專利名稱：化合物和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為現(xiàn)被稱為CCR5的CC化學激動因子受體CC-CKR5(Nature Medicine 1996，2，1174-8)的配體、激動劑或拮抗劑的取代的N-苯甲酰苯胺。另外，本發(fā)明還涉及治療和預防CCR5介導的病癥的方法。
背景技術：
T細胞不僅是對感染劑免疫應答的關鍵性調節(jié)因子，還被認為在各種慢性疾病中引起和維持炎癥反應。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜(M.J.Elliott和R.N.Maini，Int.Arch.AllergyImmunol.104112-1125，1994)、在哮喘患者支氣管粘膜(C.J.Corrigan和A.B.Kay，Immunol.Today 13501-506，1992)、在多發(fā)性硬化損害(R.Martin和H.F.McFarland，Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.32121-182，1995)、在牛皮癬損害(J.L.Jones，J.Berth-Jone，A.Fletcher和P.E.Hutchinson，J.Pathol.17477-82，1994)和在動脈粥樣硬化的脂肪溝(R.Ross，Annu.Rev.Phvsiol.57791-804，1995)中T細胞，特別是CD4+T細胞的數(shù)量增多或者其活性被增強。
相應于各種不同的趨化因子的產(chǎn)生，T細胞以及其他炎癥細胞會轉入組織中。這些因子是一類被認為是化學激動因子的8-12kDa蛋白。這些蛋白有共享結構特征例如存在3-4保存的半胱氨酸殘基。RANTES，代表對激活正常T細胞表達和分泌的調節(jié)，是化學激動因子家族中CC分支中的8kDa蛋白中的一員，這些蛋白通過與G-蛋白偶合的受體間反應復原和激活免疫細胞和炎癥細胞。CC分支被認為在第一對兩個半胱氨酸殘基之間不存在介于其間的氨基酸殘基并且該家族中的各成員主要誘導單核細胞，嗜曙紅細胞和嗜堿細胞的遷移(M.Baggiolini，B.Dewald，和B.Moser，Adv.Immunol.5597-179，1994；和J.J.Oppenheim，C.O.C.Zachariae，N.Mukaida，和K.Matsushima，Annu.Rev.Immunol.9617-648，1991)。
RANTES可有效地使T細胞，嗜堿細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞和肥大細胞產(chǎn)生趨化作用。RANTES原來被認為是T細胞抗原激活之后誘導的基因產(chǎn)物(T.J.Schall，J.Jongstra，B.J.Dyer，J.Jorgensen，et al.，J.Immunol.1411018-1025，1988)，但現(xiàn)已表明，RANTES是由不同類別的細胞合成和分泌的，這些細胞包括上皮細胞和內皮細胞(C.Stellato，L.A.Beck，G.A.Gorgone，D.Proud，et al.，J.Immunol.155410-418，1995；和A.Marfaing-Koka，O.Devergne，G.Gorgone，A.Portier，et al.，J.Immunol.1541870-1878，1994)、滑液成纖維細胞(P.Rathanaswami，M.Hachicha，M.Sadick，T.J.Schall，et al.，J.Biol.Chem.2685834-5839，1993)和皮成纖維細胞(M.Sticherling，M.Kupper，F(xiàn).Koltrowitz，E.Bornscheuer，etal.，J.Invest.Dermatol.105585-591，1995)、腎小球膜細胞(G.Wolf，S.Aberle，F(xiàn).Thaiss，et al.，Kidney Int. 44795-804，1994)和血小板(Y.Koameyoshi，A.Dorschner，A.I.Mallet，E.Christophers，et al.，J.Exp.Med.176587-592，1992)。在這些細胞中，相應于IL-1或TNFa，RANTES mRNA被迅速上調，盡管在正常組織中通常不能測得RNATES mRNA(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995)，但在以單核細胞浸潤物為特征的疾病中發(fā)現(xiàn)了升高的mRNA或蛋白。例如，用就地雜交的方法，在進行注射的腎同種移植物中(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995；和K.C.Nadeau，H.Azuma和N.I.Tilney，Proc.Natl.Acad.USA 928729-8733，1995)、在接觸抗原后特異性皮炎患者的皮膚中(S.Ying，L.Taborda-Barata，Q.Meng，M.Humbert，et al.，J.Exp.Med.1812153-2159，1995)以及在心臟移植后出現(xiàn)加速動脈粥樣硬化的冠狀動脈內皮細胞中(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995)，可觀測到RANTES mRNA。另外，在支氣管肺泡灌洗液中(R.Alam，J.York，M.Boyers，et al.，Am.J.Resp.Crit.Care Med.149A951，1994)以及在哮喘患者的痰中(C.M.Gelder，P.S.Thomas，D.H.Yates，I.M.Adcock，et al.，Thorax 501033-1037，1995)，均檢測到了對RANTES增強的免疫活性蛋白。
現(xiàn)已查明，幾種受體可結合RANTES，特別是，當在HEK 293或CHO細胞中表達時，CCR5可結合RANTES。此受體可在T-細胞和單核細胞及巨噬細胞、維系慢性炎癥反應重要的免疫/炎癥細胞中表達。對分離的T-細胞觀測表明，CCR5的藥理學特性在于與RANTES結合位點的相似性。因此，拮抗RANTES對CCR5的作用以及拮抗其他天然的CCR5配體，可抑制T細胞充實到炎癥損害處并提供一種治療特異性和自身免疫性疾病的新治療方法。
由于T細胞可表達CCR5，因此，CCR5的選擇性受體配體，特別是拮抗劑，很可能對所有哺乳動物，特別是人的下列疾病提供有益效果，所述疾病包括，但不僅限于，哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和炎癥性腸病。另外，由于已發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞與COPD有關，CCR5可在其恢復中起作用，因此，對CCR5的拮抗作用可提供治療COPD的潛在療法。還有，由于CCR5是HIV進入細胞的共受體，因此，選擇性受體配體可用于治療HIV感染。
包括在式(I)中的一組化合物已被公開具有5-HT受體活性(1995年6月15日公開的國際專利申請公開WO95/15954、1995年6月29日公開的國際專利申請公開WO95/17398、1995年10月5日公開的國際專利申請公開WO95/26328、1996年2月29日公開的國際專利申請公開WO96/06079、1994年9月21日公開的GB 2276161和1994年9月21日公開的GB2276165；1995年11月16日公開的國際專利申請公開WO95/30675；1995年6月29日公開的國際專利申請公開WO95/17401；1996年10月10日公開的國際專利申請公開WO96/31508；1997年3月27日公開的國際專利申請公開WO97/10824；1996年4月25日公開的國際專利申請公開WO96/11934；1996年6月27日公開的國際專利申請公開WO96/19477；1997年5月15日公開的國際專利申請公開WO97/17350；1997年9月25日公開的國際專利申請公開WO97/34900；1997年9月25日公開的國際專利申請公開WO97/34901；1997年10月2日公開的國際專利申請公開WO97/35862；1997年5月29日公開的國際專利申請公開WO97/19070；1995年12月7日公開的國際專利申請公開WO95/32967；1997年2月27日公開的國際專利申請公開WO97/07120；1976年1月6日公開的美國專利3,931,195和1976年12月28日公開的美國專利4,000,143)。
令人驚奇地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，此類非肽類化合物，特別是式(I)取代的N-苯甲酰苯胺類化合物，可作為CCR5受體配體，并因此可用于治療和預防CCR5受體機理介導的病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及CCR5配體對所有哺乳動物，特別是人在某些病癥的治療上的新應用，所述病癥包括，但不僅限于，哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和HIV感染。用作CCR5配體的優(yōu)選化合物是本文所述式(I)化合物。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，取代的式(I)化合物是CCR5受體配體。還發(fā)現(xiàn)，用式(I)或其藥物上可接受的鹽受體配體治療選擇性抑制CCR5受體機理，表明一種新的對所有哺乳動物，特別是人的治療和預防處理各種病癥的方法，所述病癥包括，但不僅限于，哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和炎癥性腸病。另外，由于已發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞與COPD有關，CCR5可在其恢復中起作用，因此，對CCR5的拮抗作用可提供治療COPD的潛在療法。還有，由于CCR5是HIV進入細胞的共受體，因此，選擇性受體配體可用于治療HIV感染。
本文所用化合物包括下列文獻中所述CCR配體1995年6月15日公開的國際專利申請公開WO95/15954(USSN 08/652,581，1996年6月7日申請)；1995年6月29日公開的國際專利申請公開WO95/17398(USSN 08/663,291，1996年6月21日申請)；1995年10月5日公開的國際專利申請公開WO95/26328(USSN 08/718,481，1996年9月26日申請)；1996年2月29日公開的國際專利申請公開WO96/06079(USSN 08/793,428，1997年2月21日申請)；1994年9月21日公開的GB2276161和1994年9月21日公開的GB2276165；1995年11月16日公開的國際專利申請公開WO95/30675(USSN08/737,147)；1995年6月29日公開的國際專利申請公開WO95/17401(USSN 08/663,290，1996年6月21日申請)；1996年10月10日公開的國際專利申請公開WO96/31508(USSN 08/930,848。1997年10月7日申請)；1997年3月27日公開的國際專利申請公開WO97/10824(USSN 09/043,346)；1996年4月25日公開的國際專利申請公開WO96/11934(USSN 08/817,619)；1996年6月27日公開的國際專利申請公開WO96/19477(USSN 08/849,932)；1997年5月15日公開的國際專利申請公開WO97/17350(USSN 09/068,382，1998年5月8日申請)；1997年9月25日公開的國際專利申請公開WO97/34900(代理人案卷號P31419)；1997年10月25日公開的國際專利申請公開WO97/34901(代理人案卷號P31418)；1997年10月2日公開的國際專利申請公開WO97/35862(代理人案卷號P31426)；1997年5月29日公開的國際專利申請公開WO97/19070(USSN09/077,263)；1995年12月7日公開的國際專利申請公開WO95/32967(USSN 08/737,660)；1997年2月27日公開的國際專利申請公開WO97/07120(USSN 09/011,338，1998年2月11日申請；1976年1月6日公開的美國專利3,931,195和1976年12月28日公開的美國專利4,000,143。
用作CCR5配體的優(yōu)選化合物為本文所述式(I)化合物。
這些參考文獻中的每一篇均以其全文結合到本文中。
具有本文所述用途的優(yōu)選的一組化合物為下列式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽Ar-A-E式I其中Ar表示選自下列(i)、(ii)或(iii)的基團；
其中R1和R2獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任選被C1-4烷氧基或羥基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或鹵素；a是1、2、3或4；R7和R8獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR7R8形成一個可被氧代基團任選取代的5或6元雜環(huán)，并且當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；R9是氫、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R10是C1-6烷基；R11是C1-6烷基或苯基；R12和R13獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR12R13形成一個5或6元飽和雜環(huán)，當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；b是0、1、2或3；R14是被C1-6烷氧基任選取代的C1-4烷基；R15和R16獨立地是氫或C1-6烷基；R17是氫或C1-6烷基；c是1、2或3；R18是氫或C1-6烷基；R19和R20獨立地是氫或C1-6烷基；R21是氫或C1-6烷基；R22是氫或被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或NR7R8的1或2個取代基任選取代的C1-6烷基；
R23和R24獨立地是氫或C1-6烷基；R25和R26獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR25R26形成一個5或6元飽和雜環(huán)，當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；R27是氫或C1-6烷基；R28是C1-6烷基；P是含有1-4個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羥基、C1-6烷氧基、酰氧基或鹵素；R29、R30和R31獨立地是氫或C1-6烷基；R5是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R6是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(被羥基或氧代基團任選取代)、羥基C1-6烷基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6鏈炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羥基，O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或鹵素；d是0、1、2、3、4、5或6；R32是C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-4鏈烷?；籖33是氫或C1-6烷基；R34是氫或C1-6烷基；R35是氫或C1-6烷基；R36和R37獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR36R37形成一個可被氧代基團任選取代的5或6元飽和雜環(huán)，并且當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子或者NH或NR43，其中R43是C1-6烷基、COR44或CO2R45，其中R44和R45獨立地是氫或C1-6烷基；R38是氫或C1-6烷基；e是1、2、3、4、5或6；R39是C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基或CONR36R37；R40是C1-6烷基；R41和R42獨立地是氫或C1-6烷基；另外，R5和R6形成一個被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素任選取代的稠合的苯并環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR46、NHCO、-NHCH2或CH2NH，其中R46是氫或C1-6烷基時，E表示(a)
其中R47和R48獨立地是氫或C1-6烷基；R49是氫、C1-6烷基、CO2R53、NHCO2R54、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R53是氫或C1-6烷基和R54是C1-6烷基；R50和R51獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個被任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；B是氧、S(O)h，其中h是0、1或2，CR55＝CR56或CR55R56，其中R55和R56獨立地是氫或C1-6烷基，或者B是NR57，其中R57是氫、C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R52是氫或者R52與R46一起形成基團D，其中D是(CR58R59)i，其中i是2、3或4并且R58和R59獨立地是氫或C1-6烷基或者D是(CR58R59)j-G，其中j是0、1、2或3并且G是氧、硫或CR58＝CR59；f是1-4；和g是1或2；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR60、NHCO或CH2NH，其中R60是氫或C1-6烷基時，E表示(b)
R61是氫或C1-6烷基或者R61和R60一起形成基團-K-，其中K是(CR65R66)m，其中m是2、3或4并且R65和R66獨立地是氫或C1-6烷基或者K是(CR65R66)n-L，其中n是0、1、2或3并且L是氧、硫或CR65＝CR66；R62是氫或C1-6烷基；R63和R64獨立地是氫或C1-6烷基；J是氧、CR67R68或NR69，其中R67、R68和R69獨立地是氫或C1-6烷基或者J是基團S(O)m，其中m是0、1或2；k是1、2或3；l是1、2或3；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR70、NHCO或-NHCH2或CH2NH，其中R70是氫或C1-6烷基時，E表示(c)
其中M是氧、S(O)p，其中p是0、1或2，CR76＝CR77或CR76R77，其中R76和R77獨立地是氫或C1-6烷基，或者M是NR78，其中R78是氫或烷基；R71和R72獨立地是氫或C1-6烷基；R73是氫、C1-6烷基、CO2R79、NHCO2R80、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R79是氫或C1-6烷基和R80是C1-6烷基；R74是氫或者與R70一起形成基團Q，其中Q是CR81＝CR82、CR81＝CR82CR81R82或(CR81R82)q，其中q是2或3并且R81和R82獨立地是氫或C1-6烷基；n是0、1、2或3；o是1或2；R75是下式(d)基團
其中r、s和t獨立地是1、2或3的整數(shù)；或者R75是下式(e)基團
其中u是0、1、2或3和R83是氫或C1-6烷基；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONH、NHCO或CH2NH時，E表示(f)
R84和R85獨立地是氫或C1-6烷基；R86和R87獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個被任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；T是-(CR88R89)w-或-O(CR88R89)x-，其中R88和R89獨立地是氫或C1-6烷基，其中w是2或3和x是1、2或3；v是1-4；和W是氧、S(O)y，其中y是0、1或2，或者W是NR90，其中R90是氫或C1-6烷基，或者W是CR91＝CR92或CR91R92，其中R91和R92獨立地是氫或C1-6烷基；
當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR93、NHCO或CH2NH，其中R93是氫或C1-6烷基時，E表示基團(g)
R94是氫、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或者R94和R93一起形成基團-X-，其中X是(CR97R98)aa，其中aa是2、3或4并且R97和R98獨立地是氫或C1-6烷基或者X是(CR97R98)ab-Y，其中ab是0、1、2或3并且Y是氧、硫或CR97＝CR98；R95是氫、C1-6烷基、CO2R99、NHCO2R100、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R95是氫或C1-6烷基和R100是C1-6烷基；z是1或2；和R96是任選取代的含有1-3個選自氮、氧或硫雜原子的5-7元飽和或部分飽和的雜環(huán)，或者R96是任選取代的含有氮原子并且任選地進一步含有選自氧、氮或硫雜原子的6，6或6，5雙環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR101、NHCO或CH2NH，其中R101是氫或C1-6烷基時，E表示基團(h)
R102是氫或C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，或者R102與R101一起形成基團-AA-，其中AA是(CR107R108)ad，其中ad是1、2或3并且R107和R108獨立地是氫或C1-6烷基，或者AA是(CR107＝CR108)ae-AB，其中ae是0、1或2并且AB是氧、硫、CR107＝CR108、CR107＝N、CR102NR108或N＝N；R103和R104獨立地是氫或C1-6烷基；R105和R106獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；
ac是0-4；Z是任選取代的含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR109、NHCO或CH2NH，其中R109是氫或C1-6烷基時，E表示基團(i)
R110是氫或C1-6烷基，或者R110與R109一起形成基團-AD-，其中AD是(CR115R116)ah，其中ah是2、3或4并且R115和R116獨立地是氫或C1-6烷基，或者AD是(CR115R116)ai-AE，其中ai是0、1、2或3并且AE是氧、硫或CR115＝CR116；R111和R112獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；R113和R114獨立地是氫或C1-6烷基；AC是氧、CR117R118或NR119，其中R117、R118和R119獨立地是氫或C1-6烷基，或者AC是基團S(O)aj，其中aj是0、1或2；af是1、2或3；ag是1、2、3或4；和ah是0、1、2、3或4。
適宜的是，當Ar是(i)或(ii)時，(i)和(ii)中的末端苯基可以在任何位置與帶有基團A的苯基相連。優(yōu)選的是，所述末端苯基在基團A的間位或對位，更優(yōu)選在基團A的對位與帶有基團A的苯基相連。
適宜的是，P是含有1-4個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)。適宜的雜環(huán)實例包括噻吩基、呋喃基、三唑基、二唑基、咪唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和二噁烷基。適宜的是，所述雜環(huán)可以經(jīng)碳原子，或者在有氮原子存在下，經(jīng)氮原子與所述分子的主結構相連。優(yōu)選的是，P是噁二唑基。
適宜的是，當Ar是(iii)時，R6可以在任何位置與苯環(huán)相連。優(yōu)選的是，R6在基團A的間位或對位相連。更優(yōu)選的是，R6在基團A的對位相連。
適宜的是，R1和R2獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任選地被C1-4烷氧基或羥基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或鹵素。優(yōu)選的是，R1和R2中的至少一個獨立地是氫，C1-6烷基，優(yōu)選甲基，C1-6烷氧基，優(yōu)選甲氧基，優(yōu)選3-位上的甲氧基，羥基，優(yōu)選3-位上的羥基，氰基，優(yōu)選4-位上的氰基，和(CH2)bOC(O)R14，其中b優(yōu)選是0并且R14優(yōu)選是乙基。
適宜的是，R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羥基、C1-6烷氧基、酰氧基或鹵素。優(yōu)選的是，R3是氫和C1-6烷基，更優(yōu)選的是甲基。R4-P優(yōu)選是CH3-噁二唑基。
適宜的是，R6是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(被羥基或氧代基團任選取代)、羥基C1-6烷基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6鏈炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羥基O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或鹵素。優(yōu)選的是，R6是C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選的是環(huán)己基，或者是鹵素，更優(yōu)選的是碘。
優(yōu)選的是，R7和R8獨立地是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R9是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R11是C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R12和R13獨立地是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R14是C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R22是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的是，R25和R26獨立地是氫或C1-6烷基。
適宜的是，E表示(a)。當E表示(a)時，基團-B(CR47R48)f-NR50R51和R49可以在任何位置與苯環(huán)相連。優(yōu)選的是，基團-B(CR47R48)f-NR50R51位于酰胺鍵的間位或對位，更優(yōu)選的是在間位。優(yōu)選的是，基團R49位于酰胺鍵的對位。優(yōu)選的是，基團R49是烷氧基，更優(yōu)選的是甲氧基，或者是鹵素，更優(yōu)選的是碘。優(yōu)選的是，B是氧或CR55R56。優(yōu)選的是，f是2或3。適宜的是，R50和R51是C1-6烷基，優(yōu)選的是異丙基或叔丁基；C3-7環(huán)烷基，優(yōu)選的是環(huán)己基；或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中E表示(a)，并且其中B是氧，CR55R56是CH2和f是2，和其中B是CH2，CR55R56是CH2和f是2，和其中B是氧，CR55R56是CH2和f是3。特別優(yōu)選的是其中B是氧，CR55R56是CH2和f是2的式(I)化合物。R52優(yōu)選是氫。
其他優(yōu)選的式(I)化合物是其中E表示(a)并且優(yōu)選的是R50和R51是異丙基，R50是異丙基和R51是叔丁基或環(huán)己基，或者NR50R51是2，2，6，6-四甲基哌啶。更優(yōu)選的是，R50和R51是異丙基，R50是異丙基和R51是叔丁基，或者NR50R51是2，2，6，6-四甲基哌啶。優(yōu)選的是，R49是甲氧基。
當E表示(b)時，k優(yōu)選是1，J優(yōu)選是氧和R62優(yōu)選是C1-6烷基，更優(yōu)選的是甲基或異丙基。
當E表示(c)時，n優(yōu)選是1，M優(yōu)選是氧，R71和R72優(yōu)選是氫，R73優(yōu)選是對-烷氧基，更優(yōu)選的是對-OCH3，R74優(yōu)選是氫，和R75優(yōu)選是式(e)基團，其中u是2和R83優(yōu)選是C1-6烷基，更優(yōu)選的是甲基。
本文所用術語“C1-6烷基”除限定了鏈長以外，均指1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括，但不僅限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
本文可互換使用的術語“鹵代”或“鹵素”均指由元素氯、氟、碘和溴衍生的基團。
本文所用術語“環(huán)烷基”和“環(huán)狀烷基”均指優(yōu)選由3-7個碳原子構成的可以是單環(huán)系或雙環(huán)稠合環(huán)系另外還包括不飽和的環(huán)基，包括，但不僅限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基等。
本文所用術語“鏈烯基”除限定了鏈長以外，均指其中在所述鏈的兩個碳原子之間具有至少一個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括，但不僅限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用術語“環(huán)烯基”是指在所述環(huán)的兩個碳原子之間具有至少一個雙鍵的優(yōu)選5-8個碳原子的環(huán)狀基團，包括，但不僅限于，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
本文所用術語“鏈炔基”除限定了鏈長以外，均指其中在所述鏈的兩個碳原子之間具有至少一個三鍵的2-8個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括，但不僅限于，乙炔、1-丙炔、2-丙炔等。
本文所用術語“芳基”均指5-14元取代的或未被取代芳族多環(huán)或單環(huán)系，其可包括雙環(huán)或三環(huán)系，包括，但不僅限于苯基、萘基等。
本文所用術語“芳烷基”均指與上述烷基相連的上述芳基，例如芐基或苯乙基等。
本文所用術語“烷氧基”除限定了鏈長以外，均指與氧原子鍵合的1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括，但不僅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
本文可互換使用的術語“羥基C1-6烷基”和“羥烷基”指與上述C1-6烷基鍵合的羥基，包括，但不僅限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇等。
本文所用術語“C1-4烷氧基烷基”均指與上述烷基鍵合的上述C1-4烷氧基，例如醚，如CH3-CH2-O-CH2-CH2-CH3。
本文所用術語“羥基C1-6烷氧基”均指與上述烷氧基鍵合的羥基，例如HO-CH2-CH(OH)CH3。
本文所用術語“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”均指被上述烷氧基取代的上述烷氧基。
本文所用術語“酰氧基”均指-O-C(O)-R，其中R是氫或C1-6烷基。
本文所用術語“C1-4鏈烷?；本窩(O)C1-4烷基，其中烷基部分是如上定義。
本文所用術語“雜原子”均指氧原子、硫原子或氮原子。可以理解的是，當所述雜原子是氮原子時，其可以形成NRaRb基團，其中Ra和Rb獨立地是氫或C1-C6烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的5-、6-或7-元環(huán)，包括，但不僅限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶等?？梢岳斫獾氖牵鲲柡偷幕虿伙柡偷?-、6-或7-元環(huán)可以任選地在所述環(huán)中含有1個或多個其他雜原子。
本文所用術語“雜環(huán)”均指其中1個或多個環(huán)含有1個或多個雜原子的飽和或全部或者部分不飽和的5-10元環(huán)系(除非所述環(huán)系另有限定)，包括，但不僅限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、咪唑烷、吡唑烷等。
本文所用術語“CCR5介導的疾病”均指任何一種由CCR5介導(或調節(jié))的疾病。
適宜的是，式(I)藥物上可接受的鹽包括，但不僅限于，與無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸和硝酸形成的鹽，或者與有機酸例如蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸、水楊酸和硬脂酸形成的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1’，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基-1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基-N-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-聯(lián)苯基]]-4-苯甲酰胺草酸鹽；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1-聯(lián)苯)-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-乙基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’，3-二甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-[3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(1-甲基-3-吖庚因基氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[4-甲氧基-3-(奎寧環(huán)-3-基氧基)苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-甲氧基-苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-[3-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-[2-(二甲氨基甲基)1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；2，3-二氫-6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲?；鵠吲哚；6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲?；鵠吲哚；2，3-二氫-6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲?；鵠吲哚草酸鹽；6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰基]吲哚草酸鹽；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基][2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]甲酮草酸鹽；[8-(2-二甲氨基乙氧基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-1-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]甲酮草酸鹽；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氫苯并呋喃)-3，4’-哌啶]鹽酸鹽；2，3，6，7-四氫-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶鹽酸鹽；5-[4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，5，6，7，8-六氫螺(呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶)鹽酸鹽；5-[4’-(5-羥甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶]鹽酸鹽；5-[4’-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚]-3，4’-哌啶鹽酸鹽；4’-軸向-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-環(huán)己烷]鹽酸鹽；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(嗎啉-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二環(huán)己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；
N-乙基-N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-甲基-N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-甲基-N-[3-(二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；和N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是下列化合物N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基丙基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[7-(2-二甲氨基)乙氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；[3-(二甲氨基乙基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲酮草酸鹽；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]-螺[(2，3-二氫苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基六氫吖庚因)]草酸鹽；2，3，5，6，7，8-六氫-1’-甲基-5-{2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}呋喃并[2，3-g]喹啉-3螺-4’-哌啶草酸鹽；6，7，8，9-四氫-1’-甲基-5-[[2’-甲基-4’-(5甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并吖庚因3(5H)，4’-哌啶]；2，3，5，6，7，8-六氫-5-[4’-(5-羥甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶]鹽酸鹽；
4’-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-環(huán)己烷]鹽酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰氨基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基4甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是下列化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氫苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基哌啶)]草酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二異丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二異丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲胺二鹽酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(碘)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。
不包括在本發(fā)明范圍內的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-[2’-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基]聯(lián)苯-4-基]-甲酮草酸鹽；2，3，6，7-四氫-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-3’-哌啶草酸鹽；5-[4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氫呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶；1’-乙基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶；N-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；
N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。
藥物組合物制劑按照本領域公知的常規(guī)方法，通過將治療COPD、哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和HIV感染(“CCR5-介導的疾病”)有效量的式(I)化合物(“活性成份”)與常規(guī)藥物載體或稀釋劑混合，以常規(guī)劑型施用本發(fā)明藥物活性化合物(及其藥物上可接受的鹽)。根據(jù)所需制劑，所述方法可以包括混合、制粒和壓制或者將各組份溶解。
可供使用的藥物載體，例如，可以是固體或液體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實例包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，所述載體或稀釋劑可以包括本領域公知的延時物質，例如純的或者含有蠟的硬脂酸單甘油酯或硬脂酸甘油酯。
各種不同的藥物制劑均可使用。如果使用固體載體，則所述制劑可以制成片劑、放入硬明膠膠囊中的粉末或顆?；蛘呤清V劑或糖錠劑。所述固體載體的量可以有很大不同，但優(yōu)選的是在約25mg至約1000mg。當使用液體載體時，所述制劑是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊劑、無菌注射液例如安瓿或無水液體懸浮劑。
所述活性成份還可以通過局部施用給需要治療或預防CCR5介導的疾病的哺乳動物。當然，局部施用時達到治療效果所需活性成份的量可根據(jù)所選用的化合物、所治療疾病的種類和嚴重程度以及所治療的哺乳動物而不同，并且最終由醫(yī)生決定。對于局部施用，活性成份的適宜劑量為1.5mg-500mg，最優(yōu)選的劑量是1mg-100mg，例如5-25mg，每天施用二或三次。
局部施用是指非系統(tǒng)用藥并且甚至包括將所述活性成份外用到表皮、口腔前庭以及將此類化合物滴注到耳、眼和鼻，而所述化合物不明顯地進入血液。系統(tǒng)用藥是指口服、靜脈內、腹膜內和肌內用藥。
對于活性組份來講，以原始化學物質的形式單獨施用是可能的，而優(yōu)選的是以藥物制劑的形式施用。局部施用時，所述活性組份可以占所述制劑的0.001％-10％w/w，例如1％-2％重量比，盡管其可占所述制劑的大于10％w/w，但優(yōu)選的是不超過5％w/w并且更優(yōu)選的是0.1％-1％w/w。
可用于獸醫(yī)學和醫(yī)學的本發(fā)明局部制劑，其可含有活性組份以及一種或多種可接受的載體和任選的一種或多種其他治療組份。所述載體必須是可接受的，即與制劑中的其他組份相容并且對受治療者無損害。
適于局部施用的制劑包括適宜通過皮膚滲透到炎癥部位的液體或半液體制劑，例如擦劑、洗劑、乳劑、軟膏劑或糊劑，以及適于眼、耳或鼻施用的滴劑。
本發(fā)明所述滴劑可含有無菌水溶液或油性溶液或懸浮液并且可通過將所述活性組份溶于適宜的殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其他適宜的防腐劑，并且優(yōu)選包括表面活性劑的水溶液或醇溶液中制得。然后所得溶液可通過過濾澄清，轉移至適宜的容器中，然后將其密封并通過高壓滅菌器或者在98-100℃下保持半小時滅菌。另外，所述溶液也可通過過濾滅菌并通過無菌法轉移至所述容器中。所述滴劑中含有的適宜的殺菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲烴銨(0.01％)和乙酸洗必太(0.01％)。油性溶液制劑適宜的溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。
本發(fā)明所述洗劑包括適于皮膚或眼施用的洗劑。眼洗劑可含有任選地含有殺菌劑的無菌水溶液并且可通過制備滴劑的相似方法制備。適用于皮膚的洗劑或擦劑還可含有促干劑和皮膚涼爽劑，例如酒精或丙酮，和/或潤濕劑例如甘油以及油例如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明所述乳劑、軟膏劑或糊劑是所述活性組份的外用半固體制劑。它們可通過將精細分散的或粉末狀的所述活性組份，單獨或者在含水溶液或懸浮液中或者非水液體中，在適宜的設備輔助下，與油脂或非油脂基質混合制備。所述基質可包括碳氫化合物例如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟，金屬皂；膠漿；天然油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物，或者混有醇例如丙二醇的脂肪酸例如硬脂酸或油酸。所述制劑可含有任何適宜的表面活性劑例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑例如酯或其聚氧乙烯衍生物。還可含有懸浮劑例如天然膠、纖維素衍生物或無機材料例如硅石，以及其他組份例如羊毛脂。
所述活性組份也可通過吸入法施用?！拔敕ā笔侵副莾然蚩谇晃胗盟?。以此方式施用的適宜劑型，例如氣霧劑或計量劑量吸入器，可通過常規(guī)方法制備。經(jīng)吸入法施用所述活性組份的日劑量為每日約0.1mg-約100mg，優(yōu)選的是每日約1mg-約10mg。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療所有哺乳動物，優(yōu)選人的COPD、哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和HIV感染的方法，該方法包括給此類哺乳動物施用有效量的CCR5受體配體，特別是式(I)所示化合物。
術語“治療”是指預防或治療。此類式(I)化合物可以常規(guī)制劑形式施用給此類哺乳動物，所述制劑可按照公知方法通過將式(I)化合物與常規(guī)藥物上可接受的載體或稀釋劑混合制備。本領域技術人員可以理解的是，所述藥物上可接受的載體或稀釋劑的形式和特性依賴于與其混合的活性組份的量，用藥方式以及其他公知的可變因素。給需要治療哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和HIV感染的哺乳動物，以有效緩解與這些疾病有關的癥狀的量施用式(I)化合物。用藥方式可以是口服或非腸道施用。
本文所用術語“非腸道”包括靜脈內、肌內、皮下、直腸內、陰道內或腹膜內施用。通常優(yōu)選的是皮下和肌內非腸道施用方式。非腸道施用日劑量優(yōu)選為每日約30mg-約300mg活性組份?？诜談┝績?yōu)選為每日約100mg-約2000mg活性組份。
本領域技術人員可以理解的是，式(I)化合物單一劑量的最佳量和施用間隔取決于所治療疾病的種類和嚴重程度、制劑形式、途徑和部位，以及所治療的特定的哺乳動物，而且最佳情形可通過常規(guī)方法確定。本領域技術人員還可理解的是，最佳療程，即對于確定的日期內每天給予式(I)化合物的劑量數(shù)，可由本領域技術人員用常規(guī)療程測定試驗確定。
制備方法式(I)化合物可由已知或市售的各種原料經(jīng)本領域公知的方法制備。若所述原料不能從市場上購得，則本文描述了它們的合成方法，或者它們可以通過本領域公知方法制備。
具體地講，其中R表示基團(a)、A是CONH和E表示基團(d)的式(I)化合物可按照1995年6月15日公開的國際專利申請WO95/15954所述方法制備。
其中R表示基團(a)、A是CONH和E表示基團(e)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公開的國際專利申請WO95/17401所述方法制備。
其中R表示基團(a)、A是CONH和E表示基團(f)的式(I)化合物可按照1996年10月10日公開的國際專利申請WO96/31508所述方法制備。
其中R表示基團(a)、A是CONH和E表示基團(g)或(h)的式(I)化合物可按照1995年11月16日公開的國際專利申請WO95/30675所述方法制備。
其中R表示基團(a)、A是CONH和E表示基團(j)的式(I)化合物可按照1996年4月25日公開的國際專利申請WO96/11934所述方法制備。
其中R表示基團(a)和AE表示基團(k)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公開的國際專利申請WO95/17398所述方法制備。
其中R表示基團(a)和AE表示基團(1)的式(I)化合物可按照1997年2月27日公開的國際專利申請WO 97/07120所述方法制備。
其中R表示基團(a)和AE表示基團(m)的式(I)化合物可按照1996年6月27日公開的國際專利申請WO96/19477所述方法制備。
其中R表示基團(a)和AE表示基團(n)的式(I)化合物可按照1997年5月29日公開的國際專利申請WO97/19070所述方法制備。
具體地講，其中Ar表示基團(i)、(ii)或(iii)，A是CONR46、NHCO或CH2NH和E表示基團(a)的式(I)化合物可按照1995年6月15日公開的國際專利申請WO95/15954、1995年6月29日公開的國際專利申請WO95/17398、1995年10月5日公開的國際專利申請WO95/263284、1996年2月29日公開的國際專利申請WO96/06079、1994年9月21日公開的GB2276161和1994年9月21日公開的GB2276165所述方法制備。
其中Ar是(i)或(ii)，并且A是CONR60或NHCO和E表示基團(b)的式(I)化合物可按照1995年4月25日公開的國際專利申請WO95/11934和1995年6月27日公開的國際專利申請WO95/19477所述方法制備。其他四項申請涉及螺化合物，1997年5月15日公開的WO97/17350；1997年9月25日公開的WO97/34900；1997年9月25日公開的WO97/34901；1997年10月2日公開的WO97/35862。
其中Ar是(i)、(ii)或(iii)，A是CONR70、NHCO或CH2NH和E表示(c)的式(I)化合物可按照1995年11月16日公開的國際專利申請WO95/306758和1994年9月21日公開的GB2276165所述方法制備。
其中Ar是(ii)，A是CONH或NHCO和E表示(f)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公開的國際專利申請WO95/17401所述方法制備。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR93和E表示基團(g)的式(I)化合物可按照1996年10月10日公開的國際專利申請WO96/31508所述方法制備。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR101和E表示基團(h)的式(I)化合物可按照1995年12月7日公開的國際專利申請WO95/32767和1997年2月27日公開的國際專利申請WO97/07120所述方法制備。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR109或CH2NH和E表示基團(i)的式(I)化合物可按照1997年5月29日公開的國際專利申請WO97/19070所述方法制備。
式(I)化合物還可按照反應路線1的方法用固相化學方法制備。在適宜溫度例如90℃下，于適宜溶劑例如乙醇和甲苯中，用Suzuki反應條件，例如適宜的鈀試劑如四(三苯膦)鈀(O)和適宜的堿如碳酸鈉，將樹脂1-1(WO98/17695)與適宜的取代的羧苯基-硼酸，例如4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)苯甲酸偶合適宜的時間，例如24小時，得到與樹脂鍵合的聯(lián)苯基羧酸1-2。用本領域公知方法，將加合物1-2與適宜取代的苯胺1-4(按公知方法由市售原料制備或者如本文所述制備)縮合。例如，于適宜溶劑例如甲苯中，用適宜試劑例如草酰氯處理化合物1-2，得到聯(lián)苯基甲酰氯加合物1-3。在適宜堿例如二異丙基乙基胺存在下，于適宜溶劑例如二氯甲烷中，用化合物1-4處理化合物1-3，得到聯(lián)苯基甲酰苯胺(carboxanilide)加合物1-5。用適宜的酸和溶劑例如三氟乙酸/二氯甲烷/水(50∶48∶2)處理化合物1-5，得到式(I)化合物1-6。
反應路線1
a)4-羧基苯硼酸，(Ph3P)4Pd，Na2CO3，EtOH，甲苯，90℃，24h；b)(COCl)2，甲苯；c)4，二異丙基乙胺，CH2Cl2；d)CF3CO2H，CH2Cl2。
式(I)化合物還可按照反應路線2的方法用固相化學方法制備。將適宜取代的(烷氨基)乙氧基-苯胺2-1例如3-(2-二異丙基氨基)-乙氧基-4-甲氧基苯胺(按照文獻中的方法由市售原料和如本文所述合成)，與4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯酚-Merrifield樹脂2-2(Boojamra等人，J.Org.Chem.1995，60 5742)反應，于適宜溶劑例如含1％乙酸的二甲基甲酰胺中，用適宜的還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉處理，得到化合物2-3。于適宜溶劑例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和吡啶中，用適宜的活化劑例如N-溴代琥珀酰亞胺和三苯膦，將與樹脂鍵合的苯胺2-3與適宜取代的苯甲酸或聯(lián)苯基甲酸(市售獲得或者用本領域公知的方法合成)縮合，得到化合物2-4。用適宜的酸和溶劑例如三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(50∶48∶2)處理化合物2-4，得到式(I)化合物N-苯甲酰苯胺或聯(lián)苯基甲酰苯胺2-5。
反應路線2
a)BAL樹脂，NaBH(OAc)3，1％HOAc，DMF；b)X-苯甲酸，N-溴代琥珀酰亞胺，Ph3P，吡啶；c)TFA，CH2Cl2，H2O。
本發(fā)明將通過下列實施例得以闡明，這些實施例僅用于說明目的，而對本發(fā)明范圍不構成限定。除非另有說明，在下列所述實施例中，質譜是用快原子轟擊法在VG Zab質譜儀上測得。
實施例制備例14-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯胺的制備a)4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基-1-硝基苯將4-硝基愈創(chuàng)木酚(1.0g，5.9mmol)、2-二異丙基氨基氯乙烷鹽酸鹽(1.2g，5.9mmol)和碳酸鉀粉末(1.38g，10mmol)的混合物于無水丙酮(100ml)中加熱回流，攪拌16小時，冷卻，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物于乙酸乙酯(300ml)和水(40ml)之間分配，有機相用水(40ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 297.2[M+H]+。
b)4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯胺于氫氣氛(50psi)下，將制備例1(a)化合物(1.6g，5.4mmol)和5％鈀/碳(0.3g)的混合物于無水乙醇(100ml)中振搖2.5小時，過濾并將濾液真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 267.3[M+H]+。
實施例2-82-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺、3-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺、4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-氟苯胺、4-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺、2-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺、3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯胺和3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺的制備除了用5-甲氧基-2-硝基苯酚、3-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、4-硝基苯酚、2-硝基苯酚、2-甲基-3-硝基苯酚或2-甲基-5-硝基苯酚代替4-硝基愈創(chuàng)木酚以外，按照制備例1所述方法，得到所述標題化合物2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e267.2[M+H]+；3-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.2[M+H]+；4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-氟苯胺MS(ES)m/e 255.0[M+H]+；4-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.2[M+H]+；
2-(2-二異丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.1[M+H]+；3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯胺MS(ES)m/e251.2[M+H]+；和3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺MS(ES)m/e251.1[M+H]+。
制備例93-(2-二環(huán)己基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺的制備a)N，N-二環(huán)己基-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酰胺將2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酰氯(0.22g，0.9mmol)(由2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酸(Brown等人，J.Chem.Soc.1955，3681)和亞硫酰氯制得)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到二環(huán)己基胺(0.16g，0.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.23g，1.76mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物中，室溫下保持16小時，用水(2×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物于甲醇中重結晶，得到所述標題化合物(0.16g)。
b)N，N-二環(huán)己基-2-甲氧基-5-氨基-苯氧基乙酰胺除了用制備例9(a)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物。
c)3-(2-二環(huán)己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺將制備例9(b)所述化合物(0.15g，0.04mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液用1.0M硼烷的四氫呋喃(4.3ml，4.3mmol)溶液處理，加熱回流3小時，室溫下保持16小時，小心地用甲醇(5ml)處理，加熱回流30分鐘，冷卻并于真空下濃縮。將殘余物于乙酸乙酯(75ml)和水(15ml)之間分配，有機相用水(15ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮并將殘余物經(jīng)制備TLC(Whatman PLK5F，10％乙醇/二氯甲烷-1％三乙胺)純化，得到所述標題化合物。
制備例103-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺的制備a)3-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基-1-硝基苯將3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(Mutai等人，Tetrahedron，1984，40 1755)(0.5g，1.8mmol)和二丙胺(1.8g，18mmol)的含有碘化鉀(0.28g，1.9mmol)和碳酸鉀(0.42g，3mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液溫熱至100℃并攪拌16小時。將混合物冷卻，用二氯甲烷(100ml)稀釋，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物于乙酸乙酯(150ml)和水(30ml)之間分配，有機相用水(4×30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 297.1[M+H]+。
b)3-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺除了用制備例10(a)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e267.0[M+H]+。
制備例11-163-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺、3-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯胺和3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯胺的制備除了用N-異丙基環(huán)己基胺、順-2，6-二甲基哌啶、N-乙基異丙胺、2，5-二甲基吡咯烷、2，2，6，6-四甲基哌啶或N-叔丁基異丙胺代替二丙胺以外，按照制備例10所述方法，得到所述標題化合物3-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 307.2[M+H]+；3-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES) m/e 279.3[M+H]+；3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 253.1[M+H]+；3-[2-(2，5-二-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 265.1[M+H]+；4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯胺MS(ES)m/e 307.0[M+H]+；和3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 281[M+H]+。
制備例17-18
3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺和N-乙基-3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺的制備a)3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-1-硝基苯除了用N-甲基異丙胺代替二丙胺以外，按照制備例10(a)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 269.4[M+H]+。
b)3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺和N-乙基-3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺除了用制備例17(a)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物的混合物3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 239.1[M+H]+；和N-乙基-3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES) m/e 267.1[M+H]+。
制備例193-(3-二異丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯胺的制備a)3-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基-]-硝基苯將攪拌下的2-甲氧基-5-硝基苯酚(5.0g，29.6mmol)和碳酸鉀粉末(6.5g，47.4mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物用1，3-二溴代丙烷(80.8g，0.4mol)處理，加熱至90℃2小時，冷卻，用二氯甲烷(250ml)稀釋并過濾。將濾液真空濃縮，殘余物于甲醇中重結晶。所得固體用30％乙酸乙酯/己烷研制，然后與30％乙酸乙酯/己烷一起共沸。將合并的有機相真空濃縮，得到所述標題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.92(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(t，2H)，2.40(m，2H)。
b)3-(3-二異丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯胺除了用制備例19(a)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e281.1[M+H]+。
制備例203-(3-二異丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯胺的制備a)N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酰胺將3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酰氯(0.46g，1.9mmol)(由3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酸(Asano等人，J.Pharm.Soc.Japan，1950，70 480)和亞硫酰氯制得)的二氯甲烷(5ml)溶液一次加入到二異丙胺(0.67g，6.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，攪拌16小時，用水(2×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES) m/e 309.1[M+H]+。
b)N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙胺將制備例20(a)所述化合物(0.6g，1.95mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液用1.0M硼烷的四氫呋喃溶液(15ml，15mmol)處理，加熱回流2小時，隨后冷卻，攪拌16小時并小心地用甲醇(10ml)處理。將混合物真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷(250ml)并用水(2×40ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物(0.52g)MS(ES)m/e 295.1[M+H]+。
c)3-(3-二異丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯胺除了用制備例20(b)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e265.3[M+H]+。
制備例213-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘苯胺的制備a)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘-1-硝基苯除了用2-碘-5-硝基苯酚(Cambie等人，Australian J.Chem.，1997，50，767)代替4-硝基愈創(chuàng)木酚以外，按照制備例1(a)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 392.5[M+H]+。
b)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘苯胺攪拌制備例21(a)所述化合物(0.5g，1.27mmol)和硫酸亞鐵七水合物(10.0g，36mmol)于水(50ml)中的混合物，加熱至100℃并于5分鐘內滴加濃氫氧化銨(6ml)處理。將混合物攪拌5分鐘，冷卻，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥，真空濃縮并將殘余物進行色譜純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到黃色固體狀所述標題化合物(0.37g)MS(ES)m/e 362.8[M+H]+。
制備例223-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯胺鹽酸鹽的制備a)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-1-硝基苯將制備例21(a)所述化合物(2.0g，5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.8g，8mmol)、乙酸鈀(15mg)和三苯膦(30mg)于脫氣三乙胺(25ml)中的混合物加熱至90℃16小時。將混合物真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯和水之間分配，有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜法純化(硅膠，梯度液，0-1％甲醇/二氯甲烷-氨)，得到所述標題化合物(1.0g)MS(ES)m/e 363[M+H]+。
b)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙炔基-1-硝基苯將制備例22(a)所述化合物(1g，2.7mmol)的甲醇(20ml)溶液用碳酸鉀(100mg)處理，攪拌5小時，真空濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷，用5％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物(0.75g)MS(ES)m/e 291.1[M+H]+。
c)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯胺鹽酸鹽于氫氣氛下，將制備例22(b)所述化合物(0.73g，2.5mmol)(0.6g)和10％鈀/碳(200mg)于1∶1甲醇/乙醇(60ml)中的混合物振搖4小時，經(jīng)Supercel過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用氯化氫乙醚溶液處理，攪拌并過濾，得到所述標題化合物(0.6g)MS(ES)m/e 265.1[M+H]+。
制備例233-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯胺的制備a)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-硝基苯胺鹽酸鹽除了用2-氨基-5-硝基苯酚代替4-硝基愈創(chuàng)木酚以外，按照制備例1(a)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 281.9[M+H]+。
b)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)-1-硝基苯將制備例23(a)所述化合物(1.27g，4mmol)和二異丙基乙基胺(2.1ml，12mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用氯代甲酸甲酯(0.38g，4mmol處理，攪拌7小時，用水處理，有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜法純化(硅膠，梯度液，0-1％甲醇/二氯甲烷-氨)，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 339.9[M+H]+。
c)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯胺除了用制備例23(b)所述化合物代替制備例1(a)所述化合物以外，按照制備例1(b)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e310.0[M+H]+。
制備例243-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-甲基-苯胺的制備a)N-甲?；?3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺將甲酸(0.3g，6.4mmol)和乙酸酐(0.53g，5.2mmol)的混合物加熱至50℃2小時，冷卻，用無水四氫呋喃(10ml)稀釋并用一份3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)(0.5g，2mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。將所得混合物攪拌16小時，真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯(85ml)和5％碳酸鈉水溶液(10ml)之間分配，有機相用5％碳酸鈉水溶液(10ml)，然后用鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物(0.57g)MS(ES)m/e 295.4[M+H]+。
b)3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-甲基-苯胺將制備例24(a)所述化合物(0.57g，1.9mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液用2.0M硼烷的四氫呋喃(2.4ml，4.8mmol)處理，攪拌并加熱回流3小時。將混合物冷卻，于室溫下保持18小時，小心地用甲醇(10ml)處理，加熱回流1小時，冷卻并真空濃縮。殘余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之間分配，有機相用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物(0.5g)MS(ES)m/e 281.4[M+H]+。
制備例25-262-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-胺和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-胺的制備a)2-氯甲基-6-硝基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷和2-氯甲基-7-硝基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷按照Gazz.Chim.Ital.，87，1038-49(1958)所述方法，攪拌于冰醋酸(15ml)中的2-氯甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷(2g，11mmol)，冷卻，并于5分鐘內加入硝酸(11ml)處理。將混合物加熱至95℃40分鐘，冷卻并小心地傾入水中，所得混合物用氯仿萃取，將有機層洗滌并干燥(Na2SO4)。將殘余物蒸餾，bp166-8℃/1mmHg，得到所述標題化合物的混合物(1.39g)。
b)2-二甲氨基甲基-6-硝基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷和2-二甲氨基甲基-7-硝基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷于壓力容器中，將制備例25(a)-26(a)所述化合物(1.64g，7mmol)溶于過量二甲胺(15ml)中并加熱至150℃16小時。將混合物冷卻，用乙醚研制并過濾。將濾液真空濃縮，殘余物蒸餾，bp120-30℃/1mm Hg，得到桔黃色油狀所述標題化合物(788mg)。所述產(chǎn)物經(jīng)酸/堿處理進行進一步純化，得到所述標題化合物的混合物(600mg)。
c)2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-胺和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-胺于氫氣氛(1atm)下，將制備例25(b)-26(b)所述化合物(600mg，2.5mmol)和10％鈀/碳(200mg)于乙醇(30ml)攪拌1小時。將混合物過濾，真空濃縮并進行色譜純化(硅膠，梯度液，0-4％甲醇/氯仿)，隨后進行薄層色譜純化(梯度液，1-2％甲醇/氯仿)，得到所述標題化合物2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-胺，TLC Rf0.56(硅膠，10％乙醇/氯仿)；和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-胺，TLC Rf0.51(硅膠，10％乙醇/氯仿)。
實施例1N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備將4-聯(lián)苯甲酰氯(0.32g，1.5mmol)(由4-聯(lián)苯甲酸和亞硫酰氯制得)溶液一次加入到3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)(0.37g，1.5mmol)和二異丙基乙基胺(0.19g，1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將所得混合物攪拌16小時，用5％碳酸鈉水溶液(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜法純化(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)，得到所述標題化合物(0.22g)MS(ES)m/e 447.1[M+H]+。
實施例2N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用2’-甲基-4-聯(lián)苯甲酸(Klein等人，J.Med.Chem.1998，41，437)代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 461.3[M+H]+。
實施例3N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酰胺的制備除了用3-聯(lián)苯甲酸代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 447.3[M+H]+。
實施例4-11N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺和N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用3-(2-二甲氨基)乙氧基苯胺(WO95/26328)、4-(2-二甲氨基)乙氧基苯胺(WO96/23769)、2-(3-二甲氨基)-丙氧基苯胺(WO/9515954)、3-(3-二甲氨基)丙氧基苯胺(WO95/15954)、4-(3-二甲氨基)丙氧基苯胺(US3，994，900)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)、3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)或3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 361[M+H]+；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 361[M+H]+；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 375[M+H]+；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 373[M+H]+；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 375[M+H]+；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 419.5[M+H]+；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 431.3[M+H]+；和N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 433.0[M+H]+。
實施例12-13N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例7或制備例3所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并且用2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯]-4-甲酸(EP 0533268)代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e527.3[M+H]+；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e513.2[M+H]+。
實施例14N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例10(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 447.1[M+H]+。
實施例15-22N-[3-(2-二環(huán)己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例9、制備例11-16或制備例8代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-(N-二環(huán)己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 527.5[M+H]+；N-[3-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 487.2[M+H]+；N-[3-[2-(順-2，6-二-甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 459.0[M+H]+；N-[3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 433.1[M+H]+；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 445.0[M+H]+；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 486.9[M+H]+；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 460.9[M+H]+；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 431.0[M+H]+。
實施例23N-[3-(3-二異丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例19(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 461.0[M+H]+。
實施例24N-[3-(3-二異丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例20(c)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 445.2[M+H]+。
實施例25N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例21(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 542.9[M+H]+。
實施例26N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例22(c)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 445.1[M+H]+。
實施例27N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例23(c)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 490.1[M+H]+。
實施例28N-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺的制備a)N-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-3-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(0.5g，3mmol)的二氯甲烷和二甲基甲酰胺溶液冷卻至-20℃并一次加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.57g，3.2mmol)和三苯膦(0.8g，3.1mmol)。將混合物于-20℃下攪拌10分鐘，用4-氨基聯(lián)苯(0.5g，3mmol)和無水吡啶(0.3g，3.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液處理，令混合物溫熱至室溫，攪拌20小時，真空濃縮，將殘余物于5％甲醇/二氯甲烷(40ml)中攪拌并過濾。將濾液真空濃縮，進行色譜純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，將含有所述產(chǎn)物的流份混合，真空濃縮并溶于二氯甲烷中，由其中沉淀出所述標題化合物(0.11g)MS(ES)m/e 320[M+H]+。
b)N-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺除了用實施例28(a)所述化合物代替4-硝基愈創(chuàng)木酚以外，按照制備例1(a)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 446.6[M+H]+。
實施例29N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲胺二鹽酸鹽的制備將實施例1所述化合物(70mg，0.16mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液用1.0M硼烷的四氫呋喃溶液(1.56ml，1.56mmol)處理，加熱回流3小時，冷卻，于室溫下保持16小時，小心地用甲醇(5ml)處理，攪拌1小時并真空濃縮。殘余物于乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之間分配，將有機相干燥(Na2SO4)，真空濃縮，溶于二氯甲烷并用氯化氫的乙醚溶液處理，得到所述標題化合物(51mg)MS(ES)m/e 433.3[M+H]+。
實施例30-31N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺的制備除了用4’-氰基-4-聯(lián)苯甲酸(WO94/12181)或4’-氰基-4’-甲基-4-聯(lián)苯甲酸(WO96/19477)代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 472.0[M+H]+；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 486.0[M+H]+。
實施例32N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯胺(Clinton等人，J.Am.Chem.Soc.1957，79，2290)代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 489.1[M+H]+。
實施例33N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺的制備除了用2-萘甲酸代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 421.3[M+H]+。
實施例34N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用1’-甲基-螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-胺(WO96/11934)代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 399.2[M+H]+。
實施例35-36N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺和N-乙基-N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺的制備除了用制備例17(b)和18(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 419.1[M+H]+；和N-乙基-N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 446.3[M+H]+。
實施例37N-甲基-N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例24(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并且用2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯基]-4-甲酸(EP0533268)代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 557.3[M+H]+。
實施例38N-甲基-N-[3-(二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例24(b)所述化合物代替3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 461.3[M+H]+。
實施例39N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備a)樹脂鍵合的4’-(4-聯(lián)苯甲酸)將樹脂鍵合的溴代苯(WO98/17695，3-圖式18)(1.0g，1.22mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(4ml)混合物中溶脹30分鐘，用4-羧基苯硼酸(0.6g，3.6mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.2g)和2M碳酸鈉水溶液(3.6ml，7.2mmol)處理。將混合物加熱回流24小時，冷卻并將樹脂過濾，依次用二氯甲烷、甲醇、含有15滴濃鹽酸的1∶1甲醇/水、1∶1甲醇/水、二氯甲烷和甲醇洗滌。所得樹脂于真空下干燥。
b)樹脂鍵合的4’-(聯(lián)苯-4-甲酰氯)將實施例39(a)所述樹脂(0.06g)與草酰氯(0.13g，1mmol)于甲苯(10ml)中振搖16小時，過濾并用甲苯和二氯甲烷洗滌。
c)樹脂鍵合的4’-[N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺]將實施例39(b)所述樹脂、制備例1(b)所述化合物(0.13g，0.5mmol)和二異丙基乙基胺(0.05g，0.4mmol)的混合物于二氯甲烷(15ml)中振搖20小時，將樹脂過濾，用二氯甲烷(3×20ml)和甲醇(2×20ml)洗滌，并于真空下干燥16小時。
d)N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺將實施例39(c)所述樹脂、三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物攪拌20小時，將樹脂過濾并用甲醇(3×10ml)洗滌。將濾液真空濃縮，殘余物于二氯甲烷(50ml)和10％氫氧化鈉水溶液(5ml)之間配分。有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 447.4[M+H]+。
實施例40-44N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺和N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用制備例2-6所述化合物代替制備例1所述化合物以外，按照實施例39(c)-39(d)所述方法，得到所述標題化合物N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 447.3[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.5[M+H]+；N-[2-氟-4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 435.4[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+；和N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+。
實施例45N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺的制備a)[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield樹脂加合物將4-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基-Merrifield樹脂(Boojamra等人，J.Org.Chem.1995，60，5742)，3-(2-二異丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO9515954)，和三乙酰氧基硼氫化鈉的混合物于含有1％乙酸的二甲基甲酰胺中振搖，得到所述標題加合物。
b)N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺/(4-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield樹脂加合物將實施例45(a)所述樹脂于二甲基甲酰胺中用吡啶并用過量4-碘苯甲酸、N-溴代琥珀酰亞胺和三苯膦的等量混合物處理，將樹脂洗滌，得到所述標題加合物。
c)N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺將實施例45(b)所述樹脂于三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(50∶48∶2)的混合物中攪拌，過濾并將濾液真空濃縮，得到所述標題化合物MS(ES)m/e 497.8[M+H]+。
實施例46-70除了用3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯胺(WO95/15954)、4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯胺(Wyatt等人，J.Med.Chem.，1995，38，1657)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO96/23769)、3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)和制備例3及制備例5所述化合物，并且用4-異丙基苯甲酸、4-環(huán)己基苯甲酸、4’-乙基-4-聯(lián)苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、3-溴苯甲酸、3-碘苯甲酸、4-溴苯甲酸和4-碘苯甲酸以外，按照實施例45所述方法，得到下列化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 497.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 449.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 449.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 413.2[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 475.2[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 401.3[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 416.5[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 467.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 497.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 460.0[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 467.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 476.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e439.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 418.8[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 418.8[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 383.2[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 425.2[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 395.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 447.2[M+H]+；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 445.2[M+H]+；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES) m/e 445.2[M+H]+。
實施例71-73N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺的制備除了用3，4-二氯苯甲酸、3，5-二氯苯甲酸或4-環(huán)己基苯甲酸代替4-聯(lián)苯甲酸以外，按照實施例1所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺MS(ES)m/e 439.3[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺MS(ES)m/e 439.2[M+H]+；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 453.0[M+H]+。
實施例74N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備a)N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酰胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield樹脂加合物除了用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酸(Guiles等人，J.Org.Chem.1996，61，5169)代替4-碘苯甲酸以外，按照實施例45(b)所述方法，得到所述標題加合物。
b)N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺/(4-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield樹脂加合物按照Guiles等人于J.Org.Chem.1996，61，5169所述一般方法，于80℃下將實施例74(a)所述加合物于二甲基甲酰胺中與3-碘茴香醚、四(三苯膦)鈀(O)和碳酸鉀水溶液反應18小時，得到所述標題加合物。
c)N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺除了用實施例74(b)所述加合物代替實施例42(b)所述加合物以外，按照實施例45(c)所述方法，得到所述標題化合物MS(ES)m/e477.2[M+H]+。
實施例75-81N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺的制備除了用3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺和3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并用3-碘苯酚、3-碘茴香醚和4’-碘苯乙酮以外，按照實施例74所述方法，得到所述標題化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 421.0[M+H]+；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 407.2[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 489.2[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 449.2[M+H]+；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 421.0[M+H]+；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 463.2[M+H]+；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 407.2[M+H]+。
實施例82N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺的制備將制備例26(c)所述化合物(188mg，0.6mmol)于四氫呋喃(30ml)中用氫氧化鈉(55mg)的水(1ml)溶液處理并加入2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-甲酰氯(WO95/15954)(0.6mmol)。將混合物攪拌16小時，真空濃縮，于水和氯仿之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到一白色泡沫，將其進行色譜純化(堿性氧化鋁，乙酸乙酯)，得到所述標題化合物。Mp92-94℃。
實施例84N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺的制備除了用制備例25(c)所述化合物代替制備例26(c)所述化合物以外，按照實施例82所述方法，得到所述標題化合物。mp188-190℃。
生物活性數(shù)據(jù)CCR5受體結合試驗于室溫下，96孔培養(yǎng)皿中，將用CRR5穩(wěn)定轉染的由CHO細胞獲得的CHO細胞膜(0.25×106個細胞當量)與0.3125I-RANTES一起孵育45分鐘(最終反應物體積為200μl)。反應經(jīng)過濾終止，過濾器(GF/C)用含有0.1％牛血清白蛋白和0.05％NaN3的磷酸鹽緩沖鹽水溶液洗滌12次。用液體閃爍計數(shù)器測定過濾器的放射性，確定在未標記RANTES(10或30nM)存在下的非特異性結合，平均占總結合的30-50％。
CCR5受體功能試驗細胞功能試驗用于評價化合物的拮抗劑活性，即在穩(wěn)定地表達hCCR5受體RBL 2H3細胞(RBL 2H3 hCCR5)中RANTES誘導的Ca2+轉移作用。激動劑活性可通過在相同細胞中Ca2+的轉移確定，其可被選擇性CCR5拮抗劑抑制。在T-150燒瓶中，令細胞生長，達到匯合度80-100％并用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌。室溫下用3ml 1mM EDTA由燒瓶中提取細胞3分鐘，并用含有5mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mMMgCl2和0.1％BSA的Krebs Ringer Henseleit緩沖液(KRH；118mMNaCl，4.6mM KCl，25mM NaHCO3，1mM KH2PO4和11mM葡萄糖)稀釋至2×106個細胞/ml并于200g下離心分離3分鐘。將細胞以2×106個細胞/ml再懸浮于含2μM Fura-2AM的相同緩沖液中，并于37℃下孵育35分鐘。將細胞于200xg下離心分離3分鐘并再懸浮于不含F(xiàn)ura-2AM的相同緩沖液中，然后于37℃下孵育15分鐘，完成細胞內Fura-2AM的水解，之后如上所述離心分離。將細胞(106個細胞/ml)再懸浮于含有5mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％明膠的冷KRH中并一直保持在冰中直至進行試驗。在拮抗劑試驗時，將細胞的等分試樣(2ml)于37℃下3ml塑料杯中預熱5分鐘，于磁力攪拌并保持在37℃溫度下用熒光儀(Johnson Foundation BiomedicalGroup，Philadephia，PA，USA)測定熒光。激發(fā)波長為340nm，發(fā)射波長為510nm。加入不同濃度的拮抗劑或賦形劑并監(jiān)測熒光約15秒，以確?；€熒光沒有變化，隨后加入33nM RANTES。如Grynkiewicz等人(1985)所述計算33nM RANTES刺激后達到的最大Ca2+。確定拮抗劑在每一濃度下最大RANTES-誘導的Ca2+百分比并由濃度-應答曲線(5-7種濃度的拮抗劑)得到IC50(即試驗化合物50％抑制最大33nMRANTES應答所需濃度)。
本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出CCR5受體配體活性，其IC50值在0.0001-100μM范圍內。本發(fā)明化合物的全部構效關系尚未確定。但是，如本文所述，本領域普通技術人員可利用本試驗以確定哪種式(I)化合物是CCR5受體的配體并且以IC50值在0.0001-100μM范圍內與其結合。
盡管已充分闡明了每一特定的公開文獻均具體地并且單獨地指明作為參考內容結合到本文中，但本文引用的所有公開文獻，包括，但不僅限于專利和專利申請，均作為參考內容結合到本文中。
以上描述充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。對本文具體公開的實施方案的修飾和改進均在下列權利要求書范圍內。無需進一步闡述，本領域技術人員可以理解的是，上述公開可最大限度地應用本發(fā)明。因此，實施例僅用于說明目的，而對本發(fā)明范圍不起任何限定作用。作為要求的一種獨占權或特權，本發(fā)明實施方案如權利要求書中定義。
權利要求
1.一種治療哺乳動物CCR-5介導的疾病的方法，該方法包括給需要此類治療的哺乳動物施用有效量的下列式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽Ar-A-E式I其中Ar表示選自下列(i)、(ii)或(iii)的基團；
其中R1和R2獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任選被C1-4烷氧基或羥基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或鹵素；a是1、2、3或4；R7和R8獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR7R8形成一個可被氧代基團任選取代的5或6元雜環(huán)，并且當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；R9是氫、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R10是C1-6烷基；R11是C1-6烷基或苯基；R12和R13獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR12R13形成一個5或6元飽和雜環(huán)，當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；b是0、1、2或3；R14是被C1-6烷氧基任選取代的C1-4烷基；R15和R16獨立地是氫或C1-6烷基；R17是氫或C1-6烷基；c是1、2或3；R18是氫或C1-6烷基；R19和R20獨立地是氫或C1-6烷基；R21是氫或C1-6烷基；R22是氫或被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或NR7R8的1或2個取代基任選取代的C1-6烷基；R23和R24獨立地是氫或C1-6烷基；R25和R26獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR25R26形成一個5或6元飽和雜環(huán)，當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子；R27是氫或C1-6烷基；R28是C1-6烷基；P是含有1-4個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羥基、C1-6烷氧基、酰氧基或鹵素；R29、R30和R31獨立地是氫或C1-6烷基；R5是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R6是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(被羥基或氧代基團任選取代)、羥基C1-6烷基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6鏈炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羥基，O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或鹵素；d是0、1、2、3、4、5或6；R32是C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-4鏈烷酰基；R33是氫或C1-6烷基；R34是氫或C1-6烷基；R35是氫或C1-6烷基；R36和R37獨立地是氫或C1-6烷基，或者NR36R37形成一個可被氧代基團任選取代的5或6元飽和雜環(huán)，并且當所述雜環(huán)為6元環(huán)時，所述環(huán)中可任選地含有一個氧或硫原子或者NH或NR43，其中R43是C1-6烷基、COR44或CO2R45，其中R44和R45獨立地是氫或C1-6烷基；R38是氫或C1-6烷基；e是1、2、3、4、5或6；R39是C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基或CONR36R37；R40是C1-6烷基；R41和R42獨立地是氫或C1-6烷基；另外，R5和R6形成一個被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素任選取代的稠合的苯并環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR46、NHCO、-NHCH2或CH2NH，其中R46是氫或C1-6烷基時，E表示(a)
其中R47和R48獨立地是氫或C1-6烷基；R49是氫、C1-6烷基、CO2R53、NHCO2R54、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R53是氫或C1-6烷基和R54是C1-6烷基；R50和R51獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個被任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；B是氧、S(O)h，其中h是0、1或2，CR55＝CR56或CR55R56，其中R55和R56獨立地是氫或C1-6烷基，或者B是NR57，其中R57是氫、C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R52是氫或者R52與R46一起形成基團D，其中D是(CR58R59)i，其中i是2、3或4并且R58和R59獨立地是氫或C1-6烷基或者D是(CR58R59)j-G，其中j是0、1、2或3并且G是氧、硫或CR58＝CR59；f是1-4；和g是1或2；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR60、NHCO或CH2NH，其中R60是氫或C1-6烷基時，E表示(b)
R61是氫或C1-6烷基或者R61和R60一起形成基團-K-，其中K是(CR65R66)m，其中m是2、3或4并且R65和R66獨立地是氫或C1-6烷基或者K是(CR65R66)n-L，其中n是0、1、2或3并且L是氧、硫或CR65＝CR66；R62是氫或C1-6烷基；R63和R64獨立地是氫或C1-6烷基；J是氧、CR67R68或NR69，其中R67、R68和R69獨立地是氫或C1-6烷基或者J是基團S(O)m，其中m是0、1或2；k是1、2或3；l是1、2或3；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR70、NHCO或-NHCH2或CH2NH，其中R70是氫或C1-6烷基時，E表示(c)
其中M是氧、S(O)p，其中p是0、1或2，CR76＝CR77或CR76R77，其中R76和R77獨立地是氫或C1-6烷基，或者M是NR78，其中R78是氫或烷基；R71和R72獨立地是氫或C1-6烷基；R78是氫、C1-6烷基、CO2R79、NHCO2R80、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R79是氫或C1-6烷基和R80是C1-6烷基；R74是氫或者與R70一起形成基團Q，其中Q是CR81＝CR82、CR81＝CR82CR81R82或(CR81R82)q，其中q是2或3并且R81和R82獨立地是氫或C1-6烷基；n是0、1、2或3；o是1或2；R75是下式(d)基團
其中r、s和t獨立地是1、2或3的整數(shù)；或者R75是下式(e)基團
其中u是0、1、2或3和R83是氫或C1-6烷基；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONH、NHCO或CH2NH時，E表示(f)
R84和R85獨立地是氫或C1-6烷基；R86和R87獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個被任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；T是-(CR88R89)w-或-O(CR88R89)x-，其中R88和R89獨立地是氫或C1-6烷基，其中w是2或3和x是1、2或3；v是1-4；和W是氧、S(O)y，其中y是0、1或2，或者W是NR90，其中R90是氫或C1-6烷基，或者W是CR91＝CR92或CR91R92，其中R91和R92獨立地是氫或C1-6烷基；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR93、NHCO或CH2NH，其中R93是氫或C1-6烷基時，E表示基團(g)
R94是氫、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或者R94和R93一起形成基團-X-，其中X是(CR97R98)aa，其中aa是2、3或4并且R97和R98獨立地是氫或C1-6烷基或者X是(CR97R98)ab-Y，其中ab是0、1、2或3并且Y是氧、硫或CR97＝CR98；R95是氫、C1-6烷基、CO2R99、NHCO2R100、羥基、C1-6烷氧基或鹵素，其中R95是氫或C1-6烷基和R100是C1-6烷基；z是1或2；和R96是任選取代的含有1-3個選自氮、氧或硫雜原子的5-7元飽和或部分飽和的雜環(huán)，或者R96是任選取代的含有氮原子并且任選地進一步含有選自氧、氮或硫雜原子的6，6或6，5雙環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR101、NHCO或CH2NH，其中R101是氫或C1-6烷基時，E表示基團(h)
R102是氫或C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，或者R102與R101一起形成基團-AA-，其中AA是(CR107R108)ad，其中ad是1、2或3并且R107和R108獨立地是氫或C1-6烷基，或者AA是(CR107＝CR108)ae-AB，其中ae是0、1或2并且AB是氧、硫、CR107＝CR108、CR107＝N、CR102NR108或N＝N；R103和R104獨立地是氫或C1-6烷基；R105和R106獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；ac是0-4；Z是任選取代的含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；當Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONT109、NHCO或CH2NH，其中R109是氫或C1-6烷基時，E表示基團(i)
R110是氫或C1-6烷基，或者R110與R109一起形成基團-AD-，其中AD是(CR115R116)ah，其中ah是2、3或4并且R115和R116獨立地是氫或C1-6烷基，或者AD是(CR115R116)ai-AE，其中ai是0、1、2或3并且AE是氧、硫或CR115＝CR116；R111和R112獨立地是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含有1-2個選自氧、氮或硫雜原子的5-7元雜環(huán)；R113和R114獨立地是氫或C1-6烷基；AC是氧、CR117R118或NR119，其中R117、R118和R119獨立地是氫或C1-6烷基，或者AC是基團S(O)aj，其中aj是0、1或2；af是1、2或3；ag是1、2、3或4；和ah是0、1、2、3或4。
2.權利要求1所述方法，其中所述式(I)化合物選自下列的化合物N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基丙基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺草酸鹽；N-[7-(2-二甲氨基)乙氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；[3-(二甲氨基乙基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲酮草酸鹽；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]-螺[(2，3-二-氫苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基六氫吖庚因)]草酸鹽；2，3，5，6，7，8-六氫-1’-甲基-5-{2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}呋喃并[2，3-g]喹啉-3-螺-4’-哌啶草酸鹽；6，7，8，9-四氫-1’-甲基-5-[[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-螺[2H-呋喃并[2，3-h][1]苯并吖庚因-3(5H)，4’-哌啶]；2，3，5，6，7，8-六氫-5-[4’-(5-羥甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶]鹽酸鹽；4’-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-環(huán)己烷]鹽酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。其中，本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是下列化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氫苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基哌啶)]草酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(順-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-異丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二異丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二異丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲胺二鹽酸鹽；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(碘)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。不包括在本發(fā)明范圍內的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-[2’-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基]聯(lián)苯-4-基]-甲酮草酸鹽；2，3，6，7-四氫-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-3’-哌啶草酸鹽；5-[4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氫呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶；1’-乙基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶；N-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙?；?[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(異丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二異丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺；和N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酰胺。
3.權利要求1所述方法，其中所述疾病選自COPD、哮喘和特異反應性疾病、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和HIV感染。
4.選自下列的化合物N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-聯(lián)苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；和N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為CCR5受體的配體、激動劑或拮抗劑的取代的N－苯甲酰苯胺。另外,本發(fā)明還涉及利用作為CCR5拮抗劑的取代的N－苯甲酰苯胺治療和預防所有哺乳動物CCR5介導的病癥,包括,但不僅限于,哮喘和特異反應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態(tài)反應)、類風濕性關節(jié)炎、肉樣瘤病和其他纖維變性疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和炎癥性腸病。此外,由于已發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞與COPD有關,CCR5可在其恢復中起作用,因此,對CCR5的拮抗作用可提供治療COPD的潛在療法。還有,由于CCR5是HIV進入細胞的共受體,因此,選擇性受體配體可用于治療HIV感染。
文檔編號A61K31/445GK1261795SQ98806667
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權日1997年7月3日
發(fā)明者W·E·邦迪內爾, J·A·陳 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司