專利名稱：抗蠕蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗蠕蟲組合物。更具體講，本發(fā)明涉及含氯硝柳胺作為活性組分的抗蠕蟲組合物。
氯硝柳胺(2’，5-二氯-4’-硝基水楊酰苯胺)是Bayer(Pty)Ltd.銷售的已知的抗蠕蟲藥，其商品名為“Lintex”。已知的氯硝柳胺組合物是以氯硝柳胺在液體介質(zhì)中懸浮液的形式存在。通常，將這些懸浮液作為20％(g氯硝柳胺/100ml載體)的制劑以每4kg體重1ml的劑量率給予動物，特別是給予綿羊，可用于控制絳蟲和/或錐形吸蟲(Conical Fluke)感染。
Nurtaeva，K.S.，Bekhill，A.F.和Vorobeva，Z.G.，在1973 MedParazitol(Mosk)4286中報道了一項關(guān)于各種氯硝柳胺鹽抗寄生蟲功效的研究。鈉鹽顯示出良好的活性。該試驗化合物是以與5％淀粉的混合物形式或在水中懸浮液的形式提供。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果以本發(fā)明組合物形式給予氯硝柳胺，那么用表面上大大減少劑量率的氯硝柳胺即可有效地防治絳蟲和/或錐形吸蟲感染。
本發(fā)明提供溶液形式的抗蠕蟲組合物，它包含藥理學(xué)上可接受的有機溶劑和藥理學(xué)上可接受的溶解在有機溶劑中的氯硝柳胺的鹽。
有機溶劑可包括極性有機溶劑并且優(yōu)選地該溶劑選自丙二醇；甘油；聚乙二醇；glycofurol；異丙醇；2-吡咯烷；2-吡咯烷衍生物和這些溶劑的混合物。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述溶劑包括丙二醇和甘油的混合物，優(yōu)選1∶1(體積∶體積)比率。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，所述溶劑可以包括丙二醇。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，氯硝柳胺鹽可包括非金屬鹽。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中，該鹽包括氯硝柳胺的葡甲胺鹽。氯硝柳胺的其它非金屬鹽如哌嗪鹽和乙醇胺鹽是公知的。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，氯硝柳胺鹽可包括金屬鹽。所述金屬鹽可包括錫鹽。然而，優(yōu)選地，所述鹽包括選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的金屬鹽。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，所述金屬鹽包括氯硝柳胺鈉鹽。
優(yōu)選地，現(xiàn)場制備溶解在有機溶劑中的氯硝柳胺的鹽?？赏ㄟ^將適用于制備氯硝柳胺鹽的堿溶解在所述溶劑中并且將氯硝柳胺加到該溶劑中獲得該鹽。優(yōu)選地，首先，將堿溶解在所述溶劑中，隨后加入氯硝柳胺?？蓴嚢韬?或加熱以幫助化合物溶解在所述溶劑中。也可以將該溶液過濾。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中，將氫氧化鈉溶解在所述溶劑中，然后將氯硝柳胺加到該溶液中。通過該方法得到穩(wěn)定的溶液。
此外，抗蠕蟲組合物也可以包含其它活性組分。該組分可用于擴大該制劑的治療譜。
因此，例如，所述組合物可包含或者作為堿或者作為氫鹵酸鹽如鹽酸鹽或者作為磷酸鹽的左旋咪唑作為補充的活性組分，使得所得到的組合制劑可有效地抗絳蟲和錐形吸蟲感染〔由于存在氯硝柳胺〕并且抗蛔蟲，因為，已知左旋咪唑是抗蛔蟲有效的。
抗氧劑也可以包含在該溶液中并且優(yōu)選地在將堿加入所述溶劑中時加入?？寡鮿┛砂ń箒喠蛩徕c。
也可以使用其它適宜的佐劑如防腐劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明組合物可用作獸用或人用抗蠕蟲藥。它可通過口服〔以液體或在膠囊中的液體形式或以利用上述溶液制備的顆粒劑或片劑形式〕給予。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備溶液形式的抗蠕蟲組合物的方法，它包括-提供藥理學(xué)上可接受的溶劑；和-通過形成藥理學(xué)上可接受的溶解在所述溶劑中的氯硝柳胺鹽，將氯硝柳胺溶解在所述溶劑中。
可通過提供藥理學(xué)上可接受的氯硝柳胺鹽并且將所述鹽溶解在所述有機溶劑中，將氯硝柳胺溶解在所述溶劑中。
另外優(yōu)選地，現(xiàn)場制備可溶的氯硝柳胺鹽。優(yōu)選地，如上所述現(xiàn)場制備可溶的氯硝柳胺鹽。
優(yōu)選地，在無水條件下實施本方法。
現(xiàn)在通過實施例進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在說明實施例范圍內(nèi)。
實施例1丙二醇為溶劑的氯硝柳胺鈉溶液在攪拌下，將0.5g磨過的〔即粉末狀〕NaOH和0.1g磨過的焦亞硫酸鈉溶解在100ml丙二醇中。
有必要將丙二醇略加熱以便有助于這些物質(zhì)的溶解。在攪拌下，向該溶液中緩慢地加入4g粉末狀〔通過80目篩〕無水氯硝柳胺直至溶解，形成4％的(g氯硝柳胺/100ml丙二醇)氯硝柳胺溶液。將所得到的溶液過濾并裝入密封瓶中。小心不要將水帶入該溶液中，因為這樣會導(dǎo)致終產(chǎn)物變質(zhì)，其變質(zhì)的跡象為原來澄清的溶液變成棕黃色。
通過用4％的溶液在小羊身上初步試驗其抗絳蟲和錐形吸蟲感染作用的方式來測試該溶液。初步結(jié)果表明，少量本發(fā)明氯硝柳胺溶液與大量以常規(guī)氯硝柳胺懸浮液形式提供的氯硝柳胺同樣有效。
實施例2口服氯硝柳胺制劑在小羊體內(nèi)抗業(yè)已證實的自然感染蒙尼絳蟲(Moniezia expansa)的功效評估在各種劑量率下，測定按實施例1方法制備的本發(fā)明4％氯硝柳胺溶液〔“試驗品”〕和通過商業(yè)渠道獲得的20％(g氯硝柳胺/100ml載體)懸浮液形式的氯硝柳胺制劑〔“標(biāo)準(zhǔn)品”〕控制蒙尼絳蟲的功效。以指定的劑量率50mg/kg給予標(biāo)準(zhǔn)品。該試驗在申請者的農(nóng)場，即位于南非Bapsfontein區(qū)的“Rondebult”農(nóng)場進行。在實驗室進行蒙尼絳蟲飲食物和染色的測定并進行鑒定。在該試驗中使用大約2個月的Dorper羊。在試驗過程中，將這些羊關(guān)在家畜欄中并喂苜蓿和從水龍頭接的水。
試驗的前提條件是，用業(yè)已證實被自然感染的羊進行殺絳蟲劑試驗?？扇菀椎卦\斷活體動物中的蒙尼絳蟲。用卵形態(tài)和分泌的鏈體絳蟲進行診斷，盡管要理解這些可能具有相應(yīng)的鑒定困難。按照暈倒危急(staggered critical)對照試驗進行該試驗。
將動物分組并且在每一組內(nèi)，在連續(xù)3天中，將一些動物用試驗品(各種劑量率)治療，一些動物用標(biāo)準(zhǔn)品(指定劑量率為50mg/kg)治療并且一些動物是用作比較的未治療對照動物(“對照品”)。
在試驗前一天和試驗后的3天內(nèi)，給各眩暈的動物帶上糞便收集袋。將由此收集到的糞便用來測定存在的鏈體絳蟲。
將各眩暈的動物在治療后4天處死并接著進行下列步驟1.將動物無痛苦處死(euthanase)、剝皮并將腹腔打開。取出胃腸道并由此采集小腸和盲腸/結(jié)腸。將這些用動物的標(biāo)記號標(biāo)記。
2.將腸放在桶中。將水加到該腸的兩端中，每端填充大約1-2米。
3.讓水從腸的兩端流動通過該腸直至在位于桶的底端形成一個環(huán)路。
4.將腸的一端放松并通過用手指輕輕地滑動該器官，推動腸中的水。
5.將該器官用內(nèi)臟剪刀沿其整個長度方向剪開，然后，將該腸壁用水蒸氣徹底洗滌。加入福爾馬林防腐劑后，將該腸密封在玻璃罐中。這樣做的目的是以防下面的試驗可能需要。
6.采集飲食物、通過Endecotts篩沖洗并貯存在玻璃罐中，用于實驗室直接在陽光下、在塑料盤中檢測。
結(jié)果如下<
結(jié)果表明，劑量率為10mg/kg化合物的試驗品與劑量率為50mg/kg標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)品是同樣有效的。
應(yīng)該理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此離開本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.溶液形式的抗蠕蟲組合物，它包含藥理學(xué)上可接受的有機溶劑和藥理學(xué)上可接受的溶解在該有機溶劑中的氯硝柳胺的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述有機溶劑包括極性有機溶劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述有機溶劑選自丙二醇；甘油；聚乙二醇；glycofurol；異丙醇；2-吡咯烷；2-吡咯烷衍生物；和這些溶劑的混合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述溶劑包括丙二醇和甘油的混合物。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述溶劑包括丙二醇。
6.上述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述氯硝柳胺的鹽包括非金屬鹽。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述鹽包括氯硝柳胺的葡甲胺鹽。
8.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中所述氯硝柳胺的鹽包括金屬鹽。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述鹽包括選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的金屬鹽。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述金屬鹽包括氯硝柳胺的鈉鹽。
11.上述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述溶解在有機溶劑中的氯硝柳胺的鹽是現(xiàn)場制備的。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述溶解的鹽是通過將適用于制備氯硝柳胺鹽的堿溶解在所述溶劑中并將氯硝柳胺加到該溶劑中制備的。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中首先將所述堿溶解在所述溶劑中并隨后加入氯硝柳胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述溶解的鈉鹽是通過將氫氧化鈉溶解所述在溶劑中，然后加入氯硝柳胺形成穩(wěn)定的溶液而現(xiàn)場制備的。
15.上述權(quán)利要求任一項的組合物，它也包含至少一種其它活性組分。
16.權(quán)利要求15的組合物，它包含或者作為堿或者作為氫鹵酸鹽的左旋咪唑。
17.上述權(quán)利要求任一項的組合物，在所述溶液中，它包含抗氧劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述抗氧劑包括焦亞硫酸鈉。
19.上述權(quán)利要求任一項的組合物，它是口服給藥形式。
20.制備溶液形式的抗蠕蟲組合物的方法，它包括-提供藥理學(xué)上可接受的有機溶劑；和-通過形成藥理學(xué)上可接受的溶解在所述溶劑中的氯硝柳胺鹽，將氯硝柳胺溶解在所述溶劑中。
21.權(quán)利要求20的方法，其中通過提供藥理學(xué)上可接受的氯硝柳胺鹽和將所述鹽溶解在所述有機溶劑中，將氯硝柳胺溶解在所述溶劑中。
22.權(quán)利要求20的方法，其中通過將適用于制備氯硝柳胺鹽的堿溶解在所述溶劑中并將氯硝柳胺加到該溶劑中現(xiàn)場制備溶解的氯硝柳胺鹽。
23.參考所附實施例基本上如本文所述的溶液形式的抗蠕蟲組合物。
24.參考所附實施例基本上如本文所述的制備溶液形式抗蠕蟲組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含氯硝柳胺或其鹽作為活性組分的抗蠕蟲組合物和制備該組合物的方法。
文檔編號A61K47/10GK1260718SQ98806135
公開日2000年7月19日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月11日
發(fā)明者A·P·勒特 申請人:拜爾公司