專利名稱：：含有羥基酸或類視色素的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及Trichodesmalanicum種子提取物在一種組合物中的應(yīng)用和一種減輕或消除由羥基酸或類視色素誘發(fā)的皮膚刺激的方法。已經(jīng)證實羥基酸(HAs)和類視色素可轉(zhuǎn)運護(hù)膚有效劑，諸如對出現(xiàn)光損害或自然老化的皮膚的改善，使皮膚發(fā)亮，對老年斑的治療等。遺憾的是，它們在高濃度時的使用往往會伴隨對皮膚的刺激，例如在應(yīng)用時發(fā)紅和有刺痛感。通過降低組合物中活性組分的量或通過活性組分經(jīng)皮膚的滲透可以改善這種刺激。兩種方法的嚴(yán)重缺陷在于功效受到了削弱。通過提高組合物的pH可以減少與刺激相關(guān)的HA，但是因通過皮膚的HA滲透減少而使這種方法產(chǎn)生了降低的功效。減輕或消除HAs和/或類視色素的潛在刺激而保持其功效是需要的。歐洲專利申請0631722(Johnson和Johnson)公開了將乙醇酸用于減輕由視黃醇對皮膚的刺激。美國專利5,252,604(Nagy等)講授了將生育酚用于視黃酸誘發(fā)的刺激。美國專利5,516,793(Duffy)公開了將抗壞血酸用于改善由各種局部用組分(包括HAs和類視色素)導(dǎo)致的刺激。美國專利5,476,661(Pillai等)公開了含有25-羥基鈣化醇和一種脂質(zhì)組分的護(hù)膚組合物。在這些提到的HAs和/或類視色素和不飽和脂肪酸諸如γ-亞麻酸(GLA)中可列舉出大量任意的組分。Pillai等沒有提及皮膚刺激的難題，沒有講授將任何藥劑用于減輕皮膚的刺激且沒有講授Trichodesmalanicum種子提取物的應(yīng)用。歐洲專利申請0416855(Efamol)公開了因使用γ-亞麻酸(GLA)的放射治療而產(chǎn)生皮膚損害的治療，并且還講授了各種合適的GLA植物來源，包括琉璃苣屬物種。PCT申請WO90/07331(Went)講授了通過局部應(yīng)用GLA來治療由關(guān)節(jié)炎或頭痛產(chǎn)生的炎癥；講授了琉璃苣屬種子作為一種合適的來源。歐洲專利申請0173478(Efamol)公開了使用含有GLA和糖皮質(zhì)激素的組合物治療炎性皮膚疾??；所提及的琉璃苣屬物種諸如琉璃苣作為GLA的豐富來源。法國專利2,704,390(Boiron)公開了一種含有琉璃苣屬種子油的口服補(bǔ)充劑以對皮膚提供抗老化的有效劑。法國專利2,604,624(ParfumsRochas)公開了含有多不飽和羧酸(諸如GLA)的皮膚護(hù)理組合物；據(jù)稱琉璃苣屬含有豐富的GLA。英國專利2,271,928(Laing)公開了將紫草科植物提取物用于緩解皮膚疾病和刺激。美國專利5,445,822(Bracco)公開了含有多不飽和酸甘油三酯混合物的護(hù)膚組合物，其中脂肪酸包括十八碳四烯酸。將琉璃苣屬油列出作為合適的油。將脂質(zhì)(甘油三酯)在抗炎過程中的功用進(jìn)行了描述。Tollesson等在“嬰兒脂溢性皮炎中水分經(jīng)表皮的缺失和角質(zhì)層中的水分”，《ActaDermVenereol》(瑞典)，1993年2月，73(1)，p.18-20中公開了局部使用琉璃苣屬油用于治療脂溢性皮炎。Bahmer等在“使用琉璃苣屬種子油治療異位性皮炎(Glandol)—時間系列分析研究”，KinderarztlPrax(德國)，1992年10月，60(7)，p.199-202中公開了將琉璃苣屬油用于治療異位性皮炎。美國專利5,690,947(Habif等)公開了將琉璃苣屬油用于緩解由羥基酸或類視色素導(dǎo)致的刺激。美國專利5,158,975(Guichardant等)公開了將十八碳四烯酸用于抑制白細(xì)胞三烯。可以將該組合物局部用于治療皮膚炎癥，例如痤瘡，濕疹或銀屑病。Coupland等于1996年10月22-25日在IFSCC提供的論文(悉尼)中公開了已知十八碳四烯酸具有抗炎特性，且CrossessentialSA6(Trichodesmalanicum)是一種UV誘發(fā)炎癥的強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)劑。然而，大量現(xiàn)存的化合物能夠減輕UV誘發(fā)的刺激，但不能減輕羥基酸或類視色素誘發(fā)的刺激(見實施例4)。Trichodesmalanicum是一種不同于琉璃苣屬種子油的植物，雖然兩者均屬于紫草科的植物，且公知Trichodesmalanicum的相近英文名為“野生琉璃苣”。兩種植物的拉丁名不同野生琉璃苣是Trichodesmalanicum，且琉璃苣屬是琉璃苣。盡管本領(lǐng)域講授了琉璃苣屬種子油的應(yīng)用(作為一種GLA的來源)，但是沒有提到Trichodesmalanicum或野生琉璃苣屬種子油。實際上，Trichodesmalanicum種子含有比琉璃苣屬種子幾乎少5倍的GLA。Trichodesmalanicum種子和琉璃苣屬種子的不飽和脂肪酸的構(gòu)成非常不同上述討論的本領(lǐng)域技術(shù)沒有講授任何在帶有HAs和/或類視色素的結(jié)合物中含有Trichodesmalanicum種子提取物的組合物?？雌饋肀绢I(lǐng)域沒有講授將Trichodesmalanicum種子提取物或任何其不飽和脂肪酸組分用于減輕與使用HAs和，或視黃酸有關(guān)的刺激或刺痛。本發(fā)明(部分)包括含有護(hù)膚有效的組分并進(jìn)一步含有Trichodesmalanicum種子提取物的組合物，所述的護(hù)膚有效組分選自由羥基酸(“HAs”)和某些類視色素組成的組。本發(fā)明還包括用于減輕或消除由局部應(yīng)用含HAs或類視色素的組合物而誘發(fā)的刺激或刺痛的護(hù)膚方法，該方法包括以有效減輕或消除由該組合物誘發(fā)的刺激的量來局部應(yīng)用Trichodesmalanicum種子提取物。根據(jù)本發(fā)明的方法，Trichodesmalanicum種子提取物可以在相同的組合物中與HAs和/或類視色素共存，或可以將Trichodesmalanicum種子提取物與組合物分開應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，通過局部應(yīng)用Trichodesmalanicum種子提取物，可以減輕或消除由局部應(yīng)用HAs和/或類視色素而誘發(fā)的刺激或刺痛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)作為本發(fā)明的部分，不是所有公知的抗刺激劑、甚至那些含有GLA或十八碳四烯酸的物質(zhì)可以改善HA/類視色素誘發(fā)的刺激。此外，緩解UV誘發(fā)的紅斑的化合物不一定能控制由羥基酸或類視色素誘發(fā)的刺激。Trichodesmalanicum種子提取物是本發(fā)明組合物的一種必不可少的組分。Trichodesmalanicum種子提取物從Trichodesmalanicum植物的種子中獲得，還公知作為野生琉璃苣是一種天然生長在熱帶的亞洲和澳大利亞的植物。根據(jù)本發(fā)明，使用Trichodesmalanicum種子提取物來減輕或消除由羥基酸和/或類視色素誘發(fā)的皮膚刺激。Trichodesmalanicum種子提取物在本發(fā)明組合物中的量按組合物的重量計一般為0.05％-10％，優(yōu)選0.1％-5％，最優(yōu)選0.5％-2％。羥基酸在角化細(xì)胞中可促進(jìn)增殖，并增加N-脂?；拾贝嫉纳锖铣?，使表皮增厚，并使導(dǎo)致更光滑、表觀更年輕的正常皮膚的脫屑增加。羥基酸可以選自α-羥基酸，β-羥基酸(例如水楊酸)，其它的羥基羧酸(例如二羥基羧酸，羥基-二羧酸，羥基三羧酸)和其混合物或其立體異構(gòu)體(DL，D或L)的結(jié)合物。優(yōu)選羥基酸選自具有通式結(jié)構(gòu)(1)的α-羥基酸其中M是氫或含有1-27個碳原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。更優(yōu)選羥基酸選自乳酸，2-羥基辛酸，羥基月桂酸，乙醇酸和其混合物。當(dāng)立體異構(gòu)體存在時，L-異構(gòu)體是最優(yōu)選的。已經(jīng)了解到羥基酸可以作為一種鹽例如銨或鉀或鈉鹽存在，這取決于組合物的pH。盡管本發(fā)明的組合物可以具有一般2.5-10范圍內(nèi)的任何pH，但是本發(fā)明的組合物在酸性pH(尤其是如果它們含有一種羥基酸)、最優(yōu)選在pH為3-4時特別有用，因為這樣的組合物是特殊刺激性的。類視色素可體外促進(jìn)角化細(xì)胞增殖，使表皮增厚，并通過皮膚成纖維細(xì)胞增加膠原蛋白的合成。這導(dǎo)致避免陽光的損害，并使起皺紋的皮膚光滑。作為本文中所用的名詞“類視色素”包括視黃酸，視黃醇，視黃醛和C2-C5的視黃基酯，因為這些是最有刺激性的。名詞“視黃酸”中所包括的是13-順式視黃酸和全反式視黃酸。名詞“視黃醇”包括下列視黃醇的異構(gòu)體全反式視黃醇，13-順式視黃醇，11-順式視黃醇，9-順式視黃醇，3，4-二脫氫-視黃醇。優(yōu)選的異構(gòu)體是全反式視黃醇，13-順式視黃醇，3，4-二脫氫-視黃醇，9-順式視黃醇。最優(yōu)選的是全反式視黃醇，因為它們是大量市售可得的。視黃基酯是一種視黃醇的酯。上述已定義了名詞“視黃醇”。適用于本發(fā)明的視黃基酯是視黃醇的C2-C5的酯，優(yōu)選C2和C3的酯，且最優(yōu)選C2的酯，因為它通常更容易得到。本發(fā)明中包括的視黃基酯也是公知的，如乙酸視黃酯，丙酸視黃酯，丁酸視黃酯，和戊酸視黃酯。本發(fā)明組合物的特殊優(yōu)點在于可以使用較高量的羥基酸或類視色素而不會導(dǎo)致皮膚的刺激。根據(jù)本發(fā)明，按組合物的重量計，組合物中含有的羥基酸成分的量優(yōu)選為0.01-20％，更優(yōu)選0.1-12％，且最優(yōu)選4-12％。本發(fā)明的組合物中可以含有33-330,000IU/克組合物的類視色素，優(yōu)選330-16,500IU，最優(yōu)選1,650-6,600IU。此外，可以在本發(fā)明的組合物中使用較高量的類視色素而不會導(dǎo)致皮膚的刺激，因為共存有Trichodesmalanicum種子提取物。含有Trichodesmalanicum種子提取物抗刺激劑的最優(yōu)選的發(fā)明組合物包括視黃醇和/或乙酸視黃酯和/或乙醇酸和/或乳酸，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些組分可導(dǎo)致刺激，而發(fā)現(xiàn)它們在轉(zhuǎn)運護(hù)膚有效劑時特別有效。本發(fā)明的皮膚治療組合物還包括護(hù)膚上可接受的載體或惰性載體，它是通常以最高的量存在并可有效轉(zhuǎn)運活性或性能的組分。除水以外的載體可以包括液體或固體的潤膚劑，溶劑，潤濕劑，增稠劑和粉劑。特別優(yōu)選的非水載體是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。在25℃時，本發(fā)明的硅氧烷可以是那些具有約10-10,000,000厘沲范圍內(nèi)任何值的粘度的物質(zhì)。特別需要的是低和高粘度硅氧烷的混合物。這些硅氧烷可以從通用電器公司(GeneralElectricCompany)購得，商標(biāo)為Vicasil，SE和SF，并可從DowCorning公司購得，屬于200和550系列。按組合物的重量計，本發(fā)明組合物中可使用的硅氧烷的量為5-95％范圍內(nèi)的任意值，優(yōu)選25-90％。按總組合物的重量計，載體的量可以為約2-約99％，優(yōu)選約50-約99％，最優(yōu)選約80-99％。根據(jù)本發(fā)明，按載體的重量計，載體優(yōu)選至少為60wt.％的水。本發(fā)明的組合物優(yōu)選的是油-水乳劑，以便改善羥基酸的皮膚轉(zhuǎn)運(參見SahA.，“不同制劑和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)對α-羥基酸(乳酸)轉(zhuǎn)運至皮膚的作用的體外研究”，MS課題，辛辛納提大學(xué)藥學(xué)院藥物科學(xué)系，OH，1996年7月)。這樣改善的轉(zhuǎn)運通常伴隨有刺激/刺痛的增加，使得在這樣的乳劑中使用Trichodesmalanicum種子提取物變得特別關(guān)鍵。根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的水包油乳劑中，本發(fā)明的乳劑中至少包括50wt.％的水，最優(yōu)選50-70wt.％，均按組合物的重量計?？晒┦褂玫淖o(hù)膚有效材料和護(hù)膚添加劑各類活性組分可以存在于本發(fā)明的護(hù)膚組合物中。將活性物質(zhì)定義為皮膚有效劑而不是潤膚劑，并且也不是僅能改善組合物物理特性的組分。盡管不限于這一種類，但是一般的實例包括抗皺化合物和防曬劑和鞣劑。防曬劑包括那些通常用于阻滯紫外光的材料。例證性的化合物是二氧化鈦，PABA的衍生物，肉桂酸酯和水楊酸酯。例如，可以使用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯酮(也稱作羥苯)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯酮是市售可得的，商標(biāo)分別為ParsolMCX和二苯酮-3。乳劑中所用防曬劑的確切量可以隨所需防止太陽的UV照射的程度而改變。另一類在本發(fā)明護(hù)膚組合物中起作用的組分是增稠劑。增稠劑通常以按重量計0.1-20％間的任意量存在，優(yōu)選按組合物的重量計約0.5％-10％。典型的增稠劑是購自B.F.Goodrich公司商標(biāo)為Carbopol的交聯(lián)聚丙烯酸酯材料?？梢允褂脴淠z，諸如黃原膠，角叉菜膠，明膠，梧桐膠，果膠和刺槐豆膠。在某些情況下，增稠劑的功能可以由一種還用作硅氧烷或潤膚劑的材料來完成。例如，過量的10厘沲硅橡膠純膠料和諸如硬脂酸甘油酯這樣的酯具有雙重功能。可以將粉劑添加到本發(fā)明的護(hù)膚組合物。這些粉包括白堊，滑石，漂白土，高嶺土，淀粉，綠粘土，化學(xué)修飾的硅酸鎂鋁，有機(jī)修飾的蒙脫石粘土，水合硅酸鋁，霧化硅石，辛烯基琥珀酸淀粉鋁和其混合物。還可以將其它較少成分的添加劑添加到該護(hù)膚組合物中。這些組分可以包括著色劑，遮光劑和香料。按組合物的重量計，這些其它成分材料的量可以是0.001％-20％范圍內(nèi)的任意值。根據(jù)本發(fā)明，將組合物主要用作局部應(yīng)用于人體皮膚的產(chǎn)品，特別是用作改善皮膚狀況并使皮膚光滑、并防止或減少發(fā)皺或老化的皮膚出現(xiàn)的藥劑。在應(yīng)用中，從合適的容器或涂藥器中將小量的該組合物(例如1-100ml)涂在皮膚的暴露區(qū)域，且如果必要，用手或手指或一種合適的裝置將它涂布和/或涂入皮膚。根據(jù)本發(fā)明的方法，通過局部應(yīng)用Trichodesmalanicum種子提取物來減輕或消除由活性組分誘發(fā)的皮膚刺激。Trichodesmalanicum種子提取物可以與活性組分共存，或?qū)⑺c活性組分分開用于皮膚?？梢詫⒈景l(fā)明的局部用皮膚治療組合物配制成洗劑，流體乳油，乳油或凝膠。可以將這種組合物包裝在適合其粘度的合適的容器中并由消費者使用。例如，可以將洗劑或流體乳油包裝在瓶或滾球式涂藥器，或膠囊，或推進(jìn)驅(qū)動的噴霧裝置或裝配有適于手指操作的泵的容器中。當(dāng)組合物是一種乳油時，可以將它簡易地儲存在一種不易變形的瓶子或擠壓式容器中，諸如管或加蓋的罐。因此，本發(fā)明還提供了一種封閉的容器，該容器含有一種作為本文定義的護(hù)膚上可接受的組合物。可以將Trichodesmalanicum與含有HAs和/或類視色素的組合物分開包裝。下面的特殊實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。從CrodaOleochemicals(英國)的商品名CrossessentialSA-6獲得了實施例中使用的Trichodesmalanicum(野生琉璃苣)種子提取物。實施例1刺痛試驗法目的是在單獨用于面頰/鼻唇的皺紋后比較試驗材料與對照組產(chǎn)生的刺痛和/或燒灼的水平。首先篩選受試者經(jīng)受對8％乙醇酸與基質(zhì)配方產(chǎn)生刺痛/燒灼感反應(yīng)的能力。本研究中使用了具有左/右對稱刺痛反應(yīng)的20個受試者。用Ivory肥皂和溫水洗滌受試者的試驗部位(面頰/鼻唇皺紋)。將試驗部位吸干，并將0.025ml的試驗材料和對照材料涂同時在全體受試者的左和右側(cè)面頰/鼻唇的皺紋處。將材料涂入皮膚30秒。用無規(guī)則和對稱的方式將產(chǎn)品涂入受試者組。在洗滌試驗部位前，洗滌試驗部位后立即，和全體受試者使用試驗材料后立即(時間＝0)和2.5，5.0，和7.5分鐘的刺激過程中，評價受試者每側(cè)面部感受的刺痛/燒灼的程度。用下列標(biāo)準(zhǔn)記錄受試者感受的強(qiáng)度0-無1-很輕2-輕度3-中度4-中度偏高5-高度.6-極度此外，在7.5分鐘結(jié)束時，記錄受試者哪側(cè)面部感受的不適更全面(刺痛/燒灼)，并記錄到多少的程度(幾乎沒有，更輕度，更中度，或更重)。統(tǒng)計分析進(jìn)行參量配對的t-檢驗(雙尾檢驗)，以便在包括一對比較試驗期間的每次治療的每個評價時間點處(0，2.5，5.0，和7.5分鐘)比較從基線開始變化的刺痛/燒灼的程度，在這些分析中，將受試者作為一批進(jìn)行。[參考文獻(xiàn)統(tǒng)計學(xué)方法，Snedecor和Cochran，依阿華州立大學(xué)出版社，第7版，1980，pp.84-86]。將這些結(jié)果列在下面的表1中。此外，對于每個受試者來說，根據(jù)來自基線對應(yīng)圖的變化來計算曲線下的面積，對于包括配對比較試驗的兩次治療的每次來說，使用梯形規(guī)則。為了比較全部刺痛/燒灼反應(yīng)中的差異程度，使用參量配對的t-檢驗(雙尾檢驗)來比較對每個受試者的兩種治療期間曲線下面積中的差異，在這些分析中，將受試者作為一批進(jìn)行。[參考文獻(xiàn)統(tǒng)計學(xué)方法，Snedecor和Cochran，依阿華州立大學(xué)出版社，第7版，1980，pp.84-86]。認(rèn)為不大于0.1的p值有統(tǒng)計學(xué)意義。將這些結(jié)果列在下面的表1A中。此外，將受試者對兩個一般性問題“哪側(cè)面部更刺痛？”以及“到什么程度”的結(jié)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成單一的記分，然后根據(jù)感受根據(jù)感受到較刺痛的治療進(jìn)行翻譯并分類。這就給出了治療期間感受特征差異的定向測定標(biāo)準(zhǔn)，以下面所示的9點類定向順序差異尺度為基準(zhǔn)定向順序差異尺度治療A比治療B更刺痛/燒灼無差異治療A比治療B更刺痛/燒灼極度極度----|-----4-3-2-10+1+2+3+4(0)＝＝無差異(+/-1)＝＝幾乎沒有(+/-2)＝＝輕度(+/-3)＝＝中度(+/-4)＝＝極度對于每個配對比較來說，使用非參量的Wilcoxon標(biāo)號的等級檢驗，Pratt-Lehmann版來比較這些定向差異，將受試者作為一批進(jìn)行。[參考文獻(xiàn)非參量基于等級的統(tǒng)計學(xué)方法，ErichL.Lehmann，Holden-Day，1975，pp.130]。將這些結(jié)果列在下面的表1中。制備具有下列配方的乳劑基質(zhì)。乳劑基質(zhì)配方</tables>將下列實施例中另外的組分加入以替代水。用刺痛試驗法試驗含有如表1中所示組分的組合物1-4。將所得的結(jié)果總結(jié)在表1和1A中。平均強(qiáng)度和曲線下的面積越大，感覺的刺激(刺痛/燒灼)越重。表1-刺痛試驗結(jié)果</tables>a刺痛/燒灼感顯著低于組合物#2(p＜0.05)b刺痛/燒灼感顯著低于組合物#2(p＜0.10)表1A</tables>a刺痛/燒灼感顯著低于組合物#2(p＜0.05)從表1和1A中可以看出與含有8％乙醇酸而無Trichodesmalanicum種子提取物的組合物相比，Trichodesmalanicum種子提取物的添加顯著減輕了刺痛。實施例2根據(jù)下述刺激試驗法試驗受試者。刺激試驗法4次暴露斑貼試驗?zāi)康氖潜容^重復(fù)斑貼應(yīng)用后由各種試驗材料產(chǎn)生的刺激水平。在封閉條件下使試驗材料保持與皮膚接觸。將全體受試者外側(cè)上臂作為應(yīng)用區(qū)。使用繃帶類包扎用品(Scanpor7帶)將斑貼(配有直徑18mmWebril7填料圓片的25mmHillTop7室)固定。全體受試者的兩側(cè)上臂均要應(yīng)用。按對稱的不規(guī)則順序使用斑貼。在星期一上午9點使用斑貼并在星期二上午9點取下(24小時暴露)。在星期二下午3點使用一套新的斑貼并在星期三上午9點取下(18小時暴露)。在星期三下午3點使用第三套斑貼并在星期四上午9點取下(18小時暴露)。在星期四下午3點使用最后一套斑貼并在星期五上午9點取下(18小時暴露)。每次取下斑貼，用溫水沖洗該部位并輕拍干。然后用一種外科用皮膚標(biāo)記筆標(biāo)記試驗部位以便確保用于分級且隨后斑貼應(yīng)用的位置。重復(fù)使用斑貼前，在本研究的星期二，星期三，星期四和星期五的下午3點評價試驗部位。預(yù)計將出現(xiàn)皮膚刺激，諸如試驗部位中度發(fā)紅，發(fā)干，和/或發(fā)癢。試驗部位的腫脹是可能的。如果在評價時發(fā)現(xiàn)任何試驗有中度發(fā)紅或任何腫脹的情況，則該特殊的試驗部位不應(yīng)重復(fù)進(jìn)行斑貼。在穩(wěn)定的光照條件下，由兩名受過訓(xùn)練的實驗人員對每條上臂上的試驗部位用肉眼進(jìn)行分級。根據(jù)嚴(yán)重程度對試驗部位分級。在整個研究期間，首在次評價期時對反應(yīng)分級的實驗人員每天連續(xù)對該部位進(jìn)行分級。在對反應(yīng)分級過程中，對具有最嚴(yán)重反應(yīng)的部位給予最低記分。對具有次級最嚴(yán)重反應(yīng)的部位給予次級最低記分等。沒有強(qiáng)制的分級。如果兩個或多個試驗部位沒有反應(yīng)或反應(yīng)相同(部位間無差異)，則給予等級的平均值。如果一個部位已中止了反應(yīng)，則該部位根據(jù)刺激程度保留對中止了對它的給藥時它得到的等級。統(tǒng)計分析通過非參量統(tǒng)計法統(tǒng)計比較來自斑貼治療的分級結(jié)果。使用Friedman等級求和，比較含有抗刺激劑的試驗材料與相應(yīng)的僅含有羥基酸和/或類視色素的對照材料。使用受試者作為一批進(jìn)行的Friedman分析，在每個評價點處比較治療組與配方2(對照組)(即用每種實驗治療對每個受試者進(jìn)行試驗)。認(rèn)為p值＜0.1有統(tǒng)計學(xué)意義。用刺激試驗法試驗含有表2，2A和2B中所示組分的組合物。對20個受試者進(jìn)行表2和表2A中的每種試驗，且對17個受試者進(jìn)行表2B的試驗。將所得結(jié)果總結(jié)在表2和2A中。等級之和越高，刺激的嚴(yán)重程度越低。表2刺激試驗結(jié)果*刺激顯著低于組合物#5。**SA＝十八碳四烯酸表2A刺激試驗結(jié)果</tables>*刺激顯著低于組合物#2。表2B刺激試驗結(jié)果</tables>從表2中的結(jié)果可以看出四次暴露試驗后，8％乙醇酸+0.075％視黃醇(#5)明顯比基質(zhì)配方#1更刺激。1％接骨木花#7或3％茶藨子種子油(#6)不會顯著減輕刺激。接骨木花和茶藨子種子油是公知的抗刺激劑。茶藨子種子油還含有17％的GLA和2-4％的十八碳四烯酸。然而，該劑不會有效地減輕α-羥酸/視黃醇誘發(fā)的刺激。相反，正如表2A中結(jié)果所表明的，Trichodesmalanicum種子提取物(組合物#8)顯著地減輕了由組合物#2(含有8％的乙醇酸)誘發(fā)的刺激，盡管該組合物含有相同量或甚至比含茶藨子種子油的組合物低的十八碳四烯酸。正如表2B中結(jié)果所表明的，Trichodesmalanicum種子提取物添加到該配方中允許添加20％以上的視黃醇而沒有刺激增加。美國專利5,158,975(Guichardant等)講授了十八碳四烯酸通過抑制5-脂氧合酶和防止5-HETE和LTB4形成的抗炎作用，它們在過敏類(即哮喘)，皮膚類(即銀屑病和濕疹)或風(fēng)濕類的各種發(fā)炎過程中起主要作用。由于HA或視黃醇誘發(fā)的刺激與這些皮膚疾病或炎癥(痤瘡，濕疹，銀屑病)無關(guān)，所以令人驚奇的是Trichodesmalanicum種子提取物可減輕HA或視黃醇誘發(fā)的刺激。此外，Trichodesmalanicum種子提取物的作用不可能是由十八碳四烯酸或GLA引起的，因為含有較高量GLA和相同或甚至更高量SA的化合物是無效的。比較實施例3使用實施例2中所述的刺激試驗法來試驗含有表3所示組分的組合物1，5和11-14。試驗17個受試者。將所得結(jié)果總結(jié)在表3中。等級之和越高，刺激越小。表3刺激試驗結(jié)果</tables>a刺激顯著低于組合物#5。*來自Centerchem(含有水，丁二醇，柯拉果豆提取物，巴西可可提取物，和巴拉圭茶提取物)的抗刺激劑。**來自Penederm，Tnc.的抗刺激劑(CFTA名為PPG-12/SMDI)。從表3中的結(jié)果可以看出所試驗的公知抗刺激劑(無一含有GLA或SA)無一能顯著減輕由組合物#5(含有8％乙醇酸和0.075％視黃醇)誘發(fā)的刺激。比較實施例4UV誘發(fā)的紅斑法目的是測定用UV光照射前皮膚的預(yù)治療是否可以減少紅斑產(chǎn)生的數(shù)量。本研究中使用22個收試者，年齡在18歲和18歲以上，具有Fitzpatrick皮膚類型I，II，或III。使用一種陽光模擬器在試驗前對每個收試者測定MEDs(最小紅斑劑量)(UVA和UVB范圍，290-400nm)。使用一種正位移移管將試驗組合物按2mg/cm2的劑量涂在下背上的4.0cm2(2.0cm×2.0cm)試驗部位。使用帶手套的指尖將試驗組合物涂入試驗部位。15分鐘后，使用一種陽光模擬器，用1.5MEDUVA/UVB光的單一照射量照射試驗部位。照射后24小時由受過訓(xùn)練的臨床鑒定者使用0-4尺度(0＝無紅斑，0.5＝幾乎無感覺，微弱或彌漫的紅斑，1＝輕度的紅斑但在照射區(qū)域內(nèi)有均勻的反應(yīng)，2＝一定的紅斑，3＝中度的紅斑，4＝嚴(yán)重的紅斑)用肉眼評價紅斑。將非參量Wilcoxon標(biāo)號的等級試驗(Pratt-Lehmann版)用于比較試驗組合物與基質(zhì)組合物間的差異，將收試者作為一批進(jìn)行。使用這種方法來試驗含有表4中所示組分的試驗組合物。將所得結(jié)果總結(jié)在表4中。基質(zhì)配方A(組合物17)組分％W/W丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯(lián)聚合物的2％溶液18.00dimethicone/silivoneoils6.45甘油5.00PPG-15硬脂酰醚3.00硬脂酸異鯨蠟酯2.75角鯊烯2.35二硬脂酸甲基葡萄糖酯/硬脂酸聚甘油酯2.15丁二醇1.65二亞油酸二異丙基二聚物酯1.30花粉提取物/未皂化的大豆和橄欖和麥的胚芽油1.25steareth-211.2氨基酸摻合物1.1聚甲基丙烯酸甲酯1.00C8-18甘油1.00PCA鈉1.00水解的葡糖胺聚糖/透明質(zhì)酸鈉0.50藻提取物溶液0.50C12-20酸PEG-8酯0.80三乙醇胺99％0.80透明質(zhì)酸鈉的1％溶液0.75聚丙烯酸胺/C13-14異鏈烷烴/laureth-70.50山崳酸花生酯0.50EDTA二鈉0.10steareth-20.30DL-泛醇0.25羥苯甲酸甲酯0.20山崳醇800.20牛油樹脂0.20全氟代聚甲基異丙基醚0.20對羥苯甲酸丙酯0.10重氮二基脲0.10N-酯?；拾贝?0.02水加量至100表4UV誘發(fā)的紅斑試驗結(jié)果在兩個單獨進(jìn)行的實驗中，使用實施例2中所述的刺激試驗法來試驗含有表4A和4B中所示組分的組合物。對22個收試者進(jìn)行表4A中的實驗，且對19個收試者進(jìn)行表4B中的實驗。將所得結(jié)果總結(jié)在表4A和4B中。表4A刺激試驗結(jié)果*刺激顯著低于組合物#2。表4B刺激試驗結(jié)果正如表4中所示，當(dāng)將α-生育酚和綠茶多酚添加到基質(zhì)配方A(組合物17)中時，可顯著減輕UV誘發(fā)的紅斑。然而，表4A和43中的結(jié)果表明α-生育酚和綠茶多酚對減輕HA誘發(fā)的刺激無效。在CRODA產(chǎn)品的參考文獻(xiàn)“中度紫外線經(jīng)(n-3)和(n-6)脂質(zhì)誘發(fā)的皮膚中的炎癥”中，Coupland等報道了Trichodesmalanicum提取物(毛束草屬；CrossentialSA6)用作UVB光誘發(fā)的PGE2釋放的抑制劑。然而，抑制UV誘發(fā)的PGE2產(chǎn)生和隨后刺激的材料對減輕HA或類視色素誘發(fā)的刺激無效，這不是顯而易見的，因為抑制UV誘發(fā)的紅斑的幾種材料(諸如α-生育酚和綠茶多酚)對減輕HA誘發(fā)的紅斑無效。實施例5本發(fā)明范圍內(nèi)的水包油乳劑如下化學(xué)名wt％丙二醇1甘油1羥乙基纖維素0.5硅酸鎂鋁0.5咪唑啉基脲0.5EDTA四鈉0.05凡士林2棕櫚酸異丙酯5dimethicone0.5膽甾醇0.5鯨蠟醇0.5異硬脂酸3棕櫚酸視黃酯0.1peg-40硬脂酸酯1peg-100硬脂酸酯1脫水山梨醇硬脂酸酯1Trichodesmalanicum種子提取物0.5乙醇酸7氫氧化銨至pH4.0水DI加量至100％實施例6本發(fā)明范圍內(nèi)的另一種水包油乳劑如下化學(xué)名wt％丙二醇1羥乙基纖維素0.5硅酸鎂鋁0.5咪唑啉基脲0.2凡士林2棕櫚酸異丙酯5dimethicone0.5膽甾醇0.5硬脂酸3異硬脂酸1.5硬脂酸甘油酯1.5peg-40硬脂酸酯1peg-100硬脂酸酯1脫水山梨醇硬脂酸酯1鯨蠟醇0.5Trichodesmalanicum種子提取物2乙醇酸10氫氧化銨至pH3.8水DI加量至100％實施例7本發(fā)明范圍內(nèi)的水包油乳劑如下化學(xué)名wt.％新戊酸硬脂酸酯20peg-8辛酸/辛酸甘油酯6辛酸鯨蠟酯17二油酸聚甘油-6酯15cyclomethicone20異硬脂酸甘油酯0.5異硬脂酸0.5N-脂?；拾贝糏II0.1ppg-5-cetheth-203L-乳酚/乳酸鈉6羥基辛酸0.1水DI1.3Trichodesmalanicum種子提取物0.5實施例8制備本發(fā)明范圍內(nèi)的下列水包油乳劑化學(xué)名wt.％甘油1EDTA四鈉0.1鯨蠟醇1十八烷醇1礦物油5dimethicone1cyclomethicone0.5dimethiconol0.2polyquatemium-372steareth-211steareth-20.5水楊酸2Trichodesmalanicum種子提取物0.5三乙醇胺至pH3.0水DI加量至100％實施例9制備本發(fā)明范圍內(nèi)的下列水包油乳劑化學(xué)名wt.％黃原膠0.2EDTA二鈉0.1PCA鈉0.5重氮二基脲0.3二氧化肽1硬脂酸3cyclomethicone0.3鯨蠟醇0.5硬脂酸甘油酯0.5peg-100硬脂酸酯0.5steareth-20.2卵磷脂0.5生育酚0.2甲氧基肉桂酸辛酯6Trichodesmalanicum種子提取物0.5乙醇酸3蘋果酸2乳酸2綠茶提取物1三乙醇胺至pH3.8水DI加量至100％實施例10制備本發(fā)明范圍內(nèi)的下列水包油乳劑化學(xué)名wt.％全反式視黃酸0.05輕礦物油10硬脂氧基三甲基硅烷和十八烷醇5dimethicone2硬脂酸硬脂酰酯10quaternium-153peg-22十二烷基二醇共聚物1Trichodesmalanicum種子提取物1山梨醇0.5羥苯甲酸甲酯0.2EDTA二鈉0.1丁基化的羥基甲苯0.1水DI加量至100％實施例11制備本發(fā)明范圍內(nèi)的下列水包油乳劑化學(xué)名wt.％角鯊?fù)?0馬卡達(dá)姆油5四辛酸季戊四醇酯15凡士林5硬脂酸甘油酯3乙酸生育酚酯0.5丁基化的羥基甲苯0.05羥苯甲酸甲酯0.15對羥苯甲酸丙酯0.15視黃醇0.1Trichodesmalanicum種子提取物0.25檸檬酸鈉1抗壞血酸1丁二醇2甘油2膨潤土0.2EDTA二鈉0.05水DI加量至100％實旋例12制備本發(fā)明范圍內(nèi)的下列水包油乳劑</tables>權(quán)利要求1.一種組合物，包括(i)一種護(hù)膚有效的組分，選自由羥基酸，視黃醇，視黃酸，視黃醛，C2-C5的視黃基酯和其混合物組成的組；(ii)Trichodesmalanicum種子提取物；和(iii)護(hù)膚上可接受的載體。2.權(quán)利要求1的組合物，其中護(hù)膚有效的組分是一種羥基酸，按組合物的重量計它的含量為0.01-20％。3.權(quán)利要求2的組合物，其中按組合物的重量計羥基酸的量為0.1-12％。4.權(quán)利要求1的組合物，其中護(hù)膚有效的組分是一種視黃醇或一種視黃基酯，它的含量為33-330,000IU/g組合物。5.權(quán)利要求1的組合物，其中護(hù)膚有效的組分選自由視黃醇，乙醇酸，乳酸，和其混合物組成的組。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的組合物，其中按組合物的重量計Trichodesmalanicum種子提取物的含量為0.05-10％。7.一種用于減輕由局部應(yīng)用含有羥基酸或類視色素的組合物而誘發(fā)的刺痛或刺激的護(hù)膚方法，該方法包括以有效減輕由該組合物誘發(fā)的刺激的量來局部應(yīng)用Trichodesmalanicum種子提取物。全文摘要含有羧基酸和/或類視色素并進(jìn)一步含有Trichodesmalanicum種子提取物的組合物作為一種抗刺激劑/抗刺痛劑。文檔編號A61K8/00GK1196237SQ98107039公開日1998年10月21日申請日期1998年2月14日優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日發(fā)明者R·魏考夫,S·S·哈比夫,J·B·巴托羅內(nèi)申請人:尤尼利弗公司