專利名稱：作為多巴胺d3受體調(diào)節(jié)劑的四氫異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型四氫異喹啉衍生物、其制備方法、含有其的藥用組合物以及其作為多巴胺D3受體調(diào)節(jié)劑，特別是作為精神抑制藥在醫(yī)療上的用途。
美國專利No.5,294,621公開了下式的四氫吡啶衍生物
其中
是任選取代的噻吩基或任選取代的苯基環(huán)；R1、R2和R3特別各自是氫；X特別是(CH2)mNR7CO；m是2-4；Ar1是任選取代的雜環(huán)或任選取代的苯環(huán)。據(jù)稱該化合物可用作抗心律失常藥。
EPA 431,580公開了下式化合物
其中R是OR3、NR4R5或N(OR4)R5，R4和R5特別是氫、低級烷基、芳酰基或雜芳?；?；m是0、1或2；R1是氫、芳基或各種雜芳基；n是0或1-4；R2是
據(jù)稱該化合物是多巴胺能劑，用作精神抑制藥、抗高血壓劑并且可用于治療與高催乳素血癥有關(guān)的癥狀以及某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
WO 95/10513公開了作為雌激素激動劑的苯并噻吩衍生物及有關(guān)的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)一類四氫異喹啉衍生物，其對多巴胺受體，特別是D3受體具有親和力，因此對治療需要調(diào)節(jié)D3受體的癥狀有效，如用作精神抑制藥。
首先，本發(fā)明提供式(I)化合物及其鹽
其中R1代表選自下列的取代基氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷基亞磺酰氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基亞磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基C1-4烷基、芳亞磺酰氨基、芳甲酰胺基、芳亞磺酰氨基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4鏈烷?；?；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NCO(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自獨立代表氫原子或C1-4烷基，或R3R4形成C3-6氮雜環(huán)烷烴或C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)的一部分，p代表0或1-4的整數(shù)；或Ar3-Z，其中Ar3代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)，Z代表鍵、O、S或CH2；R2代表氫或C1-4烷基；q是1或2；A代表下式(a)、(b)或(c)的一個基團；
其中Ar代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)；或任選取代的雙環(huán)系統(tǒng)；Ar1和Ar2各自獨立代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)；和Y代表鍵、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1代表O、S、SO2或CO，m和n各自代表0或1，且m+n的和是0或1；條件是當(dāng)A代表式(a)基團時，與所述甲酰胺部分為鄰位的Ar中的任何取代基必須是氫或甲氧基。
在以上的式(I)化合物中，烷基或部分可以是直或支鏈。所用的烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其任何支鏈的異構(gòu)體，如異丙基、叔丁基、仲丁基等。
式(I)化合物的實例包括那些其中Ar是雙環(huán)芳香環(huán)系或雜芳環(huán)系并且其中R1不是五氟乙基的化合物。
當(dāng)R1代表芳基C1-4烷氧基、芳磺?；?、芳磺酰氧基、芳磺?；鵆1-4烷基、芳磺酰胺基、芳甲酰胺基、芳磺酰胺基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳?；⒎减；鵆1-4烷基或芳基C1-4鏈烷酰基時，該芳基部分可選自任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元雜環(huán)。在R1中，該芳基部分可以任選由一或多個選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4鏈烷?；騌5R6NCO(其中R5和R6各自獨立代表氫原子或C1-4烷基)的取代基任選取代。
式(I)化合物中的鹵原子可以是氟、氯、溴或碘。
當(dāng)q是2時，取代基R1可以相同或不同。
任選取代的5-或6-元雜芳環(huán)，如所定義的任何Ar、Ar1、Ar2或Ar3，可含有1-4個選自O(shè)、N或S的雜原子。當(dāng)該環(huán)含有2-4個雜原子時，一個雜原子優(yōu)選自O(shè)、N和S，而余下的雜原子優(yōu)選N。5-和6-元雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、嘧啶基和吡唑基。
作為Ar的雙環(huán)，如雙芳香環(huán)或雙雜芳環(huán)系，實例包括萘基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxolinyl)、喹唑啉基、肉啉基、異喹啉基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、1，2-二氫-2-氧代-喹啉基、2，3-二氫-3-氧代-4H-苯并噁嗪基、1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚基。
環(huán)Ar、Ar1或Ar2可各自獨立由一或多個選自以下的取代基任選取代氫或鹵原子、或羥基、氧代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷硫基、R7SO2N(R8)-、R7R8NSO2-、R7R8N-、R7R8NCO-或R7CON(R8)-，其中R7和R8各自獨立代表氫原子或C1-4烷基，或者R7R8一起形成C3-6亞烷基鏈。
另外，Ar和Ar2可由一或多個5-或6-元雜環(huán)任選取代，該雜環(huán)如上定義并且任選由C1-2烷基或R7R8N-取代，其中R7和R8定義同上。
在環(huán)AR和Ar2中，彼此相鄰的取代基可相連形成5-或6-元環(huán)。
應(yīng)當(dāng)注意藥物中所用的式(I)的鹽應(yīng)該是生理上可接受的。適當(dāng)?shù)纳砩峡山邮艿柠}對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講是熟知的，包括如與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；以及有機酸，例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成鹽。其它非生理上可接受的鹽，如草酸鹽，例如可用于分離式(I)化合物，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還包括式(I)化合物的溶劑化物和水合物。
某些式(I)化合物可與一或多當(dāng)量的所述酸形成酸加成鹽。本發(fā)明范圍包括所有可能的化學(xué)計算和非化學(xué)計算形式。
根據(jù)其環(huán)己基環(huán)的構(gòu)型，式(I)化合物可以以順和反異構(gòu)體的形式存在。當(dāng)A代表基團(c)時，該化合物還可以存在雙鍵的幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，包括混合物。本發(fā)明化合物優(yōu)選環(huán)己基環(huán)的反式構(gòu)型。對于A代表基團(c)的式(I)化合物而言，優(yōu)選雙鍵的反式幾何異構(gòu)體。
在式(I)化合物中，優(yōu)選R1代表選自鹵原子、甲基、氰基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基的取代基。特別優(yōu)選氰基，例如在四氫異喹啉環(huán)的6-或7-位。優(yōu)選q為1。優(yōu)選R2是氫原子。
基團A優(yōu)選為式(a)或(c)基團。對于(a)，優(yōu)選的Ar實例包括任選取代的吲哚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、肉啉基、喹啉基、苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基。對于(c)，優(yōu)選的實例是任選取代的苯基。
還優(yōu)選環(huán)Ar、Ar1或Ar2各自獨立由一或多個選自以下的取代基任選取代氫或鹵原子、氰基、甲氧基、亞甲二氧基、乙?；?、乙酰胺基、甲磺?；?、甲磺酰氧基、甲氨基磺酰基、甲磺酰胺基或甲氨基羰基。
式(I)化合物中所包括的某些取代的雜芳環(huán)系可以以一或多種互變異構(gòu)的形式存在。本發(fā)明包括所有的這些互變異構(gòu)的形式，包括混合物。
本發(fā)明的具體化合物包括在以下特別舉例及命名的化合物。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括在實施例1-33中首先提到的化合物，特別優(yōu)選實施例19的化合物，其名稱為反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。這些化合物可以是其游離堿或其生理上可接受的鹽，特別是單鹽酸鹽或單甲磺酸鹽的形式。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物
其中R1、R2和q定義同上，與式(III)化合物反應(yīng)A-COX式(III)其中A定義同上，X是鹵原子或活性酯的殘基；(b)在一氧化碳和催化劑，如溴化反-雙-三苯膦鈀(II)存在下，通過使式(II)化合物與化合物A-Br或A-I或A-OSO2CF3反應(yīng)制備式(I)化合物；(c)通過使式(IV)化合物
其中R2和A定義同上，一個R1a代表基團W，其中W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或W是基團M，其選自硼衍生物，如硼酸功能基B(OH)2或金屬功能基，如三烷基錫如SnBu3、鹵化鋅或鹵化鎂，并且當(dāng)q是2時，另一個R1a是R1；與化合物Ar3-W1反應(yīng)，其中當(dāng)W是基團M時，W1是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或者當(dāng)W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基時，W1是基團M，來制備式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是鍵；(d)通過使式(V)化合物
其中R2和A定義同上，一個R1b代表基團ZH，并且當(dāng)q是2時，另一個R1b代表R1；與用于引入基團Ar3的試劑進行反應(yīng)，來制備式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是O或S；(e)通過使式(VI)化合物
其中R1、R2、Ar1、W和q定義同上，與化合物Ar2-W1反應(yīng)，其中當(dāng)W是基團M時，W1是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或者當(dāng)W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基時，W1是基團M，來制備式(I)化合物，其中Y是鍵；
(f)一個式(I)化合物互變成另一不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2代表氫的化合物(I)的烷基化；(ii)一個R1由烷氧基(如甲氧基)轉(zhuǎn)化成羥基；或(iii)R1由羥基轉(zhuǎn)化成磺酰氧基，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y代表S的化合物轉(zhuǎn)化成其中Y代表SO2的化合物或(v)Y由CO轉(zhuǎn)化成CH2；(g)通過常用的方法如層析或結(jié)晶分離式(I)化合物的順和反異構(gòu)體；并且其后任選形成式(I)的鹽。
方法(a)可通過應(yīng)用常用方法形成酰胺鍵完成。當(dāng)X是活性酯的殘基時，其可用如碳化二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺制備。該反應(yīng)可在溶劑如二氯甲烷中進行。
在過渡金屬(如鈀)催化劑如二氯化雙-三苯膦鈀或四-三苯膦鈀(O)存在下，可進行按照方法(c)的式(IV)化合物與Ar3W1的反應(yīng)或者按照方法(e)的式(VI)化合物與Ar2-W1的反應(yīng)。當(dāng)M代表硼酸功能基如B(OH)2時，該反應(yīng)可在堿性條件下，如用碳酸鈉水溶液，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍趿h(huán)中進行。當(dāng)M是三烷基錫時，該反應(yīng)可任選在LiCl存在下，在惰性溶劑如二甲苯或二氧六環(huán)中進行。當(dāng)M是鹵化鋅或鎂時，該反應(yīng)可在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃中進行。取代基W優(yōu)選是鹵原子如溴或磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基；W1優(yōu)選是基團M，如三烷基錫或B(OH)2。
在方法(d)中，用于引入基團Ar3的試劑優(yōu)選為式Ar3-Hal的化合物，其中Hal是鹵原子。該反應(yīng)可在堿如碳酸鉀存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中進行。
可用本領(lǐng)域熟悉的方法進行按照方法(f)的相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
可通過將式(VII)化合物，其中R1和q定義同上，
轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酮，然后還原胺化制備(II)化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域熟悉的方法，(i)在酸的水溶液存在下，將縮酮轉(zhuǎn)化成酮；然后(ii)在還原劑存在下，將該酮用R2NH2或醋酸銨進行還原胺化作用進行該反應(yīng)?？捎玫倪m當(dāng)?shù)倪€原劑包括酸性條件下的硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，或催化氫化作用。該反應(yīng)可方便地在溶劑如甲醇、乙醇或二氯乙烷中進行。
在還原劑存在下，可使式(VIII)化合物
其中R1和q定義同上；與式(IX)化合物
進行反應(yīng)可自身制備式(VII)化合物?？捎玫倪m當(dāng)?shù)倪€原劑包括酸性條件下的硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，或催化氫化作用。該反應(yīng)可方便地在溶劑如乙醇或二氯乙烷中進行。
式(II)化合物的單一順和反異構(gòu)體可用順或反4-氨基-環(huán)己基乙酸(T.P.Johnson等，J.Med.Chem.，1997，(20)，279-290)為原料，然后用本領(lǐng)域熟悉的方法進行功能基的相互轉(zhuǎn)化和/或保護得到式(X)化合物的單一順或反異構(gòu)體來制備
其中R2定義同上，P是保護基，如三氟乙酰基或叔丁氧羰基。在以上所述的還原劑存在下，使式(X)化合物與式(VIII)化合物隨后反應(yīng)，然后用標準方法脫保護得到式(II)化合物的單一異構(gòu)體，其中R2定義同上。
式(III)化合物是已知的或可用標準方法制備。
式(IV)、(V)或(VI)化合物可通過與以上所述(a)、(b)、(c)和(d)類似的方法制備?；衔顰r2W1、Ar3W1和Ar3Hal為商業(yè)提供或可通過標準方法制備。式(VIII)化合物是文獻中已知的化合物或可用已知的方法制備。式(IX)化合物也是文獻中已知的化合物。
已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物對多巴胺受體，特別是D3受體呈現(xiàn)出親和力，因此期望用于治療需要調(diào)節(jié)這些受體的疾病，如精神病。也發(fā)現(xiàn)式(I)化合物對多巴胺D3受體比對D2受體具有更大的親和力。一般認為目前已有精神抑制藥的治療作用是通過阻斷D2受體而發(fā)揮作用；但也認為該機理能導(dǎo)致與許多精神抑制藥有關(guān)的不需要的錐體束外側(cè)副作用(eps)。不希望被理論所束縛，已認為阻斷最近所鑒定的多巴胺D3受體可產(chǎn)生有益的精神抑制活性而無明顯的eps(見例如Sokoloff等，Nature，1990；347146-151；Schwartz等，ClinicalNeuropharmacology，16卷，4期，295-314，1993)。因此，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些對多巴胺D3受體比對D2受體具有更大的親和力的化合物(這些親和力可通過標準方法學(xué)測定，如用克隆的多巴胺受體測定)。該化合物可有利地用作D3受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
我們發(fā)現(xiàn)某些式(I)化合物是多巴胺D3受體拮抗劑，其它的可以是激動劑或部分激動劑。本發(fā)明化合物的功能活性(即無論它們是拮抗劑、激動劑或部分激動劑)可用以下所述的實驗方法容易地測定，而不需要過多的實驗。D3拮抗劑是有效的精神抑制藥，如用于治療精神分裂癥、分裂情感性疾病、精神抑郁癥、躁狂癥、狂想癥和妄想癥?？捎枚喟桶稤3受體激動劑治療的癥狀包括運動障礙疾病如帕金森氏病、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)功能障礙和遲發(fā)性運動障礙；抑郁癥；焦慮癥、記憶力疾病、性功能障礙和藥物(如可卡因)依賴性。
因此，另一方面本發(fā)明提供治療需要調(diào)節(jié)多巴胺D3受體的疾病，例如精神病如精神分裂癥的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供應(yīng)用式(I)化合物或其生理上可接受的鹽制備治療需要調(diào)節(jié)多巴胺D3受體的疾病(例如精神病如精神分裂癥)的藥物。
本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用D3拮抗劑治療精神病如精神分裂癥。
本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用D3激動劑治療運動障礙疾病如帕金森氏病。
在藥物應(yīng)用上，本發(fā)明化合物通常以標準藥用組合物形式給藥。因此，另一方面本發(fā)明提供藥用組合物，其包含新型式(I)化合物或其生理上可接受的鹽和生理上可接受的載體。
可根據(jù)方便的方法給予式(I)化合物，例如通過口腔、非腸道、頰內(nèi)、舌下、鼻腔、直腸或透皮給藥，并且采用適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物形式給藥。
可將口服時有活性的式(I)化合物及其生理上可接受的鹽制成液體或固體制劑，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊和錠劑。
液體制劑一般由在適當(dāng)液體載體，例如水溶性溶劑如水、乙醇或甘油、或非水溶性溶劑如聚乙二醇或油類中的該化合物或其生理上可接受的鹽的混懸液或溶液組成。該制劑還可包含懸浮劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
可用常用于制備固體劑型的任何適當(dāng)?shù)乃幬镙d體制備片劑形式的組合物。這些載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
可用常見的包封方法制備膠囊形式的組合物。例如，可用標準載體制備含有該活性組分的顆粒，然后填充入硬明膠膠囊中；另外，可用任何適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，如樹膠水溶液、纖維素、硅酸鹽或油類制備分散液或混懸液，然后將該分散液或混合液填充入軟明膠膠囊中。
局部非腸道組合物由在無菌水溶性載體或非腸道可接受的油類，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的該化合物或其生理上可接受的鹽的溶液或混懸液組成。另外，可將該溶液冷凍干燥，然后再在給藥前用適當(dāng)?shù)娜軇┡涑扇芤骸?br> 可將鼻腔給藥組合物方便地制成氣溶膠、滴劑、凝膠劑和粉末劑。氣溶膠制劑一般由在生理上可接受的水溶性或非水溶性溶劑中的該活性物質(zhì)的溶液或均勻的混懸液組成，氣溶膠制劑一般為密閉容器中無菌形式的單劑量或多劑量形式，該容器可采用帶有霧化裝置的藥筒或再充入筒。另外，該密封容器可以是單元的分散裝置，如單劑量鼻腔吸入器或帶有計量閥門的氣溶膠分散器，該計量閥門用于控制一次所排出的容器的內(nèi)容物。在該劑型含有氣溶膠分散器時，其包含可以是壓縮氣體如壓縮空氣的拋射劑，或者有機拋射劑如氟氯化烴。該氣溶膠的劑型可采用泵-霧化器。
適于頰內(nèi)或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中可將該活性組分與載體如糖和阿拉伯樹膠、黃耆膠或明膠和甘油制成劑型。
可將直腸給藥的組合物方便地制成含有常用栓劑基質(zhì)如可可脂的栓劑形式。
適于透皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼片。
該組合物優(yōu)選為單位劑型如片、膠囊或安瓿。
口服的每劑量單位優(yōu)選含有1-250mg(非腸道給藥優(yōu)選含有0.1-25mg)按游離堿計算的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
一般每日給予本發(fā)明生理上可接受的化合物的劑量方案(成人)為，例如口服劑量為1-500mg之間按游離堿計算的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽，優(yōu)選10-400mg，如10-250mg，或者靜脈、皮下或肌內(nèi)劑量為0.1-100mg，優(yōu)選0.1-50mg，如1-25mg，該化合物每日給藥1-4次。本化合物適于連續(xù)給藥治療一段時間，如一周或更長時間。
生物實驗方法本發(fā)明化合物選擇性結(jié)合人體D3多巴胺受體的能力可通過測定其結(jié)合克隆的受體來證實。按如下方法，測定待測化合物置換與表達在CHO細胞上的人體D3多巴胺受體相結(jié)合的[125I]iodosulpride的抑制常數(shù)(Ki)。證實該細胞系未受細菌、真菌及支原體的污染，并且將每種原液冷凍保存在液氮中。培養(yǎng)物以單層或在標準細胞培養(yǎng)基的混懸液中生長。通過刮落(單層)或離心(混懸液培養(yǎng)物)收集細胞，在磷酸鹽緩沖液中用混懸液沖洗兩或三次，然后離心收集。在-40℃下將細胞沉淀冷凍儲存。通過勻漿接著高速離心制備粗細胞膜，然后測定與放射性配體結(jié)合的克隆的受體。
制備CHO細胞膜室溫下緩慢將細胞沉淀解凍，然后再混溶于約20體積的冰冷的50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)、20mM EDTA、0.2M蔗糖中。用Ultra-Turrax將該混懸液全速勻化15秒。再在4℃下，用Sorvall RC5C離心機以18,000r.p.m將該勻化物離心20分鐘。將該膜沉淀再混溶于冰冷的50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)中，使用Ultra-Turrax，并在4℃下，用Sorvall RC5C離心機以18,000r.p.m再離心15分鐘。將該膜用冰冷的50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)洗滌兩次以上。將最后的沉淀再混溶于50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)中，用牛血清清蛋白作標準物測定該蛋白含量(Bradford，M.M.(1976)Anal.Biochem.72，248-254)。
對克隆的多巴胺受體的結(jié)合實驗在37℃、總體積1ml中，將粗細胞膜與0.1nM[125I]iodosulpride(約2000Ci/mmol；Amersham，U.K)和待測化合物在緩沖液中一起孵育30分鐘，該緩沖液含有50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)、120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)牛血清清蛋白。孵育后，用Brandel細胞收集器過濾樣品，再用冰冷的50mM Tris鹽(pH 7.4，于37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2洗滌三次。用Cobraγ計數(shù)器(Canberra Packard)測定濾器上的放射性。將非特異性結(jié)合定義為在100μM iodosulpride存在下孵育后保留的放射性配體結(jié)合。用14個濃度(1/2-log稀釋)的競爭性Cold藥物確定競爭曲線?？赡軙r用能夠擬合一、二或三位點模型的非線性最小二乘方擬合方法同時分析競爭曲線。
本方法所測試的實施例化合物對人體克隆的多巴胺D3受體具有的pKi值為7.0-9.1。
對克隆的多巴胺受體的功能活性可用細胞傳感器微生理測定儀(McConnell HM等，Science 1992257 1906-1912)測定化合物對人體D2受體和人體D3受體的功能活性(即激動作用或拮抗作用)。在微生理測定儀實驗中，將細胞(hD2-CHO或hD3-CHO)以300000細胞/杯接種在含有小牛胎血清(FCS)培養(yǎng)基內(nèi)的12mm Transwell插入物(Costar)中。在37℃下，在5％ CO2中，將該細胞孵育6小時，然后換成無FCS培養(yǎng)基。再培養(yǎng)16-18小時后，將小杯裝入細胞傳感器微生理測定儀(Molecular Devices)的傳感器室中，以10ul/min流速用流動的培養(yǎng)液(含有2mM谷氨酰胺和44mM NaCl的無碳酸氫鹽的Dulbecco氏改良Eagles培養(yǎng)液)灌注該室。每泵循環(huán)持續(xù)90秒。用Cytosoft程序在開始的60秒打開該泵，在68-88秒間測定該酸化率。用流動的培養(yǎng)液稀釋待測化合物。在測定激動劑活性的實驗中，每間隔半小時將細胞暴露(hD2 4.5分鐘，hD3 7.5分鐘)以增加假定激動劑的濃度。使用七個濃度的假定激動劑。測定對每個假定激動劑濃度的峰酸化率，用Robofit擬合濃度-響應(yīng)曲線[Tilford，N.S.，Bowen，W.P.& Baxter，G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)待發(fā)表]。在測定拮抗劑活性的實驗中，每間隔30分鐘將細胞用5脈沖的次最大濃度的quinpirole(hD2細胞100nM，hD3細胞30nM)處理，然后將其暴露于最低濃度的假定拮抗劑中。在下一30分鐘間隔結(jié)束時，再將細胞用quinpirole脈沖(在拮抗劑的繼續(xù)存在下)，然后暴露于下一最高濃度的拮抗劑中。在每個實驗中用五個拮抗劑的濃度。測定對每個激動劑濃度的峰酸化率，用Robofit擬合濃度-抑制曲線。
表明本方法所測試的實施例化合物是對人體克隆的多巴胺D3受體的拮抗劑，其pKb值為7.0-10.0。
藥物制劑以下代表本發(fā)明的典型的藥物制劑，它們都使用標準的方法制備。靜脈輸液式(I)化合物 1-40mg緩沖液 至pH約為7溶劑/復(fù)合劑 至100ml大劑量注射劑式(I)化合物 1-40mg緩沖液 至pH約為7助溶劑 至5ml緩沖液適當(dāng)?shù)木彌_液包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫氧化鈉/鹽酸。溶 劑一般為水，但也可包含環(huán)糊精(1-100mg)和助溶劑如丙二醇、
聚乙二醇和乙醇。片劑化合物 1-40mg稀釋劑/填充劑*50-250mg粘合劑 5-25mg崩解劑*5-50mg潤滑劑 1-5mg環(huán)糊精 1-100mg*也可包含環(huán)糊精稀釋劑如，微晶纖維素、乳糖、淀粉粘合劑如，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素崩解劑如，羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮潤滑劑如，硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉口服混懸液化合物 1-40mg懸浮劑 0.1-10mg稀釋劑 20-60mg防腐劑 0.01-1.0mg緩沖劑 至pH約為5-8助溶劑 0-40mg矯味劑 0.01-1.0mg著色劑 0.001-0.1mg懸浮劑如，黃原膠、微晶纖維素稀釋劑如，山梨糖醇溶液，一般為水防腐劑如，苯甲酸鈉緩沖劑如，檸檬酸鹽助溶劑如，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精通過以下非限定的實施例進一步說明本發(fā)明。
說明17-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉將7-溴-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453)(43.4g，0.14mol)、碳酸鉀(104.3g，0.75mol)、甲醇(1L)和水(150mL)混合液加熱回流1小時，然后冷卻，真空蒸發(fā)。將殘留物在水(1L)和二氯甲烷(4×200mL)之間分配。將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物，再將其溶于己烷中。過濾該混合液，真空蒸發(fā)該濾液得到標題化合物，為油狀物(17.7g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ；1.77(1H，br s)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，s)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2Hz).
按說明1類似的方法制備下列化合物。
(a)7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值159(MH+)。C10H10N2要求158。
(b)5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值202(MH+)。C10H10F3N要求201。
(c)5-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值252(MH+)。C11H10F5N要求251。
(d)6-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值252(MH+)。C11H10F5N要求251。
(e)5，6-二氟-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值170(MH+)。C9H9F2N要求169。
說明27-氰基-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉將7-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(51.7g，0.168mol)、氰化銅(I)(31.8g，0.35mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(620mL)混合液加熱回流4小時，冷卻，然后在稀氨水溶液(1.5L)和二氯甲烷(5×300mL)之間分配。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為油狀物(42.6g，100％)。質(zhì)譜(API+)實測值253(M-H)-。C12H9F3N2O要求254。
說明32-(8-(1，4-二氧雜)螺[4.5]癸基)乙醛將8-(2-羥乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(20.7g，111mmol)(M.A.Ciufolini，N.E.Byme，J.Am.Chem.Soc.113，8016(1991))的二甲亞砜(800ml)溶液依次用三乙胺(150ml)和三氧化硫吡啶復(fù)合物(56.2g，350mmol)處理。將得到的混合液室溫下攪拌0.5小時，再在攪拌下加入飽和碳酸氫鈉(1L)。將得到的混合液用二氯甲烷(3×1.5L)提取，再將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到黃色油狀物，經(jīng)硅膠(約300g)層析純化，用0-15％乙酸乙酯的己烷液梯度洗脫得到標題化合物，為黃色油狀物(17.68g，87％)。質(zhì)譜(API+)實測值185(MH+)。C10H16O3要求184。1H NMR(CDCl3)δ1.34(2H，m)，1.58(2H，m)，1.75(4H，m)，1.96(1H，m)，2.37(2H，dd，J＝7.2Hz)，3.94(4H，s)，9.87(1H，t，J＝2Hz)。
說明48-(2-(2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷室溫下，將2-(8-(1，4-二氧雜)螺[4.5]癸基)乙醛(3.9g，21.2mmol)、7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.35g，21.2mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(6.8g，32.1mmol)和1，2-二氯乙烷(200ml)混合液攪拌16小時。將反應(yīng)混合液在二氯甲烷(200ml)和飽和碳酸鉀(400ml)之間分配。將有機提取液用鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物，在乙酸乙酯中經(jīng)硅膠(約100g)過濾純化得到標題化合物，為桔黃色油狀物(6.11g，88％)。質(zhì)譜(API+)實測值327(MH+)。C20H26N2O2要求326。1H NMR(CDCl3)δ1.35(3H，m)，1.53(4H，m)，1.72(4H，m)，2.52(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，3.93(4H，s)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)。
說明57-氰基-2-(2-(1-(4-氧代)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉將8-(2-(2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(5.9g，18.1mmol)溶于四氫呋喃(600ml)和水(600ml)的混合液中，然后加入濃硫酸(2.65g，27mmol)，室溫下將該混合液攪拌66小時。將該反應(yīng)混合液真空蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯(1L)和飽和碳酸鉀(400ml)之間分配。將有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為棕色油狀物(5.1g，100％)。質(zhì)譜(API+)實測值283(MH+)。C18H22N2O要求282。1H NMR(CDCl3)δ1.44(2H，m)，1.62(2H，m)，1.85(1H，m)，2.11(3H，m)，2.38(3H，m)，2.61(2H，m)，2.78(2H，m)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)。
說明6順和反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉將7-氰基-2-(2-(1-(4-氧代)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉(4.5g，15.9mmol)、乙酸銨(12.5g，158mmol)、氰基硼氫化鈉(6.9g，110mmol)和甲醇(225ml)混合液加熱回流1小時，冷卻，用5N鹽酸酸化至pH2。然后用2M氫氧化鈉將該混合液堿化，再用二氯甲烷(2×400ml)提取。將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為棕色油狀物(4.12g，92％)。質(zhì)譜(API+)實測值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.19(3H，m)，1.26(1H，m)，1.46-1.65(5H，m)，1.72-2.03(5H，m)，2.53(2H，m)，2.72(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)。
說明76-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按H.G.Selnick等，Synthetic Communications 25(20)3255(1995)中所述的類似方法制備。質(zhì)譜(API+)實測值159(MH+)。C10H10N2要求158。1H NMR(CDCl3)δ2.47(1H，br s)，2.82(2H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)。
按說明7類似的方法制備下列化合物。
(a)2-叔丁氧基羰基-8-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.87(2H，m)，3.68(2H，m)，4.76(2H，s)，7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)。
說明8反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙酸甲酯回流下，將反-(4-氨基)環(huán)己基乙酸硫酸氫鹽(T.P.Johnston等；J.Med Chem.，1977，20(2)，279-290)(27.0g，106mmol)、濃硫酸(3ml)和甲醇(300ml)混合液攪拌5小時。將得到的溶液過濾，真空蒸發(fā)濾液得到棕色油狀物(36g)。20℃下，將該油狀物、三乙胺(36ml；26.1g，259mmol)、二氯甲烷(600ml)和二碳酸二叔丁酯(25.5g，117mmol)的混合物攪拌18小時。將得到的溶液在飽和NaHCO3(500ml)水溶液和二氯甲烷(3×200ml)之間分配，再將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為無色固體(24.6g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08(4H，m)，1.43(9H，s)，1.76(3H，m)，2.00(2H，m)，2.20(2H，d，J＝7Hz)，3.37(1H，m)，3.66(3H，s)，4.39(1H，br s)。
說明9反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙醛在-78℃、通氬氣下，用0.5小時向攪拌的反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙酸甲酯(46.0g，170mmol)的干燥甲苯(920ml)溶液中滴加入二異丙基氫化鋁(1M；285ml；285mmol)。將得到的溶液再攪拌0.3小時，用甲醇(28ml)的甲苯(50ml)混合液猝滅反應(yīng)，然后倒入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液(1.2L)中。將得到的混合液用乙醚(4×1L)萃取。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到蠟狀固體，經(jīng)硅膠純化，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物，為無色固體(21.77g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(4H，m)，1.44(9H，s)，1.78(3H，m)，2.00(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝7.2Hz)，3.37(1H，m)，4.40(1H，m)，9.75(1H，m)。
說明10反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉20℃下，將反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙醛(6.0g，24.9mmol)、6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.93 g，24.9mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(7.7g，36.3mmol)的1，2-二氯乙烷(270ml)混合液攪拌16小時。將得到的溶液在K2CO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(100ml)之間分配，再將合并的提取液用鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)至最小體積，通過硅膠墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到標題化合物，為黃色固體(8.33g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08(4H，m)，1.28(1H，m)，1.44(9H，s)，1.48(2H，m)，1.78(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，m)，3.37(1H，m)，3.63(2H，m)，4.40(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)。
按說明10類似的方法制備下列化合物。
(a)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H NMR(CDCl3)δ1.06(4H，m)，1.28(1H，m)，1.44(9H，s)，1.47(2H，m)，1.77(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.37(1H，m)，3.60(2H，s)，4.37(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)。
(b)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H NMR(CDCl3)δ1.07(4H，m)，1.28(1H，m)，1.45(9H，s)，1.49(2H，m)，1.71(2H，m)，2.01(2H，m)，2.55(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.38(1H，m)，3.62(2H，s)，4.39(1H，m)，7.23(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.2Hz)。
(c)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)甲氨基)環(huán)己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H NMR(CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.25(1H，m)，1.40(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，1.84(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(5H，m)，2.95(2H，m)，3.59(2H，s)，3.90(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，d，J＝1Hz)，7.40(1H，dd，J＝9,1Hz)。
(d)反-6-溴-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值437(MH+)。C22H3379BrN2O2要求436。
(e)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(f)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值443(MH+)。C23H33F3N2O3要求442。
(g)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值398(MH+)。C24H35N3O2要求397。
(h)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值398(MH+)。C24H35N3O2要求397。
(i)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(j)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值443(MH+)。C23H33F3N2O3要求442。
(k)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(l)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值477(MH+)。C24H33F5N2O2要求476。
(m)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值477(MH+)。C24H33F5N2O2要求476。
(n)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-8-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值384(MH+)。C23H33N3O2要求383。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.60(16H，m)，1.69-2.10(4H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.72(2H，m)，2.92(2H，m)，3.37(1H，br s)，3.77(2H，s)，4.38(1H，br s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝7Hz)。
(o)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基-5，6-二氟-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值395(MH+)。C22H32F2N2O2要求394。
說明11反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉20℃下，將反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(8.3g，21.7mmol)、三氟乙酸(15ml)和二氯甲烷(180ml)混合液攪拌2小時。將得到的溶液真空蒸發(fā)，將殘留物在飽和K2CO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(2×100ml)之間分配。將合并的有機提取液用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為棕色油狀物(4.99g，81％)。質(zhì)譜(API+)實測值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ0.91-1.16(4H，m)，1.22-1.40(3H，m)，1.47(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.52(2H，m)，2.59(1H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，m)，3.64(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)。
按說明11類似的方法制備下列化合物。
(a)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ0.91-1.16(4H，m)，1.18-1.40(3H，m)，1.47(2H，m)，1.73-1.92(4H，m)，2.53(2H，m)，2.62(1H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)。
(b)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.18(4H，m)，1.28(1H，m)，1.50(4H，m)，1.84(4H，m)，2.48-2.70(3H，m)，2.79(2H，t，J＝7Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，m)，7.24(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.2Hz)。
(c)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-甲氨基)環(huán)己基)乙基)1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(d)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值337(MH+)。C17H2579BrN2要求336。
(e)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(f)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值343(MH+)。C18H25F3N2O要求342。
(g)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(h)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(i)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(j)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值343(MH+)。C18H25F3N2O要求342。
(k)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(l)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值377(MH+)。C19H25F5N2要求376。
(m)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值377(MH+)。 C19H25F5N2要求376。
(n)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-8-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.29(9H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.50-2.65(3H，m)，2.73(2H，m)，2.92(2H，m)，3.78(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝7Hz)。
(o)反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-5，6-二氟-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值295(MH+)。C17H24F2N2要求294。
說明12(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸將甲基苯基砜(15.0g，96mmol)、水(180ml)和硫酸(98％，180ml)的混合物用N-溴代琥珀酰亞胺(17.2g，96.6mmol)處理，然后在85-90℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，然后在水(200ml)和乙醚(3×150ml)之間分配。將合并的有機提取液用10％ NaOH水溶液(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到固體(19.4g)。通氬氣、攪拌下，將后者與三乙胺(22ml；0.155mol)、丙烯酸乙酯(16.8ml；0.155mol)、三(2-甲苯基)膦(3.0g，10mmol)和乙酸鈀(II)(1.1g，5mmol)的乙腈(20ml)液加熱至140℃ 2小時。將混合物冷卻，然后在乙醚(500ml)和水(3×300ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到固體。經(jīng)硅膠層析，用20-100％乙酸乙酯-己烷洗脫得到固體(20.2g)，將其與氫氧化鈉(6.4g，0.16mol)和水(500ml)加熱回流3小時。冷卻生成物然后用乙酸乙酯(500ml)洗滌。將水相用10M HCl(16ml)酸化，過濾生成的固體得到標題化合物(15.5g，71％)，為無色固體。質(zhì)譜(API+)實測值225(M-H-)。C10H10O4S要求226。1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(3H，s)，6.845(1H，d，J＝16Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝16Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，s)，12.75(1H，br s)。
說明136-氰基吲哚-2-甲酸用0.16小時將4-氰基苯甲醛(1.27g，9.69mmol)和疊氮基乙酸乙酯(5g，38.76mmol)的甲醇(6ml)溶液滴加入-8℃下的攪拌的甲醇鈉(2.143g，39.7mmol)的甲醇(24ml)溶液中。冰浴下將該反應(yīng)物再攪拌3小時，然后倒入冰/水(500ml)中。將沉淀過濾，用水洗滌，真空干燥。將殘留物樣品(0.55g)溶于二甲苯(15ml)中，用0.75小時將其滴加到回流的二甲苯(35ml)中。再回流1.5小時后，將混合液冷卻，過濾沉淀，用少量二甲苯洗滌，真空干燥。將殘留物溶于甲醇水溶液(20ml，1∶1)中，加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)。室溫下將該混合液攪拌18小時，濃縮至一半體積，再倒入水(50ml)中。將得到的溶液用乙酸乙酯(50ml)洗滌，將水層用2N HCl酸化。過濾沉淀，用水洗滌，真空干燥得到標題化合物，為淺黃色固體(0.209g，11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(1H，d，J＝1Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.1Hz)，7.91(2H，m)，12.40(1H，s)，13.40(1H，br s)。
說明145-溴-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉按G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453中所述類似的方法制備，收率90％。1H NMR(CDCl3)δ2.97(2H，m)，3.90(2H，m)，4.75和4.82(2H，2xs)，7.13(2H，m)，7.52(1H，m)。
按說明14類似的方法制備下列化合物。
(a)7-溴-5-甲基-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉1H NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)，2.77(2H，m)，3.88(2H，m)，4.70和4.76(2H，2xs)，7.15和7.24(1H，2xm)，7.24和7.43(1H，2xm)。
(b)2-三氟乙?；?5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值298(MH+)。C12H9F6NO要求297。
(c)5，6-二氟-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值266(MH+)。C11H8F5NO要求265。
說明155-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按說明2類似的方法處理5-溴-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉得到標題化合物，為固體(3.95g，86％)。質(zhì)譜(API+)實測值159(MH+)。C10H10N2要求158。1H NMR(DMSO-d6)δ3.15(2H，m)，3.51(2H，m)，4.30(2H，m)，7.45(1H，t，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，9.87(2H，br s)，(HCl鹽)。
按說明15類似的方法制備下列化合物。
(a)7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值173(MH+)。C11H12N2要求172。
說明162-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)環(huán)己基)乙醇將2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙酸甲酯(2.10g，7.75mmol)、氫化鋁鋰(0.62g，16.3mmol)和乙醚(100ml)混合液加熱回流1.5小時，冷卻，然后在冰浴冷卻下滴加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液處理。傾出得到的上清液，真空蒸發(fā)的得到油狀物(1.3g)。經(jīng)硅膠層析，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫得到2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)乙醇。再用90∶10∶1乙酸乙酯-甲醇-.880氨洗脫得到固體(0.64g)，在20℃下用二碳酸二叔丁酯(0.99g，4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)處理3小時。真空蒸發(fā)混合液得到油狀物。經(jīng)硅膠層析，用25-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫得到標題化合物(0.89g，45％)，為油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.11(2H，m)，1.25-1.54(6H，m)，1.47(9H，s)，1.68(2H，m)，1.84(2H，m)，2.72(3H，s)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，3.95(1H，br s)。
說明172-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)環(huán)己基)乙醛在通氬氣、-65℃下，向攪拌的草酰氯(0.33ml；3.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入干燥的二甲亞砜(0.58ml；82mmol)。在-65℃下將混合液攪拌0.2小時，然后用0.1小時滴加2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)環(huán)己基)乙醇(0.87g，3.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在-70℃下將混合液攪拌1小時，然后滴加三乙胺(2.5ml；過量)，在-70℃下將得到的溶液攪拌2小時，再在20℃下攪拌18小時。真空蒸發(fā)得到的混合液，將殘留物在乙醚(80ml)和水(80ml)之間分配。將有機相用水(3×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為油狀物(0.80g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14(2H，m)，1.43(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，1.83(2H，m)，2.34(2H，dd，J＝7,2Hz)，2.72(3H，s)，3.95(1H，m)，9.77(1H，t，J＝2Hz)。
說明18(E)-3-(3-乙?；?苯丙烯酸通氬氣下，將3-溴代苯乙酮(1.99g，10mmol)、丙烯酸(0.8g，11mmol)、乙酸鈀(II)(1.1mg，0.005mmol)、三苯膦(0.026g，0.1mmol)和三正丁胺(5ml，21mmol)加熱至150℃ 2.5小時。冷卻后，加入水(20ml)，再加入NaHCO3(2g)。分離水層，用二氯甲烷洗滌，用5N HCl酸化。過濾沉淀，用水洗滌，干燥得到標題化合物，為淺黃色固體(0.64g，34％)。質(zhì)譜(API-)實測值189(M-H-)。C11H10O2要求190。1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(3H，s)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，7.62(1H，m)，7.73(1H，d，J＝16Hz)，8.01(2H，m)，8.30(1H，s)，12.55(1H，br s)。
說明19(E)-3-(乙酰胺基)苯丙烯酸按說明18類似的方法，用3-溴乙酰苯胺制備標題化合物，為無色固體(1.29g，63％)。質(zhì)譜(API-)實測值204(M-H-)。C11H11NO3要求205。1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝16Hz)，7.73(1H，m)，7.99(1H，s)，10.20(1H，s)，12.60(1H，br s)。
說明20(3-三氟甲氧基)苯乙胺鹽酸鹽在20℃、通氬氣下，向攪拌的氯化鋯(IV)(11.8g，49.5mmol)的干燥四氫呋喃(200ml)溶液中分次滴加硼氫化鈉(7.5g，0.197mol)。將該混合液攪拌1小時，然后加入3-三氟甲氧基苯乙腈(4.2g，20.9mmol)。繼續(xù)攪拌24小時，然后滴加水(110ml)，同時保持內(nèi)溫低于10℃。將該混合液在稀氨水(500ml)和乙酸乙酯(4×100ml)之間分配。將有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物，用乙醚制HCl處理得到標題化合物(2.1g，50％)。
質(zhì)譜(API+)實測值206(MH+)。C9H10F3NO要求205。
按說明20類似的方法制備下列化合物。
(a)(3-三氟甲基)苯乙胺鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值190(MH+)。C9H10F3N要求189。
(b)(3-溴)苯乙胺鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值200(MH+)。C8H1079BrN要求199。
(c)(4-溴-2-甲基)苯乙胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，2.88(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，8.20(3H，br s)。
(d)(4-溴-3-甲基)苯乙胺鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值216(MH+)。 C9H1281BrN要求215。
(e)(2-三氟甲基)苯乙胺鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值190(MH+)。C9H10F3N要求189。
(f)(2，3-二氟)苯乙胺鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值158(MH+)。C8H9F2N要求157。
說明21N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺在0℃、通氬氣下，向攪拌的(3-三氟甲氧基)苯乙胺鹽酸鹽(5.85g，24.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(5.65ml；5.19g，48.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(3.42ml；5.08g，24.2mmol)。在20℃下，將該混合液攪拌18小時，然后在水(100ml)和二氯甲烷(2×100ml)之間分配。將有機相用1M鹽酸(100ml)、飽和NaHCO3水液(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為油狀物(6.14g，84％)。質(zhì)譜(API+)實測值302(MH+)。C11H9F6NO2要求301。
按說明21類似的方法制備下列化合物。
(a)N-(2-(3-三氟甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺質(zhì)譜(API-)實測值284(M-H)-。C11H9F6NO要求285。
(b)N-(2-(3-溴苯基)乙基)三氟乙酰胺質(zhì)譜(API-)實測值294(M-H)-。 C10H979BrF3NO要求295。
(c)N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7Hz)，3.55(2H，q，J＝7Hz)，6.45(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)。
(d)N-(2-(4-溴-3-甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，q，J＝7Hz)，6.30(1H，br s)，6.89(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.09(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)。
(e)N-(2-(2-三氟甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺質(zhì)譜(API+)實測值284(M-H)-。 C11H9F6NO要求285。
(f)N-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)三氟乙酰胺質(zhì)譜(API+)實測值252(M-H)-。C10H8F5NO要求253。
說明226-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽按G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453中所述類似的方法處理N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺(6.14g，19.6mmol)。回流下將得到的產(chǎn)物(6.13g)用無水碳酸鉀(15.0g，0.108mol)的含有水(22ml)的甲醇(140ml)液處理2小時。將混合液冷卻、真空蒸發(fā)，然后在水(200ml)和二氯甲烷(4×50ml)之間分配。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物(4.14g)，用醚制HCl處理。將得到的固體從乙醇中重結(jié)晶得到標題化合物，為無色固體(2.33g，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，t，J＝7Hz)，4.29(2H，s)，7.27(1H，d，J＝9Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，9.81(2H，br s)。質(zhì)譜(API+)實測值218(MH+)。C10H10F3NO要求217。
按說明22的類似方法制備下列化合物。
(a)6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值202(MH+)。C10H10F3N要求201。
(b)6-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，t，J＝7Hz)，4.23(2H，s)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，s)。
(c)7-溴-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.33(2H，t，J＝6Hz)，4.20(2H，s)，7.21(1H，s)，7.50(1H，s)，9.64(2H，br s)。
說明236-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽按說明7中包括的另一方法，冰浴下，將6-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(6.0g，24mmol)和三乙胺(7.4ml，5.36g，53mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用三氟乙酸酐(3.7ml，5.54g，26.4mmol)處理。在20℃下，將該混合液攪拌1.5小時，然后在飽和NaHCO3水液(250ml)和二氯甲烷(3×50ml)之間分配。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到固體(8.3g)。通氬氣下，將后者與氰化銅(I)(5.1g，56.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)混合液加熱回流4小時，然后冷卻，在水(300ml)、.880氨水(100ml)和二氯甲烷(5×200ml)之間分配。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物。再將后者溶于乙醚中，用醚制HCl處理得到標題化合物，為無色固體(4.47g，85％)。質(zhì)譜(API+)實測值159(MH+)。C10H10N2要求158。
按說明23類似的方法制備以下化合物。
(a)7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽質(zhì)譜(API+)實測值173(MH+)。C11H12N2要求172。
說明248-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉在40℃下，將2-叔丁氧基羰基-8-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.4g，5.4mmol)和三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(20ml)混合溶液攪拌16小時。真空蒸發(fā)該混合液，將得到的殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸鉀溶液之間分配。將水層再用二氯甲烷(2×100ml)提取。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到所要求的產(chǎn)物，為琥珀色油狀物(0.9g，100％)。質(zhì)譜(API+)實測值159(MH+)。C10H10N2要求158。
說明252-叔丁氧基羰基-8-三氟甲基磺酰氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉室溫下，攪拌8-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.55g，17mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.9g，17.9mmol)的THF(250ml)溶液。真空除去THF，將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷洗脫得到油狀物。將一份該油狀物(3.2g，13mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中。在-20℃、通氨氣下，向該溶液中加入三乙胺(2.1ml)，然后滴加三氟甲磺酸酐(2.4ml，14mmol)的二氯甲烷(2ml)液。從-20℃至0℃，將該混合液攪拌3小時。倒入冰水中，用二氯甲烷(3×50ml)提取。將合并的有機提取液依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。真空蒸發(fā)得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷洗脫得到所要求的產(chǎn)物，為琥珀色油狀物(4.3g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.88(2H，m)，3.67(2H，m)，4.64(2H，brs)，7.15-7.27(3H，m)。
說明265-五氟乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉通氬氣下，將5-溴-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(4.0g，13mmol)、五氟丙酸鈉(4.85g，26mmol)、碘化亞銅(I)(5.22g，27.2mmol)、甲苯(70ml)和二甲基甲酰胺(70ml)混合液加熱并進行Dean-Stark蒸餾(收集70ml蒸餾液)，然后加熱回流18小時。將混合液冷卻，然后倒入水(150ml)和.880氨水(150ml)混合液中。將得到的溶液用二氯甲烷(4×100ml)提取，將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到固體。經(jīng)硅膠層析，用10-50％乙醚-己烷梯度洗脫得到標題化合物，為無色固體(2.97g，66％)。質(zhì)譜(API+)實測值348(MH+)。C13H9F8NO要求347。1H NMR(CDCl3)δ3.16(2H，m)，3.83(2H，m)，4.75和4.84(2H，2xs)，7.39(2H，m)，7.55(1H，m)。
說明276-五氟乙基-2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉向0℃下的6-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5.90g，23.7mmol)、三乙胺(8.3ml；6g，59mmol)和二氯甲烷(50ml)混合液中加入三氟乙酸酐(4.18ml；6.22g，29.6mmol)。在20℃下，將混合液攪拌18小時，然后在飽和NaHCO3(200ml)和二氯甲烷(4×20ml)之間分配。將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物(7.9g)。按說明26類似的方法，將一份該油狀物(2.3g，7.5mmol)用五氟丙酸鈉(2.79g，15mmol)、碘化亞銅(I)(3.0g，15.8mmol)、二甲基甲酰胺(40ml)和甲苯(40ml)處理得到標題化合物，為無色固體(1.85g，71％)。質(zhì)譜(API-)實測值346(M-H)-。C13H9F8NO要求347。1H NMR(CDCl3)δ3.04(2H，m)，3.89(2H，m)，4.80和4.86(2H，2xs)，7.30(1H，m)，7.45(2H，m)。
說明28(4-溴-2-甲基)苯乙腈通氬氣、冰浴冷卻下，將4-溴-2-甲基苯甲醇(36.6g，0.18mol)和三乙胺(33ml；24g，0.237mol)的二氯甲烷(300ml)混合液滴加甲磺酰氯(16ml；23.7g，0.207mol)處理。在20℃下，將混合液攪拌64小時，然后在飽和NaHCO3水液(1L)和二氯甲烷(3×100ml)之間分配。將合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物(34.3g)。將后者溶于二甲基甲酰胺(150ml)中，用氰化鈉(8.13g，0.166mol)處理。在20℃下，將混合液劇烈攪拌18小時，然后在乙醚(600ml)和水(4×400ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得到標題化合物，為油狀物(30.48g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.51(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8 Hz)，7.38(2H，m)。
按說明28類似的方法制備以下化合物。
(a)(4-溴-3-甲基)苯乙腈1H NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.68(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)。
實施例1反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-N-[4-[2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺將順和反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(350mg，1.24mmol)、吲哚-2-甲酸(200mg，1.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(238mg，1.24mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(8ml)混合液振搖16小時。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)，再將該混合液振搖0.25小時。有機層經(jīng)硅膠層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液和0-10％甲醇的乙酸乙酯液梯度洗脫得到標題化合物，為黃色固體(90mg，17％)。質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.36(4H，m)，1.50-1.70(4H，m)，1.86(1H，m)，2.12(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，3.95(1H，m)，5.97(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，m)，7.17(2H，m)，7.34(2H，m)，7.42(2H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，9.22(1H，brs)。
實施例2(E)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(6-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例1類似的方法用(E)-3-(6-吲哚基)丙烯酸制備。用乙酸乙酯結(jié)晶得到標題化合物，為黃色固體(0.19g，34％)。質(zhì)譜(API+)實測值453(MN+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(2H，m)，1.21(2H，m)，1.30(1H，m)，1.45(2H，m)，1.86(4H，m)，2.51(2H，m)，2.67(2H，m)，2.89(2H，m)，3.58(2H，s)，3.62(1H，m)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝15Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，d，J＝15Hz)，7.56(4H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，11.34(1H，m)。
實施例3反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.10g，0.35mmol)、(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸(0.079g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.067g，0.35mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(5ml)混合液處理得到標題化合物，為灰白色固體(0.065g，38％)。質(zhì)譜(API+)實測值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.38(5H，m)，1.48(2H，m)，1.84(4H，m)，2.52(2H，m)，2.68(2H，m)，2.87(2H，m)，3.29(3H，s)，3.63(3H，m)，6.81(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.61(2H，m)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.93(2H，m)，8.02(2H，m)。
實施例4反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.10g，0.35mmol)、(E)-3-(3-乙?；?苯丙烯酸(0.066g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.067g，0.35mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(5ml)混合液處理得到標題化合物，為黃色固體(0.10g，63％)。質(zhì)譜(API+)實測值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.24(5H，m)，1.33(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.36(2H，m)，2.49(3H，s)，2.52(2H，m)，2.69(2H，m)，3.48(3H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝16Hz)，7.44(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.0(1H，s)。
實施例5反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4，6-二甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.1g，0.353mmol)、4，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.068g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.067g，0.353mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4ml)混合液處理得到標題化合物，為淺黃色膠狀物(0.096g，60％)。質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C27H32N6O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.40(7H，m)，1.80(4H，m)，2.37(3H，s)，2.42(2H，m)，2.57(2H，t，J＝5Hz)，2.71(3H，s)，2.79(2H，m)，3.48(2H，s)，3.61(1H，m)，6.50(1H，s)，7.22(1H，d，J＝5Hz)，7.47(2H，m)，8.35(2H，m)。
實施例6反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.1g，0.35mmol)、5-氟吲哚-2-甲酸(0.07g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.067g，0.35mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(8ml)混合液處理得到標題化合物，為琥珀色油狀物(0.07g，45％)。質(zhì)譜(API+)實測值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.93(1H，m)，5.94(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，m)，7.05(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.42(4H，m)，9.25(1H，br s)。
實施例7反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.1g，0.352mmol)、6-氰基吲哚-2-甲酸(0.066g，0.355mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.068g，0.355mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(約10ml)混合液處理得到標題化合物，為無色固體(0.096g，60％)。質(zhì)譜(API+)實測值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.35(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，3.90(1H，m)，6.97(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.30(4H，m)，7.4(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，s)。
實施例8反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亞甲二氧基)苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例7類似的方法制備，收率43％。質(zhì)譜(API+)實測值432(MH+)。C26H29N3O3要求431。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.65(2H，s)，3.89(1H，m)，5.77(1H，d，J＝8Hz)，6.01(2H，s)，6.81(1H，d，J＝10Hz)，7.15-7.50(5H，m)。
按實施例8類似的方法制備下列化合物。
(a)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)-N-甲基-甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.05-1.48(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.20(3H，br s)，3.60(2H，s)，4.53(1H，m)，6.78(1H，br s)，7.05-7.48(6H，m)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，9.44(1H，br s)。
(b)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(2H，m)，1.12-1.42(5H，m)，1.75(4H，m)，2.41(2H，m)，2.58(2H，m)，2.80(2H，m)，3.49(2H，m)，3.65(1H，m)，3.88(3H，s)，7.00(2H，m)，7.20(2H，m)，7.47(4H，m)，8.17(1H，d，J＝8Hz)。
(c)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-硝基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值472(MH+)。C27H29N5O3要求471。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(2H，m)，1.13-1.48(5H，m)，1.76(4H，m)，2.40(2H，m)，2.57(2H，m)，2.79(2H，m)，3.48(2H，m)，3.68(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，7.46(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝9,2Hz)，8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)，12.22(1H，br s)。
(d)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(2H，m)，1.09-1.38(5H，m)，1.71(4H，m)，2.34(2H，m)，2.52(2H，m)，2.74(2H，m)，3.04(3H，s)，3.44(2H，s)，3.64(1H，m)，7.20(2H，m)，7.48(3H，m)，8.11(2H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，12.02(1H，br s)。
(e)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.44(4H，m)，1.56(2H，m)，1.88(2H，m)，2.01(1H，m)，2.14(2H，m)，2.58(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7Hz)，2.97(2H，m)，3.64(2H，s)，3.99(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，m)，8.04(3H，m)，8.62(1H，s)，9.15(1H，s)。
(f)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.40(5H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，3.85(3H，s)，3.95(1H，m)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，9.08(1H，br s)。
(g)反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙酰基)苯基)苯甲?；?氨基環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值506(MH+)。C33H35N3O2要求505。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(2H，m)，1.24-1.54(5H，m)，1.87(4H，m)，2.52(2H，m)，2.65(3H，s)，2.68(2H，m)，2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.79(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，m)，7.91(4H，m)，8.00(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)。
(h)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-硝基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值472(MH+)。C27H29N5O3要求471。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(2H，m)，1.32(3H，m)，1.60(2H，m)，1.79(2H，m)，1.90(2H，m)，2.80-3.25(6H，m)，3.30(2H，s)，3.23(1H，m)，7.28(1H，t，J＝9Hz)，7.35(2H，m)，7.65(2H，m)，8.15(2H，m)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，11.34(1H，br s)。
(i)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.06-1.48(5H，m)，1.57(2H，m)，1.89(2H，m)，2.07(2H，m)，2.43(3H，s)，2.61(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.00(2H，m)，3.66(2H，s)，3.90(1H，m)，6.94(1H，s)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.15-7.50(6H，m)。
(j)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1H)-吡咯并[3，2-b]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.06-1.65(7H，m)，1.90(2H，m)，2.07(2H，m)，2.60(2H，m)，2.75(2H，m)，2.98(2H，m)，3.65(2H，s)，3.94(1H，m)，7.10(1H，s)，7.24(2H，m)，7.30(1H，s)，7.36(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.44(1H，d，J＝5Hz)。
(k)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值378(MH+)。C22H27N5O要求377。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.04-1.45(5H，m)，1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.98(2H，m)，3.63(2H，s)，3.85(1H，m)，6.49(1H，m)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，br s)。
(l)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(1-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值442(MH+)。C27H31N5O要求441。1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.47(5H，m)，1.55(2H，m)，1.87(2H，m)，2.16(2H，m)，2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，3.91(3H，s)，4.00(1H，m)，6.04(1H，d，J＝10Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，dd，J＝9,2Hz)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2Hz)。
(m)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫)苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值430(MH+)。C27H31N3O2要求429。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.95(2H，m)，3.22(2H，t，J＝10Hz)，3.62(2H，s)，3.90(1H，m)，4.63(2H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，d，J＝10Hz)，6.26(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9,2Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)。
(n)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基(thiophenyl))甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C25H27N3OS2要求449。1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.47(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.13(2H，m)，2.53(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(2H，m)，3.63(2H，s)，3.94(1H，m)，5.85(1H，m)，7.12-7.48(4H，m)，7.51(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，s)。
(o)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.21(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.2(2H，m)，2.55(2H，t，J＝6Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.05(1H，d，J＝8Hz)，6.9(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.25(1H，s)，7.32(2H，m)，7.40(1H，m)，7.50(2H，m)，8.40(1H，br s)。
(p)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.30(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.85(3H，s)，3.92(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝1Hz)，6.80(1H，dd，J＝8,1Hz)，6.85(1H，br s)，7.2(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，8.90(1H，s)。
(q)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氯)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值461(MH+)。C27H2935ClN4O要求460。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.32(5H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.85(2H，m)，2.08(2H，m)，2.60(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.88(1H，s)，6.62(1H，m)，6.85(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8,1Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，m)，7.40(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，10.22(1H，s)。
(r)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.35(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.88(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.88(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.5(1H，m)。
(s)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.35(5H，m)，1.53(2H，m)，1.87(2H，m)，2.09(2H，m)，2.46(3H，s)，2.59(2H，m)，2.78(2H，m)，3.0(2H，m)，3.66(2H，s)，3.95(1H，s)，6.95(2H，m)，7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.45(2H，m)，7.51(1H，m)，7.98(1H，m)。
(t)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值462(MH+)。C27H2835ClN3O2要求461。1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.36(7H，m)，1.72(4H，m)，2.37(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6Hz)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，s)，3.63(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.42(1H，s)，7.44(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，8.48(1H，d，J＝8Hz)。
(u)反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氨基)萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.40(7H，m)，1.65(4H，m)，2.28(2H，m)，2.45(2H，t，J＝6Hz)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，3.36(2H，s)，3.55(1H，m)，5.83(2H，br s)，6.73(1H，s)，6.92(1H，m)，7.10(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(v)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值394(MH+)。C23H27N3OS要求393。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.60(7H，m)，1.87(4H，m)，2.52(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.73(1H，m)，7.17(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，7.77(1H，m)，7.83(1H，m)，8.26(1H，d，J＝7Hz)。
(w)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.70(7H，m)，2.07(4H，m)，2.63(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6Hz)，3.30(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，s)，3.97(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.75(4H，m)，8.10(4H，m)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，s)。
(x)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ0.9-1.55(7H，m)，1.82(4H，m)，2.46(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，s)，3.71(1H，m)，7.08(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，m)，7.56(3H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，m)，11.5(1H，br s)。
(y)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.60(7H，m)，1.90(4H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.67(1H，m)，6.69(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.46(4H，m)，7.65(4H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)。
(z)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，m)，1.30(3H，m)，1.47(2H，m)，1.83(2H，m)，1.97(2H，m)，2.52(2H，m)，2.67(2H，m)，2.86(2H，m)，3.63(2H，s)，3.81(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.54(6H，m)，7.99(2H，m)，8.17(1H，m)，8.42(1H，d，J＝8Hz)。
a1)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C27H29N3OS要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(2H，m)，0.99-1.33(5H，m)，1.66(4H，m)，2.28(2H，m)，2.47(2H，m)，2.66(2H，m)，3.43(2H，s)，3.64(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.39(2H，m)，7.74(1H，m)，7.84(1H，m)，7.94(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8Hz)。
b1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(2H，m)，1.01-1.29(5H，m)，1.58(4H，m)，2.27(2H，m)，2.44(2H，m)，2.63(2H，m)，3.40(2H，s)，3.54(1H，m)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，m)，7.38(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，11.11(1H，br s)。
c1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(6-引哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(2H，m)，1.02-1.31(5H，m)，1.63(4H，m)，2.27(2H，m)，2.45(2H，m)，2.64(2H，m)，3.41(2H，s)，3.57(1H，m)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.33(5H，m)，7.73(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，11.16(1H，br s)。
d1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C25H27N3OS2要求449。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(2H，m)，1.06-1.34(5H，m)，1.67(4H，m)，2.34(2H，m)，2.49(2H，m)，2.68(2H，m)，3.45(2H，s)，2.56(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝5Hz)，7.41(2H，m)，7.67(1H，d，J＝5Hz)，7.95(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8Hz)。
e1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亞甲二氧基)苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值432(MH+)。C26H29N3O3要求431。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(2H，m)，1.08-1.47(5H，m)，1.78(4H，m)，2.47(2H，m)，2.62(2H，m)，2.81(2H，m)，3.57(2H，s)，3.68(1H，m)，6.05(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，m)，7.56(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)。
f1)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(M+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(2H，m)，1.02-1.32(5H，m)，1.61(4H，m)，2.30(2H，m)，2.46(2H，m)，2.63(2H，m)，3.42(2H，s)，3.55(1H，m)，7.11(2H，m)，7.26(1H，m)，7.39(4H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)。
g1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.18(5H，m)，1.33(2H，m)，1.68(4H，m)，2.38(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，m)，3.40(2H，s)，3.49(3H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.66(2H，m)，7.21(4H，m)，7.48(2H，m)，7.75(1H，m)。
h1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.22(5H，m)，1.34(2H，m)，1.70(4H，m)，2.38(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，m)，3.50(3H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.29(4H，m)，7.45(4H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)。
i1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙磺?；?苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-1.26(5H，m)，1.37(2H，m)，1.73(4H，m)，2.40(2H，m)，2.56(2H，m)，2.76(2H，m)，3.16(3H，s)，3.52(3H，m)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.49(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)。
j1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙?；?苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.28(5H，m)，1.39(2H，m)，1.76(4H，m)，2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，2.59(2H，m)，2.78(2H，m)，3.54(3H，m)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)。
k1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亞甲二氧基)苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.26(5H，m)，1.44(2H，m)，1.81(4H，m)，2.49(2H，m)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，3.61(3H，m)，6.07(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，m)，7.31(2H，m)，7.58(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
l1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-1.25(5H，m)，1.42(2H，m)，1.80(4H，m)，2.48(2H，m)，2.64(2H，m)，2.83(2H，m)，3.59(3H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2H，m)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.50(3H，m)，7.77(1H，d，J＝3Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)。
m1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.16(5H，m)，1.31(2H，m)，1.69(4H，m)，2.37(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，m)，3.49(3H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.99(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，7.44(4H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
n1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙?；?苯基丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ0.79-1.14(5H，m)，1.30(2H，m)，1.64(4H，m)，1.92(3H，s)，2.31(2H，m)，2.50(2H，m)，2.69(2H，m)，3.45(3H，m)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.03-7.30(4H，m)，7.42(4H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，9.61(1H，s)。
o1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙?；?苯基丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(5H，m)，1.33(2H，m)，1.69(4H，m)，1.95(3H，s)，2.37(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，m)，3.49(3H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，7.20(2H，m)，7.36(2H，m)，7.48(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，10.02(1H，s)。
p1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.43(5H，m)，1.61(2H，m)，1.98(4H，m)，2.67(2H，m)，2.71(2H，m)，3.02(2H，m)，3.78(3H，m)，3.96(3H，s)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)。
q1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值448(MH+)。C27H3035ClN3O要求447。1H NMR(DMSO-d6)δ0.76-1.09(5H，m)，1.26(2H，m)，1.63(4H，m)，2.30(2H，m)，2.46(2H，m)，2.66(2H，m)，3.42(3H，m)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.2(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2H，m)，7.37(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)。
r1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯基丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.38(5H，m)，1.58(2H，m)，1.96(4H，m)，2.64(2H，m)，2.79(2H，m)，2.97(5H，m)，3.75(3H，m)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.69(3H，m)，7.82(1H，m)，7.95(1H，m)，8.20(2H，m)，8.71(1H，m)。
s1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯基丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ0.79-1.10(5H，m)，1.25(2H，m)，1.62(4H，m)，2.28(2H，m)，2.45(2H，m)，2.61(5H，m)，3.40(3H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝16Hz)，7.40(4H，m)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，m)，8.29(1H，m)。
t1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427.2(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.00-1.40(5H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.58(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.91(1H，m)，6.49(1H，s)，6.95(1H，d，J＝5.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.31(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)，10.64(1H，s)。
u1)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值461.2(MH+)。C27H29N435ClO要求460。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.12(2H，m)，1.37(3H，m)，1.51(2H，m)，1.88(2H，m)，2.01(2H，m)，2.58(2H，m，部分被DMSO遮蔽)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.91(1H，m)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.11(1H，dd，J＝9和2Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.76(2H，m)。
v1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值394(MH+)。C23H27N3OS要求393。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.53(2H，m)，1.86(2H，m)，2.08(2H，m)，2.55(2H，t，J＝8Hz)，2.73(2H，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.92(1H，m)，5.73(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.34(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝3，1.5Hz)。
w1)反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氯)苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值478(MH+)。C27H28N335C1OS要求477。1H NMR(CDCL3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.87(2H，m)，2.18(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.96(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.85(2H，m)。
x1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.60(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.66(2H，s)，3.89(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.6(3H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.6(3H，m)，9.1(1H，m)。
y1)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-(3，4-二甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值504(MH+)。C29H33N3OS2要求503。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(2H，m)，2.48(3H，s)，2.54(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.86(1H，m)，5.36(1H，d，J＝8Hz)，6.04(1H，d，J＝15Hz)，6.87(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝15Hz)。
z1)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3)δ1.20(5H，m)，1.50(2H，m)，1.70(2H，m)，2.04(2H，m)，2.51(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.02(3H，d，J＝5Hz)，3.61(2H，s)，3.86(1H，m)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.44(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.40(3H，m)，7.55(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)。
a2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.6(2H，s)，3.82(3H，s)，3.85(1H，m)，5.49(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.01(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，m)，7.40(1H，m)，7.57(1H，d，J＝15Hz)。
b2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(CDCl3)δ1.20(5H，m)，1.51(2H，m)，1.86(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.62(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.88(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.43(2H，m)，7.64(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，s)。
c2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值448(MH+)。C27H3035ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3)δ1.15(5H，m)，1.50(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.10(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.35(5H，m)，7.48(1H，s)，7.54(1H，d，J＝16Hz)。
d2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(CDCl3)δ1.15(5H，m)，1.50(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.12(1H，m)，5.47(1H，d，J＝8Hz)，6.19(1H，d，J＝16Hz)，7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.28(3H，m)，7.36(2H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)。
e2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(4H，m)，2.04(2H，m)，2.23(3H，s)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.82(1H，m)，5.65(1H，d，J＝6Hz)，6.28(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.35(3H，m)，7.77(2H，m)。
f2)反-2-(2-(1-(4-苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值388(MH+)。C25H29N3O要求387。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.11(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(4H，m)，7.75(2H，m)。
g2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值464(MH+)。C31H33N3O要求463。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.86(2H，m)，2.08(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.91(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.80(5H，m)。
h2)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(2H，m)，1.03-1.32(5H，m)，1.60(4H，m)，2.29(2H，m)，2.46(2H，m)，2.65(2H，m)，3.42(2H，m)，3.56(1H，m)，6.82(1H，m)，6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.38(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，11.34(1H，s)。
i2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.44(5H，m)，1.54(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(3H，s)，3.86(1H，m)，5.38(1H，d，J＝10Hz)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，m)，7.20(2H，m)，7.30(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝9,1Hz)，7.75(1H，d，J＝16Hz)。
j2)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C27H29N3OS要求443。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.50(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，3.95(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10Hz)，7.13-7.52(6H，m)，7.84(2H，m)。
k2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(吡咯并[3，2-c]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.04-1.55(5H，m)，1.56(2H，m)，1.89(2H，m)，2.11(2H，m)，2.59(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，2.97(2H，m)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，7.09(1H，s)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.40(3H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)，8.86(1H，s)。
l2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值448(MH+)。C27H3035ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.05-1.43(5H，m)，1.53(2H，m)，1.83(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.98(2H，m)，3.64(2H，s)，3.84(1H，m)，6.13(1H，m)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.24(1H，d，J＝9Hz)，7.34(4H，m)，7.42(3H，m)，7.55(1H，d，J＝16Hz)。
m2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.42(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.62(2H，s)，3.85(1H，m)，5.50(1H，d，J＝10Hz)，5.99(2H，s)，6.19(1H，d，J＝16Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，d，J＝16Hz)。
n2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.38(5H，m)，1.42(2H，m)，1.82(4H，m)，2.47(2H，m)，2.65(2H，m)，2.86(2H，m)，3.45-3.71(5H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，6.85(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.47(3H，m)，7.59(2H，m)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，10.61(1H，s)。
o2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.04-1.45(5H，m)，1.56(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.18(3H，s)，2.59(2H，m)，2.81(2H，m)，2.99(2H，m)，3.66(2H，s)，3.80(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，m)，7.15-7.60(7H，m)，7.80(1H，s)，9.24(1H，br s)。
p2)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.46(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.14(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.95(2H，m)，3.63(2H，s)，2.95(1H，m)，6.45(1H，d，J＝10Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.55(6H，m)，7.67(1H，d，J＝9Hz)。
q2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙?；?苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.92(4H，m)，2.60(2H，m)，2.69(3H，s)，2.75(2H，m)，2.97(2H，m)，3.66(2H，s)，3.72(1H，m)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.66(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)。
r2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲磺?；?苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.90(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.95(2H，m)，3.32(3H，s)，3.66(2H，s)，3.72(1H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.66(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)。
s2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1HNMR(DMSO-d6)δ1.00-1.30(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.94(2H，m)，3.62(2H，s)，3.68(1H，m)，3.85(3H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，m)和7.95(1H，d，J＝8Hz)。
t2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.10-1.40(5H，m)，1.60(2H，m)，1.93(4H，m)，2.63(2H，m)，2.77(2H，m)，2.90(3H，s)，2.99(2H，m)，3.68(2H，s)，3.73(1H，m)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.68(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，m)。
u2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(3H，m)，1.30-1.60(4H，m)，1.80-2.10(4H，m)，2.60(2H，m)，2.72(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(2H，s)，3.85(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，7.74(1H，t，J＝7Hz)，7.92(1H，t，J＝7Hz)，8.14(2H，m)，8.65(1H，m)，8.86(1H，s)，9.31(1H，d，J＝2Hz)。
v2)反-2-(2-(1-(4-(5-苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.20(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.95(2H，m)，3.64(2H，s)，3.84(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.65(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，8.21(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s)。
w2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(3-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.35(2H，m)，1.35-1.65(5H，m)，1.96(2H，m)，2.05(2H，m)，2.60(5H，m)，2.81(2H，m)，3.11(2H，m)，3.69(2H，s)，3.88(1H，m)，7.05(1H，t，J＝7Hz)，7.31(1H，dt，J＝7,1Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.69(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，11.20(1H，s)。
x2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值442(MH+)。C27H31N5O要求441。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.30(5H，m)，1.52(2H，m)，1.88(2H，m)，2.15(2H，m)，2.56(2H，m)，2.62(3H，s)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.97(1H，br s)，6.13(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，s)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，br s)，8.06(1H，s)。
y2)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值442(MH+)。C27H31N5O要求441。
z2)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.70(5H，m)，2.10(4H，m)，2.55(2H，m)，2.74(3H，s)，2.81(2H，m)，3.01(2H，m)，3.71(2H，s)，3.89(1H，m)，7.43(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.49(2H，m)，12.03(1H，br s)。
a3)反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.67(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.13(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.67(1H，m)，7.74(1H，m)，8.13(1H，s)，10.20(1H，br s)。
b3)反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.50(7H，m)，1.78(4H，m)，2.44(2H，m)，2.53(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6Hz)，2.76(2H，m)，3.54(2H，s)，3.69(1H，m)，6.00-8.00(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.70(4H，m)，7.99(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8Hz)。
c3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.65(7H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.29(3H，s)，3.66(2H，s)，3.86(1H，m)，7.40(2H，m)，7.65(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8Hz)，12.32(1H，br s)。
d3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值443(MH+)。C27H30N4O2要求442。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.31(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.19(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，m)，2.95(2H，m)，3.56(2H，s)，3.61(2H，s)，3.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，m)，7.18(1H，m)，7.23(1H，m)，7.33(1H，s)，7.40(1H，m)，7.61(2H，m)。
e3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值443(MH+)。C27H30N4O2要求442。1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.50(5H，m)，1.59(2H，m)，1.78-2.12(4H，m)，2.63(2H，m)，2.83(2H，m)，2.98(2H，m)，3.34(2H，m)，3.74(2H，m)，3.86(1H，m)，4.80(2H，m)，6.94(1H，m)，7.28(1H，m)，7.52(2H，m)，7.74(2H，m)。
f3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲硫基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值473(MH+)。C28H32N4OS要求472。1H NMR(CDCL3)δ1.09-1.35(5H，m)，1.5(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.52(2H，m)，2.56(3H，s)，2.72(2H，m)，2.91(2H，m)，3.62(2H，s)，3.94(1H，m)，6.02(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，m)，6.97(1H，m)，7.12-7.26(3H，m)，7.33(1H，s)，7.36(1H，m)，9.47(1H，s)。
g3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ1.04(2H，m)，1.22-1.55(5H，m)，1.83(4H，m)，2.49(2H，m)，2.60(2H，m)，2.89(2H，m)，3.75(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝9，2 Hz)，7.03(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，11.37(1H，br s)。
h3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(2H，m)，1.47-1.76(5H，m)，2.08(4H，m)，2.74(2H，m)，2.89(2H，m)，3.06(2H，m)，3.40(3H，s)，3.84(2H，s)，3.99(1H，m)，7.52(2H，m)，7.82(4H，m)，8.45(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8Hz)，12.34(1H，br s)。
i3)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.13(5H，m)，1.29(2H，m)，1.68(4H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，2.67(2H，m)，3.43(2H，s)，3.51(1H，m)，5.71(1H，d，J＝13Hz)，6.56(1H，s)，6.68(1H，d，J＝13Hz)，6.83(1H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.38(4H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，12.91(1H，br s)。
j3)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.39(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.83(1H，m)，5.56(2H，m)，6.69(1H，s)，6.77(1H，d，J＝13Hz)，7.06(1H，t，J＝7Hz)，7.20(2H，m)，7.33(1H，s)，7.43(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，12.51(1H，br s)。
k3)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.50(7H，m)，1.80(4H，m)，2.35(2H，m)，2.61(2H，m)，2.84(2H，m)，3.52(3H，m)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.13(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.52(3H，m)，7.69(2H，m)，7.84(1H，m)，11.50(1H，br s)。
13)反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.50(7H，m)，1.85(4H，m)，2.46(2H，m)，2.65(2H，m)，2.69(3H，s)，2.87(2H，m)，3.56(2H，s)，3.74(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，m)，7.55(2H，m)，8.00(2H，m)，8.60(1H，d，J＝8Hz)，10.90(1H，s)。
m3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值389(MH+)。C24H28N4O要求388。1H NMR(DMSO-d6)δ0.93-1.68(7H，m)，1.88(4H，m)，2.53(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.08(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.55(3H，m)，8.21(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，8.73(1H，m)，9.03(1H，d，J＝2Hz)。
n3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，m)，1.42(5H，m)，1.84(4H，m)，2.50(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.73(1H，m)，6.90(1H，m)，7.15(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.61(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，11.6(1H，s)。
o3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(2H，m)，1.37(5H，m)，1.85(4H，m)，2.54(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.80(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝2,8Hz)，6.94(1H，d，J＝2Hz)，7.11(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，11.35(1H，s)。
p3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(2H，m)，1.42(5H，m)，1.90(4H，m)，2.43(3H，s)，2.54(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.80(1H，m)，6.90(1H，m)，7.12(1H，m)，7.25(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，11.4(1H，s)。
q3)反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(2H，m)，1.39(5H，m)，1.87(4H，m)，2.50(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，2.7 1(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.77(1H，m)，7.29(3H，m)，7.59(2H，m)，8.00(2H，m)，8.63(1H，d，J＝8Hz)，10.93(1H，s)。
r3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(2H，m)，1.39(5H，m)，1.85(4H，m)，2.51(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，2.85(2H，m)，3.65(2H，s)，3.77(1H，m)，7.28(2H，m)，7.53(4H，m)，8.25(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，12.14(1H，s)。
s3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(2H，m)，1.41(5H，m)，1.89(4H，m)，2.51(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.61(2H，s)，3.82(1H，m)，7.35(2H，m)，7.55(4H，m)，8.28(1H，m)，8.47(1H，d，J＝8Hz)，12.17(1H，s)。
t3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，m)，1.36(5H，m)，1.86(4H，m)，2.47(2H，m)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.74(1H，m)，7.23(3H，m)，7.57(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，12.28(1H，s)。
u3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)引哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.55(7H，m)，1.70-2.05(4H，m)，2.50(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，3.76(1H，m)，7.28(3H，m)，7.58(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，12.24(1H，s)。
v3)反-5-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ1.14(2H，m)，1.39(3H，m)，1.70(2H，m)，1.89(4H，m)，3.00-3.55(5H，m)，3.80(2H，m)，4.38(1H，m)，4.70(1H，m)，7.03(1H，t，J＝9Hz)，7.17(2H，m)，7.37-7.64(4H，m)，7.85(1H，dd，J＝9,1Hz)，8.24(1H，d，J＝9Hz)，10.30(1H，br s)，11.53(1H，br s)。
w3)反-(E)-5-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.42(5H，m)，1.52(2H，m)，1.82(2H，m)，2.07(2H，m)，2.54(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，m)，3.60(2H，s)，3.87(1H，m)，5.55(1H，d，J＝10Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.33(3H，m)，7.47(3H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
x3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.35(5H，m)，1.48(2H，m)，1.80(2H，m)，1.98(2H，m)，2.50(2H，m)，2.71(2H，m)，2.91(2H，m)，3.10(3H，s)，3.58(2H，s)，3.84(1H，br s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)。
y3)(±)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲基亞磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值489(MH+)。C28H32N4O2S要求488。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.38(5H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.69-1.96(2H，m)，2.1(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，s)，2.90(3H，s)，2.98(2H，m)，3.60(2H，m)，3.95(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.50(4H，m)，7.42(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，10.14(1H，s)。
z3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值389(MH+)。C24H28N4O要求388。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.34(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.87(1H，m)，6.06(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝1Hz)，7.39(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.6(2H，d，J＝6Hz)，8.72(2H，d，J＝6Hz)。
a4)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.32(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.10(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(2H，m)，7.61(1H，m)，7.77(1H，m)，8.15(2H，m)，8.93(1H，d，J＝4Hz)。
b4)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.32(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.10(1H，m)，5.95(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.39(3H，m)，7.61(1H，m)，7.76(1H，m)，8.12-8.21(2H，m)，8.92(1H，m)。
c4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.69(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.25-7.55(4H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)。
d4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.75-4.0(1H，m)，3.87(3H，s)，5.46(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，6.91(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.45(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.83(1H，d，J＝16Hz)。
e4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值448(MH+)。C27H3035ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.89(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.40(3H，m)，7.55(1H，m)，7.95(1H，d，J＝16Hz)。
f4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C28H33N3O要求427。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.43(3H，s)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.89(1H，m)，5.48(1H，d，J＝8Hz)，6.25(1H，d，J＝16Hz)，7.05-7.30(4H，m)，7.38(2H，m)，7.48(1H，m)，7.89(1H，d，J＝16Hz)。
g4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.81(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.87(1H，m)，5.56(1H，d，J＝8Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.45(7H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)。
h4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，6-二氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.03-1.42(5H，m)，1.53(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，3.84(1H，m)，6.19(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝16Hz)，6.93(2H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，m)，7.40(2H，m)，7.69(1H，d，J＝16Hz)。
i4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-亞甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.02-1.42(5H，m)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.02(2H，m)，2.56(2H，m)，2.77(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，s)，3.91(1H，m)，6.14(2H，s)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，6.83(2H，m)，6.93(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，s)，7.49(1H，d，J＝16Hz)。
j4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-二氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.52(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.87(1H，m)，5.56(1H，d，J＝8Hz)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.30(4H，m)，7.39(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)。
k4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.43(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.66(2H，s)，4.06(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，m)，7.41(1H，m)，7.61(1H，m)，7.77(1H，m)，8.17(2H，m)，8.92(1H，d，J＝4Hz)。
l4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值498(MH+)。C28H30F3N3O2要求497。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.37(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.60(2H，s)，4.04(1H，m)，5.87(1H，d，J＝8Hz)，7.01(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.61(1H，m)，7.76(1H，m)，8.15(2H，m)，8.93(1H，d，J＝4Hz)。
m4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值508(MH+)。C28H33N3O4S要求507。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.53(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.17(3H，s)，3.64(2H，s)，3.85(1H，m)，5.75(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，m)，7.4(5H，m)7.56(1H，d，J＝16Hz)。
n4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(7-苯并[b]呋喃基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值454(MH+)。C29H31N3O2要求453。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.30(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，739(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，7.76(1H，d，J＝16Hz)。
o4)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.93(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，5.95(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.75(1H，d，J＝5Hz)。
p4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-萘基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值464(MH+)。C31H33N3O要求463。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.07(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，5.49(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝15Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.65(5H，m)，7.67(1H，d，J＝7Hz)，7.86(2H，m)，8.21(1H，m)，8.43(1H，d，J＝15Hz)。
q4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.42(5H，m)，1.50(2H，m)，1.85(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.71(2H，m)，2.95(2H，m)，3.65(2H，s)，3.83(1H，m)，7.38(2H，m)，7.54(2H，m)，7.69(1H，m)，7.83(1H，m)，8.11(2H，m)，8.68(1H，d，J＝8Hz)，8.98(1H，d，J＝4Hz)。
r4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.37(5H，m)，1.51(2H，m)，1.88(4H，m)，2.56(2H，m)，2.72(2H，m)，2.99(2H，m)，3.68(3H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.41(2H，m)，7.51(1H，d，J＝15Hz)，7.59(1H，m)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.90(2H，m)，8.09(2H，m)。
s4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C27H31F3N2O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.34(5H，m)，1.49(2H，m)，1.88(4H，m)，2.52(2H，m)，2.73(2H，m)，2.98(2H，m)，3.67(3H，m)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.44(6H，m)，7.60(3H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz)。
t4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值514(MH+)。C29H34F3N3O2要求513。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.30(5H，m)，1.47(2H，m)，1.83(4H，m)，2.08(3H，s)，2.51(2H，m)，2.69(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(3H，m)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，m)，7.37(4H，m)，7.50(2H，m)，7.59(1H，m)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，10.11(1H，br s)。
u4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值465(MH+)。C30H32N4O要求464。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.35(5H，m)，1.45(2H，m)，1.85(4H，m)，2.54(2H，m)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，3.60(2H，s)，3.65(1H，m)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，m)，7.70(2H，m)，7.85(1H，m)，8.08(1H，m)，8.15(1H，d，J＝16Hz)，8.25(2H，m)，8.95(1H，d，J＝4Hz)。
v4)反-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ1.12-1.36(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.18(2H，m)，2.52(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，2.86(2H，m)，3.56(2H，s)，4.05(1H，m)，5.92(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，m)，6.93(1H，m)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，m)，7.75(1H，m)，8.15(2H，m)，8.91(1H，d，J＝4Hz)。
w4)反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值425(MH+)。C26H30F2N2O要求424。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.42(5H，m)，1.51(2H，m)，1.81(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，m)，2.86(2H，m)，3.55(2H，s)，3.89(1H，m)，5.44(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.75(1H，m)，6.92(1H，m)，7.45(3H，m)，7.49(2H，m)，7.62(1H，d，J＝16Hz)。
x4)反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值518(MH+)。C27H33F2N3O3S要求517。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.38(5H，m)，1.51(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，m)，2.88(2H，m)，3.01(3H，s)，3.55(2H，s)，3.93(1H，m)，5.63(1H，d，J＝8Hz)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，6.74(1H，m)，6.93(1H，m)，7.30(4H，m)，7.48(1H，s)，7.60(1H，d，J＝16Hz)。
y4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C31H32FN3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，3.66(2H，s)，3.70(1H，m)，6.72(1H，d，J＝16Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，m)，7.64(2H，m)，7.81(3H，m)，8.16(3H，m)，8.29(1H，m)。
z4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-苯并[b]呋喃基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值454(MH+)。C29H31N3O2要求453。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.32(5H，m)，1.47(2H，m)，1.85(4H，m)，2.52(2H，m)，2.68(2H，m)，2.86(2H，m)，3.62(3H，s)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，7.34(3H，m)，7.48(1H，m)，7.63(4H，m)，8.07(1H，m)，8.17(1H，m)。
a5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.30(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，m)，3.66(2H，s)，3.87(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.45(2H，m)，7.61(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝16Hz)。
b5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.30(5H，m)，1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，m)，3.66(2H，s)，3.88(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.20(2H，m)，7.47(1H，m)，7.62(5H，m)。
c5)反-6-五氟乙基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值532(MH+)。C29H30F5N3O要求531。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.49(5H，m)，1.57(2H，m)，1.91(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，5.95(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，m)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，dt，J＝8,2Hz)，7.75(1H，dt，J＝8，2Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.91(1H，d，J＝4Hz)。
d5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.04(1H，m)，5.97(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.41(3H，m)，7.52(1H，m)，7.87(1H，m)，8.12(1H，m)，8.87(1H，d，J＝4Hz)。
e5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.88(2H，m)，2.16(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，3.97(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.68(2H，m)，7.83(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝6Hz)，9.60(1H，m)。
f5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值564(MH+)。C30H34F5N3O2要求563。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.40(5H，m)，1.54(2H，m)，1.83(2H，m)，2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，2.54(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7Hz)，1.97(2H，m)，3.65(2H，s)，3.82(1H，m)，5.98(1H，d，J＝8Hz)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.19(2H，m)，7.20-7.48(4H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，br s)。
g5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.38(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，4.10(1H，m)，5.98(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)，7.67(2H，m)，8.08(2H，m)，8.82(1H，s)。
h5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.80(7H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.66(2H，s)，3.95-4.12(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝6,1Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝7Hz)，8.58(1H，d，J＝6Hz)，9.27(1H，s)。
i5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.44(5H，m)，1.50(2H，m)，1.88(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，m)，3.68(2H，s)，3.88(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝4Hz)，7.71(3H，m)，7.90(1H，dd，J＝10,2Hz)，8.25(1H，m)，8.76(1H，d，J＝8Hz)，9.05(1H，d，J＝4Hz)。
j5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值455(MH+)。C28H30N4O2要求454。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.55(2H，m)，1.88(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.98(1H，m)，6.00和6.35(1H，2xd，J＝8Hz)，6.73(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，7.40(3H，m)，7.60和7.71(1H，2xs)，7.81和8.30(1H，2xd，J＝8Hz)，11.95和12.21(1H，2x br s)。
k5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氫-3-氧代)-4H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值459(MH+)。C27H30N4O3要求458。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.87(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，4.61(2H，s)，6.00(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，m)，7.10(3H，m)，7.40(2H，m)，10.74(1H，br s)。
15)反-(E)-8-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.65(7H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，3.79(2H，s)，3.85-4.00(1H，m)，5.39(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.28-7.42(4H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.60(1H，d，J＝16Hz)。
m5)反-8-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.64(7H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.55-2.66(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.80(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，m)，7.10-7.45(6H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，9.11(1H，br s)。
n5)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ1.15(2H，m)，1.40(3H，m)，1.60-2.05(6H，m)，2.55(3H，s)，3.15(2H，m)，3.26(3H，m)，3.76(2H，m)，4.32(1H，m)，4.63(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.20(2H，m)，7.42(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，10.26(1H，br s)，11.54(1H，brs)。
o5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(2H，m)，1.24-1.53(5H，m)，1.88(4H，m)，2.52(2H，m)，2.67(2H，m)，2.86(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.61(4H，m)，8.00(4H，m)，8.42(2H，m)。
p5)反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙?；?苯基)苯甲?；?氨基環(huán)己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值506(MH+)。C33H35N3O2要求505。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ0.85-1.10(2H，m)，1.12-1.40(3H，m)，1.58(2H，m)，1.62-1.89(4H，m)，2.50(3H，m)，3.00-3.43(5H，m)，3.69(2H，m)，4.25(1H，m)，4.57(1H，m)，7.39(1H，t，J＝9Hz)，7.48(1H，d，J＝9Hz)，7.67-7.80(5H，m)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，10.00(1H，br s)。
q5)反-(E)-7-氰基-6-甲基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C28H33N3O要求427。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.43(5H，m)，1.51(2H，m)，1.87(2H，m)，2.08(2H，m)，2.46(3H，s)，2.54(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.56(2H，s)，3.87(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，s)，7.35(3H，m)，7.50(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
實施例9反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用(E)-3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸制備，收率86％。質(zhì)譜(API+)實測值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.17(5H，m)，1.33(2H，m)，1.70(4H，m)，1.96(3H，s)，2.39(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，3.50(3H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，m)，7.22(3H，m)，7.36(1H，m)，7.48(2H，m)，7.81(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，9.97(1H，br s)。
實施例10反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用(E)-3-(3-甲氧基)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸制備，收率24％。質(zhì)譜(API+)實測值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-1.25(5H，m)，1.42(2H，m)，1.79(4H，m)，2.46(2H，m)，2.63(2H，m)，2.83(2H，m)，3.59(3H，m)，3.77(3H，s)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，m)，7.10(2H，m)，7.32(3H，m)，7.58(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8Hz)。
實施例11反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用(E)-3-(3-氯)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸制備，收率72％。質(zhì)譜(API+)實測值448(MH+)。C27H3035ClN3O要求447。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.22(5H，m)，1.39(2H，m)，1.76(4H，m)，2.43(2H，m)，2.59(2H，m)，2.79(2H，m)，3.55(3H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.33(3H，m)，7.50(4H，m)，7.94(1H，d，J＝8Hz)。
實施例12反-2-(2-(1-(4-(4-肉啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例7類似的方法，用肉啉-4-甲酸代替6-氰基吲哚-2-甲酸制備。質(zhì)譜(API+)實測值440(MH+)。C27H29N5O要求439。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.50(5H，m)，1.50-1.70(2H，m)，1.85(2H，m)，2.25(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.08(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.80-8.00(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，9.28(1H，s)。
實施例13反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺按實施例3類似的方法，用(E)-3-(4-氟)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸制備，收率66％。質(zhì)譜(API+)實測值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.03-1.40(5H，m)，1.54(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.66(2H，s)，3.82(1H，m)，5.90-6.15(1H，m)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.97-7.17(3H，m)，7.35-7.61(5H，m)。
實施例14反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用(E)-3-(2，5-二氟)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺?；?苯丙烯酸制備，收率51％。質(zhì)譜(API-)實測值448(MH-)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ1.25(5H，m)，1.53(2H，m)，1.86(2H，m)，2.06(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.88(1H，m)，5.45(1H，d，J＝*Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.20(4H，m)，7.39(2H，m)，7.62(1H，d，J＝16Hz)。
實施例15反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-5-喹啉甲酰胺按實施例7類似的方法，用喹啉-5-甲酸代替6-氰基吲哚-2-甲酸制備，收率89％。質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR((CD3)2SO)δ1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.50(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.93(2H，m)，2.07(2H，m)，2.60(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.72(2H，s)，3.90(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.60-7.70(3H，m)，7.78(1H，d，J＝6Hz)，7.89(1H，t，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.61(1H，d，J＝8Hz)，8.69(1H，d，J＝8Hz)，9.05(1H，m)。
實施例16反-(E)-6-溴-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉制備，收率50％。質(zhì)譜(API+)實測值545(MH+)。C27H3379Br2N2O3S要求544。1H NMR(CDCl3)δ1.13(5H，m)，1.51(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.52(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.87(2H，m)，3.07(3H，s)，3.54(2H，s)，3.86(1H，m)，5.62(1H，d，J＝8Hz)，6.49(1H，d，J＝15Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，m)，7.63(3H，m)，7.90(1H，m)，8.10(1H，m)。
實施例17反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉制備，收率50％。質(zhì)譜(API+)實測值535(MH+)。C28H33F3N2O3S要求534。1H NMR(CDCl3)δ1.17(5H，m)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.06(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.07(3H，s)，3.65(2H，s)，3.86(1H，m)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝15Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，m)，7.63(3H，m)，7.90(1H，m)，8.09(1H，m)。
實施例18反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例3類似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉制備，收率50％。質(zhì)譜(API+)實測值551(MH+)。C28H33F3N2O4S要求550。1H NMR(CDCl3)δ1.15(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，m)，3.07(3H，s)，3.59(2H，s)，3.85(1H，m)，5.76(1H，d，J＝8Hz)，6.51(1H，d，J＝15Hz)，6.99(3H，m)，7.62(3H，m)，7.89(1H，m)，8.10(1H，m)。
實施例19反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-4-喹啉甲酰胺室溫下，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(4g，14.1mmol)、喹啉-4-甲酸(2.45g，14.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.71g，14.1mmol)、1-羥基苯并三唑(0.251g，1.86mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物攪拌3小時。再加入二氯甲烷(50ml)，繼續(xù)攪拌17小時。加入二氯甲烷(200ml)，將該混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)洗滌。將水層用二氯甲烷(2×250ml)提取。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(350ml)，用10-100％乙酸乙酯-己烷、再用1-5％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脫得到標題化合物(3.06g，49.4％)。為無色固體。樣品用乙酸乙酯-二氯甲烷重結(jié)晶，m.p.207-210℃。質(zhì)譜(API+)實測值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.07(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.38(3H，m)，7.60(1H，m)，7.76(1H，m)，8.12(1H，m)，8.19(1H，m)，8.90(1H，d，J＝4Hz)與實施例8b4的圖譜相比，該化合物的圖譜具有更詳盡的說明。
將該游離堿(1.54g，3.52mmol)的乙醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)溶液用甲磺酸(0.316g，3.3mmol)的乙醇(2ml)溶液處理，然后真空蒸發(fā)得到固體。取一等份(0.60g)用1％異丙醇水溶液重結(jié)晶得到反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉單甲磺酸鹽(0.16g)，為灰白色固體，m.p.255-259℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H，m)，1.25-1.45(3H，m)，1.69(2H，m)，1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.30(3H，s)，3.15(2H，m)，3.19-3.42(3H，m)，3.65-3.95(2H，m)，4.39(1H，m)，4.70(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，dt，J＝8,2Hz)，7.71-7.86(3H，m)，8.09(2H，m)，8.70(1H，d，J＝8Hz)，8.98(1H，d，J＝4Hz)，9.84(1H，br s)。
將該游離堿(1.84g，4.3mmol)的甲醇(40ml)和二氯甲烷(20ml)溶液用鹽酸(2M；2.15ml)處理，然后真空蒸發(fā)得到固體。經(jīng)乙醇(250ml)重結(jié)晶得到反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉單鹽酸鹽(0.86g)，為灰白色固體，m.p.216-219℃。實測值C，69.59；H，6.49；N，11.61；Cl，747。C28H30N4O.HCl.0.2H2O要求C，70.33；H，6.73；N，11.72；Cl，7.41％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.25(2H，m)，1.25-1.45(3H，m)，1.67-1.90(4H，m)，2.01(2H，m)，3.09(1H，m)，3.26(4H，m)，3.72(1H，m)，3.82(1H，m)，4.37(1H，m)，4.65(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝4Hz)，7.64-7.87(4H，m)，8.10(2H，m)，8.70(1H，d，J＝8Hz)，8.97(1H，d，J＝4Hz)，11.01(1H，br s)。
實施例20反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.1g，0.353mmol)、(E)-3-(2，4-二氟)苯丙烯酸(0.065g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.069g，0.353mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4ml)混合液處理得到標題化合物(0.131g，82％)，為無色固體。質(zhì)譜(API+)實測值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(5H，m)，1.51(2H，m)，1.80(2H，m)，2.04(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.88(1H，m)，5.48(1H，d，J＝8Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，6.86(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.42(3H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
實施例21反-2-(2-(1-(4-(3-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉
別名反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]環(huán)己基]-3-苯并呋喃甲酰胺按實施例1類似的方法，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.1g，0.353mmol)、苯并[b]呋喃-3-甲酸(0.052g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.067g，0.353mmol)、1-羥基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4.5ml)混合液處理得到標題化合物(0.076g，51％)，為無色固體。質(zhì)譜(API+)實測值428(MH+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.80(7H，m)，1.87(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝5.5Hz)，2.93(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65(2H，s)，4.00(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(4H，m)，7.50(1H，m)，7.87(1H，m)，8.09(1H，s)。
實施例22反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(7-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用吲哚-7-甲酸制備。質(zhì)譜(API+)實測值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.20(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.50(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5Hz)，2.90(2H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，s)，3.86(1H，m)，6.53(1H，t，J＝2Hz)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，t，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，11.19(1H，s)。
實施例23反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用8-氟-喹啉-4-甲酸(根據(jù)McKittrik等，J.Het Chem.，1990，27(7)，2151；和Senear等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，2695的方法制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H29N4OF要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.65(5H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，d，J＝4Hz)。
實施例24反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-溴)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用8-溴-喹啉-4-甲酸(根據(jù)Holt等，Proc.Roy.Soc.，1958，148，481；和Senear等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，2695的方法制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值519(MH+)。C28H29N4O81Br要求518。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.03(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.47(4H，m)，8.10(1H，dd，J＝8,2Hz)，8.20(1H，dd，J＝8,2Hz)，9.05(1H，d，J＝4Hz)。
實施例25反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氰基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用8-氰基-喹啉-4-甲酸(根據(jù)標準方法，用8-溴-喹啉-4-甲酸甲酯制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值464(MH+)。C29H29N5O要求463。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.05(1H，m)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(1H，h，J＝4Hz)，7.66(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.50(1H，dd，J＝8,1Hz)，9.06(1H，d，J＝4Hz)。
實施例26反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用8-氟-喹啉-5-甲酸(根據(jù)Bradford等，J.Chem.Soc.，1947，437的方法，用3-氨基-4-氟苯甲酸制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值457(MH+)。C28H29N4OF要求456。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.56(2H，m)，1.89(2H，m)，2.18(2H，m)，2.56(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.35(3H，m)，7.54(1H，m)，7.60(1H，m)，8.85(1H，d，J＝7Hz)，9.05(1H，m)。
實施例27反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氰基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用7-氰基-喹啉-4-甲酸(根據(jù)標準方法，用7-溴-喹啉-4-甲酸甲酯制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值464(MH+)。C29H29N5O要求463。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.20(2H，m)，1.20-1.40(3H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.50(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.80(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4Hz)，7.97(1H，dd，J＝9,2Hz)，8.27(1H，d，J＝9Hz)，8.67(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，d，J＝8Hz)，9.12(1H，d，J＝4Hz)。
實施例28反-2-(2-(1-(4-(3-(7-氟)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例21類似的方法，用7-氟-苯并[b]呋喃-3-甲酸(根據(jù)標準方法，用3-溴-7-氟-苯并[b]呋喃制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值446(MH+)。C27H28N3O2要求445。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.86(2H，m)，2.14(2H，m)，2.56(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.98(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，m)，7.30(1H，m)，7.40(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，s)。
實施例29反-2-(2-(1-(4-(3-(5-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉在30psi的CO氣體下，將反-2-(2-(1-(4-氨基)環(huán)己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.283g，1.0mmol)、3-溴-5-氰基-苯并[b]呋喃(0.212g，1.0mmol)[根據(jù)標準方法用5-溴-苯并[b]呋喃制備]、三正丁基胺(0.26ml)和溴化反-雙-三苯膦鈀(II)(0.04g)的二甲基乙酰胺(5ml)混合液加熱至100℃ 18小時。冷卻后，將該混合液在水和乙酸乙酯之間分配，將有機相干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析(硅膠，用30-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化得到標題化合物，為灰白色固體(0.085g，20％)。質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C28H28N4O2要求452。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.95(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，m)，7.35-7.65(4H，m)，8.40(1H，s)。
實施例30反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用3-甲氧基-喹啉-4-甲酸制備。質(zhì)譜(API+)實測值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ1.12-1.41(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，4.06(3H，s)，4.10(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)，7.57(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.04(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.80(1H，s)。
實施例31反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氯)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用8-氯-喹啉-5-甲酸(根據(jù)Bradford等，J.Chem.Soc.，1947，437的方法，用3-氨基-4-氯苯甲酸制備)制備。質(zhì)譜(API+)實測值473(MH+)。C28H29N4O35Cl要求472。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.58(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.00(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.75(1H，dd，J＝9,2Hz)，9.05(1H，m)。
實施例32反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例19類似的方法，用吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸[M.M.Robison，B.L.Robison，J.Am.Chem.Soc.1956，78，1247]制備，收率27％。質(zhì)譜(API-)實測值426(M-H)-。C26H29N5O要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-1.12(2H，m)，1.13-1.50(5H，m)，1.60-1.90(4H，m)，2.43(2H，m)，2.60(2H，m)，2.77(2H，m)，3.54(2H，s)，3.69(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8,5Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝3Hz)，8.18(1H，m)，8.37(1H，dd，J＝9，2Hz)，11.98(1H，br s)。
實施例33反-2-(2-(4-(3-(7-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉按實施例29類似的方法，用3-溴-7-氰基苯并[b]呋喃(0.318g，1.5mmol)[根據(jù)標準方法，用7-溴苯并[b]呋喃制備]制備，收率18％。質(zhì)譜(API+)實測值453(MH+)。C28H28N4O2要求452。1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.43(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.15(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.74(2H，m)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，3.96(1H，m)，5.90(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.52(3H，m)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9Hz)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其鹽
其中R1代表選自下列的取代基氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷基亞磺酰氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基亞磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基C1-4烷基、芳亞磺酰氨基、芳甲酰胺基、芳亞磺酰氨基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳?；?、芳?；鵆1-4烷基或芳基C1-4鏈烷酰基；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NCO(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自獨立代表氫原子或C1-4烷基，或R3R4形成C3-6氮雜環(huán)烷烴或C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)的一部分，p代表0或1-4的整數(shù)；或Ar3-Z，其中Ar3代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)，Z代表鍵、O、S或CH2；R2代表氫或C1-4烷基；q是1或2；A代表下式(a)、(b)或(c)的一個基團；
其中Ar代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)；或任選取代的雙環(huán)系統(tǒng)；Ar1和Ar2各自獨立代表任選取代的苯環(huán)或任選取代的5-或6-元芳雜環(huán)；和Y代表鍵、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1代表O、S、SO2或CO，m和n各自代表0或1，且m+n的和是0或1；條件是當(dāng)A代表式(a)基團時，與所述甲酰胺部分為鄰位的Ar中的任何取代基必須是氫或甲氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中q代表1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是式(a)基團，且Ar代表任選取代的吲哚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、肉啉基、喹啉基、苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是式(c)基團，且Ar代表任選取代的苯基。
5.根據(jù)以上任何一項權(quán)利要求的化合物，其中環(huán)Ar、Ar1或Ar2各自獨立由一或多個選自氫或鹵原子、氰基、甲氧基、亞甲二氧基、乙?；⒁阴０被?、甲磺?；⒓谆酋Ｑ趸?、甲氨基磺?；?、甲磺酰氨基或甲氨基羰基的取代基任選取代。
6.式(I)化合物或其鹽為反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；(E)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(6-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4，6-二甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亞甲二氧基)苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)-N-甲基-甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-硝基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙?；?苯基)苯甲?；?氨基環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-硝基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1H)-吡咯并[3，2-b]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(1-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫)苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基(thiophenyl))甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氯)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氨基)萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亞甲二氧基)苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙基磺?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氯)苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-(3，4-二甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-苯甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(吡咯并[3，2-c]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亞甲二氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲磺?；?苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(5-苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(3-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲硫基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-吲哚基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-5-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-5-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；(±)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲基亞磺?；?吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，6-二氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-亞甲二氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-二氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰氧基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(7-苯并[b]呋喃基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-萘基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲亞磺酰氨基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-苯并[b]呋喃基)丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-五氟乙基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-異喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氫-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氫-3-氧代)-4H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-8-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-8-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-7-氰基-6-甲基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙?；?苯基)苯甲酰基)氨基環(huán)己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-肉啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯丙烯?；?氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-溴-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯?；?氨基)-環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯酰基)氨基)-環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺?；?苯丙烯酰基)氨基)-環(huán)己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯丙烯酰基)氨基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(7-吲哚基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-溴)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氰基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氰基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-(7-氟)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-(5-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氯)喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；反-2-(2-(4-(3-(7-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
7.反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)環(huán)己基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的鹽，它是單鹽酸鹽或單甲磺酸鹽。
9.制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物
其中R1、R2和q定義同上，與式(III)化合物反應(yīng)A-COX式(III)其中A定義同上，X是鹵原子或活性酯的殘基；(b)在一氧化碳和催化劑存在下，通過使式(II)化合物與化合物A-Br或A-I或A-OSO2CF3反應(yīng)制備式(I)化合物；(c)通過使式(IV)化合物
其中A、R2和q定義同上，一個R1a代表基團W，其中W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或W是基團M，其選自硼衍生物或金屬功能基，并且當(dāng)q是2時，另一個R1a是R1；與化合物Ar3-W1反應(yīng)，其中當(dāng)W是基團M時，W1是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或者當(dāng)W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基時，W1是基團M，來制備式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是鍵；(d)通過使式(V)化合物
其中A、R2和q定義同上，一個R1b代表基團ZH，并且當(dāng)q是2時，另一個R1b代表R1；與用于引入基團Ar3的試劑進行反應(yīng)，來制備式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是O或S；(e)通過使式(VI)化合物
其中R1、R2、q、Ar1和W定義同上，與化合物Ar2-W1反應(yīng)，其中當(dāng)W是基團M時，W1是鹵原子或三氟甲磺酰氧基，或者當(dāng)W是鹵原子或三氟甲磺酰氧基時，W1是基團M，來制備式(I)化合物，其中Y是鍵；(f)一個式(I)化合物互變成另一不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2代表氫的化合物(I)的烷基化；(ii)一個R1由烷氧基(如甲氧基)轉(zhuǎn)化成羥基；或(iii)R1由羥基轉(zhuǎn)化成磺酰氧基，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y代表S的化合物轉(zhuǎn)化成其中Y代表SO2的化合物或(v)Y由CO轉(zhuǎn)化成CH2；(g)通過常用的方法分離式(I)化合物的順和反異構(gòu)體；并且其后任選形成式(I)的鹽。
10.藥用組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽以及生理上可接受的載體。
11.應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽制備治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體癥狀的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述多巴胺受體是多巴胺D3受體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中需要多巴胺拮抗劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的用途，其中所述癥狀是精神病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述精神病是精神分裂癥。
16.治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的癥狀的方法，其包括給予需要此治療的患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其鹽,其中:R
文檔編號A61K31/437GK1261350SQ98806643
公開日2000年7月26日 申請日期1998年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月3日
發(fā)明者C·L·布蘭克, C·N·約翰遜, G·斯特姆普 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司