專利名稱：含有洛索丙芬的外用制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有洛索丙芬(Loxoprofen)或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的抗炎止痛外用制劑。
背景技術：
洛索丙芬(正式名稱2-[對-(2-氧環(huán)戊基甲基)苯基]丙酸)的鈉鹽、或者被稱為是洛索丙芬鈉，作為基于苯基丙酸的非甾體類抗炎止痛劑，具有優(yōu)異的功效，廣泛地用作內服藥物，其商品名為“對氧洛芬鈉”(Loxonin)。
順便要說的是，洛索丙芬鈉是一種前藥。當口服給藥時，它在機體內代謝為反式-OH體(正式名稱2-[對-(反式-2-羥基環(huán)戊基甲基)苯基]丙酸)，該代謝產物顯示出優(yōu)異的抗炎活性，這是本領域所已知的(松田等，(日本)《炎癥》(雜志)2卷3期，夏季，263至266頁(1983))參與該代謝過程的酶(酮還原酶)主要存在于肝臟和腎臟中(田中等，(日本)《炎癥》(雜志)3卷2期，春季，151至155頁(1983))，該反式-OH體已知顯示對環(huán)氧合酶-一種前列腺素生成酶-具有抑制活性，其效力約為洛索丙芬鈉的80倍(松田等，(日本)《炎癥》(雜志)2卷3期，夏季，263至266頁(1983))。可以認為，洛索丙芬鈉在能夠顯示其抗炎止痛活性之前，必須通過肝臟或腎臟，并在那里被活化。
因此在將洛索丙芬鈉用作外用制劑時，在藥物本身提供藥理學作用的情況下，對其進行處理的方式不應當與諸如吲哚美辛、布洛芬和酮洛芬等抗炎止痛劑相同。
不過，習慣上已就含有抗炎止痛劑作為有效成分的外用制劑，特別是外用基質，提交了很多專利申請，其中這些專利申請引用抗炎止痛劑作為有效成分的一個例子，該有效成分可以包含在制劑中或者可以加入到基質中，進一步地，一些專利申請引用洛索丙芬鈉作為抗炎止痛劑的特例。不過，大多數(shù)申請在說明書中僅僅作為抗炎止痛劑的一個例子而簡單地引用了洛索丙芬。上述專利申請也提及克羅他米通是有效成分溶劑的一個例子—克羅他米通是本申請的組成特征之一—盡管如此，實際上沒有一份申請明確公開了含有洛索丙芬和克羅他米通的制劑。
另一方面，關于洛索丙芬及其鈉鹽的外用制劑具體公開在(1)日本專利申請公開說明書平4-99719號、(2)日本專利申請公開說明書平8-165251號和(3)日本專利申請公開說明書昭57-4919號中。
(1)是有關一種新穎的基質的發(fā)明，該基質含有某種類型的脂肪酸酯和多元醇，該發(fā)明想要提高有效成分透過皮膚的速度，并制備了包括該基質的外用硬膏劑作為一個實施例，該基質含有洛索丙芬鈉。
(2)公開了一種特殊的溶劑(2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇)和一種含有該溶劑的外用制劑，制備了一種含有洛索丙芬的硬膏劑作為一個實施例，并在試驗實施例中評價了該硬膏劑對皮膚的粘附力和安全性。不過，沒有一份專利申請涉及洛索丙芬鈉在以外用制劑的方式給藥時所獲得的藥理學作用。
另外，本發(fā)明人按照(1)制備了含有一種脂肪酸酯和一種多元醇的洛索丙芬鈉的外用制劑，在經過一段時間后觀察到有洛索丙芬晶體沉淀出來。一般來說，在制備一種特定化合物的外用制劑的情況下，為了避免有效成分的結晶和沉淀，要加入一種溶劑。最佳溶劑的選擇是制劑設計的一個重要組成部分。根據(jù)所選擇的溶劑類型，有時可能由于藥物溶解得不充分，而引起有效成分的釋放減少，和轉移至作用部位減少，從而不能產生足夠的治療作用。換言之，對特定的一種有效成分來說是最佳的溶劑不能期望對其他有效成分也是最佳的。
另一方面，日本專利申請公開說明書昭57-4919(即上述(3))在試驗實施例中描述了外用制劑的藥理學作用，該外用制劑是洛索丙芬在巴豆油中的溶液和簡單向Plastibase 50W(聚乙烯礦物油復合物)中加入洛索丙芬鈉所得到的軟膏劑。不過，巴豆油是一種有毒的物質，在癌癥研究中作為刺激物和輔致癌物質使用(《默克索引》THE Merck Index第12版第2665頁)，因此在藥物中混合這樣一種物質是不合適的。另外，含有洛索丙芬鈉與Plastibase 50W的組合的制劑功效不顯示劑量依賴性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明解決的問題如上所述，洛索丙芬是一種前藥，其反式-OH體是一種活性代謝產物，顯示出強有力的抗炎止痛活性，而起到將洛索丙芬轉化為活性代謝產物作用的酶主要存在于肝臟和腎臟中。因此本發(fā)明人料定，對局部給藥來說，反式-OH體的洛索丙芬的透皮吸收使該反式-OH體被大量維持在給藥部位上，而達到比洛索丙芬透皮吸收更優(yōu)越的抗炎止痛活性。不過，本發(fā)明人進行的反式-OH體的透皮吸收試驗顯示，反式-OH體幾乎不能被吸收。
本發(fā)明人對含有洛索丙芬鈉作為有效成分的抗炎止痛劑進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，(ⅰ)洛索丙芬的皮膚透過性優(yōu)于反式-OH體這一活性代謝產物，以致經皮給藥能夠使足量的洛索丙芬蓄積在皮膚中，因此(ⅱ)如果足量的洛索丙芬保持在皮膚中較長時間階段，那么令人驚奇的是，洛索丙芬甚至在皮膚中也被酮還原酶轉化為反式-OH體，有效量的反式-OH體得以維持在其中。至于上述洛索丙芬制劑的問題，本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)，使用克羅他米通作為溶劑，可防止洛索丙芬以晶體的形式沉淀出來，從而賦予洛索丙芬外用制劑較高穩(wěn)定性和對皮膚不表現(xiàn)刺激作用。也就是說，在洛索丙芬外用制劑中混合克羅他米通作為溶劑，可防止洛索丙芬沉淀出晶體，其結果是所得制劑有效成分具有極為均勻的分布。該制劑能夠使洛索丙芬的經皮吸收速率和吸收量有巨大提高，還能夠實現(xiàn)洛索丙芬的連續(xù)供給，從而使足夠濃度的洛索丙芬能夠持續(xù)地維持在用藥部位皮膚中。然后，正如本發(fā)明人最初所證實的那樣，洛索丙芬在皮膚中轉化為反式-OH體，以使足量的反式-OH體維持在用藥部位。結果發(fā)現(xiàn)，該制劑的應用提供了優(yōu)異的局部抗炎止痛作用，還發(fā)現(xiàn)該制劑不表現(xiàn)皮膚刺激作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
(解決問題的方式)本發(fā)明涉及(1)一種生成反式-OH體的方法，該方法包括用存在于皮膚中的酮還原酶將洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽轉化為它的反式-OH體；和(2)一種抗炎止痛的外用制劑，該制劑含有洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽和克羅他米通。
(2)中所述的抗炎止痛外用制劑優(yōu)選為這樣一種外用制劑，其特征在于(3)一種外用制劑，其特征在于通過用藥導致洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽在皮膚中被代謝為它的反式-OH體，其中該反式-OH體在用藥部位皮膚真皮層中的濃度高于血漿濃度。(2)或(3)中所述的抗炎止痛外用制劑更優(yōu)選的是(4)一種外用制劑，其中克羅他米通的含量，以制劑的總重量計為0.5至5重量％；(5)一種外用制劑，其中克羅他米通的含量，以制劑的總重量計為1至2重量％；(6)一種外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量，以制劑的總重量計為0.1至5重量％；(7)一種外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量，以制劑的總重量計為0.15至2重量％；或(8)一種外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量，以制劑的總重量計為0.5至2重量％。
另一種優(yōu)選的抗炎止痛外用制劑是各組成要素的任意組合，組成要素選自由(2)與(3)、(4)與(5)和(6)至(8)組成的組。
除了洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽和克羅他米通以外，該抗炎止痛外用制劑還可包含常用于外用制劑的添加劑。除了洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽和克羅他米通以外，這樣的抗炎止痛外用制劑的優(yōu)選例子包括(9)一種外用制劑，該制劑含有0.5至80重量％的溶劑，以制劑的總重量計，和/或皮膚吸收助劑；(10)一種外用制劑，該制劑含有3至30重量％的水性高分子化合物，以制劑的總重量計；(11)一種外用制劑，該制劑含有5至20重量％的水性高分子化合物，以制劑的總重量計；(12)一種外用制劑，該制劑含有5至95重量％的脂溶性高分子化合物，以制劑的總重量計；(13)一種外用制劑，該制劑含有10至80重量％的脂溶性高分子化合物，以制劑的總重量計；(14)一種外用制劑，該制劑含有5至60重量％的保濕劑，以制劑的總重量計；或(15)一種外用制劑，該制劑含有10至45重量％的保濕劑，以制劑的總重量計。
進一步優(yōu)選包含兩種或多種選自(10)至(15)的組成要素的制劑。(不過，不能同時選擇(10)和(11)，也不能同時選擇(14)和(15)。)進一步地，本發(fā)明的另一個目的是提供一種選自以上(2)至(15)任意之一所述的外用制劑，該制劑的劑型為硬膏劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑或氣霧劑。
按照本發(fā)明，定義“洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽”中的術語“藥學上可接受的鹽”指的是一種陽離子與洛索丙芬分子中含有的一個羧基所形成的鹽。這樣的鹽優(yōu)選包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；金屬鹽，如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽和鈷鹽；銨鹽；胺鹽，如叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、及其他這類有機鹽；和氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。該藥學上可接受的鹽更優(yōu)選為一種水溶性鹽，最優(yōu)選為一種鈉鹽。
而且，在置于空氣中或重結晶時，“洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽”吸收水分或用于重結晶的溶劑，而變成一種水合物或溶劑化物，該水合物或溶劑化物也包括在本發(fā)明中。
檢查某種外用制劑是否是這樣一種制劑，即“該外用制劑的用藥導致洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽在皮膚中被代謝為它的反式-OH體，其中該反式-OH體在用藥部位皮膚真皮層中的濃度高于血漿濃度”，可以用下列方法，將該外用制劑應用于-例如-試驗動物上，如大鼠或小鼠，在用藥一定時間(例如四或八小時)后測量血漿中反式-OH體濃度(μg/ml)和用藥部位皮膚真皮層中反式-OH體濃度(μg/ml)。特別是按照下文“試驗實施例3”中所述的方法進行試驗，能夠容易地進行檢查。
按照本發(fā)明，洛索丙芬鈉在外用制劑中的含量不限于任何特定范圍，只要該制劑是可行的，不過優(yōu)選為0.1重量％(更優(yōu)選為0.15重量％，最優(yōu)選為0.5重量％)至5重量％(更優(yōu)選為2重量％)，以制劑的總重量計。有效成分的量過少，則產生的功效不足，而有效成分的量過多，也沒有好處，因此從成本效果上看是不可取的。
克羅他米通作為溶劑的用量沒有特別限制，只要制劑是可行的，不過優(yōu)選為0.5重量％(更優(yōu)選為1重量％)至5重量％(更優(yōu)選為2重量％)，以制劑的總重量計。
外用制劑的pH優(yōu)選為4.0(更優(yōu)選為5.0，最優(yōu)選為5.5)至7.5(更優(yōu)選為7.0，最優(yōu)選為6.5)。
外用制劑可以包含各種用于普通外用制劑的基質，例如，能與克羅他米通合用的溶劑；皮膚吸收助劑；能用作粘附劑和/或劑型保持劑的水性高分子化合物；能用作粘附劑和/或增粘劑的脂溶性高分子化合物；保濕劑；表面活性劑；推進劑；和其他藥學上可接受的添加劑，只要沒有副作用，它們是沒有限制的。
其他溶解洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的溶劑只要能與克羅他米通合用，并且不產生副作用，是沒有特別限制的，例如選自水、醇、藥學上可接受的脂肪酸及其酯、和油性組分，如動物油、植物油和萜類化合物。
如果使用的是水，其含量優(yōu)選為20重量％(更優(yōu)選為40重量％)至80重量％(更優(yōu)選為60重量％)。
醇可以是任何普通的醇，只要它沒有副作用，是沒有特別限制的。這樣的醇例如包括脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；脂族多元醇，如丙二醇、辛二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、甘油和D-山梨醇；和芳族脂肪醇，如苯甲醇。這樣的醇的含量優(yōu)選為0.5重量％(更優(yōu)選為3重量％)至10重量％(更優(yōu)選為5重量％)，以制劑的總重量計。不過，下文所述的用作保濕劑的丙二醇、聚乙二醇、甘油或D-山梨醇不限于這些值。
藥學上可接受的脂肪酸及其酯可以是任何普通的脂肪酸及其酯，只要它們沒有副作用，是沒有特別限制的。藥學上可接受的脂肪酸及其酯優(yōu)選為具有3(更優(yōu)選為10)至30(更優(yōu)選為20)個碳原子的脂肪酸，例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、硬脂酸、月桂酸乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸油酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、甘油一辛酸酯或乙二醇一異辛酸酯。脂肪酸的酯優(yōu)選為具有5(更優(yōu)選為12)至50(更優(yōu)選為40)個碳原子的烷基酯或具有8(更優(yōu)選為12)至30(更優(yōu)選為24)個碳原子的烷撐二醇酯?？梢越Y合使用一種或幾種脂肪酸及其酯。優(yōu)選油酸或月桂酸乳酸酯。其含量優(yōu)選為0.5重量％(更優(yōu)選為1重量％)至20重量％(更優(yōu)選為15重量％)，以制劑的總重量計。
諸如動物油、植物油或萜類化合物等的油性組分可以是任何普通的油性組分，只要它沒有副作用，是沒有特別限制的。該油性組分例如包括杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、薄荷油、豆油、芝麻油、貂油、棉籽油、玉米油、紅花油、棕櫚油、桉葉油、蓖麻油、硬化蓖麻油、大豆卵磷脂、角鯊烯、dl-或1-薄荷醇、1-薄荷酮、檸檬烯、蒎烯、胡椒酮、萜品烯、萜品油烯、雙縮松油醇、carbeol、dl-樟腦、N-甲基-2-吡咯烷酮或液體石蠟。該組分優(yōu)選為薄荷油或桉樹油?？梢越Y合使用一種或幾種這樣的油性組分。其含量優(yōu)選為制劑總重量的0.5重量％(更優(yōu)選為1重量％)至10重量％(更優(yōu)選為5重量％)。
通過與含水基質的捏合作用，過量的這些溶劑可導致油性組分從所得制劑中分離出來，所得制劑可引起皮膚刺激作用。因此，優(yōu)選的是將不會引起上述現(xiàn)象的量的范圍內混合。
皮膚吸收助劑可以是任何普通的一種，而沒有特別限制。優(yōu)選的皮膚吸收助劑例如包括醇及多元醇，如乙醇、丙二醇、1,3-丁二醇和1,2,6-己三醇；脂肪酸，如乳酸、油酸、亞油酸和肉豆蔻酸，和它們的酯；動物油、植物油和萜烯化合物，如薄荷油、1-薄荷醇、dl-樟腦和N-甲基-2-吡咯烷酮。這些皮膚吸收助劑也可用作溶劑，或可用作如下文所述的保濕劑。
能用作粘附劑和/或劑型保持劑的水性高分子化合物可以是任何普通的化合物，而沒有特別限制。這樣的水性高分子化合物例如包括聚丙烯酸；聚丙烯酸鈉；丙烯酸酯共聚物及其乳劑；纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；明膠；酪蛋白；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物及其乳劑；和天然多糖，如瓊脂?？梢越Y合使用一種或多種這些化合物，它們的含量優(yōu)選為制劑總重量的3重量％(更優(yōu)選為5重量％)至30重量％(更優(yōu)選為20重量％)。
如果使用諸如聚丙烯酸或聚丙烯酸鈉等的水性高分子化合物，那么可以使用活性礬土、合成硅酸鋁或氫氧化鋁，作為能夠顯示交聯(lián)反應的鋁化合物。
另外，優(yōu)選用作保濕劑的是丙烯酸淀粉；多元醇，如甘油、丙二醇、聚乙二醇或D-山梨醇，并且可以結合使用一種或多種這樣的化合物。它們的含量優(yōu)選為制劑總重量的5重量％(更優(yōu)選為10重量％)至60重量％(更優(yōu)選為45重量％)。
能用作粘附劑和/或增粘劑的脂溶性高分子化合物可以是任何普通的一種，而沒有特別限制。這樣的脂溶性高分子化合物包括天然橡膠、異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯/丁二烯橡膠、苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯/丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、硅酮樹脂、松香、聚丁烯、羊毛脂、凡士林、plastibase、蜂蠟和固體石蠟?？梢越Y合使用一種或多種這樣的化合物，它們的含量優(yōu)選為5重量％(更優(yōu)選為10重量％)至95重量％(更優(yōu)選為80重量％)，以制劑的總重量計。
而且，可以使用所需量的表面活性劑，如脫水山梨醇一油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯；pH調節(jié)劑，如酒石酸或檸檬酸；或其他藥學上可接受的添加劑，如膨潤土、高嶺土、滑石或二氧化鈦。其含量優(yōu)選為制劑總重量的0.1重量％(更優(yōu)選為0.5％)至15重量％(更優(yōu)選為10重量％)。
按照本發(fā)明的外用制劑優(yōu)選為(1)一種抗炎止痛外用制劑，該制劑含有0.1至5重量％的洛索丙芬鈉、0.5至5重量％的克羅他米通、0.5至80重量％的溶劑和/或皮膚吸收助劑、3至30重量％的水性高分子化合物和/或5至95重量％的脂溶性高分子化合物、和5至60重量％的保濕劑，均以制劑的總重量計。
更優(yōu)選為(2)一種抗炎止痛外用制劑，該制劑含有0.15至2重量％的洛索丙芬鈉、1至2重量％的克羅他米通、0.5至80重量％的溶劑和/或皮膚吸收助劑、5至20重量％的水性高分子化合物和/或10至80重量％的脂溶性高分子化合物、和10至45重量％的保濕劑，均以制劑的總重量計。
更優(yōu)選為(3)一種抗炎止痛外用制劑，該制劑含有0.5至2重量％的洛索丙芬鈉、1至2重量％的克羅他米通、0.5至80重量％的溶劑和/或皮膚吸收助劑、5至20重量％的水性高分子化合物和/或10至80重量％的脂溶性高分子化合物、和10至45重量％的保濕劑，均以制劑的總重量計。
按照本發(fā)明的抗炎止痛外用制劑一般能夠用下列制備方法進行制備。
在制備含有洛索丙芬作為有效成分的外用制劑時，將洛索丙芬溶于克羅他米通，并可選地向其中加入任意上述“各種用于普通外用制劑的基質”，能夠得到按照本發(fā)明的外用制劑。
另一方面，在制備含有洛索丙芬的藥學上可接受的鹽作為有效成分的外用制劑時，將洛索丙芬的藥學上可接受的鹽溶于一種適當?shù)娜軇?例如水、甲醇、乙醇等)，將該溶液與克羅他米通混合，并可選地向其中加入任意上述“各種用于普通外用制劑的基質”，能夠得到按照本發(fā)明的外用制劑?？梢栽谙蛏鲜鲇行С煞值娜芤夯蚩肆_他米通中加入任意上述“各種用于普通外用制劑的基質”之后，將它們混合。
特別在制備含有洛索丙芬鈉作為有效成分的外用制劑時，如下具體方法能夠制得按照本發(fā)明的外用制劑。
將0.1至5重量％的洛索丙芬鈉溶于20至60重量％的一種溶劑(例如水)，將該溶液加入到預先制備的5至20重量％的聚丙烯酸鈉、20至35重量％的甘油、1至5重量％的醇和適量pH調節(jié)劑溶液組成的混合物中，攪拌該混合物，制得含有洛索丙芬鈉的混合物。另一方面，將0.5至5重量％的克羅他米通、0.5至10重量％的溶劑和/或皮膚吸收助劑和適量藥學上可接受的添加劑混合，藉此制得含有克羅他米通的混合物。然后在攪拌下，向含有洛索丙芬鈉的混合物中加入含有克羅他米通的混合物，向其中加入適量交聯(lián)劑在水中的混懸液(例如氫氧化鋁凝膠等)，并充分捏合該混合物，藉此制得目標外用制劑。
向上述外用制劑中加入10至30重量％的脂溶性高分子化合物，藉此能夠制得含水量低的制劑。
在制備主要含有脂溶性聚合物的外用制劑時，以溶劑法使用異戊二烯或聚異丁烯作為粘附劑，或苯乙烯/異丁烯嵌段共聚物作為熱熔粘附劑，并使用一種增粘劑，使用克羅他米通和上述油性組分作為溶劑和皮膚吸收助劑，藉此能夠制得油性制劑。
按照本發(fā)明，將以這種方式制備的含有洛索丙芬鈉的外用制劑涂在一種適當?shù)妮d體上，例如無紡布或法蘭絨，將一種由聚乙烯、聚丙烯、聚酯等制成的剝離膜貼在制劑的與面對載體的表面相對的暴露表面上。所得制劑可作為硬膏劑使用。
另外，不將制劑涂在載體上，按照本發(fā)明的外用制劑可作為軟膏劑或乳膏劑使用，直接將其本身敷在作用部位上。
該制劑也可作為洗劑使用，方法是將其用水性溶劑(例如水、乙醇等)稀釋，向其中加入懸浮劑(例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素)或乳化劑(例如脫水山梨醇一油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)，以使整個溶液均勻。
另一種選擇是，該制劑可作為氣霧劑使用，方法是將其稀釋在溶劑中，以降低粘度，向其中加入懸浮劑或乳化劑，將該溶液與一種推進劑(例如二甲醚或液化天然氣)一起灌裝在一種適當?shù)娜萜髦小?br> 按照本發(fā)明的抗炎止痛外用制劑的劑量可以因患者的癥狀與年齡和制劑中有效成分的量而異，期望成人每天在患部施用相當于0.005g(優(yōu)選為0.01g，更優(yōu)選為0.05g)至100g(優(yōu)選為50g，更優(yōu)選為10g)洛索丙芬的外用制劑。由于其持效性，按照本發(fā)明的外用制劑每天使用1次即可望提供足夠的抗炎止痛效果，不過，每日劑量的外用制劑也可以分若干次敷在作用部位上。
按照本發(fā)明的抗炎止痛外用制劑對于骨關節(jié)炎、慢性風濕性關節(jié)炎、腰痛、肩周炎、腱鞘炎、腱外周炎癥、肱骨上踝炎(網球肘)、肌痛或創(chuàng)傷后的腫脹/疼痛的預防或治療是有效的。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方式下面參考實施例、比較實施例和試驗實施例對本發(fā)明進行描述。不過，本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例1含有2％洛索丙芬鈉的外用制劑向8ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(2.268g，相當于2g洛索丙芬鈉)，使其溶解。然后，將0.6g酒石酸溶于45.5ml水；向該溶液中加入11.5g聚丙烯酸鈉和27g甘油，一起混合，向該混合物中加入洛索丙芬鈉的水溶液，然后進行充分捏合，制得含有洛索丙芬鈉的混合物(混合物A)。下一步，將2g克羅他米通、1g薄荷油和2.5g高嶺土混合，制得含有克羅他米通的混合物(混合物B)。向攪拌著的混合物A中加入混合物B，向該混合物中加入1ml含有0.05g氫氧化鋁凝膠的含水分散系，一起混合。測量所得混合物的重量，加入水，直至重量達100g，將該混合物進行充分捏合。將所得含有2％洛索丙芬鈉的外用制劑涂在無紡布上，使涂量為10g/10×14cm，將聚乙烯膜粘貼在制劑上，切成所需一定大小的片，用作試驗試劑。
實施例2含有1.2％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(1.361g，相當于1.2g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有1.2％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例3含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(1.134g，相當于1.1g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例4含有0.6％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(0.68g，相當于0.6g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有0.6％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例5含有0.5％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(0.567g，相當于0.5g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有0.5％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例6含有0.3％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(0.34g，相當于0.3g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有0.3％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例7含有0.25％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(0.284g，相當于0.25g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有0.25％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例8含有0.15％洛索丙芬鈉的外用制劑向4ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(0.17g，相當于0.15g洛索丙芬鈉)，使其溶解。
然后，用與實施例1相同的方式處理該溶液，得到含有0.15％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例9含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑實施例2中，除了用1g克羅他米通代替2g克羅他米通以外，進行相似的處理，得到含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
實施例10含有1％洛索丙芬鈉的洗劑向66.8ml水中加入洛索丙芬鈉二水合物(1.134g，相當于1g洛索丙芬鈉)，使其溶解。然后，向0.2g羧甲基纖維素鈉中加入10g甘油和20g丙二醇，一起混合，向該混合物中加入1g克羅他米通和0.25g薄荷油，一起充分混合。向該混合物中加入上述洛索丙芬鈉溶液，然后向攪拌著的混合物中加入0.5g吐溫80和0.25g司盤20表面活性劑，混合，由此制得含有1％洛索丙芬鈉的洗劑。
實施例11含有1％洛索丙芬的外用制劑將酒石酸(0.6g)溶于45.5ml水，向該溶液中加入11.5g聚丙烯酸鈉和27g甘油，一起混合，制得含有甘油的混合物。然后，將1g洛索丙芬溶于2g克羅他米通與1g薄荷油的混合物，向該混合物中加入2.5g高嶺土，然后進行充分捏合，制得含有洛索丙芬的混合物。向攪拌著的含有甘油的混合物中加入含有洛索丙芬的混合物，向所得混合物中加入1ml含有0.05g氫氧化鋁凝膠的含水分散系，一起混合。測量所得混合物的重量，向其中加入水，直至重量達到100g。然后充分捏合混合物，得到含有1％洛索丙芬的外用制劑。
參考實施例1含有1％反式-OH體的外用制劑將酒石酸(0.6g)溶于45.5ml水，向該溶液中加入11.5g聚丙烯酸鈉和27g甘油，一起混合，制得含有甘油的混合物。然后，將1g活性代謝產物反式-OH體溶于2g克羅他米通與1g薄荷油的混合物，向該混合物中加入2.5g高嶺土，然后進行充分捏合，制得含有反式-OH體的混合物。向攪拌著的含有甘油的混合物中加入含有反式-OH體的混合物，向所得混合物中加入1ml含有0.05g氫氧化鋁凝膠的含水分散系，一起混合。測量所得混合物的重量，向其中加入水，直至重量達到100g。然后充分捏合混合物。將所得含有1％反式-OH體的外用制劑涂在無紡布上，使涂量為10g/10×14cm，將聚乙烯膜粘貼在制劑上，切成所需一定大小的片，用作試驗樣本。
比較實施例1實施例3中，除了不使用克羅他米通以外，進行相似的處理，得到含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
比較實施例2實施例3中，用2g油酸代替2g克羅他米通，進行相似的處理，得到含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
比較實施例3實施例3中，用2g肉豆蔻酸異丙酯代替2g克羅他米通，進行相似的處理，得到含有1％洛索丙芬鈉的外用制劑試驗樣本。
試驗實施例1含有洛索丙芬鈉的外用制劑歷時有無晶體沉淀由實施例1與9和比較實施例1至3制得的外用硬膏劑在制備后立即用肉眼或用顯微鏡觀察制劑中洛索丙芬鈉晶體沉淀有無出現(xiàn)。將樣本貯存在室溫下的鋁袋中，如上方式觀察出現(xiàn)晶體沉淀所經過的時間。
結果顯示在表1中。
表1含有洛索丙芬鈉的外用制劑

表1清楚地表明，按照實施例1和9，使用克羅他米通作為溶劑的制劑經過較長時間階段沒有洛索丙芬沉淀出來。也就是說，克羅他米通的混合物顯著提高了洛索丙芬鈉的外用制劑的穩(wěn)定性。
試驗實施例2含有洛索丙芬鈉的外用制劑的體外皮膚透過試驗對按照實施例3、比較實施例1和參考實施例1制得的外用硬膏劑進行大鼠皮膚透過試驗。測量作為未改變構型的洛索丙芬和作為活性代謝產物的反式-OH體的濃度，以檢查它們在用藥后的皮膚透過能力。
使用直徑為1cm的外用硬膏劑進行試驗。
對Wistar Imamichi雄性大鼠(出生后7周)腹膜內給以1mg/kg的戊巴比妥鈉麻醉。麻醉后，用剪毛機和剃刀剃去腹部的毛，取下直徑為2.2cm的皮膚圓片。除去所取皮膚真皮組織下的脂肪層，固定在預先保持在37℃的垂直透過試驗擴散池中。將制劑粘附在透過池的真皮層一側，向真皮層一側加入4.5ml臺羅德氏(Tyrode)溶液作為接收液。在24小時硬膏劑試驗過程中，隔一段時間取0.5ml接收液，用HPLC測量藥物濃度。在取接收液時，加入0.5ml保持在37℃且不含藥物的臺羅德氏溶液，以保持接收液體積恒定。透過皮膚后的藥物蓄積量隨時間直線上升。
HPLC測量方法如下所示。
向所取樣本中加入等量的內標乙醇溶液(10mg/ml對羥基苯甲酸乙酯(和光純藥工業(yè)株式會社制造))，一起混合。混合物在12000rpm下離心5分鐘，上清液用作HPLC樣本。
HPLC測量條件柱CAPCELLPACK C18(4.6×150mm；資生堂株式會社制造)移動相1％磷酸/乙腈=5/2柱溫40℃流速1ml/min檢測波長222nm保留時間洛索丙芬12.7分鐘反式-OH體10.7分鐘順式-OH體11.9分鐘對羥基苯甲酸乙酯7.6分鐘結果顯示在表2中。
表2含有洛索丙芬鈉的外用制劑的體外皮膚透過試驗

按照實施例3和比較實施例1的制劑試驗結果令人驚奇地顯示，洛索丙芬鈉在皮膚中不通過肝臟或腎臟即轉化為它的活性代謝產物反式-OH體。另外，在一起比較按照實施例3和比較實施例1的制劑時，克羅他米通的混合能使洛索丙芬的透過率加倍，使接收液中反式-OH體的增加率提高到四倍(可以認為這相當于真皮層下存在的反式-OH體)。其結果是，在敷以硬膏劑后一定時間，非常大量的反式-OH體出現(xiàn)在接收液中。
另外，按照參考實施例1的制劑結果顯示，活性代謝產物反式-OH體的皮膚透過性較低，即使在反式-OH體給藥時，接收液中反式-OH體的增加率也較小。在把這些結果與按照實施例3的制劑結果比較時，意外地發(fā)現(xiàn)，在將前體藥物洛索丙芬鈉給藥時，接收液中反式-OH體的增加率更大，使反式-OH體出現(xiàn)在接收液中的量更大。
試驗實施例3含有洛索丙芬鈉的制劑用藥后代謝產物在組織中的濃度將按照實施例3所述方法制得的硬膏劑敷在大鼠背部皮膚上4、8和24小時，硬膏劑用14C標記，并含有1％洛索丙芬鈉，測量皮膚真皮組織中和血漿中的活性代謝產物濃度。
用剪毛機和剃刀除去Wistar系Imamichi雄性大鼠(出生后7至8周；每三只為一組)的背部體毛，將切成大小為2×1.75cm的硬膏劑片敷在大鼠皮膚上。在每個不同時間取用藥后的大鼠血漿(0.5至2ml)，然后將大鼠處死。利用玻璃紙膠帶進行充分地剝離，藉此從位于制劑用藥部位中間的皮膚除下真皮層，并從真皮部分除去脂肪和毛細血管。用打孔器(φ1.0cm)對真皮部分打孔，除下該圓片部分，切碎。然后向切碎的皮膚薄片中加入五倍量的甲醇進行勻漿，所得混合物在1800xg和4℃下離心10分鐘，所得上清液作為提取液。對血漿進行類似的操作，得到一提取液。每種提取液在室溫、減壓下干燥和固化后，再次溶于少量甲醇，用薄層色譜法(TLC)測量活性代謝產物的濃度。
如下進行根據(jù)TLC法的測量。
將溶于甲醇的樣本以及未改變構型的洛索丙芬和代謝產物標準試劑在TLC板(硅膠60F254；Art No.5714,MERCK公司制造)上涂成線狀，用苯∶丙酮∶乙酸(80∶15∶5)溶液作為展開劑，展開樣本三次，使展開劑長度達到15cm。展開后，將TLC板干燥，蓋上保護膜(4μm；DIAFOIL公司制造)，然后附上成像板(TYPE-BA；富士膠片株式會社制造)，在鉛封盒中曝光24小時。曝光后，用生物圖像分析儀(FUJIX BA100；富士膠片株式會社制造)讀取放射活性圖像，產生放射自顯影圖。用254nm紫外燈確認代謝產物目標的顯影位置。然后將放射自顯影圖分為背景部分和洛索丙芬(未改變構型)與反式-OH體(活性代謝產物)的放射活性帶區(qū)域，由發(fā)射強度計算洛索丙芬(未改變構型)和反式-OH體(活性代謝產物)之比。
以下列方式計算洛索丙芬(未改變構型)和反式-OH體(活性代謝產物)的濃度。
在TLC操作前由樣本的放射活性濃度計算總濃度，用總濃度以及前面計算的比例測定分別的濃度。
結果顯示在表3中。
表3組織中洛索丙芬代謝產物的濃度(μg/g或μg/ml)

表3清楚地表明，活性代謝產物反式-OH體在真皮層中的濃度比血漿中濃度高40倍，未改變構型的洛索丙芬在真皮層中的濃度比血漿中高300倍。這說明洛索丙芬鈉直接轉移至局部部位。
而且，給藥過程中的量保持恒定，這說明該制劑每天用藥一次即可提供足夠的功效。
試驗實施例4角叉菜膠后爪水腫的抑制作用研究了按照實施例2、4、6和8的洛索丙芬鈉的外用硬膏劑對角叉菜膠后爪水腫的抑制作用。
用SD系雄性大鼠(出生后5周)進行試驗，每8只組成一組。用電動剪毛機剃除大鼠左后爪上的毛，將0.1ml的0.5％角叉菜膠鹽水注入左后爪底皮膚下，誘發(fā)炎癥。誘發(fā)炎癥后立即在爪上敷以切成大小為2×1.75cm的硬膏劑片，在誘發(fā)炎癥后1、2、3、4和5小時測量爪底體積，以觀察該外用制劑的炎癥抑制作用，用誘發(fā)炎癥后的爪底體積相對于注入炎癥誘發(fā)劑之前的爪底體積的增加作為水腫率。抑制作用在誘發(fā)炎癥后4小時達到最大值。
作為對比，設置了“對照組”，該組中如上所述誘發(fā)炎癥，但此后不進行處理。
還設置了“基質組”，該組中大鼠用除了不含洛索丙芬鈉以外、其他組成與實施例1相同的制劑處理。
結果如表4所示。
表4大鼠角叉菜膠水腫的抑制作用(誘發(fā)炎癥后4小時)<

與基準組的顯著差異*:p＜0.01,**:p＜0.001表4清楚地表明，含有0.15％或更多洛索丙芬鈉的制劑觀察到表現(xiàn)出比對照組和基質組顯著的因濃度而異的抑制作用。因此顯而易見的是該制劑對急性炎癥是有效的。
試驗實施例5對佐劑性關節(jié)炎的抗炎作用研究了按照實施例1、3、5和7的含有洛索丙芬鈉的硬膏劑對助劑關節(jié)炎的抗炎作用。
用Lewis系雄性大鼠(出生后8周)進行試驗，每10只組成一組。將加熱滅活的乳酪分支桿菌精制，然后將精制后的細胞懸浮在液體石蠟中，直至混懸液體積達到6mg/ml。然后將該混懸液在120℃下滅菌，用作佐劑。測量兩只后爪體積，將加熱至50至60℃的0.1ml滅活細胞混懸液注入尾底皮膚。將佐劑對已經誘發(fā)炎癥的大鼠給藥，19天后，將切成大小為2×1.75cm的硬膏劑片敷在右后爪底周圍的皮膚上。連續(xù)9天敷以該硬膏劑。將開始敷硬膏劑當天兩只后爪底的體積增加定義為100％水腫率，每天觀察該體積的變化。
“對照組”和“基質組”與試驗實施例4相同。
結果顯示在表5中。
表5對佐劑性關節(jié)炎的抗炎作用

與基質組的顯著性差異*:p＜0.01表5清楚地表明，含有0.5％或更多洛索丙芬鈉的制劑被確認提供了比對照組和基質組顯著的因濃度而異的抑制作用。因此顯然，該制劑對慢性炎癥是有效的。
工業(yè)利用的可能性通過在洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的外用制劑中作為溶劑混合克羅他米通，防止了洛索丙芬以晶體形式沉淀出來，因此，提供有效成分適當分布的制劑是可能的。該制劑能夠顯著增加洛索丙芬的經皮吸收及其經皮吸收率，還能夠持續(xù)供給洛索丙芬，使足夠濃度的洛索丙芬連續(xù)蓄積在用藥部位皮膚中。然后，洛索丙芬在皮膚中轉化為反式-OH體，以在用藥部位提供足量的反式-OH體。其結果是，該制劑能夠提供優(yōu)異的局部止痛作用。按照本發(fā)明的抗炎外用制劑對皮膚顯示較少皮膚刺激作用，對于例如骨關節(jié)炎、慢性風濕性關節(jié)炎、腰痛、肩周炎、腱鞘炎、腱外周炎癥、肱骨上踝炎(網球肘)、肌痛或創(chuàng)傷后的腫脹/疼痛的預防或治療是有效的。
權利要求
1．一種生成反式-OH體的方法，該方法包括用存在于皮膚中的酮還原酶將洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽轉化為它的反式-OH體。
2．一種抗炎止痛的外用制劑，該制劑含有洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽和克羅他米通。
3．根據(jù)權利要求2的抗炎止痛外用制劑，其中該外用制劑的用藥導致洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽在皮膚中被代謝為它的反式-OH體，其中該反式-OH體在用藥部位皮膚真皮層中的濃度高于血漿中濃度。
4．根據(jù)權利要求2或3的抗炎止痛外用制劑，其中克羅他米通的含量為制劑總重量的0.5至5重量％。
5．根據(jù)權利要求2或3的抗炎止痛外用制劑，其中克羅他米通的含量為制劑總重量的1至2重量％。
6．根據(jù)任意權利要求2至5的抗炎止痛外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量為制劑總重量的0.1至5重量％。
7．根據(jù)任意權利要求2至5的抗炎止痛外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量為制劑總重量的0.15至2重量％。
8．根據(jù)任意權利要求2至5的抗炎止痛外用制劑，其中洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的含量為制劑總重量的0.5至2重量％。
9．根據(jù)任意權利要求2至8的抗炎止痛外用制劑，含有0.5至80重量％的溶劑和/或皮膚吸收助劑，以制劑的總重量計。
10．根據(jù)任意權利要求2至9的抗炎止痛外用制劑，含有3至30重量％的水性高分子化合物，以制劑的總重量計。
11．根據(jù)任意權利要求2至9的抗炎止痛外用制劑，含有相對于制劑總重量的5至20重量％的水性高分子化合物。
12．根據(jù)任意權利要求2至11的抗炎止痛外用制劑，含有5至95重量％的脂溶性高分子化合物，以制劑的總重量計。
13．根據(jù)任意權利要求2至11的抗炎止痛外用制劑，含有10至80重量％的脂溶性高分子化合物，以制劑的總重量計。
14．根據(jù)任意權利要求2至13的抗炎止痛外用制劑，含有5至60重量％的保濕劑，以制劑的總重量計。
15．根據(jù)任意權利要求2至13的抗炎止痛外用制劑，含有10至45重量％的保濕劑，以制劑的總重量計。
16．根據(jù)任意權利要求2至15的制劑，其中該抗炎止痛外用制劑是一種硬膏劑。
17．根據(jù)任意權利要求2至15的制劑，其中該抗炎止痛外用制劑是一種軟膏劑。
18．根據(jù)任意權利要求2至15的制劑，其中該抗炎止痛外用制劑是一種乳膏劑。
19．根據(jù)任意權利要求2至15的制劑，其中該抗炎止痛外用制劑是一種洗劑。
20．根據(jù)任意權利要求2至15的制劑，其中該抗炎止痛外用制劑是一種氣霧劑。
全文摘要
提供了洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽的抗炎止痛外用制劑,含有洛索丙芬或其藥學上可接受的鹽和克羅他米通。
文檔編號A61K31/19GK1231700SQ97198272
公開日1999年10月13日 申請日期1997年8月25日 優(yōu)先權日1996年8月26日
發(fā)明者森政雄, 玉沖英恒, 堀內環(huán) 申請人:三共株式會社, 立德化學株式會社