度將被水合作用破壞。因此，由于短鏈的微擾，相對低分子量的交聯(lián)劑沒有限制，聚合物不能結晶。
本發(fā)明中，聚合物中使用的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物優(yōu)選是擴鏈的。可用的擴鏈劑是和三嵌段聚合物封端基團反應的雙官能化合物，以生產本發(fā)明的擴鏈的三嵌段聚合物。本發(fā)明中，聚合物中包含的擴鏈劑的量可以改變。本發(fā)明中擴鏈劑對ABA三嵌段聚合物的摩爾比為約0.5-約2.0(約1∶2-約2∶1，基于雙官能擴鏈劑的摩爾數和ABA三嵌段聚合物的摩爾數)，更優(yōu)選約0.8-約1.2并首選約1.0。對二嵌段聚合物，擴鏈劑對AB二嵌段聚合物的優(yōu)選摩爾比為約0.25-約1.0，更優(yōu)選約0.5-約1.0。當使用的是二嵌段聚合物時，擴鏈劑更準確描述為偶合劑，因為它們將兩個二嵌段聚合物偶聯(lián)成一起形成二-二嵌段聚合物。注意在合成本發(fā)明的擴鏈聚合物中，和雙官能三嵌段聚合物或二嵌段聚合物反應形成聚合物的擴鏈劑的量一般略大于包含在最終合成聚合物中的期望的量。
本發(fā)明使用的某些擴鏈劑優(yōu)選包含不超過約1.0wt％的交聯(lián)化合物(這個術語表示包含至少3個可與三嵌段聚合物封端基團反應并且一般出現在作為合成或生產擴鏈劑的副產物的擴鏈劑樣品中的官能團的化合物)，更優(yōu)選小于約0.5wt％的三官能化合物，甚至更優(yōu)選小于0.1wt％。在某些實施方案中，優(yōu)選使用實際上包含很少三官能(或更高官能的)的雙官能擴鏈劑化合物。而且，由于本發(fā)明聚合物合成的組成和實驗參數，將導致聚合物交聯(lián)的副反應的發(fā)生可以忽略。當然，在單獨使用交聯(lián)劑的某些實施方案中(或單獨或結合擴鏈劑)，包含在上述重量范圍以外重量百分比的交聯(lián)劑在本發(fā)明的保護范圍內。
在使用用于如膜結構中的聚合物時，擴鏈劑優(yōu)選是非水溶性的。在使用用于如水溶性凝膠、分散液或粘性溶液等系統(tǒng)中的聚合物時，擴鏈劑優(yōu)選是強水溶性的。優(yōu)選的水溶性擴鏈劑包括，例如聚乙二醇二異氰酸酯或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)共聚物二異氰酸酯，其中聚乙二醇或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)共聚物鏈為約200-約20,000分子量，優(yōu)選分子量為約600-約15,000，更優(yōu)選約600-約10,000。在以液體形式的非水溶性聚合物的優(yōu)選實施方案中，擴鏈劑也可以是基本上非水溶性的。本發(fā)明中擴鏈劑在凝膠和/或粘性溶液中的作用是促進聚合物的水溶解性/水分散性，并且影響其粘度以努力提供能夠容易給藥到患者體內位置的聚合物，并且精細調整這些聚合物的降解、稀釋和/或溶解的動力學，以便獲得最佳的停留時間和增強聚合物作為組織平面之間屏障的性能。
在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案中，使用擴鏈劑而不用交聯(lián)劑，本發(fā)明的聚合物是基本上交聯(lián)的，也是整體性的，并具有優(yōu)異的結構整體性及諸如強度和柔韌性優(yōu)異等特征的優(yōu)點，從而有利于生產用于防止粘著的有效屏障。而且，根據本發(fā)明的聚合物基本上避免形成許多現有技術聚合物組合物中出現的顆粒產物或破碎產物。
作為本發(fā)明的優(yōu)點，使用本發(fā)明的聚合物用來基本上減少或防止粘著。不受理論的限制，據信基于有利EO/LA比的本發(fā)明聚合物可以使本發(fā)明所用ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的聚氧化烯嵌段(特別是聚氧化乙烯嵌段)具有更大的流動性，據信這個情況至少部分解釋了本聚合物在基本上減少或防止粘著中獲得的有利結果。本發(fā)明的擴鏈的聚合物更可能是增強包含三嵌段聚合物的不同A和B嵌段的相分離，這個情況和本發(fā)明聚合物作為抗粘著屏障的優(yōu)越性能有關。優(yōu)選本發(fā)明的聚合物應當是擴鏈的并且基本上是非交聯(lián)的，或擴鏈的和交聯(lián)的，同時盡可能保持整個聚合物的有利EO/LA比以及維持柔韌性和片斷的流動性。假如交聯(lián)劑在組成中基本上是親水的并且允許停留在柔韌性和片斷流動性的所需程度，則簡單交聯(lián)的聚合物(沒有擴鏈的)在本發(fā)明中也是有用的，術語“整體性”用來描述對間質細胞、血小板、血細胞和涉及粘著形成生物學的其它細胞是基本上非滲透的本發(fā)明的聚合物。整體性聚合物從交叉聚合物屏障和開始粘著過程中預先排除了粘著過程中涉及的細胞。整體性聚合物還表現出和基本上減少或消除粘著一致的有利的物理性質和機械性質。
術語“擴鏈的”用來描述其中基本三嵌段聚合物或二嵌段聚合物和雙官能擴鏈劑反應以增加本發(fā)明聚合物分子量的本發(fā)明的聚合物。在某些優(yōu)選實施方案中，特別是以膜的形式，本聚合物是基本上非交聯(lián)的或者是擴鏈的以提供足夠的高分子量聚合物鏈，以增強最終聚合物膜組合物的嵌段和整體性以及影響降解的速率。注意聚合物的擴鏈提供最終膜和其它結構充分的強度和整體性，還允許ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中單個聚氧化烯B嵌段具有一定程度的能動性，以便膜的粘著抑制性最大化。相反，非擴鏈的疏水交聯(lián)的聚合物提供了更剛性結構，據信其極度限制了單個聚合物嵌段的移動。
本發(fā)明優(yōu)選使用的擴鏈劑包括通式如下的二異氰酸酯
其中R’是C2-C12，優(yōu)選C2-C8亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基或對亞苯基。二異氰酸酯的等價物也可以用作本發(fā)明的擴鏈劑。附加的擴鏈劑可以包括大分子二異氰酸酯，所說的大分子二異氰酸酯包含異氰酸酯末端的聚(氧化烯)包括包含聚(氧化乙烯)和聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的異氰酸酯末端的聚合物。
用于本發(fā)明的附加優(yōu)選的擴鏈劑包括，例如根據下式的物質
其中R”是C0-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、或羥基或羧酸取代的亞烷基、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯鏈或其它富含聚(氧化乙烯)的鏈，L是羥基、鹵素如Cl、I或Br或可以由羥基制備的酯基，如烷基、苯基、芐基或取代的烷基、苯基或芐基，包括活化的酯基，如甲苯磺?；?、甲磺?；蛳嚓P活化基團。
術語“可生物降解”是指聚合物將在體內降解的特征。本發(fā)明的聚合物容易體外降解并且容易降解成單體單元如羥酸。在PEG鏈(B嵌段)中，雖然這些不是可生物降解的，但它們在A嵌段降解的基礎上容易被患者排泄。本聚合物的降解主要通過A嵌段中的活性鍵水解而發(fā)生，例如脂族酯。水解反應一般取決于pH。水解速度常數趨向在高pH(9.0以上)和低pH(3.0以下)下比中性pH(6.0-8.0)為大。水解速度常數趨向在堿性條件下高于酸性條件。
本發(fā)明三嵌段聚合物和二嵌段聚合物的A嵌段趨向是可生物降解的，然而三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和擴鏈劑的聚(氧化烯)B嵌段趨向于不是可生物降解的。在本發(fā)明凝膠和粘性溶液中優(yōu)選使用的水溶性擴鏈劑和交聯(lián)劑的情況下，這些擴鏈劑和交聯(lián)劑(一般是高水溶性的)趨向于不是可生物降解的。此外，當使用包含得自α-羥酸的A嵌段的聚合物時，聚合的A嵌段將降解成對生物合成有用的單個α-羥酸，并且可以包括在患者的“生物化學”中。相反，雖然聚(氧化烯)聚合的B嵌段是可生物相容的，但它們即不是可生物降解的也不是可生物吸收的。因此，在使用本發(fā)明的聚合物中，認識到聚(氧化烯)嵌段將作為聚合單元在體內保留到直至排泄嵌段的時間。所以，本發(fā)明聚合物中聚氧化烯嵌段的分子量上限的選擇非常取決于身體排泄或者清除體內物質的能力。
術語“強度”“機械強度”或“足夠的縫合保持能力”描述本發(fā)明聚合物的有利的機械和/或物理性質，并且反映了本發(fā)明使用的優(yōu)選聚合物(一般來說，如膜)具有足夠的機械強度，允許要使用的縫合使聚合物固定在組織位置而沒有可能感到膜斷開或裂開這一事實。本發(fā)明這些優(yōu)選的聚合物具有約5-35MPa的最終拉伸強度值和一般為約400-2000％的破壞點伸長率。
使用術語“撓性”是關于本發(fā)明聚合物物理性質的描述，反映了本發(fā)明聚合物是基本上非剛性的和非脆性的，并且一般表現出彈性并趨向可順應于要處理的組織表面。即本發(fā)明的聚合物包含足夠的柔韌性，并且對基本上順應要處理組織表面的輪廓是足夠柔順的。因此，本發(fā)明的聚合物組合物具有優(yōu)選為約50-150MPa的楊氏模量。
術語“均勻的”用來描述本發(fā)明優(yōu)選的聚合物。術語均勻的是關于包含在最終聚合物組合物中的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物一般具有相同的大小和優(yōu)選約1.0-2.0之間的多分散性，更優(yōu)選約1.1-1.5，甚至更優(yōu)選約1.1-約1.2。均勻的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物關系到可再現的機械和物理性能以及有利的相一致的生物降解性。
術語“結構”用來描述本發(fā)明的聚合物，該聚合物具有在體外建立并在放入要治療的患者體內時不明顯改變的形狀、大小和尺寸。術語結構不僅包括傳統(tǒng)方式的平表面結構(即膜)，還包括圓柱、管和基本上不被患者的骨骼改變的其放入時結構的其它三維結構。
術語“凝膠”用來描述通過將聚合物溶解、懸浮或分散在含水溶液中形成的聚合物的分散液或懸浮液，用來給藥到患者體內位置以便防止粘著。本發(fā)明的凝膠一般包含聚合物的無菌含水溶液(這種溶液包括鹽水溶液、無菌水或水/乙醇混合物)，其粘度為約100-約150,000或更高厘泊單位，更優(yōu)選約500厘泊單位至約50,000厘泊單位或更高。更優(yōu)選，凝膠根據其應用使用時以粘度約2000厘泊單位-30,000厘泊單位的無菌、等滲鹽水溶液給藥。在本發(fā)明的某些方面，也可以使用包含非水溶性聚合物的液體聚合物組合物。
本發(fā)明的凝膠可以在很多減少或防止粘著的用途中使用，但優(yōu)選在普通手術過程和相關的侵染性最小的手術之后使用來減少或防止粘著。凝膠使用非水溶性ABA三嵌段聚合物，它是通過水溶性或親水擴鏈劑擴鏈的，以便補償整個聚合物組合物的水分散性或水溶性。凝膠聚合物組合物中的某些相，非水溶性是有利的，以便促進結構的整體性和減少體內凝膠制劑生物降解性的整體速率。
術語“粘性溶液或懸浮液”用來描述本發(fā)明聚合物的自由流動的溶液或懸浮液，其中溶液的粘度為大于約1厘泊單位到小于約60,000或更高厘泊單位，更優(yōu)選約1000厘泊單位-約40,000厘泊單位或更高，甚至優(yōu)選約2,000厘泊單位-約20,000厘泊單位和這個范圍以上。在接近粘度范圍上限值粘度的本發(fā)明的粘性溶液或懸浮液和粘度范圍下限的凝膠可能是無區(qū)別的。本發(fā)明還涉及具有適宜粘度和流動特性的液體聚合物組合物，以及它們減少和/或防止粘著的用途。
在本發(fā)明中，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是一種單元，其中包含一般得自上述各種單體的酯單元，并且優(yōu)選在A嵌段中包含聚(羥酸)，且在B嵌段中包含聚(氧化烯)。但A嵌段基本上是可生物降解的并且其大小范圍為一個單體單元到約400個或更多單體單元，優(yōu)選的大小范圍為約4-約50個單元，更優(yōu)選約6-約30個單元，甚至更優(yōu)選約8-16個單元。A嵌段優(yōu)選得自α-羥酸，或在聚合物鏈中產生α-羥酸單體單元的相關的酯或內酯，以下作更詳細描述。更優(yōu)選A嵌段得自乙醇酸、乳酸或其混合物的單元，其中是以乙交酯或丙交酯反應體的形式(如以下更詳細描述的二聚α-羥酸)。B嵌段優(yōu)選包含聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。在本發(fā)明的某些方面，例如其中聚合物在擴鏈劑和/或交聯(lián)劑中包含足夠重量百分比的聚(氧化乙烯)單元從而使整個聚合物具有有利的EO/LA比時，B嵌段可以是疏水的或親水的，并且得自如二醇、二胺和二羧酸以及其它等價化合物。
所說二醇、二胺和二羧酸化合物的實例包括，例如，OH-末端的二醇分子，如乙二醇、丁二醇、分子量為幾百到幾千或更多(4000+)的OH-末端的聚己內酯鏈、分子量也為幾百到幾千或更多(4000+)的聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯如OH末端的聚(琥珀酸亞乙酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)或多官能二醇，如酒石酸(包含和異氰酸酯反應的兩個OH基團和兩個以羧酸酯形式的羧酸基團，起到功能是增強組合物的整個親水性并可以提供pH依賴水溶性的物質)。這種化合物的附加實例包括含胺化合物(優(yōu)選二胺)，如乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸如賴氨酸(其中兩個胺基反應留下未反應的羧酸基團)、具有兩個活性氨基的低聚肽(該術語包括含1-100肽單元的化合物)及其它。含雙官能羧酸的化合物實例包括，例如，琥珀酸、癸二酸，其中很多化合物，包括己二酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、COOH-末端的聚己酸內酯、COOH末端聚酯或低聚酯如COOH末端聚(琥珀酸亞乙酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)。這種化合物的其它實例包括，例如，含C=C基團，如富馬酸(反式)和馬來酸(順式)，以及其它，其中通過其COOH基和二異氰酸酯反應留下通過不同機理可進一步得到的未反應的雙鍵。事實上，很多分子能夠開始聚合步驟，包括聚氨基酸、多糖等。其中一個實例可以是其中丙內酯二聚物(LD)不通過PEG鏈開始而是通過丁二醇開始的聚合物。例如，使用PEG 6000用HDI形成五聚物并擴鏈。或者，可以產生HDI PEG6000-HDI大分子二異氰酸酯和將這種分子和例如(LA)-BD-(LA)4三嵌段聚合物反應產生物質-(HDI)-(LA)-BD-(LA)4-HDI-PEG6000-。本發(fā)明涉及大量各種方式的實施方案。
當使用這種化合物形成AB二嵌段聚合物時，雙官能二醇、二胺或二羧酸化合物可以用非活性或保護基團在化合物的一個末端終止，或者，化合物可以是用非活性基團如烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或相關基團簡單封端的。這時，不反應或保護的基團可以被“脫保護”以產生A嵌段末端和B嵌段末端具有活性基團的AB二嵌段聚合物。或者是，當B嵌段用非活性基團簡單封端時，所得AB二嵌段將在A嵌段末端僅具有一個官能團，根據本發(fā)明它可以是擴鏈、偶合或交聯(lián)成多元二嵌段聚合物。
B嵌段的大小可以為約100Da(道爾頓單位)到約200,000Da或更高，優(yōu)選約1,000Da-約20,000Da。首選，B嵌段是大小為約3,000-約10,000Da的聚(氧化乙烯)。預料不到的發(fā)現是在本發(fā)明中聚(氧化乙烯)B嵌段提供了最大程度抑制或減少粘著。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物優(yōu)選是親核部分如羥基或胺基封端的。或者，這些三嵌段聚合物和二嵌段聚合物也可以是羧酸酯基團封端的。隨著有優(yōu)選的親核封端基團，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物可以容易使用雙官能親電化合物如二異氰酸酯或二羧酸化合物(或二羧酸的衍生物，如酯或二?；u化物)來擴鏈。更優(yōu)選，三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是用羥基封端的和用二異氰酸酯化合物擴鏈的，以便生產本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物。
因此本發(fā)明涉及基本上減少或防止患者組織粘著的方法，該方法包括將患者的損傷組織暴露給以各種結構的聚合物組合物，所說的結構例如包含本發(fā)明多嵌段聚合物的膜、凝膠、分散液、液體聚合物、噴劑或粘性溶液形式。包含本發(fā)明聚合物的例如膜的結構優(yōu)選特征在于它們的有利的柔韌性、機械強度和縫合保留能力以及是基本上非水溶性的、擴鏈的、整體性的和可生物降解的。本發(fā)明中使用的其它結構，包括凝膠、粘性溶液和乳液，在某些方面可以優(yōu)選是水溶性的。在本發(fā)明的所有方面中，根據可能受治療和/或將本發(fā)明組合物給藥到活性位置的影響的各種因素，某些實施方案可以是基本上非水溶性的或水溶性的。
優(yōu)選，本發(fā)明所用的三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和聚合物的分子量是相對均勻的，提供在膜和相關結構、凝膠、分散液、噴劑、液體聚合物和溶液/乳液中的有利特征。
本發(fā)明中使用的用ABA三嵌段聚合物(而不是AB二嵌段聚合物)生產的如膜和其它預形成結構的優(yōu)選聚合物，是如下化學式的聚(α-羥基-羧酸)/聚(氧化烯)聚合物
其中a、b和m是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，R’是C2-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且R1是H或CH3。更優(yōu)選，R’是六亞甲基(C6亞烷基)，R是乙烯基且R1是CH3。在優(yōu)選的實施方案中，整數a和b相等。在這些優(yōu)選的聚合物中使用三嵌段聚合物而不使用二嵌段聚合物。
本發(fā)明中使用的用ABA三嵌段聚合物(而不是AB二嵌段聚合物)生產的如膜和其它預形成結構的其它優(yōu)選聚合物，包括如下結構的聚合物
其中x、y和m是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R”不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R1是H或甲基，R”是C0-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、或羥基或羧酸取代的亞烷基、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯鏈或其它富含聚(氧化乙烯)的鏈。更優(yōu)選，R”是C2-C4亞烷基、R是亞乙基且R1是CH3。優(yōu)選整數x和y相等。
部分可以得自很多二元和三元羧酸，包括如檸檬酸、蘋果酸和酒石酸，其它例如草酸、丙二酸、丁二酸、2,3-二甲基丁二酸、戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3-甲基己二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二羧酸、1,10-癸烷二羧酸、1,11-十一烷二羧酸、1,12-十二烷二羧酸、馬來酸、富馬酸、二乙醇酸、氫化粘康酸，以及其它，包括這些酸等價物。這些二元和三元羧酸可以用來在以便使交聯(lián)基本上受阻的控制條件下擴鏈ABA三嵌段聚合物?；蛘?，在本發(fā)明某些方面中三元羧酸的使用可能導致基本上交聯(lián)。在使用包含附加羧酸基和/或其它極性基團如羥基的二元羧酸的情況中，如在使用檸檬酸或蘋果酸的情況下，將趨向增強最終聚合物組合物的水溶性。
本發(fā)明的其它實施方案涉及具有以下通式的聚合物組合物
其中j、k和m是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R’是C2-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R”’是包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯鏈或其它富含聚(氧化乙烯)的鏈，或二醇、二胺或二羧酸(和異氰酸酯反應活性的OH、NH2、或COOH末端的分子，某些實施方案中優(yōu)選具有含至少一個C=C的分子)，或者ABA三嵌段聚合物其中A是聚酯單元和B是二醇、二胺、二羧酸或含聚(氧化烯)或富含聚(氧化烯)的鏈，且R1是H或CH3。這種化合物的實例包括，OH-末端的二醇分子，如乙二醇、丁二醇、分子量為幾百到幾千或更多(4000+)的OH-末端的聚己內酯鏈、分子量也為幾百到幾千或更多(4000+)的聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯如OH末端的聚(琥珀酸亞乙酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)或多官能二醇，如檸檬酸或酒石酸(后者包含和異氰酸酯反應的兩個OH基團和兩個以羧酸酯形式的羧酸基團，起到功能是增強組合物的整個親水性并可以提供pH依賴水溶性的物質)。這種化合物的附加實例包括含胺化合物(優(yōu)選二胺)，如乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸如賴氨酸(其中兩個胺基反應留下未反應的羧酸基團)、具有兩個活性氨基的低聚肽及其它。含雙官能羧酸的化合物實例包括，例如，草酸、琥珀酸、已二酸、蘋果酸、癸二酸，富馬酸、馬來酸、COOH末端的聚己內酯、COOH末端聚酯或低聚酯如COOH末端聚(琥珀酸亞乙酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)。這種化合物的其它實例包括，例如，含C=C基團，如富馬酸(順式)和馬來酸(反式)，以及其它，其中通過其COOH基和二異氰酸酯反應留下通過不同機理可進一步得到的未反應的雙鍵。更優(yōu)選，R’是六亞甲基(C6亞烷基)，R是亞乙基，R”’是聚(氧化乙烯)且R1是CH3。整數j和k優(yōu)選是相等的。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是R不僅是亞丙基，R1是H或CH3，且M是非活性基團，優(yōu)選選自C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。優(yōu)選R1是CH3。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和x是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R”不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。M是非活性基團，R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的烷基、環(huán)烷基、含羥基的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯鏈的基團或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R1是H或CH3且M是非活性基團。更優(yōu)選，非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。更優(yōu)選M是甲基或乙基。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，M是非活性基團，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且R1是H或CH3。優(yōu)選，非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。更優(yōu)選M是甲基或乙基。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和k是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R”’選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物、所說的二醇優(yōu)選選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所說的二胺優(yōu)選選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸優(yōu)選選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，其中A是聚酯單元和B選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、和二羧酸R1是H或CH3且M是非活性基團。優(yōu)選，非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基及M是甲基或乙基。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和k是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且K是任何基團，該基團得自不能引發(fā)起始內酯的環(huán)打開聚合的化合物。優(yōu)選，K是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或含C=C的基。最優(yōu)選K是甲基或乙基。
本發(fā)明還涉及包含以下化學結構的聚合物的用于減少或防止患者中粘著的組合物
其中m和x是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R”和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R1是氫或甲基，R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的烷基、環(huán)烷基、含羥基的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)鏈的聚氧化烯鏈，R”’選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，所說的二醇優(yōu)選選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、和酒石酸，所說的二胺優(yōu)選選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸優(yōu)選選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，其中A是聚酯單元和B選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、和二羧酸，R1是H或CH3且M是非活性基團。優(yōu)選，非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基及M是甲基或乙基。
本發(fā)明涉及用于減少或防止患者中粘著的組合物的其它實施方案包含以下化學結構的聚合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，M是非活性基團，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，M是非活性基團，R1是H或CH3。優(yōu)選，非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基及M是甲基或乙基。
在本發(fā)明的各種物質中，其包括于預成型和非預成型的物質如膜、粘性溶液、懸浮液和凝膠中，聚合物可以如上所述包含ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，它們可以是使用高水溶性/水分散性擴鏈劑或交聯(lián)劑而擴鏈、偶合和/或交聯(lián)的。雖然在很多優(yōu)選實施方案中，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的B嵌段是親水的和將具有和水高度的相容性，從而允許本發(fā)明的某些聚合膜可以吸收大量水或溶解在水中，但在使用疏水和親水B嵌段的本發(fā)明的各種聚合物中所用的是親水擴鏈劑或偶合劑，從而允許這些聚合物組合物以含水溶液的形式給藥。雖然在本發(fā)明中，ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物優(yōu)選是非水溶性的(特別是例如當是膜時和在本發(fā)明的其它方面)，但在本發(fā)明的很多方面包括膜、或其它預成型結構，和在粘性溶液、凝膠、分散液和噴劑中，使用基本上水溶性的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物可能是有利的。普通技術人員在努力調整制劑以達到特定治療的最大程度給藥中將很容易知道怎樣改進本發(fā)明講授的聚合物。
在本發(fā)明的應用中，在制備具有所需減少或防止術后粘著特性的預聚合、非預成型的聚合物，如凝膠和粘性溶液中使用了以下擴鏈劑或偶合劑
其中R’是C2-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、或對亞苯基。二異氰酸酯的等價物也可以用作為本發(fā)明的擴鏈劑。優(yōu)選的擴鏈劑可以包括水溶性大分子二異氰酸酯，包括異氰酸酯末端的聚(氧化乙烯)二異氰酸酯、或異氰酸酯末端的包含聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、和含聚(氧化乙烯)和富含聚(氧化乙烯)鏈的聚合物，其中它們可以是水溶性的或非水溶性的。
本發(fā)明所用的其它優(yōu)選的擴鏈劑包括根據下式的實例
其中R”是C0-C12優(yōu)選C2-C8亞烷基、或羥基或羧酸取代的亞烷基、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包含聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或其它含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)鏈[即包含聚(氧化乙烯)的量在至少約50wt％聚合鏈]的聚氧化烯鏈，L是羥基、鹵素如Cl、I或Br或可以由羥基制備的酯基，如烷基、苯基、芐基或取代的烷基、苯基或芐基，包括活化的酯基，如甲苯磺?；?、甲磺酰基或相關活化基團。注意本發(fā)明的二元酸也可以在本發(fā)明的某些ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物中作為B嵌段使用。
注意到在選擇用于配制本發(fā)明粘性溶液和凝膠的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中，必須仔細選擇，以便達到A嵌段的強度/結構整體性和可生物降解性、B嵌段的親水性/抗粘著活性、以及擴鏈劑、偶合劑和/或交聯(lián)劑(當使用這種試劑時)的以水溶性/水分散性形式的進一步親水性之間的平衡。盡管在本發(fā)明前述的某些實施方案中，非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物，諸如是在本發(fā)明膜應用中使用，但也可以在粘性溶液/凝膠應用中得到有利的使用。
可看出上述化學式是本發(fā)明使用的經過擴鏈和交聯(lián)的聚合物。在以非預成型聚合物優(yōu)選使用的聚合物中，如本發(fā)明的凝膠、分散液、噴劑和/或粘性溶液中，最終的聚合物組合物優(yōu)選是水溶性/水分散性的，并且聚合物優(yōu)選是使用親水擴鏈劑或交聯(lián)劑擴鏈的或交聯(lián)的，所說的親水擴鏈劑或交聯(lián)劑例如二異氰酸酯末端的聚(亞烷基二醇)鏈，其中包括中間聚亞烷基二醇鏈如聚(氧化乙烯)，由兩個二異氰酸酯化合物封端。其實例包括使用分子量200-20,000的聚(乙二醇)鏈、二異氰酸己二醇酯或如上述是二異氰酸酯的相關二異氰酸酯。通過使用非水溶性或水溶性ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物并優(yōu)選使用水溶性/水分散性擴鏈劑和/或交聯(lián)劑，粘性溶液和凝膠應用中使用的聚合物組合物達到了有利的強度和結構整體性、可生物降解性(其速率可能受A嵌段的長度和疏水性以及聚合物的整體親水性的影響)、柔韌性、以及來自聚合物中PEG片斷的抗粘著活性和來自所用選擇性擴鏈劑的水溶性/水分散性。
除在基本上減少或防止粘著中有用，本發(fā)明的聚合物還可以用來將生物活性組合物給藥到患者體內的活性位置。本發(fā)明的這個方面對本發(fā)明聚合物的抗粘著特性是次要的。當生物活性劑起增強愈合由手術過程、疾病或其它將要治療的組織相關病癥產生的傷口時，本發(fā)明的聚合物可以用來給藥這種生物活性劑將是特別有利的。
可適合于本發(fā)明方法給藥的生物活性劑的實例包括，例如，抗凝劑，如肝素和硫酸軟骨素，纖維蛋白分解酶如tPA、纖維蛋白溶酶、鏈球菌激酶、尿激酶、彈性硬蛋白酶，甾族和非甾族抗炎劑，如氫化可的松、地塞米松、潑尼松龍、甲潑尼龍、普魯米近、阿司匹林、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、甲氯滅酸鹽、托美丁，鈣管阻滯劑，如地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米，抗氧化劑，如抗壞血酸、胡蘿卜素、α-生育酚、別嘌醇、曲美他嗪，抗菌劑，特別是諾昔硫脲、和防止感染的其它抗菌劑，促進腸機能性的促動力劑，防止膠原交聯(lián)的試劑，如順式羥脯氨酸和D-青霉胺，以及防止肥大細胞去粒的試劑如色甘酸二鈉。
除上述一般表現出對促進傷口愈合、減少感染或者減少粘著發(fā)生可能性的有利藥理學活性的藥劑外，其它生物活性劑也可以提供本發(fā)明的聚合物給藥，例如包括氨基酸、肽、蛋白(包括酶)、碳水化合物、抗菌劑(處理特定的微生物感染)、抗癌劑、神經遞質、激素、免疫劑包括抗體、核酸包括反義劑、生育藥、神經顯著作用藥、局部麻醉劑、以及很多其它藥劑。
這些藥劑的給藥途徑將取決于藥劑的藥理活性、體內活性的位置和將要給藥的物化性質、藥劑的治療指數和其它因素。本領域普通技術人員將能夠很溶液調整本發(fā)明聚合物的物化性質和將要給藥的藥劑疏水性/親水性，以便產生意想的效果。在本發(fā)明的這個方面中，生物活性劑以產生意想結果的有效濃度或有效量來給藥。注意可以改進本發(fā)明的聚合物組合物的化學性，以適應很寬范圍的親水和疏水生物活性劑以及它們給藥到患者位置的途徑。本發(fā)明聚合物的合成一般，本發(fā)明聚合物的合成是通過首先合成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物來進行。在這個一般反應中，優(yōu)選將預制備的聚(氧化烯)B嵌段(可以購買，或者由引發(fā)二醇和過量的適宜環(huán)氧化物(根據所需嵌段長度)合成)和羥酸或其環(huán)狀二聚物反應生成低分子量ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。主要是，將一般羥基封端的聚(氧化乙烯)嵌段或，在AB二嵌段的一個末端用羥基封端而另一個末端用非活性基團封端的情況下，和羥酸或其環(huán)狀二聚物反應生成羥基或其它基團封端的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。
形成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物時，讓分子末端的羥基和雙官能擴鏈劑或偶合劑如二異氰酸酯反應。該反應產生易用于制備本發(fā)明的膜和各種相關結構、凝膠、分散液、懸浮液和粘性溶液的擴鏈的聚合物。在某些聚合物中，分子量足夠低以便它們是液體形式而不必添加附加的溶劑。
一般，在形成低分子量ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的反應第一階段，不同片斷的整個分子量和長度是由引發(fā)反應所選擇的聚(氧化烯)嵌段的分子量、由和聚(氧化烯)嵌段反應的羥酸、其環(huán)狀二聚物或相關化合物的摩爾數、以及催化劑和各種實驗參數如加熱及反應時間來決定。此后，將ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物擴鏈、偶合和/或交聯(lián)，生成包含ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物。
本聚合物的優(yōu)選合成包括使用乳酸和乙醇酸的環(huán)酯或內酯。使用丙交酯或乙交酯作為反應劑將增強具有相對窄分子量分布和低多分散性的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的生成。
在該優(yōu)選方法中，首先使用丙交酯或乙交酯(分別是乳酸或乙醇酸的環(huán)二聚物)而不是乳酸或乙醇酸來從開始的聚(氧化烯)嵌段中合成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。當獲得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物時，羥基封端的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物和二異氰酸酯反應，優(yōu)選二異氰酸己二酯。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的合成優(yōu)選通過環(huán)打開機理的方式進行，由此在錫催化劑(二價錫的辛酸鹽)的影響下通過PEG鏈的羥基末端基團引發(fā)丙交酯或乙交酯的開環(huán)。在該點下產生ABA型三嵌段聚合物或AB型二嵌段聚合物，其分子量是中間PEG鏈分子量和PLA側面嵌段長度的函數。一般，三嵌段聚合物的分子量在約4,000-約30,000(但可以低至1,000或更小且高至250,000或更高)之間。如果是二嵌段聚合物，分子量范圍可以低至幾百高到50,000或更高。在ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物合成之后，優(yōu)選通過用雙官能反應劑如異氰酸酯、優(yōu)選二異氰酸己二醇酯將羥基末端的三嵌段聚合物擴鏈來獲得最終聚合物。
不同聚合物的化學和物理性質隨不同參數而不同，沿主鏈的PEG和PLA片斷的分子量是特別重要的因素。
優(yōu)選的方法具有幾項優(yōu)點特性，包括1．快速，近乎定量反應，在1-3小時中完成。
2．在中等反應條件下(140℃)發(fā)生反應，因此副反應程度最小。
3．所得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含極狹窄的多分散性(P=1.3-1.4或更好)；且4．三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含很少或沒有均聚物。粘著屏障結構的制備用于本發(fā)明的屏障結構(該術語包括膜及圓柱狀和相關三維結構)通過首先生成本發(fā)明的聚合物、然后溶解聚合物在溶劑如氯仿、二氯甲烷或相關有機溶劑中來制備。例如，膜優(yōu)選通過將包含聚合物的溶液放在模具或相關接受器中然后讓溶劑揮發(fā)來制備。所得的膜是均勻的并且具有一致的厚度和密度?？梢允褂弥苽涑龅哪せ蛘邔⒛で懈畛蛇m用于患者所需部位的片段。除上述溶劑鑄塑方法外，連續(xù)溶劑鑄塑方法、熱鑄塑方法或本領域公知的相關方法可以用于制造本發(fā)明的膜和其它結構。
為制備聚合物的其它三維結構，例如圓柱和相關形狀，可以使用各種技術由固體聚合物開始鑄塑或者塑模得到。用這些技術生產這些結構的方法在本領域是已知的。凝膠、粘性溶液和分散液的制備為制備本發(fā)明的凝膠、粘性溶液和分散液，一般在室溫下將粉狀、片狀或其它相關形狀的聚合物溶解或懸浮在含水溶液，優(yōu)選無菌等滲鹽水溶液中，然后混合在溶液中制成最終凝膠、粘性溶液或分散液。通過進一步添加聚合物或含水溶液很容易調整系統(tǒng)粘度。凝膠、粘性溶液和分散液在無菌條件下使用。
不受理論的限制，據信本發(fā)明的擴鏈的聚合物當施用于手術用途的組織時形成膜、凝膠或粘性溶液的整體層。所得的整體聚合物提供了基本上減少術后粘著形成的優(yōu)越屏障。
以上已一般性描述了本發(fā)明，現在將參考以下旨在舉例說明優(yōu)選實施方案和比較的實施例，但所說的實施例不是用來限制上述和權利要求書中較寬限定的本發(fā)明的范圍。實施例實施例1聚合物膜對粘著的效果該實驗的目的是測試EO/LA膜(比率2.5、3.3和4.0)對粘著形成的效能，實驗對象是兔模型中側壁和腸之間的粘著形成。材料和方法動物購買20只2.4-2.7kg的雌性新西蘭兔，并且在使用前隔離至少2天。兔在12:12有光黑暗進行周期飼養(yǎng)，食物和水隨意。原料合成聚合物的合成可以總結如下1．如下合成ABA三嵌段聚合物將聚乙二醇(MW=6,000)80℃下真空干燥過夜。其后，將PEG冷卻至室溫，讓干燥N2注滿系統(tǒng)消去真空，然后加入合適量的丙交酯(根據所需A嵌段的長度)。將PEG和丙交酯的混合物放在140℃油浴中并經過2-3分鐘(一般需要均化該系統(tǒng))，加入二價錫辛酸鹽(催化劑/丙交酯摩爾比1/400)。然后用N2沖洗混合物約5分鐘，除去N2并將裝有PEG和丙交酯的燒瓶封蓋并在油浴中140℃下攪拌2小時。2小時后，從油浴中取下混合物，冷卻，溶解在氯仿中并在醚中沉淀。之后收集沉淀并在50℃下真空干燥過夜。然后溶解在氯仿中并蒸發(fā)掉氯仿形成大約10密耳厚度的膜。
2．如下合成聚合物通過將ABA三嵌段聚合物的羥基末端基團和二異氰酸酯(一般是二異氰酸己二酯(HDI)反應將ABA三嵌段聚合物擴鏈，完成聚合物的合成。將上述所得三嵌段聚合物在80℃下真空干燥2小時。2小時之后系統(tǒng)注滿N2消去真空并加入用于溶解三嵌段聚合物的最少量的無水二噁烷。將所需量的催化劑溶于二噁烷(約5毫升)中并加入三嵌段聚合物中。將15ml無水二噁烷引入分液漏斗中并加入所需量的HDI(HDI∶催化劑摩爾比為5∶1且HDI分別比三嵌段聚合物過量7％mol，因此典型三嵌段聚合物∶HDI∶催化劑摩爾比為1.0∶1.07∶0.2)。當三嵌段聚合物完全溶解時，向三嵌段聚合物溶液滴加HDI溶液(用30分鐘滴加)。然后用冷凝器連接反應燒瓶以防止二噁烷損失并繼續(xù)反應2.5小時。2.5小時后從油浴中除去反應，冷卻，并用醚沉淀聚合物溶液。收集沉淀的聚合物并50℃下干燥過夜。然后將原料溶解在氯仿中并蒸發(fā)掉氯仿(室溫下過夜接著40℃真空下5小時)，形成大約10密耳厚度的膜。
本實驗使用的最終聚合物具有2.5、3.3和4.0的EO/LA比。原料在以下實驗中使用上述獲得的膜。所用縫合線為下使用6-0Prolene(Ethicon,Raritan,NJ)將膜縫合在適當的位置并且用3-0上涂料的Dexon Ⅱ縫合線(Davis and Geck,Manati,PR)合攏腹膜和皮膚。側壁模型用55mg/kg氯胺酮氫氯化物和5mg/kg Rompun的混合物將兔肌內麻醉。在準備無菌手術后，進行中線剖腹術。把盲腸和腸從腹內取出并施加數字式壓力使整個所有皮膚形成漿膜下層出血。然后用4”4×4層重疊無菌紗布將損傷腸輕輕擦破直至觀察到點狀出血。然后將盲腸和腸放回其正常解剖位置。在右側腹壁上去除腹膜的3×3cm2區(qū)域和橫肌肥肉。使用6-0 Prolene將準備的膜(見下)縫合在6個位置處(在每個角和在膜側面兩個側面的中央)。31-32天之后，將兔結果，并測定有關粘著的側壁損傷的面積百分比。此外，使用以下體系給粘著的程度記分。
0=沒有粘著1=輕度，可切開的粘著2=中等粘著，不可切開，沒有撕掉器官3=強烈粘著，不可切開，當除去時撕掉器官面積或者粘著程度的降低認為是有益的。膜的準備室溫下將膜儲存在干燥器中直至手術的當天。手術當天，無菌條件下將膜切割成3cm×3cm。在放置之前10-12分鐘，將膜放入無菌雙蒸餾水中以在水合作用期間進行水合。膜從不透明變成透明且大小與EO/LA比成比例增加(比率越高增加越多)。然后，用磷酸鹽緩沖鹽水(pH 7.4)漂洗膜，以恢復表面的等滲性。僅在放置之前，將膜在無菌紗布上吸干除去多余水分。結果在早期手術后間隙，兩只兔死亡。無獨有偶，兩只均接受了3.3比值的膜。剖檢驗尸顯示沒有非正常因素且死亡歸屬于手術過程。沒有發(fā)現腹膜內發(fā)炎。
在接受2.5比值的膜的組中有一只兔13天后死亡?，F場存在一些物質(標識未知)。在接受4.0比值的膜的組中有一只兔手術后24天死亡。尸體剖檢沒有發(fā)現致死的原因。
手術后一個月，殺死剩余的兔并且測定粘著形成的程度(表1)，手術時，5只兔為對照。但在尸體剖檢時，給了6只兔的對照數，同時兩只給的數相同(1-2手術當天)。具有4.0比值的膜的組中的一個數空缺(從手術天2-1)。在確認為對照的兔中(4/6)，3只具有粘著(1只具有80％,2只具有100％側壁損傷粘著面積)。在所有這些兔子中，粘著程度為3+。手術時放入膜的所有兔子中尸體剖檢時沒有粘著。兩只具有相同數的兔子中，1只具有100％的側壁損傷面積，包括在3+的粘著中，而其它1只在受傷位置沒有粘著。討論由各種EO/LA比形成的膜在減少粘著的形成中是很有效的。在經過手術和以處理兔相同位置縫合的對照兔中，絕大多數(60％、75％或80％包括錯誤標志的兔子)兔子在側壁受傷位置形成了嚴重的、粘結粘著。在確信已供給了該膜的兔子中，所有兔子在形成粘著處均無粘著。兩周時和兩周后，受傷位置出現完全愈合。
表1側壁受傷位置處粘著形成的面積％包括的面積0 1-25 26-5051-75 76-100處理手術對照 20*0 00 75n=4EO/LA比2.31000 00 0n=4EO/LA比3.31000 00 0n=3EO/LA比4.01000 00 0n=3*1/5的動物沒有粘著上述描述的實施例和實施方案是出于通過實施例的方式描述本發(fā)明的目的，并無限制本發(fā)明的任何意圖。本領域技術人員通過上述描述也可以作出各種改進或改變，它們均包括在本發(fā)明的實質和以下權利要求的保護范圍內。
權利要求
1．用于減少或防止患者中粘著的方法，該方法包括將患者的受到損傷并且具有形成粘著危險的組織暴露給預聚合的聚合物組合物，該聚合物組合物包含擴鏈的、偶合的或交聯(lián)的聚(酯)/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是聚酯單元而B是聚氧化烯聚合物單元，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
2．根據權利要求1的方法，其中所說的聚酯單元由單體的聚合而成，所說的單體選自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、β-丙醇酸內酯、ε-己內酯、δ-戊二內酯、δ-戊內酯、β-丁內酯、新戊內酯、α,α-二乙基丙醇酸內酯、碳酸亞乙酯、1,3-亞丙基碳酸酯、γ-丁內酯、對二噁烷酮、1,4-二氧雜環(huán)丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四酸、水楊酸的環(huán)酯及其混合物。
3．根據權利要求1的方法，其中所說的聚酯包括聚(脂族羥基羧酸)。
4．根據權利要求1的方法，其中所說的聚酯包括聚(脂族α-羥基羧酸)。
5．根據權利要求1的方法，其中所說的聚酯由聚合選自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯的脂族羥基羧酸或酯或其混合物而獲得。
6．根據權利要求1的方法，其中所說的聚(氧化烯)聚合物由聚(氧化乙烯)組成。
7．根據權利要求1的方法，其中所說的聚(氧化烯)聚合物由聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物組成。
8．根據權利要求1的方法，其中所說的聚酯包含脂族羥基羧酸或相應的環(huán)狀二聚物酯的單元，所說的酸或酯選自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或混合物，且所說的聚(氧化烯)聚合物包括聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。
9．根據權利要求5的方法，其中所說的A嵌段是大小為約1-400之間的羧酸單元，所說的B嵌段的大小為約100Da-約200,000Da。
10．根據權利要求7的方法，其中所說的A嵌段包含得自L-丙交酯或D,L-丙交酯的羧酸單元，所說的B嵌段由聚(氧化乙烯)組成。
11．根據權利要求7的方法，其中所說的A嵌段是長度大約6-30的羧酸單元，所說的B嵌段由分子量約1,500-10,000Da的聚(氧化乙烯)組成。
12．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物是以預成型結構的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或環(huán)狀、分散液、懸浮液、凝膠、液體、噴劑或粘性溶液。
13．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物還包含生物活性劑。
14．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物是用如下通式的二異氰酸酯擴鏈的或偶合的
其中R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)鏈。
15．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物是用如下通式的化合物擴鏈的或偶合的
其中R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的亞烷基、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或含聚氧化烯鏈的基團，包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，L是羥基、選自Cl、I或Br的鹵素或酯基。
16．根據權利要求15的方法，其中所說的聚(氧化烯)包括聚(氧化乙烯)。
17．根據權利要求14的方法，其中所說的聚(氧化烯)包括聚(氧化乙烯)。
18．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物包含AB二嵌段聚合物。
19．根據權利要求18的方法，其中所說的AB二嵌段聚合物是用非活性基團封端的。
20．根據權利要求19的方法，其中所說的非活性基團選自烷基、芳基、芳烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和保護基。
21．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物包括ABA三嵌段聚合物。
22．根據權利要求1的方法，其中所說的組合物是交聯(lián)的。
23．根據權利要求2的方法，其中所說的組合物是交聯(lián)的。
24．用于減少或防止患者中粘著的方法，該方法包括將患者的受到損傷并且具有形成粘著危險的組織暴露給包含化學式如下的聚合物的聚合物組合物
其中a、b和m是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且R1是H或CH3。
25．根據權利要求24的方法，其中R1是CH3。
26．根據權利要求24的方法，其中m是4-約5,000,R1是CH3且R是亞乙基。
27．根據權利要求24的方法，其中m是約30-約230,R1是CH3且R是亞乙基。
28．根據權利要求24的方法，其中R’是C6亞烷基。
29．根據權利要求24的方法，其中所說的組合物是以預成型結構的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫、環(huán)狀、或粘液、分散液、懸浮液、凝膠、噴劑或粘性溶液。
30．根據權利要求24的方法，其中a和b是相同的整數。
31．根據權利要求24的方法，其中所說的聚合物組合物包含生物活性劑。
32．根據權利要求24的方法，其中所說的聚(氧化烯)是聚(氧化乙烯)。
33．用于減少或防止患者中粘著的方法，該方法包括將患者的受到損傷并且具有形成粘著危險的組織暴露給包含化學式如下的聚合物的聚合物組合物
其中m、x和y是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R”不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，R1是H或甲基，R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的烷基、環(huán)烷基、含羥基的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯鏈基團或富含聚(氧化乙烯)的鏈的基團。
34．根據權利要求33的方法，其中R1是CH3。
35．根據權利要求33的方法，其中m是4-約5,000,R1是CH3且R是亞乙基。
36．根據權利要求33的方法，其中m是約30-約230,R1是CH3且R是亞乙基。
37．根據權利要求33的方法，其中R’是C6亞烷基。
38．根據權利要求33的方法，其中所說的組合物是以預成型結構的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或環(huán)狀、或分散液、懸浮液、凝膠、粘液、噴劑或粘性溶液。
39．根據權利要求33的方法，其中所說的組合物包含生物活性劑。
40．用于減少或防止患者中粘著的方法，該方法包括將患者的受到損傷并且具有形成粘著危險的組織暴露給包含化學式如下的預聚合聚合物的聚合物組合物
其中j、k和m是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R”’選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯單元和B選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、和二羧酸且R1是H或CH3，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
41．根據權利要求40的方法，其中所說的二醇選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所說的二胺選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
42．根據權利要求40的方法，其中R1是CH3。
43．根據權利要求40的方法，其中m是4-約5,000,R1是CH3且R是亞乙基。
44．根據權利要求40的方法，其中m是約30-約230,R1是CH3且R是亞乙基。
45．根據權利要求40的方法，其中R’是C6亞烷基。
46．根據權利要求40的方法，其中所說的組合物是以預成型結構的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或環(huán)狀或分散液、懸浮液、凝膠、粘液體、噴劑或粘性溶液。
47．根據權利要求40的方法，其中a和b是相同的整數。
48．根據權利要求40的方法，其中所說的聚合物組合物包含生物活性劑。
49．根據權利要求40的方法，其中R”’是聚(氧化乙烯)并具有約200Da-約10,000Da范圍的分子量。
50．根據權利要求40的方法，其中R’是C2-C8亞烷基。
51．用于減少或防止患者中粘著的方法，該方法包括將患者的受到損傷并且具有形成粘著危險的組織暴露給預聚合的聚合物組合物，所說的聚合物組合物包含擴鏈的、偶合的或交聯(lián)的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是脂族聚酯，B是選自二醇、二胺和二羧酸的化合物，其中所說的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是經過擴鏈的、偶合的或交聯(lián)，其中是用以提供約0.1-約100EO/LA比的所說聚合物組合物有效量的包含聚(氧化乙烯)的至少一種化合物。
52．根據權利要求51的方法，其中所說的二醇選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所說的二胺選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
53．根據權利要求51的方法，其中所說的聚酯由單體的聚合而成，所說的單體選自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、β-丙醇酸內酯、ε-己內酯、δ-戊二內酯、δ-戊內酯、β-丁內酯、新戊內酯、α,α-二乙基丙醇酸內酯、碳酸亞乙酯、1,3-亞丙基碳酸酯、γ-丁內酯、對二噁烷酮、1,4-二氧雜環(huán)丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四酸、水楊酸的環(huán)酯及其混合物。
54．根據權利要求51的方法，其中所說的聚酯包括聚(脂族羥基羧酸)。
55．根據權利要求51的方法，其中所說的聚酯包括聚(脂族α-羥基羧酸)。
56．根據權利要求51的方法，其中所說的聚酯由聚合選自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯的脂族羥基羧酸或酯或其混合物而獲得。
57．根據權利要求51的方法，其中所說的A嵌段是大小為約1-400之間的羧酸單元，所說的B嵌段的大小為約100Da-約200,000Da。
58．根據權利要求51的方法，其中所說的A嵌段包含得自L-丙交酯或D,L-丙交酯的羧酸單元，所說的B嵌段由二醇組成。
59．根據權利要求51的方法，其中所說的A嵌段是長度大約6-30的羧酸單元，所說的B嵌段由乙二醇或丁二醇組成。
60．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物是以預成型結構的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或環(huán)狀或分散液、懸浮液、凝膠、液體、噴劑或粘性溶液。
61．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物還包含生物活性劑。
62．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物是用如下通式的二異氰酸酯擴鏈的或偶合的
其中R’包括含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈。
63．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物是用如下通式的化合物擴鏈的或偶合的
其中R”是包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯鏈或是富含聚(氧化乙烯)的鏈，L是羥基、選自Cl、I或Br的鹵素或酯基。
64．根據權利要求63的方法，其中R”是聚(氧化乙烯)。
65．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物是交聯(lián)的。
66．根據權利要求51的方法，其中所說的組合物是交聯(lián)的。
67．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是R不僅是亞丙基，M是非活性基團且R1是H或CH3，該組合物EO/LA比為約0.1-約100。
68．根據權利要求67的組合物，其中R1是CH3。
69．根據權利要求67的組合物，其中非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
70．根據權利要求67的組合物，其中m是4-約5,000,R1是CH3且R是亞乙基。
71．根據權利要求67的組合物，其中m是約30-約230,R1是CH3且R是亞乙基。
72．根據權利要求67的組合物，其中所說的聚合物組合物包含生物活性劑。
73．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和x是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R”不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，M是非活性基團，R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的烷基、環(huán)烷基、含羥基的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯鏈的基團或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R1是H或CH3且M是非活性基團，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
74．根據權利要求73的組合物，其中非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
75．根據權利要求73的組合物，其中M是甲基或乙基。
76．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，M是非活性基團，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且R1是H或CH3。所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
77．根據權利要求66的組合物，其中非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
78．根據權利要求67的組合物，其中M是甲基或乙基。
79．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和k是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，R”’選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、二羧酸或ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯單元和B選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、和二羧酸且R1是H或CH3且M是非活性基團，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
80．根據權利要求79的方法，其中所說的二醇選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所說的二胺選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
81．根據權利要求79的組合物，其中非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
82．根據權利要求79的組合物，其中M是甲基或乙基。
83．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和k是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞乙基，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈且K是任何基團，該基團得自不能引發(fā)起始內酯的環(huán)打開聚合的化合物，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
84．根據權利要求83的組合物，其中K是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基、含C=C-基。
85．根據權利要求83的組合物，其中K是甲基或乙基。
86．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包含化學式如下的聚合物
其中m和x是正整數，R是亞乙基或亞丙基，附帶條件是當R”和R”’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基。R1是氫或甲基，R”是C0-C12亞烷基、或羥基或羧酸取代的烷基、環(huán)烷基、含羥基的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)鏈的含聚氧化烯鏈的基團，R”’選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯單元和B選自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的鏈、二醇、二胺、和二羧酸，R1是H或CH3且M是非活性基團，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
87．根據權利要求86的方法，其中所說的二醇選自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己內酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所說的二胺選自乙二胺、六亞甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所說的二羧酸選自琥珀酸、癸二酸、己二酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、富馬酸、COOH末端的聚己內酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯。
88．根據權利要求86的組合物，其中所說的非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
89．根據權利要求86的組合物，其中M是甲基或乙基。
90．用于減少或防止患者中粘著的組合物，該組合物包括化學式如下的聚合物
其中m和a是正整數，R是亞乙基和/或亞丙基，附帶條件是當R’不包含聚(氧化乙烯)時R不僅是亞丙基，M是非活性基團，R’是C2-C12亞烷基、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團、芳基或含芳基的基團、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基環(huán)六亞甲基、對亞苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的鏈，M是非活性基團，R1是H或CH3，所說的聚合物組合物具有約0.1-約100范圍內的EO/LA比。
91．根據權利要求90的組合物，其中所說的非活性基團是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保護基。
92．根據權利要求91的組合物，其中M是甲基或乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及減少術后相關的粘著的方法。本方法包括將優(yōu)選包含擴鏈的、偶合的或交聯(lián)的聚酯/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物組合物給藥或添加到需要手術治療外傷、切除或炎性疾病患者的體內位置,其中所說的聚合物組合物具有有利的EO/LA比。在本發(fā)明中,聚合物物質提供了防止或減少粘著形成程度的屏障。
文檔編號A61K31/74GK1225014SQ97196282
公開日1999年8月4日 申請日期1997年7月11日 優(yōu)先權日1997年7月11日
發(fā)明者D·科恩, E·琵尼斯, A·霍托維利 申請人:生命醫(yī)學科學公司