專利名稱：含eletriptan半硫酸鹽和咖啡因的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含eletriptan半硫酸鹽的藥用組合物。更具體地說(shuō)，它涉及以咖啡因作穩(wěn)定劑的、含eletriptan半硫酸鹽的水溶性藥用組合物。
Eletriptan(UK-116,004)，即3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚，是一種選擇性的5-HT1受體激動(dòng)劑，現(xiàn)被開發(fā)用來(lái)治療周期性偏頭痛。
Eletriptan在WO-A-92/06973中有描述。
Eletriptan半硫酸鹽(分子量＝431.6)比eletriptan本身的水溶性高(在4℃＞100mg/ml)，且其α-和β-多晶型被特別公開于WO-A-96/06842中。但是，eletriptan半硫酸鹽是水解不穩(wěn)定的，可通過(guò)在水溶液中水解和氧化而降解。確實(shí)，這種鹽的pH為8的緩沖溶液置于50℃下12周后，因分解而只剩下不到原重量的85％。通過(guò)HPLC技術(shù)已檢測(cè)到至少5個(gè)降解產(chǎn)物。
這種水平的穩(wěn)定性對(duì)于必需具有較長(zhǎng)貯存期的、eletriptan的水溶性藥用組合物是極其不適合的。優(yōu)選此種制劑在50℃、pH為8的緩沖水溶液中連續(xù)經(jīng)過(guò)12周后，降解后的eletriptan重量不小于原重量的95％，而且此時(shí)可測(cè)到的總雜質(zhì)含量不超過(guò)2％(重量)。
本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定的、含eletriptan半硫酸鹽的水溶性藥用制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供穩(wěn)定的、含eletriptan半硫酸鹽的水溶性藥用制劑，它可適合于鼻腔和皮下給藥，從而使得藥物具有良好的生物利用度并且當(dāng)這樣給藥時(shí)可迅速吸收和發(fā)揮作用。
Higuchi等在J.Am.Pharm.Association，XLIV(9)，521(1955)中報(bào)道咖啡因明顯降低苯佐卡因在水溶液中的水解降解。
Samie等(Pharm.Acta Helv.，58(1)，28(1983)已證明，咖啡因能改善某些吩噻嗪類化合物的光化學(xué)穩(wěn)定性，但并非對(duì)這一類化合物都有此種作用。類似地，還發(fā)現(xiàn)咖啡因?qū)λ鶛z測(cè)的吩噻類的非光化學(xué)降解也具有程度不等的作用。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，咖啡因能穩(wěn)定含有eletriptan半硫酸鹽的水溶性藥用制劑，還能提高其溶解度。
另外，當(dāng)通過(guò)鼻腔或皮下途徑給予咖啡因-穩(wěn)定的制劑時(shí)，eletriptan半硫酸鹽具有良好的生物利用度并能迅速吸收和發(fā)揮作用。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這種制劑可通過(guò)加入抗氧化劑(最好是檸檬酸或抗壞血酸)和/或助溶劑(最好是乙醇)而進(jìn)一步提高其穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了一種水溶性的藥用組合物，其中含有5-200mg/ml的eletriptan半硫酸鹽和0.5-2.0％(重量/體積)的咖啡因。
有時(shí)，也可加入抗氧化劑。適合的抗氧化劑包括檸檬酸和抗壞血酸。優(yōu)選至多包括1.0％(重量/體積)的檸檬酸或抗壞血酸。
有時(shí)，也可加入助溶劑如乙醇。優(yōu)選至多包括20.0％(重量/體積)的乙醇。
優(yōu)選將組合物緩沖至pH4.0-9.0；優(yōu)選將組合物緩沖至pH7.0-9.0；優(yōu)選將組合物緩沖至pH7.5-8.5；優(yōu)選將組合物緩沖至pH約為8；優(yōu)選將組合物緩沖至pH4.0-5.0；優(yōu)選存在5-150mg/ml的eletriptan半硫酸鹽；
優(yōu)選存在10-100mg/ml的eletriptan半硫酸鹽；優(yōu)選存在40-160mg/ml的eletriptan半硫酸鹽；優(yōu)選存在40-140mg/ml的eletriptan半硫酸鹽；優(yōu)選存在60-120mg/ml的eletriptan半硫酸鹽；優(yōu)選存在1.0-2.0％(重量/體積)的咖啡因；優(yōu)選存在0.1-1.0％(重量/體積)的檸檬酸；優(yōu)選存在0.2-1.0％(重量/體積)的檸檬酸；優(yōu)選存在0.3-1.0％(重量/體積)的檸檬酸；優(yōu)選存在0.2-0.4％(重量/體積)的檸檬酸；優(yōu)選至多包含1.0％(重量/體積)的抗壞血酸；優(yōu)選存在0.3-0.6％(重量/體積)的抗壞血酸；為便于鼻腔給藥，優(yōu)選存在1.0-20.0％(重量/體積)的乙醇，更優(yōu)選存在2.0-10.0％(重量/體積)的乙醇，最優(yōu)選存在2.0-6.0％(重量/體積)的乙醇。
為便于皮下給藥，最優(yōu)選存在至多含有10％(重量/體積)的乙醇。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)傳統(tǒng)的方法制成，例如，如實(shí)施例中所述的方法制備。然后調(diào)節(jié)組合物到所需要的pH值。
對(duì)于pH為7.0-9.0的組合物，可選用的適宜的緩沖劑是三(羥甲基)甲胺。當(dāng)使用三(羥甲基)甲胺時(shí)，其濃度最好保持在約0.05M或約0.02M，而適宜的堿，如氫氧化鈉水溶液，可用來(lái)獲得所需的pH值。
對(duì)于pH為4.0-6.0的組合物，可選用的適宜的緩沖劑是檸檬酸。
可以理解，eletriptan半硫酸鹽的任何多晶型的或溶劑化物(如水合物)形式都可應(yīng)用于本發(fā)明的目的。
氧化是eletriptan半硫酸鹽在水溶液中降解的主要途徑之一。檸橡酸和抗壞血酸是眾所周知的抗氧化劑。然而，研究結(jié)果已表明，除咖啡因外，另加入抗氧化劑如檸檬酸或抗壞血酸能進(jìn)一步增強(qiáng)eletriptan半硫酸鹽在水溶液中的穩(wěn)定性，這種效果優(yōu)于單純使用抗氧化劑的效果。
乙醇目前主要用作助溶劑。但是現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，除咖啡因外，另加入乙醇能意想不到地進(jìn)一步增強(qiáng)eletriptan半硫酸鹽在水溶液中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的組合物可應(yīng)用于需要以選擇性5-HT1受體激動(dòng)劑治療的疾病，尤其是用于治療偏頭痛、高血壓、抑郁癥、嘔吐、焦慮、飲食紊亂、肥胖癥、藥物濫用、偏頭神經(jīng)痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。
本發(fā)明的組合物特別適于鼻腔內(nèi)給藥。鼻腔給藥途徑有許多有利之處，如給藥方便，避免了肝臟代謝的首過(guò)效應(yīng)，尤其是能迅速吸收和發(fā)揮作用。
在健康成年人，鼻腔分泌物的pH范圍通常在5.5-6.5。為使鼻腔內(nèi)給予的藥物對(duì)鼻腔粘膜上皮的完整性的影響最小，緩沖劑的pH、滲透壓、種類和濃度必須進(jìn)行優(yōu)化。生理上可接受的pH范圍為4.0-9.0，而高滲和等滲溶液似乎對(duì)鼻粘膜的損傷最小。
鼻腔上皮為富含血管的組織，其外面覆蓋一層假?gòu)?fù)層的纖毛柱狀上皮。通過(guò)纖毛協(xié)同的縱向運(yùn)動(dòng)而實(shí)現(xiàn)的對(duì)鼻粘膜的清潔是有效地進(jìn)行鼻腔內(nèi)藥物輸送的主要障礙之一。鼻腔內(nèi)清除進(jìn)行的平均速率大約為5-6mm/min，因此，藥物在鼻腔內(nèi)的停留時(shí)間只有20-30分鐘。所以，應(yīng)該考慮到貯存于鼻腔內(nèi)制劑的濃度、體積、粘度和顆粒大小都可以影響它與鼻腔的接觸時(shí)間。更進(jìn)一步地說(shuō)，咖啡因、抗氧化劑(如檸檬酸)和助溶劑(如乙醇)由于其可能對(duì)鼻粘膜造成的嚴(yán)重刺激或損傷的水平限制了濃度范圍。鼻腔內(nèi)給予的組合物中的所需的eletriptan半硫酸鹽的適宜濃度大約為120mg/ml。在室溫下的貯存期至少能達(dá)到2年也是合乎需要的。
一個(gè)示范性的鼻腔給藥的組合物為水溶性組合物，其組成為60mg/ml的eletriptan半硫酸鹽，1.5％(重量/體積)的咖啡因，
0.3％(重量/體積)的檸檬酸和15％(重量/體積)的乙醇，且該組合物被緩沖至pH7.5-8.5，最好是pH8.0，最好使用三(羥甲基)甲胺(濃度為0.02M)和氫氧化鈉進(jìn)行調(diào)節(jié)。
優(yōu)選的鼻腔內(nèi)給藥的組合物為水溶性組合物，其組成為120mg/ml的eletriptan半硫酸鹽1.5％(重量/體積)的咖啡因，0.3％(重量/體積)的檸檬酸和5％(重量/體積)的乙醇，且該組合物被緩沖至pH7.5-8.5，最好是pH8.0，最好使用三(羥甲基)甲胺(濃度為0.05M)和氫氧化鈉進(jìn)行調(diào)節(jié)。
鼻腔給予的優(yōu)選組合物中的賦形劑的含量可在一定范圍內(nèi)變化，如咖啡因的濃度范圍為1.0-2.0％(重量/體積)，檸檬酸的濃度范圍為0.1-1.0％(重量/體積)及乙醇濃度范圍為0-20％(重量/體積)。
鼻腔內(nèi)給藥的組合物可通過(guò)使用適宜的鼻腔噴霧給藥裝置給藥。這種裝置可以采用不包含任何拋射劑的計(jì)量的噴霧給藥裝置或機(jī)械泵噴霧裝置的形式。
所用的給藥裝置可直接影響組合物在鼻腔內(nèi)的貯留時(shí)間。噴霧裝置噴出的微滴大小最好為60-80微米，以使組合物在鼻腔內(nèi)存留的時(shí)間最佳。優(yōu)選使用計(jì)量的噴霧裝置(無(wú)論是一次給藥或多次給藥裝置)，因?yàn)樗鼈兡苁沟媒o藥劑量準(zhǔn)確且可重復(fù)給藥。
無(wú)空氣的機(jī)械泵噴霧給藥裝置也是優(yōu)選的，因?yàn)槠淇杀Ｗo(hù)組合物，防止氧化、灰塵和/或細(xì)菌污染。還能避免由含氯氟烴(CFC)的拋射劑所引起的環(huán)境問(wèn)題。這種泵裝置能防止空氣進(jìn)入藥物腔室并在每一次噴藥后仍能保持真空。真空能引起容器的損壞變形，在每次給藥后可減少容器的容積。
上述的裝置也能用來(lái)將藥物和余下的溶液保留在各自獨(dú)立的腔室之中，當(dāng)泵啟動(dòng)時(shí)，它們就混合到一起，從而給予組合物。
通過(guò)鼻腔給藥時(shí)，給予eletriptan半硫酸鹽的優(yōu)選單次劑量是每個(gè)患者1-50mg，更優(yōu)選1-20mg，而最優(yōu)選4-16mg。因此，上述的噴霧裝置通常設(shè)計(jì)為每次計(jì)量的劑量或每次噴出eletriptan半硫酸鹽的量為25-100μl。
本發(fā)明的組合物也適于皮下給藥，它具有如能迅速發(fā)揮藥物的作用和避免肝臟代謝的首過(guò)效應(yīng)等好處?？稍谏眢w的適當(dāng)部位如大腿部通過(guò)注射器/注射裝置皮下給予藥物。
由醫(yī)生決定最適合各個(gè)患者的準(zhǔn)確劑量，這個(gè)劑量隨著具體患者的年齡、體重以及藥物反應(yīng)而變化。前面提到的劑量是根據(jù)平均情況舉例的。這些只是個(gè)別的例子，當(dāng)然可采用較高或較低的劑量范圍。
可以理解，治療包括治愈、緩解和預(yù)防性的治療。
本發(fā)明通過(guò)以下的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。
實(shí)施例下表1中的組合物是通過(guò)將三(羥甲基)甲胺(足量以便在所需組合物中形成0.02M的濃度)、咖啡因(如果需要)和檸檬酸(如果需要)加到水(足量到占所需組合物總體積的80％)中而制備。攪拌混合物至固體物質(zhì)溶解，并以1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)最終所得溶液至所需要的pH值。然后加入eletriptan半硫酸鹽，繼續(xù)攪拌至溶解。如果需要，再以1M氫氧化鈉水溶液重新調(diào)節(jié)pH至所需要的值。加入乙醇(如果需要)，并用水使溶液達(dá)到所需的終體積。
表1
腳注1，2組合物溶液在貯存時(shí)產(chǎn)生溶質(zhì)的沉淀(見表2)實(shí)例6含120mg/ml eletriptan半硫酸鹽，1.5％(重量/體積)咖啡因，0.3％(重量/體積)檸檬酸以及5％(重量/體積)乙醇的pH為8的含水組合物可如下制備。
將三(羥甲基)甲胺(足量以便在組合物中生成0.05M的濃度)、檸檬酸、乙醇和咖啡因加入到水(足量到占所需組合物總體積的80％)中。攪拌混合物至固體物質(zhì)溶解，并以5M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)所得溶液的pH至8，加入eletriptan半硫酸鹽，持續(xù)攪拌至完全溶解。如果需要，再以5M氫氧化鈉水溶液重新調(diào)節(jié)至所需pH值，然后再加入水以使該溶液至所需的終體積。
制劑1Eletriptan半硫酸鹽將eletriptan(90.0g，0.235mol)丙酮的攪拌溶液(3195ml)冷卻到0-4℃，然后在在氮?dú)庀掠?0分鐘逐滴加入濃硫酸(11.77g，01118mol)，整個(gè)加入過(guò)程都保持溫度在0-4℃。所得的漿狀物在0-4℃下處理2小時(shí)制成顆粒，過(guò)濾并以丙酮(2×90ml)洗滌固體物質(zhì)。產(chǎn)物(93.7g)在40℃下減壓干燥過(guò)夜。
經(jīng)上述處理過(guò)程得到的eletriptan半硫酸鹽可通過(guò)下述方法進(jìn)行結(jié)晶。
攪拌下，將eletriptan半硫酸鹽(104.3g)溶解于軟化水(188ml)中，并加入丙酮(1043ml)。使溶液加熱至回流溫度并在加入丙酮(1564ml)過(guò)程中維持回流40分鐘，然后冷卻溶液到室溫并加入種晶。持續(xù)攪拌30分鐘，然后用30分鐘的時(shí)間將丙酮(2085ml)加入到漿狀物中。混合物冷卻到0-4℃并經(jīng)1.5小時(shí)的處理而制成顆粒。過(guò)濾除去固體物質(zhì)并以丙酮(2×130ml)洗滌，在40℃下減壓干燥(93.21g)。
穩(wěn)定性研究將表1列出的組合物樣品在50℃貯存12周。
貯存期滿后，使用HPLC在下述條件下對(duì)每一樣品進(jìn)行分析，結(jié)果示于表2中。
色譜分離條件柱15cm×0.46cm直徑的不銹鋼，含Hypersil BDS C8(商標(biāo)名)，5微米包裝規(guī)格，或等價(jià)物。
流動(dòng)相0.02M乙酸銨水溶液∶甲醇(65∶35，體積比)，以冰醋酸調(diào)節(jié)混合物的pH至6.0。
工作溫度30℃流動(dòng)速率1.0ml/min檢測(cè)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)器，在225nm波長(zhǎng)處測(cè)定樣品大小10微升。以注射器進(jìn)行洗滌的適宜溶液為甲醇/水(50∶50，體積比)保留時(shí)間在所述條件下，在注射后以eletriptan洗脫約12.5-14.5分鐘工作時(shí)間典型的穩(wěn)定性測(cè)試需30分鐘表2
腳注1，2.這些組合物的穩(wěn)定性測(cè)試沒(méi)有意義，因?yàn)樵谫A存期滿前溶液有沉淀產(chǎn)生。3. 在平行研究中，穩(wěn)定的溶液通過(guò)相同的特殊方法制備一個(gè)與表1中參照A相應(yīng)的組合物而獲得。在50℃下貯存12周后，使用上述分析方法，表明還殘余80.49％(重量)的eletriptan，而總的可測(cè)到的雜質(zhì)量為3.0％(重量)。4. 所用的測(cè)試方法并不能測(cè)出所有產(chǎn)生的雜質(zhì)。對(duì)表2結(jié)果的討論這些結(jié)果清楚地顯示，咖啡因能穩(wěn)定含有eletriptan半硫酸鹽的水溶液，還能增加它們的溶解性。
這些結(jié)果還表明，檸檬酸和乙醇，無(wú)論是單獨(dú)存在還是共同存在，都能增強(qiáng)此種制劑的穩(wěn)定性。
參照C的測(cè)試結(jié)果表明，乙醇似乎對(duì)eletriptan半硫酸鹽的含水制劑具有穩(wěn)定作用。
權(quán)利要求
1.含有5-200mg/ml的eletriptan半硫酸鹽以及0.5-2.0％(重量/體積)咖啡因的水溶性藥用組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中含有40-160mg/ml的eletriptan半硫酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中含有60-120mg/ml的eletriptan半硫酸鹽。
4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的的組合物，其中含有1.0-2.0％(重量/體積)的咖啡因。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的的組合物，其中還含有抗氧化劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中的抗氧化劑為檸檬酸。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中至多包含1.0％(重量/體積)的檸檬酸。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中至多存在0.2-0.4％(重量/體積)的檸檬酸。
9.權(quán)利要求5的組合物，其中的抗氧化劑為抗壞血酸。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的的組合物，其中還含有乙醇。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中至多存在20.0％(重量/體積)的乙醇。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中至多存在2.0-10.0％(重量/體積)的乙醇。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中至多存在2.0-6.0％(重量/體積)的乙醇。
14.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其被緩沖至pH4.0-9.0。
15.權(quán)利要求14的組合物，其被緩沖至pH7.5-8.5。
16.權(quán)利要求14的組合物，其被緩沖至pH4.0-5.0。
17.權(quán)利要求l的組合物，它包含120mg/ml的eletriptan半硫酸鹽，1.5％(重量/體積)的咖啡因，0.3％(重量/體積)的檸檬酸，5％(重量/體積)的乙醇，且該組合物被緩沖至pH7.5-8.5，最好約8.0。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中使用三(羥甲基)甲胺和氫氧化鈉對(duì)其緩沖。
19.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物用作藥物。
20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物在適于用選擇性5-HT1受體激動(dòng)劑治療的疾病和病癥的藥物制備中的用途。
21.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物在制備治療下列疾病和病癥的藥物中的用途偏頭痛，高血壓，抑郁，嘔吐，焦慮，飲食紊亂，肥胖癥，藥物濫用，偏頭神經(jīng)痛，疼痛，慢性陣發(fā)性頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。
22.權(quán)利要求21的用途用于治療偏頭痛。
23.治療人的適于用選擇性5-HT1受體激動(dòng)劑治療的疾病和病癥的方法，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物。
24.治療人類的選自下列疾病和病癥的方法偏頭痛，高血壓，抑郁，嘔吐，焦慮，飲食紊亂，肥胖癥，藥物濫用，偏頭神經(jīng)痛，疼痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括給予所述病人有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物。
25.權(quán)利要求24的治療偏頭痛的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供水溶性藥用組合物,其中含有5—200mg/ml的eletriptan半硫酸鹽和0.5—2.0%(重量/體積)的咖啡因。
文檔編號(hào)A61K31/52GK1261279SQ98806628
公開日2000年7月26日 申請(qǐng)日期1998年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月3日
發(fā)明者V·D·哈丁, A·比洛特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司