專利名稱：：粉狀單薄片脂質(zhì)體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及穩(wěn)定的單薄片脂質(zhì)體粉狀組合物，其包含至少一個(gè)外部的脂相和水性極性的內(nèi)核，后者在常溫下可以膠凝，本發(fā)明還涉及制備它們的方法以及它們作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充方面和在藥物組合物(作用于血脂)方面的應(yīng)用。J.C.Hauton對(duì)那些懸浮于水性介質(zhì)中、含有低濃度膠凝物質(zhì)并具有內(nèi)部膠凝核的質(zhì)脂體進(jìn)行過描述，他將它們稱為L(zhǎng)ipogelosomes。特別地，他發(fā)展了制備這類質(zhì)脂體或Lipogelosomes的方法(歐洲專利0393049)，它們與常規(guī)質(zhì)脂體所不同的是被包圍的水相是以半固體凝膠形式存在，而不是以液體形式存在。其可以防止質(zhì)脂體發(fā)生碰撞時(shí)出現(xiàn)融合。這些Lipogelosomes完全是從天然物質(zhì)制備的，因此使不能耐受性風(fēng)險(xiǎn)降到了最低。特別地，上述提到的歐洲專利0393049中，在單薄片Lipogelosomes中，這些Lipogelosomes由雙層界面相組成，或者在多薄片Lipogelosomes中，由雙層界面相的復(fù)合體組成，它們以同心圓的方式疊加，并且具有膠凝化的被包圍內(nèi)部水性極性相，其中的膠凝物質(zhì)(它們可聚合或不可聚合)選自多糖類，多肽類或聚丙烯酰胺類；例如非聚合的膠凝物質(zhì)選自明膠，瓊脂糖或角叉菜膠，聚合的膠凝物質(zhì)選自聚丙烯酰胺膠。這些Lipogelosomes與用先有技術(shù)得到質(zhì)脂體相比，其穩(wěn)定性顯著增加，這主要是由于在發(fā)生顆粒碰撞時(shí)不引起顆粒之間的融合。然而，它們的缺點(diǎn)是以液體的形式存在，這對(duì)于制備固體制劑來說是不合適的，因?yàn)楹笳吒菀變?chǔ)存和給藥。本申請(qǐng)人一方面通過選擇外部脂相的脂類，另一方面通過選擇膠凝劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以制備得到穩(wěn)定的粉末狀Lipogelosomes，作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和欲經(jīng)口服途徑給藥的藥物來說，其具有特別優(yōu)良的性質(zhì)，上述藥物可以用于預(yù)防高脂血(高膽甾醇血或高甘油三酯血)；這是由于這些穩(wěn)定的粉末狀Lipogelosomes既可以通過口服途徑直接給藥，也可以在使用時(shí)方便地溶于水相中。正如所有的工業(yè)化國(guó)家一樣，在法國(guó)心血管疾病是構(gòu)成死亡率和發(fā)病率的主要原因，并代表著一種實(shí)實(shí)在在的財(cái)政負(fù)擔(dān)(1992年，用去30,000,000,000法郎)。這個(gè)數(shù)字警告人們?cè)谒械乃劳鲋?，?6.4％的死亡是由于心血管疾病引起的，其中包括20％由心臟病引起的死亡和12％由中風(fēng)引起的死亡。為了便于比較，下面給出了由于各種癌癥和突然死亡(包括意外死亡和自愿死亡)導(dǎo)致的死亡率，它們分別為24.2％和9.4％。在西方國(guó)家居民中如此高的心血管和心臟病發(fā)病率使得動(dòng)脈粥樣硬化成為健康領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)主要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)罪魁禍?zhǔn)?。因此需要一個(gè)長(zhǎng)期的預(yù)防措施。借助低脂飲食方案(其可以結(jié)合或不結(jié)合藥物)有可能降低高膽甾醇血。一種廣泛用于高危人群(具有很高膽甾醇血水平)的方法是用消膽胺螯合腸道中的膽汁鹽，研究表明用這種合成樹脂進(jìn)行慢性治療可以降低心臟病的發(fā)病率(BMRifkind，Atherosclerosisreviews，1987，18，59-70)。然而很難想象用這種產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)的長(zhǎng)期預(yù)防，因?yàn)槠浼炔蝗菀撞僮?，又顯示出患者非常難于接受的副作用。盡管采用嚴(yán)格的低脂飲食方案對(duì)于治療動(dòng)脈粥樣硬化來說似乎是一個(gè)最有效的方法，但經(jīng)驗(yàn)表明這幾乎是不可能的，因?yàn)闋奚改c道的良好感覺對(duì)于生活質(zhì)量必將產(chǎn)生影響，進(jìn)一步來說，其很難在發(fā)達(dá)國(guó)家現(xiàn)代社會(huì)的日常活動(dòng)中得到應(yīng)用。利用其它可以降低脂肪的制劑進(jìn)行了一些嘗試，它們作用于內(nèi)部環(huán)境，例如HMGCoA還原酶抑制劑，其可以降低內(nèi)源性膽甾醇的合成，并可以提高用于致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白肝性受體的數(shù)量，因此降低了它們?cè)谘獫{中的濃度(BMBrown等人，Atherosclerosisreviews，1987，18，85-93)。然而，當(dāng)將藥物預(yù)防措施應(yīng)用于具有血脂蛋白譜(其處于所謂的“正?！苯缦迌?nèi))但顯然很健康的對(duì)象時(shí)，由于其具有的副作用，就會(huì)產(chǎn)生問題?？梢杂糜谌巳核降膭?dòng)脈粥樣硬化長(zhǎng)期預(yù)防的產(chǎn)品必須容易獲得、長(zhǎng)期有效、容易操作，并且具有最小的不需要的副作用。因此，顯著的飲食措施應(yīng)該用腸道水平的作用進(jìn)行補(bǔ)充，其目的是降低甘油三酯脂解成為游離脂肪酸和甘油單酯的程度，并降低膠束相的產(chǎn)量，因?yàn)樗鼈兒湍戠薮加纱吮晃?。飲食中的甘油三酯的水解在胃中開始進(jìn)行(舌下和胃中的脂酶)，并在十二指腸(胰腺中的脂酶)中繼續(xù)，然后以乳劑的形式在腸道的近端進(jìn)行有機(jī)化。主要由飲食和膽汁中磷脂組成(GNalbone等人，Lipids，1974，9，765-770)的上述乳劑的單層界面相與脂解的產(chǎn)物(甘油單酯和游離脂肪酸)以及膽汁鹽成分相混合。除非去污劑分子(膽汁鹽，離子化的脂肪酸和溶磷脂)的濃度達(dá)到某一個(gè)閾值(臨界膠束濃度)，否則腸道界面相無法分離成膠束相。為了有效地抑制甘油三酯的腸道脂解并降低或甚至抑制膠束相(脂解產(chǎn)物在此吸收)的形成，J.C.Hauton已發(fā)現(xiàn)(Cab.Nutr.Diet.，1990，25，2，87-91)，以下條件是必須的-通過使部分來自于脂類乳劑顆粒界面相中的消化脂酶與競(jìng)爭(zhēng)性的界面相進(jìn)行結(jié)合，使之進(jìn)行轉(zhuǎn)化；且-將足夠量的膽汁鹽轉(zhuǎn)化到所述的競(jìng)爭(zhēng)性界面相上，以使它們的濃度降低到給出的閾值之下，從而可以防止膠束相的產(chǎn)生。因此需要解決的問題在于得到無毒的競(jìng)爭(zhēng)性界面相，其應(yīng)具有最大的表面積，同時(shí)具有盡可能小的體積，并且其可在消化期間進(jìn)入近端腸道。最合適的結(jié)構(gòu)便是小的單薄片脂質(zhì)體。從工業(yè)生產(chǎn)以及操作和儲(chǔ)存方便的角度進(jìn)行考慮，這種脂類質(zhì)體應(yīng)該是穩(wěn)定的。本發(fā)明中的粉末狀穩(wěn)定脂質(zhì)體組合物給上述問題提供了一種有效的解決辦法，一方面是由于其具有膠凝化的內(nèi)部水性核，另一方面是由于這樣一個(gè)事實(shí)它們可以粉末形式存在，既可以直接口服給藥，也可以在使用時(shí)再溶于水相中進(jìn)行給藥。結(jié)果，申請(qǐng)者為自己確立了一個(gè)目標(biāo)，即提供穩(wěn)定的粉末狀的，以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的組合物，其比其它用先有技術(shù)得到的組合物更能滿足實(shí)際需要，除了具有顯著改進(jìn)的穩(wěn)定性之外，它可以有效地預(yù)防和治療高脂血癥。本發(fā)明涉及欲進(jìn)行口服給藥的粉末組合物，其特征為-其基本由單薄片脂質(zhì)體組成，該脂質(zhì)體包含外部脂相，其由第4脂類肪(磷脂)組成，不包括第3類物質(zhì)(膽甾醇，非離子化的長(zhǎng)鏈脂肪酸)和第5類物質(zhì)(膽汁鹽和梭鏈孢酸)，以及內(nèi)部的水性核，其形成了溫度可逆的水性凝膠，并發(fā)散到達(dá)外部的脂相，其內(nèi)部的水性核基本由至少兩種不同的非可聚合膠凝劑G1和G2組成的混合物M組成，上述凝膠-溶膠相的轉(zhuǎn)換點(diǎn)高于或等于37℃，其中G1為膠凝劑，選自明膠和角叉菜膠，例如kappa-角叉菜膠，并且G2為角叉菜膠(其性質(zhì)與為G1選擇的角叉菜膠不同，例如iota-角叉菜膠)和纖維素(例如羥丙基纖維素)，上述脂質(zhì)體的直徑在20nm至1mm之間，優(yōu)選的是50nm至500nm；且-其以顆粒單位形式存在，顆粒單位的平均直徑在10mm至1000mm之間，其由一或多個(gè)所述的脂質(zhì)體、糊精或它們的混合物組成，脂質(zhì)體被選自脫水的溫度可逆的水性凝膠的基質(zhì)所包圍，上述的水性凝膠與所述的內(nèi)核中的水性凝膠是一致的，平均來說，每克粉末中含有1016至1018個(gè)脂質(zhì)體。在預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖中，在實(shí)施較不嚴(yán)格(因而也更容易被接受)的低脂飲食制度(醫(yī)生為接受治療的失調(diào)患者所設(shè)計(jì)的方案)時(shí)，使用這類粉末狀脂質(zhì)體組合物被證明是很有效的。令人驚奇的是，這些粉狀組合物保留了Lipogelosomes所有的特性，并且在一定的時(shí)間內(nèi)，無論是以粉末形式，還是將它們置于懸浮液中，其都可以保持穩(wěn)定，這是因?yàn)槠浔３至酥愋再|(zhì)(沒有降解產(chǎn)物)的完整性，同時(shí)保持了膠凝劑，特別是G1和G2混合物(粘度、膠強(qiáng)度以及斷裂強(qiáng)度(breakingforce)、分子量)性質(zhì)的完整性。因此它們含有穩(wěn)定的粉狀Lipogelosomes。膠凝劑G1和G2在粘度、分子量和凝膠-溶膠相轉(zhuǎn)換點(diǎn)(即熔點(diǎn))等方面有所不同。對(duì)于膠凝劑G1來說，該溫度低于或等于45℃，而對(duì)于膠凝劑G2來說，該溫度高于或等于45℃。上述定義的含有至少兩種膠凝劑G1和G2的混合物M顯示出織構(gòu)(texturometric)性質(zhì)(膠強(qiáng)度和斷裂強(qiáng)度)，從所得到的脂質(zhì)體穩(wěn)定性角度出發(fā)，這是很非?？扇〉?。于是在5℃時(shí)，含有至少兩種膠凝劑G1和G2的混合物M優(yōu)先地顯示出70-100％，優(yōu)選的是81-89％的松弛特性，以及1000-1600g，優(yōu)選的是1109-1503g的斷裂強(qiáng)度。按照所述組合物的優(yōu)選實(shí)施方案，所述的脂質(zhì)體水性內(nèi)核還含有至少一種配糖特性穩(wěn)定劑和/或用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑和/或至少一種表面活性劑。優(yōu)選地，所述的粉末組合物包含25-75％(m/m)的第4脂類肪，5-45％(m/m)的膠凝劑，0-70％(m/m)的配糖特性穩(wěn)定劑，0-15％(m/m)用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑，0-20％(m/m)的表面活性劑以及0-15％(m/m)的糊精(主要是麥芽糖糊精和環(huán)糊精)，優(yōu)選的是8-12％。根據(jù)本發(fā)明，所述Lipogelosomes內(nèi)部水相含有一種膠凝劑成分，所述Lipogelosomes的外部脂層被另一種膠凝劑成分構(gòu)成的基質(zhì)所包圍。根據(jù)所述粉末組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其包含70-95％的膠凝劑G1以及5-30％膠凝劑G2。根據(jù)本發(fā)明所述粉末組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，配糖特性穩(wěn)定劑為蔗糖、海藻糖以及其它保護(hù)劑。根據(jù)本發(fā)明所述粉末組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，構(gòu)成所述脂質(zhì)體外部脂相的脂類優(yōu)選地包含20-25％的磷脂酰膽堿，10-18％磷脂酰乙醇胺以及9-15％磷脂酰肌醇。所述的磷脂主要是從含有高含量磷脂的大豆蛋白中獲得的。作為另一種選擇，磷脂由純化的磷脂構(gòu)成，它們或單獨(dú)存在，或以混合物的形式存在，優(yōu)選地，其比例與上述定義中的相同。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明中的粉狀組合物的方法，在該組合物中，顆粒單位的外部基質(zhì)包含溫度可逆的水性膠狀成分，其包括下列步驟(1)通過以下步驟，在水相中制備具有膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)，(a)在高于所述膠凝劑的凝膠-溶膠相的轉(zhuǎn)換溫度下，將所述的膠凝劑在慢慢攪拌下溶于水溶液中，可以制備得到至少一種合適的膠凝劑，特別地，可以得到膠凝劑G1和G2的混合物M。(b)混合物在慢慢攪拌下，于5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選的是在真空條件下，將脂類混入(a)中得到的溶液，其形成乳劑，且(c)優(yōu)選的是在真空條件下迅速地?cái)嚢?b)中得到的乳劑，從而得到具有以水相形式存在(其中含有所述的膠凝劑)的膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)，并且(2)使得到的分散體進(jìn)行適合的直接干燥，得到粉末狀的產(chǎn)品。根據(jù)所述方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，干燥是在通過霧化作用、凝聚作用、薄膜或顆粒化作用來進(jìn)行的。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明中的粉狀組合物的方法，在該組合物中，顆粒單位的外部基質(zhì)包含溫度可逆的水性膠狀成分和/或糊精，其特征在于包括下列步驟(1)通過以下步驟，在水相中制備具有膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)，(a)在高于所述膠凝劑的凝膠-溶液相的轉(zhuǎn)換溫度下，將所述的膠凝劑在慢慢攪拌下溶于水溶液中，可以制備得到至少一種合適的膠凝劑溶液，特別地，可以得到膠凝劑G1和G2的混合物M溶液。(b)混合物在慢慢攪拌下，于5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選的是在真空條件下，將脂類混入(a)中得到的溶液，形成乳劑，且(c)優(yōu)選的是在真空條件下迅速地?cái)嚢?b)中得到的乳劑，從而得到所述的具有以水相形式存在(其中含有所述的膠凝劑)的膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)，(2)至少部分地除去含有所述膠凝劑的水性液體相，其中分散有所述的脂質(zhì)體，(3)加入至少一種合適的糊精，并且(4)使(3)中得到的產(chǎn)品進(jìn)行霧化，得到粉末狀的產(chǎn)品。根據(jù)所述方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少部分地除去含有所述膠凝劑的水性液體相的步驟(2)通過稀釋和/或過濾作用來進(jìn)行。與本發(fā)明的制備方法一致，步驟(a)中的水溶液包含有用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑(例如0.9％NaCl)和/或配糖特性穩(wěn)定劑和/或表面活性劑。令人驚奇的是，這些方法使得我們有可能在一個(gè)單一步驟的過程中，獲得具有膠凝內(nèi)相的穩(wěn)定脂質(zhì)體(Lipogelosomes)的粉末組合物，上述單一步驟由一個(gè)低速率的水相成分的相成熟(成熟意義上的)和一個(gè)隨后的快速相分散(Lipogelosomes的形成)組成，其包含在此過程中在水相獲得一個(gè)Lipogelosomes的穩(wěn)定分散體，該分散體具有均勻的形態(tài)學(xué)，并適合進(jìn)行干燥步驟；更具體地，所述的具有膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體顯示出下列形態(tài)學(xué)·具有直徑為20nm至1mm的囊性結(jié)構(gòu)，優(yōu)選是為70-200nm，·陰性染色顯微鏡觀察，冷斷裂，冷轉(zhuǎn)移以及原子作用力的顯微鏡檢查具有磷脂雙層特征性外觀的囊泡或囊泡聚集；陰性染色使得我們有可能觀察到包圍著外部磷脂層的膠凝劑混合物M的或多或少的顯著存在?！ぞ哂?0-55％，優(yōu)選的是30-50％膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體的多分散性。這一方法用于工業(yè)規(guī)模，具有再現(xiàn)性好和適應(yīng)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。其進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是比起先有技術(shù)來說，更容易進(jìn)行實(shí)施，正如歐洲專利0393049中所描述的，在先有技術(shù)中，需要進(jìn)行超聲、擠壓或去除去污劑等步驟。根據(jù)所述方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟(b)優(yōu)選的是在小于200s-1的切變速率下進(jìn)行的；作為一種通用的規(guī)則，切變速率可用下列比例得到攪拌單位的速率/反應(yīng)器內(nèi)壁到攪拌葉片末端的距離(也稱為“空氣缺口”)。本發(fā)明還涉及適合于調(diào)節(jié)膽甾醇血和甘油三酯血的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，其特征是包含上述定義的粉末組合物，它可與或不與合適的賦形劑相結(jié)合。本發(fā)明還涉及欲進(jìn)行口服給藥的藥物組合物，其包含本發(fā)明粉末組合物以及至少一種合適的載體；這些組合物特別適合于調(diào)節(jié)膽甾醇血和甘油三酯血，或作為治療(其中應(yīng)用了一或多種可以帶來轉(zhuǎn)氨酶或其它毒性源增加的活性成分)的輔助劑；這是因?yàn)楸景l(fā)明中穩(wěn)定的脂質(zhì)體的粉末組合物在限制肝中GOT和GPT水平增加方面具有顯著的作用。無論是營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑還是藥物組合物均可以以固體形式(膠囊，片劑或可溶于水中的粉末)或液體形式(可以再溶于水溶液的本發(fā)明粉末組合物)存在。這些形式適合于口服給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明中的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥物組合物欲以單位劑量的方式進(jìn)行給予，其與構(gòu)成本發(fā)明Lipogelosomes的磷脂的單位劑量一致，一般為0.01-0.07g/kg，日劑量為0.03-0.2g構(gòu)成本發(fā)明Lipogelosomes的磷脂/kg體重，并可以2或3個(gè)亞劑量給藥。除了上述以外，本發(fā)明還包括下面所述的及實(shí)施本發(fā)明方法的實(shí)施例及附圖的其它描述，其中-圖1顯示了放射標(biāo)記的脂類的分布(以百分比表示)(FA脂肪酸；MG單甘油酯；DG二甘油酯；TG三甘油酯)，它們存在于大鼠的胃容物中，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死。-圖2顯示了發(fā)現(xiàn)于腸腔的放射標(biāo)記的脂類與從大鼠胃中排除的脂含量相比(單位為dpm)的百分比，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死(int.seg.的含義是腸道部分)。-圖3顯示了放射標(biāo)記的脂類的分布(以百分比表示)(FA脂肪酸；MG單甘油酯；DG二甘油酯；TG三甘油酯)，它們存在于大鼠的腸腔中，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死(int.seg.的含義是腸道部分)。-圖4顯示了發(fā)現(xiàn)于腸道粘膜的放射標(biāo)記的脂類與從大鼠胃中排除的脂含量相比(單位為dpm)的百分比，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死(int.muc.的含義是粘膜部分)。-圖5顯示了發(fā)現(xiàn)于血漿中的放射標(biāo)記的脂類與從大鼠胃中排除的脂含量相比(單位為dpm)的百分比，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死。-圖6顯示了發(fā)現(xiàn)于肝中的放射標(biāo)記的脂類與從大鼠胃中排除的脂含量相比(單位為dpm)的百分比，這些大鼠在消化2小時(shí)后處死。-圖7顯示了發(fā)現(xiàn)于大鼠盲腸和糞便中的放射標(biāo)記的脂含量(單位為dpm)的百分比，這些大鼠在消化24小時(shí)后處死。當(dāng)然應(yīng)該明白，所給出的這些實(shí)施例僅僅是為了說明本發(fā)明的主要內(nèi)容，在任何意義上不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施1膠凝劑G1和G2混合物的結(jié)構(gòu)測(cè)量a)材料和方法測(cè)量在RheoTA-XT2i裝置上進(jìn)行，此研究主要注重于在斷裂和松弛實(shí)驗(yàn)過程中，構(gòu)成明膠和iota-及kappa角叉菜膠混合物的凝膠的行為?！悠返臐舛热苡?mMNa2HPO4和0.9或2％NaCl介質(zhì)中的7.5％(w/v)明膠/iota-/kappa角叉菜膠(80/17.5/2.5)的混合物。·制備膠凝劑的溶液將氯化鈉溶于用葉輪和回旋式構(gòu)件固定的混合器中，其中含有純凈水?；旌?5分鐘(10轉(zhuǎn)/分鐘)；使混合器的溫度上升至75℃(以10轉(zhuǎn)/分鐘攪拌45分鐘)；在75℃下將膠凝劑(明膠和iota-及kappa角叉菜膠)加入混合器中；將攪拌葉輪的轉(zhuǎn)速調(diào)至1500轉(zhuǎn)/分鐘；此溶解過程大約持續(xù)30分鐘；當(dāng)溶液澄清并且懸浮液中不含有任何顆粒物質(zhì)時(shí)，溶解完畢?！悠返闹苽錇榱诉M(jìn)行松弛實(shí)驗(yàn)，將45ml的凝膠投入處于加熱狀態(tài)的外直徑為92±2mm平底Petri皿中。為了進(jìn)行斷裂實(shí)驗(yàn)，將30ml的凝膠投入處于加熱狀態(tài)的外直徑為50±2mm結(jié)晶皿中。當(dāng)將溫度冷卻至低于或等于37℃時(shí)，得到凝膠。在上述研究和實(shí)驗(yàn)溫度下，與凝膠的最大水合一致的凝膠形成時(shí)間為2.5天?！げ僮鳁l件為了進(jìn)行松弛實(shí)驗(yàn)，在給定的時(shí)間內(nèi)對(duì)凝膠施加壓縮力。所應(yīng)用的移動(dòng)元件是一個(gè)直徑為25mm的鋁筒，其具有1.0mm/s、0.5mm/s的前速度以及10.0mm/s的后速度。30秒內(nèi)移動(dòng)元件的位移為1.0mm。為了進(jìn)行斷裂實(shí)驗(yàn)，所應(yīng)用的移動(dòng)元件是一個(gè)直徑為10mm的硬橡膠筒，其具有1.0mm/s的前速度、速度及后速度。移動(dòng)元件的位移為12mm。b)5℃下采用0.9％的NaCl進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果松弛(％)最小值81±2.2最大值81±0.8斷裂力(g)最小值1109±25最大值1503±35c)溫度及不同濃度氯化鈉的影響作用的結(jié)果操作條件與a)中所述的一致，除了松弛實(shí)驗(yàn)中移動(dòng)元件的位移有所不同(位移等于凝膠總厚度的20％)松弛(％)5℃下0.9％NaCl89±0.82％NaCl90±0.225℃下0.9％NaCl32±3.92％NaCl38±4.437℃下0.9％NaCl36±3.72％NaCl40±4.9斷裂力(g)5℃下0.9％NaCl1413±662％NaCl1114±14325℃下0.9％NaCl211±2.72％NaCl173±1.537℃下0.9％NaCl25.7±2.42％NaCl45.7±3.9實(shí)施例2制備本發(fā)明(LGS)粉末組合物(其具有由脫水膠凝劑組成的外部基質(zhì))的方法1)制備具有膠凝內(nèi)相的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)-成分大豆卵磷脂11.915kg(7.943％)明膠B1507.149kg(4.766％)Iota-角叉菜膠1.565kg(1.043％)kappa-角叉菜膠0.222kg(0.148％)蔗糖8.936kg(5.957％)氯化鈉1.073kg(0.715％)純凈水119.15(79.43％)總內(nèi)容物150.01kg(100％)a)制備膠凝劑溶液此過程與實(shí)施例1相同。通過取樣對(duì)溶液的性質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證，然后加入糖苷穩(wěn)定劑(蔗糖)。b)將磷脂混入a)中得到的溶液中向混合器中加入大豆卵磷脂，該混合器的回旋式構(gòu)件的轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，葉輪的轉(zhuǎn)速為1500轉(zhuǎn)/分鐘，此過程于真空條件下進(jìn)行5小時(shí)(乳劑形成)。-最終的分散體可以通過提高回旋式構(gòu)件(25轉(zhuǎn)/分鐘)和葉輪(2500轉(zhuǎn)/分鐘)的轉(zhuǎn)速來獲得，時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)以是否能夠獲得小于40％的多分散性來決定。上述過程生成了在水溶液中的Lipogelosomes分散體。對(duì)在分散過程結(jié)束時(shí)分離出來的樣品進(jìn)行研究顯示，囊性結(jié)構(gòu)的直徑為120±30nm。陰性染色顯微鏡觀察，冷斷裂，冷轉(zhuǎn)移以及原子作用力的顯微鏡檢查具有磷脂雙層特征性外觀的囊泡或囊泡聚集；陰性染色使得我們有可能觀察到外部膠凝劑的存在，根據(jù)所選擇的制備和/或分離方法，其或較顯著或較不顯著。2)生成的分散體的干燥在真空下(50-100mbar)，將生成的Lipogelosomes分散體的水溶液轉(zhuǎn)移到干燥器中，保持大約4小時(shí)。此過程生成了相對(duì)均一的粉末，其具有非常淺的稻草黃色，并含有直徑為0.1-1mm的細(xì)顆粒。也可以使用其它干燥方法。在電子顯微鏡下，可以觀察到由于脫水作用，脂性的囊泡本身處于收縮狀態(tài)。另外，還可以觀察到，在液體狀態(tài)下LGSs通常聚集在一個(gè)均一的膠凝基質(zhì)內(nèi)部。在有許多分離的囊性結(jié)構(gòu)的環(huán)境下，干燥步驟將此膠凝的基質(zhì)轉(zhuǎn)化成為膠凝劑的干燥絲狀體，無論是在聚集物的表面，還是在分離的囊性結(jié)構(gòu)表面申請(qǐng)人認(rèn)為形態(tài)學(xué)上的不同可能是在于，與濕LGS形式相比，干燥結(jié)構(gòu)的LGS在脂類的代謝行為上有所差異。另一種干燥方法如下進(jìn)行將Lipogelosomes分散體的水溶液直接分布到旋轉(zhuǎn)鼓干燥器上(鼓的溫度為120-150℃，旋轉(zhuǎn)速度為3-6轉(zhuǎn)/分鐘)。然后使生成的“薄片”進(jìn)行研磨，并用合適的濾柵進(jìn)行校準(zhǔn)。由此生成了Lipogelosomes粉末(下文中又稱為L(zhǎng)GS)，其具有上述所定義的特性。實(shí)施例3制備本發(fā)明(LGS)粉末組合物(其具有麥芽糖糊精組成的外部基質(zhì))的方法1)制備具有膠凝內(nèi)相的脂質(zhì)體分散體(Lipogelosomes)-成分大豆卵磷脂11.915kg(7.943％)明膠B1507.149kg(4.766％)Iota-角叉菜膠1.565kg(1.043％)kappa-角叉菜膠0.222kg(0.148％)蔗糖8.936kg(5.957％)氯化鈉1.073kg(0.715％)純凈水119.15(79.43％)總內(nèi)容物150.01kg(100％)a)制備膠凝劑溶液此過程與實(shí)施例2相同。b)將磷脂混入a)中得到的溶液中向混合器中加入大豆卵磷脂，其中的回旋式構(gòu)件的轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，葉輪的轉(zhuǎn)速為1500轉(zhuǎn)/分鐘，此過程于真空條件下進(jìn)行5小時(shí)(乳劑形成)。-最終的分散體可以通過提高回旋式構(gòu)件(25轉(zhuǎn)/分鐘)和葉輪(2500轉(zhuǎn)/分鐘)的轉(zhuǎn)速來獲得，時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)以是否能夠獲得小于40％的多分散性來決定。上述過程生成了在水溶液中的Lipogelosomes分散體。對(duì)在分散過程結(jié)束時(shí)分離出來的樣品進(jìn)行研究顯示，囊性結(jié)構(gòu)的直徑為120±30nm。陰性染色顯微鏡觀察，冷斷裂，冷轉(zhuǎn)移以及原子作用力的顯微鏡檢查具有磷脂雙層特征性外觀的囊泡或囊泡聚集；陰性染色使得我們有可能觀察到外部膠凝劑的存在，根據(jù)所選擇的制備和/或分離方法，其或較顯著或較不顯著。2)用0.9％的NaCl溶液將在外部膠凝介質(zhì)中的LGS分散體稀釋至1/10。然后在37℃下，經(jīng)過300kDa或500kDa的濾器過濾(來自于PALFILTRON的“開放通道”切向過濾系統(tǒng))。濃縮LGS后，得到一個(gè)分散體，它的干燥物質(zhì)的含量為37-50％(m/v)。向其中加入相當(dāng)于4-6％(m/m)的麥芽糖糊精。在麥芽糖糊精溶解并且混合物均勻后，進(jìn)行霧化(例如使用NIRO指示霧化器)。由此生成了顆粒單位，其外部基質(zhì)包含麥芽糖糊精，它的組分大致如下濃縮至44.6％干燥物質(zhì)的LGS1500g麥芽糖糊精80g總LGS霧化理論值830g獲得的量760g(產(chǎn)率84％)霧化過程在下列條件下進(jìn)行空氣內(nèi)流溫度180-200℃，空氣外流溫度80-90℃，壓力為葉輪所能承受的最大壓力大約為4bars將要進(jìn)行霧化的溶液的出口溫度20-45℃。實(shí)施例4在大鼠體內(nèi)，于膳食后攝取實(shí)施例2中粉末組合物對(duì)于飲食中脂類在腸道吸收的影響本實(shí)驗(yàn)在具有正常脂血的大鼠身上并于其進(jìn)食后進(jìn)行。采用正常脂血的大鼠是為了在不受病原狀態(tài)導(dǎo)致的代謝失調(diào)的任何影響下研究Lipogelosomes的真實(shí)效果。采取進(jìn)食后是為了進(jìn)行機(jī)制研究，提供Lipogelosomes在消化過程中某一給定時(shí)間下的作用“照片”。材料和方法動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)方案*動(dòng)物尊重法國(guó)(No.87-848，1987年10月19日)和歐洲(No.86-609，1986年11月24日)官方有關(guān)保護(hù)和使用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的規(guī)定。所用的動(dòng)物為雄性Wistar大鼠(Iffa-Credo，1’Arbresle，法國(guó))，體重為300g。在為期10天的實(shí)驗(yàn)期間，將其置于有空調(diào)房間的籠子中(溫度為21℃，濕度為50％)，并制造出12h-12h的光亮-黑暗周期；任意給予水和飼料。在實(shí)驗(yàn)開始前48小時(shí)，將這些大鼠置于固定的籠子中，并給予50g葡萄糖/l的飲食方案。在實(shí)驗(yàn)開始前24小時(shí)，任意向它們提供僅有水的饑餓飲食方案，以避免食糞現(xiàn)象出現(xiàn)。以這種方式，使得大鼠的胃在用插管法給予實(shí)驗(yàn)食物之前不含有任何食物。以隨機(jī)的方式將動(dòng)物分成6組兩個(gè)對(duì)照組(C)，兩個(gè)“Lipogelosomes”組(LGS)以及兩個(gè)“成分”組(I)，它們或在消化后2小時(shí)或在消化后24小時(shí)被處死。由于實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制因素，大鼠的數(shù)量隨實(shí)驗(yàn)組的變化而變化。*實(shí)驗(yàn)飲食每一種實(shí)驗(yàn)飲食由脂類乳劑組成，在使用時(shí)，向其中加入Lipogelosomes(LGS組)，Lipogelosomes成分(I組)或氯化鈉(C組)。*脂類乳劑將含有三油酸甘油酯，膽甾醇和大豆卵磷脂(表I)的522.5mg的混合物加到氯化鈉、蔗糖和白蛋白的水溶液中。通過磁力攪拌和超聲使該制劑乳化。每周更新。每天用顆粒計(jì)(Capa700，Horiba，Kyoto，Japan)檢查此乳劑中顆粒的直徑。每天所觀察到的結(jié)果之間沒有差異，平均直徑為2.97μm。在每餐食物中。C14-三油酸甘油酯和H3-膽甾醇的具體放射活性分別為68.45kBq/mmol以及4.27kBq/mmol。-Lipogelosomes將實(shí)施例2中的粉末組合物溶于水中，得到濃度為39.47mg/ml的磷脂；經(jīng)顆粒計(jì)和電子顯微鏡檢查的所得到的懸浮Lipogelosomes的直徑是穩(wěn)定的，大約為164.9nm(平均值)。-Lipogelosomes的成分采用如實(shí)施例2中所指定的構(gòu)成Lipogelosomes的起始物質(zhì)。分別制備磷脂和膠凝混合物。-給予實(shí)驗(yàn)食物在LGS組和I組中，使用時(shí)將2.2ml的Lipogelosomes制劑或其成分與1.5ml的脂類乳劑在注射器中進(jìn)行混合。在C組中，則是將等量的氯化鈉加到脂類乳劑中。在所有實(shí)驗(yàn)組中，總攝入飲食中的三甘油酯/磷脂的比例為40，該比例與在人類飲食中所觀察到的比例一致。然而為了考慮這一點(diǎn)，結(jié)果降低了接受LGS或I治療的動(dòng)物其實(shí)驗(yàn)食物中脂類的貢獻(xiàn)。使用胃探針，采用聚乙烯導(dǎo)管對(duì)大鼠進(jìn)行插管。在導(dǎo)入乳劑之前，棄去等量的兩份，以使能夠準(zhǔn)確定量大鼠攝入的放射標(biāo)記物。表I實(shí)驗(yàn)食物組分*蒸餾水(mg)1500.00氯化鈉(mg)13.50蔗糖(mg)800.00牛血清白蛋白200.00Lipogelosomes/成分中的卵磷脂87.50(+或-)(mg)脂類混合物522.50三油酸甘油酯(mg)500.00C14-三油酸甘油酯(kBq)37.00膽甾醇(mg)10.00H3-膽甾醇(kBq)111.00大豆卵磷脂(mg)12.50*牛血清白蛋白(缺乏脂肪酸)Calbiochem，SanDiego，CA.三油酸甘油酯(99％)Serva。Heidelberg，F(xiàn)RG。C14-三油酸甘油酯(純度為98.3％)，4.1Gbq/mmolNEN研究產(chǎn)品，DupontdeNemours.Paris，F(xiàn)rance。膽甾醇(純度為99％)，814Gbq/mmolNEN研究產(chǎn)品，DupontdeNemours.大豆卵磷脂(純度為90％)Frangis，St-Maur，F(xiàn)rance.樣品采集血消化2或24小時(shí)后，用氯胺酮/丙谷胺(60mg/kg/7.5mg/kg)的混合物使大鼠麻醉，然后通過放血將其處死。通過對(duì)腹主動(dòng)脈進(jìn)行穿刺取血，將大約10ml的血收集在含有EDTA的試管中，以防止它們凝固。下列表II中例舉了一些條件，在這些條件下進(jìn)行不同的采樣。表II*TCL分離不同脂類的薄層層析**org有機(jī)的在2小時(shí)的消化情況下，直接放射活性的測(cè)量結(jié)果用除了胃幽門之外所發(fā)現(xiàn)的放射活性的百分比來表示，目的是為了降低胃排空的影響，因其在同一個(gè)組內(nèi)亦可以有變化。對(duì)于24小時(shí)消化的處死的大鼠來說則不需要這樣，因?yàn)閷?duì)于所有的大鼠來說排空已達(dá)99.9％。結(jié)果用dpm來表示。結(jié)果1)Lipogelosomes對(duì)于胃中脂類脂解的影響正如先前在動(dòng)物和人類身上所觀察到的的，飲食中的脂類在大鼠胃中部分地發(fā)生水解。消化2小時(shí)后，盡管LGS組大鼠(胃容物)的量稍低，但C、I和LGS三個(gè)組的胃容物沒有顯著不同(表III)。這些結(jié)果與先前所觀察到的大鼠消耗實(shí)驗(yàn)食物后的胃排空的水平一致(GallaherD.等人，Am.J.Physiol.，1985，249，184-191)。表III消化2小時(shí)后胃容物和胃排空情*結(jié)果用插管法得到的放射活性(dpm)的百分比來表示。第一行與14C-脂類有關(guān)，第二行與3H-膽甾醇有關(guān)。用Fisher實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，這些組的結(jié)果之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(p＜0.05)。經(jīng)過2小時(shí)的消化后，三組大鼠胃中的14C-脂類和3H-膽甾醇的量沒有差異。另一方面，在具有不同程度水解(隨各組的情況變化)的組中，其14C-脂類的量有所不同。圖1顯示的是在經(jīng)插管法給予含有甘油三酯的實(shí)驗(yàn)食物2小時(shí)后，胃容物中所發(fā)現(xiàn)的甘油三酯(TG)，甘油二酯(DG)，甘油單酯(MG)以及脂肪酸(FA)的百分比。當(dāng)實(shí)驗(yàn)食物中存在成分(與C組相比為+21.6％)和Lipogelosomes(+31.3％)時(shí)，甘油三酯的比例明顯較高，與之相反，甘油二酯和脂肪酸的比例則明顯較低。甘油單酯的比例在三組之中沒有顯著差異；然而，LGS組大鼠胃容物中的該比例值卻顯著降低(與C組相比為-48.5％)。成分組大鼠胃容物中脂類的比例介于對(duì)照組和LGS組之間。膽固醇在胃中的濃度沒有變化且沒有任何轉(zhuǎn)化。在圖1中，每個(gè)直方圖是各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.05)。*號(hào)表示用Scheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，與對(duì)照組相比較具有顯著性差異(p＜0.05)。2)Lipogelosomes在腸腔中的影響正如在胃容物中的情況一樣，在消化2小時(shí)后被處死的大鼠腸容物中14C-脂類的量在對(duì)照、成分和LGS組中沒有顯著不同。圖2顯示在對(duì)照組和LGS組中，三個(gè)腸道部分中的14C-脂類是相似的，從腸道的上部到下部，C14-脂類的量程下降趨勢(shì)。在成分組的腸道上部和整個(gè)腸道的內(nèi)容物中，14C-脂類的量明顯降低(但不具顯著性)。在圖2中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.05)。*號(hào)表示用Scheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，與對(duì)照組相比較具有顯著性差異(p＜0.05)。在腸道部分內(nèi)容物中發(fā)現(xiàn)的不同類型脂類的比例可以根據(jù)經(jīng)插管法給予的測(cè)試食物而變化(圖3)。在屬于成分組和Lipogelosomes組的大鼠的腸道的下部的甘油二酯顯著較高。在同一部位，成分組和Lipogelosomes組的脂肪酸顯著降低。由于在同一組內(nèi)出現(xiàn)了相對(duì)高程度的可變性，成分組和Lipogelosomes組在腸道的上部和中部的內(nèi)容物中沒有出現(xiàn)任何顯著性差異。在圖3中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.05)。*號(hào)表示用Scheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，與對(duì)照組相比較具有顯著性差異(p＜0.05)。如圖2所示，在成分組和Lipogelosomes組中，膽甾醇的分布沿腸道變化。成分組中腸道上部?jī)?nèi)容物中的膽甾醇顯著降低(與C組比較為-57.3％)；Lipogelosomes組中腸道下部以及整個(gè)腸道內(nèi)容物中的膽甾醇顯著增高(與C組比較相應(yīng)地為+104.5％和+34.4％)。消化24小時(shí)后處死的大鼠的結(jié)果在三個(gè)組之間沒有顯著性的差異。所測(cè)得的放射活性極低，因?yàn)檫@時(shí)胃實(shí)際上已經(jīng)基本排空。3)Lipogelosomes對(duì)于飲食甘油三酯和膽甾醇吸收的作用僅在消化2小時(shí)后，采集腸道粘膜內(nèi)容物樣品，并進(jìn)行分析；由于脂類在腸細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很短，故在24小時(shí)時(shí)進(jìn)行的分析沒有任何關(guān)系。在C、I和LGS組之間，腸道粘膜細(xì)胞中甘油三酯的含量沒有顯著性的差異(圖4)。飲食膽甾醇的吸收由于測(cè)試食物中Lipogelosomes的存在，甚至在其成分較低程度的存在下而得到很大程度的改善。由于腸道粘膜的上部成分的存在，膽甾醇的吸收被顯著降低。Lipogelosomes使得腸道粘膜的上部和下部以及整個(gè)腸道粘膜中的膽甾醇的吸收出現(xiàn)了明顯的降低(與C組比較，相應(yīng)地為-32.9％，-47％和-16.8％)。在圖4中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.05)。*號(hào)表示用Seheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，與對(duì)照組相比較具有顯著性差異(p＜0.05)。4)Lipogelosomes對(duì)于脂類血漿水平的影響圖5給出了消化2小時(shí)后被處死的大鼠血漿中14C-甘油三酯和3H-膽甾醇的量。當(dāng)成份和lipogelosomes傾向于降低血漿甘油三脂時(shí)，所觀察的差異不明顯。Lipogelosomes明顯的降低了血漿膽甾醇的量(與C組比較，為-42.6％)。與對(duì)照組大鼠的血漿膽甾醇量相比較，成分所產(chǎn)生的作用類似，但不具顯著性。在圖5中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.05)。*號(hào)表示用Scheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，與對(duì)照組相比較具有顯著性差異(p＜0.05)。在24小時(shí)的情況下，三組之間沒有觀察到有顯著性差異。5)Lipogelosomes對(duì)于肝中脂代謝的影響在消化2小時(shí)后(圖6)，成分和Lipogelosomes對(duì)肝臟14C-脂類的存儲(chǔ)不產(chǎn)生任何顯著的影響。另一方面，它們導(dǎo)致了肝臟內(nèi)儲(chǔ)存的膽甾醇含量的降低，由于較高程度的組內(nèi)可變性，故上述降低不具顯著性，與C組相比，前者的降低為35％，后者為33％(C組)。在圖6中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。采用Fisher檢驗(yàn)，沒有觀察到存在顯著性差異(p＜0.05)。24小時(shí)消化后，肝臟中存在的放射標(biāo)記的脂類的含量在三個(gè)組之間沒有顯著性差異。6)盲腸和糞便中的飲食脂類和膽甾醇消化2小時(shí)后被處死的動(dòng)物的盲腸中或不含任何14C或3H放射標(biāo)記，或僅含有小劑量的放射活性。進(jìn)一步地，它們沒有糞便。24小時(shí)消化后(圖7)，給予含有Lipogelosomes測(cè)試食物的大鼠盲腸和糞便中的14C-脂類的量明顯增高(與C組相比為+229.5％)。對(duì)于飲食膽甾醇含量來說，該效果更加明顯，在成分組和LGS組的情況下，其含量顯著性地增加(與C組相比分別為+133.3％和+229.4％)。未被腸道粘膜吸收的飲食膽甾醇量的增加在I組中顯著低于LGS組。在圖7中，每個(gè)直方圖表示各組得到的數(shù)值的平均值±SEM(C對(duì)照；I成分；LLipogelosomes)。不同的字母表示經(jīng)Fisher檢驗(yàn)和Scheffe檢驗(yàn)計(jì)算后，組與組之間的顯著性差異(p＜0.01)。這一研究證明，與飲食定量劑量一起攝入Lipogelosomes的確可以導(dǎo)致飲食脂類(甘油三酯和膽甾醇)吸收的降低?；谶@些結(jié)果，有關(guān)Lipogelosomes作用方式最可能的假設(shè)是它們使得腸腔中甘油三酯脂解程度有所降低，并導(dǎo)致甘油單酯和游離脂肪酸產(chǎn)量降低。這一脂解的降低將帶來兩個(gè)結(jié)果甘油單酯和游離脂肪酸吸收降低；降低了膠束相中膽甾醇的增溶作用，因此帶來了膽甾醇吸收的降低。Lipogelosomes通過腸道粘膜降低膽甾醇吸收的作用要比其降低甘油單酯和游離脂肪酸吸收的作用大。這可以歸因于這樣一個(gè)事實(shí)膽甾醇的吸收水平要比甘油三酯的吸收水平低得多(相應(yīng)地為80-100％及40-60％)。于是，膽甾醇的吸收甚至被限制在“正?！钡南瘲l件之下。一個(gè)參數(shù)的改變(甘油單酯和游離脂肪酸濃度的下降)可以導(dǎo)致膽甾醇吸收實(shí)質(zhì)性的破壞。進(jìn)一步地，Lipogelosomes可以捕獲一部分膽汁鹽。這一作用的結(jié)果使得膠束相中膽甾醇增溶作用降低，并導(dǎo)致其吸收的下降。上述這些結(jié)果被有關(guān)慢性攝入Lipogelosomes對(duì)于脂類代謝影響的研究過程中得到的一些結(jié)果所印證(下面實(shí)施例5)。實(shí)施例5不同量LGS的慢性攝入對(duì)脂類代謝的影響動(dòng)物和飲食方案將8組(每組10只)14周齡的Wistar大鼠(IFFACREDO，L’Arbresle，F(xiàn)rance)隨機(jī)進(jìn)行組合。將動(dòng)物關(guān)在空調(diào)房間的籠子中(溫度為21℃，濕度為50％)，并制造出12h-12h的光亮-黑暗周期；任意給予水和飼料。人工提供了8種飲食方案。Lipogelosomes(LGS)和組成LGSs(I＝成分)的起始物質(zhì)與實(shí)施例2中的那些物質(zhì)相同。表IV中給出每種飲食方案的詳細(xì)組分。在考慮由Lipogelosomes和成分產(chǎn)生的脂分布的情況下，計(jì)算飲食方案中各種營(yíng)養(yǎng)成分的比例。8種測(cè)試的飲食方案PL-缺脂飲食方案(4％甘油三酯)RL-富脂飲食方案(25％甘油三酯+1.2％膽甾醇)LGS1-富脂飲食方案，其中包括1.25％PL(LGS)LGS2-富脂飲食方案，其中包括2.5％PL(LGS)LGS3-富脂飲食方案，其中包括3.75％PL(LGS)I1-富脂飲食方案，其中包括1.25％PL(LGS成分)I2-富脂飲食方案，其中包括2.5％PL(LGS成分)I3-富脂飲食方案，其中包括3.75％PL(LGS成分)為了不使LGS降解，LGS1，2和3飲食方案是在使用時(shí)現(xiàn)進(jìn)行制備，其它方案的制劑在-20℃下冷凍。表IV飲食方案的組成(g/100)。PL＝缺脂飲食方案(3％)；RL＝富脂飲食方案(25％)；LGS1＝含有25％脂類，其中包括1.25％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS2＝含有25％脂類，其中包括2.5％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS3＝含有25％脂類，其中包括3.75％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；I1＝含有25％脂類，其中包括1.25％的磷脂的飲食方案；I2＝含有25％脂類，其中包括2.5％的磷脂的飲食方案；I3＝含有25％脂類，其中包括3.75％的磷脂的飲食方案。研究的過程在研究開始和結(jié)束時(shí)測(cè)定大鼠的體重。在研究開始后2周和結(jié)束時(shí)測(cè)定消化量(持續(xù)時(shí)間為3天)。在研究開始時(shí)和實(shí)施飲食方案3周后從RL組和LGS3組采集血樣。在倒數(shù)第二周時(shí)收集糞便樣品(持續(xù)時(shí)間為4天)，對(duì)它們進(jìn)行稱重并在-20℃下冷凍。用糞便測(cè)定膽甾醇的吸收因子，上述糞便樣品是在最后一周開始時(shí)采集的。實(shí)施飲食方案6周后，經(jīng)一天禁食后，在麻醉下，將動(dòng)物處死移出肝(稱重并在-20℃下冷凍)并取出大約10ml血(腹部主動(dòng)脈穿刺)。對(duì)全血離心得到血清。所有血清的分析均用新鮮的血清進(jìn)行。分析-在研究開始時(shí)及實(shí)施飲食方案3周后，采用酶比色方法，用20只大鼠(RL和LGS3組)對(duì)甘油三酯(G.BUCCOLO等人，Clin.Chem.，1973，19，476-482)，磷脂(M.TAKAYAMA等人，Clin.Chem.Acta..，1977，79，93-98)，總膽甾醇(J.SIEDEL等人，Clin.Chem.，1983，29，1075-1080)以及游離膽甾醇(F.STAHLER等人Med.Lag.，1973，30，29-37)等物質(zhì)進(jìn)行分析。-在實(shí)施飲食方案6周后，采用同樣的方法，對(duì)每只大鼠血清中的甘油三酯，磷脂，總膽甾醇和游離膽甾醇進(jìn)行分析。-在研究結(jié)束時(shí)，借助于連續(xù)超離心方法，可將每只大鼠血清中的VLDL(極低密度脂蛋白)，LDL(低密度脂蛋白)，以及HDL(高密度脂蛋白)進(jìn)行分離(T.BROUSSEAU等人，Clin.Chem.，1993，39，960-964)(VLDL436,000g，10℃下2.5h；LDL436,000g，10℃下2.5h；HDL436,000g，10℃下5h)，離心所用的儀器為BecmanOptimaTLX超離心機(jī)以及TL-100.2轉(zhuǎn)子。采用上述的酶比色方法，可就脂蛋白的不同類型，對(duì)甘油三酯，磷脂，總膽甾醇和游離膽甾醇進(jìn)行分析。-在研究開始時(shí)及實(shí)施飲食方案3周后，對(duì)RL組和LGS3組血清中的g-GT(JP.PRESIJN等人，J.Clin.Chem.Biochem.，1976，14，421-427)，GOT(G.KESSLER等人，9thInt.Congr.Clin.Chem.，Toronto，1975)，GPT(G.KESSLER等人，9thInt.Congr.Clin.Chem.，Toronto，1975)以及堿性磷脂酶(S.MORGENSTERN等人，Clin.Chem.，1965，11，876-881)毒理學(xué)酶活性進(jìn)行了測(cè)定，并在實(shí)施飲食方案6周結(jié)束時(shí)對(duì)每只大鼠血清的上述指標(biāo)進(jìn)行了測(cè)定。-將得自每只大鼠的大約1g肝臟組織在乙醇中進(jìn)行研磨，提取后，用Folch方法(J.FOLCH等人，J.Biol.Chem.，1957，226，498-509)對(duì)其中的甘油三酯(G.BUCCOLO等人，Clin.Chem.，1973，19，476-482)和磷脂(J.AMIC等人，Clin.Chem.Acta..，1972，40，107-114)進(jìn)行分析。皂化用石油醚提取，乙醇/水洗滌，蒸發(fā)并將其溶于異丙醇中后對(duì)其中的總膽甾醇(J.SIEDEL等人，Clin.Chem.，1983，29，1075-1080)進(jìn)行分析(L.CARA等人，Nutr.Res.，1991，11，907-916)。-在-80℃下通過冷凍方法，制備每只大鼠肝臟的等分試樣(具體的制劑)以便保存起來用于日后的分析(HMGCoA紅，ACAT，7a水解酶)。結(jié)果體重以及攝入量的變化在本實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，每組大鼠的體重平均值沒有顯著性差異(從325±2g到330±2g)。實(shí)施飲食制度6周后，I1(419±7g)和I3(414±9g)組大鼠的體重明顯的低于LGS3組大鼠的體重(444±7g)。相反，LGS組和I組與對(duì)照RL飲食方案組(425±8g)的體重沒有出現(xiàn)顯著性的差異。就體重的增加而言，得到了同樣的顯著性差異(RL95±9g，LGS3116±9g，I192±7g，I389±9g)。2周和5周后，PL組(相應(yīng)地為41.2±1.5g和38.9±0.9g)攝入的量要明顯地高于其它組(從25.3±1.0g和31.7±1.0g)的攝入量。由于PL飲食方案每克食物中含有的卡路里較低，因此這一組中的大鼠攝入的食物量有所增加。攝入的LGS(以粉末形式存在)的量如下LGS10.51g/d；LGS21.04g/d；LGS31.67g/d，其與下列磷脂的量一致LGS10.28g/d；LGS2O.57g/d；LGS30.92g/d。血清脂類參數(shù)的變化表V顯示了實(shí)施飲食方案6周后大鼠血清參數(shù)值。表V<p>續(xù)表V</tables>表中數(shù)值代表10只大鼠所得值的平均值±SEM。對(duì)于給定的參數(shù)，不同的字母表示顯著性差異。對(duì)于給定的參數(shù)，有兩條結(jié)果的值表示該分析在兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。PL＝缺脂飲食方案(3％)；RL＝富脂飲食方案(25％)；LGS1＝含有25％脂類，其中包括1.25％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS2＝含有25％脂類，其中包括2.5％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS3＝含有25％脂類，其中包括3.75％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；I1＝含有25％脂類，其中包括1.25％的磷脂的飲食方案；I2＝含有25％脂類，其中包括2.5％的磷脂的飲食方案；I3＝含有25％脂類，其中包括3.75％的磷脂的飲食方案。與缺脂飲食方案相比，富脂飲食方案導(dǎo)致了大鼠血清中甘油三酯的明顯降低(表V)。盡管其它研究也發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)果(JL.VIGNE等人.，Br.J.Nutr.，1987，58，404-413；FCHANUSSOT等人.，Ann.Nutr.Metab.，1988，32，271-281；G.NALBONE等人，J.Nutr.，1988，118，809-817；G.NALBONE等人.，Lipids.，1989，24，179-186)，但根據(jù)飲食方案的組成，大鼠的種屬以及實(shí)施飲食方案的時(shí)間長(zhǎng)短等因素，結(jié)果可以有很大的變化。與RL，LGS1，I1和I3組比較，I2組飲食方案導(dǎo)致了血清甘油三酯的明顯升高。不同脂蛋白中脂類的分析結(jié)果顯示(表VI)PL飲食方案所獲得的甘油三酯血癥的增加首先是由于VLDL中甘油三酯的明顯升高，其次是由于LDL和HDL中甘油三酯的明顯升高。I2飲食方案組所獲得的增加則主要是由于VLDL中甘油三酯的升高。當(dāng)與RL飲食方案進(jìn)行比較時(shí)，LGS3飲食方案導(dǎo)致了LDL中甘油三酯的明顯升高；LGS2，I2和I3飲食方案則帶來了HDL中甘油三酯的明顯升高。增加LGS或I的攝入量?jī)H能引起脂蛋白中不同類型甘油三酯的很小變化因此在采用這一參數(shù)的情況下，不出現(xiàn)劑量作用。表VI實(shí)施飲食方案6周后脂蛋白中的脂類組成續(xù)表VI<p>表VI說明表中數(shù)值代表10只大鼠所得值的平均值±SEM(斜體)。在每一欄中，不同的字母(用上標(biāo)形式書寫的)表示顯著性差異。VLDL＝極低密度脂蛋白；LDL＝低密度脂蛋白；HDL＝高密度脂蛋白；PL＝缺乏脂類的飲食方案(3％)；RL＝富含脂類的飲食方案(25％)；LGS1＝含有25％脂類，其中包括1.25％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS2＝含有25％脂類，其中包括2.5％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS3＝含有25％脂類，其中包括3.75％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；I1＝含有25％脂類，其中包括1.25％的磷脂的飲食方案；I2＝含有25％脂類，其中包括2.5％的磷脂的飲食方案；I3＝含有25％脂類，其中包括3.75％的磷脂的飲食方案。就血清中的磷脂而言(表V)，與富脂飲食方案相比，缺脂飲食方案也導(dǎo)致了這一參數(shù)的顯著升高。與富脂飲食方案相比，僅I2飲食方案帶來了血清磷脂的升高。在將不同類型的脂蛋白分離后(表VI)，在PL組中可以觀察到，本質(zhì)上磷脂的升高是由于HDL磷脂的定量升高引起的。由于這脂類蛋白含有較多的磷脂，在這種水平下發(fā)現(xiàn)升高是很自然的。當(dāng)考慮由于LGS和I引起的效果時(shí)，與RL組相比，可以觀察到LGS1，LGS2，I2和I3飲食方案可以帶來的顯著的升高。與PL飲食方案相比，RL飲食方案使血清中的總膽甾醇稍有升高(表V)。與RL飲食方案相比，可以觀察到LGS3引起血清中的總膽甾醇的顯著降低(-22.3％)。I3方案所得到的降低較小(-10.9％)。表VI顯示，LGS3飲食方案獲得的顯著降低的降低主要是由于存在VLDL中總膽甾醇的顯著降低，次要的是由于LDL中總膽甾醇降低的趨勢(shì)引起的。與RL飲食方案相比，在按照LGS3方案攝入飲食后，VLDL+LDL中的總膽甾醇降低了36.4％。相反，在按照上述方案攝入飲食后，HDL中的總膽甾醇沒有變化。在動(dòng)物體內(nèi)所觀察到的飲食磷脂的效果也取決于所應(yīng)用的方法。如果將LGS3和I3飲食方案的效果進(jìn)行比較，很重要的是注意到LGS3飲食方案引起了膽甾醇血降低兩倍。另一方面，LGS對(duì)于膽甾醇血的這些效果是所攝入劑量的函數(shù)。增加攝入的飲食磷脂的量不引起血清中游離膽甾醇的顯著變化(除了采用LGS3飲食方案)(表V)。與RL飲食方案相比，僅LGS3飲食方案使血清中游離膽甾醇有顯著的降低(39％)。相反，所獲得的脂蛋白中不同類型的脂類結(jié)果(VI)顯示，游離膽甾醇的分布按攝入的飲食方案而有所不同。與RL飲食方案相比，采用LGS3飲食方案后血清中游離膽甾醇的降低是由于VLDL和LDL中游離膽甾醇的顯著降低。還應(yīng)該提到的是，與RL飲食方案相比，I3飲食方案引起了HDL中游離膽甾醇的顯著升高。與RL飲食方案相比，采用LGS3飲食方案后，可以觀察到血清中酯化膽甾醇顯著下降了20％(表V)。對(duì)于LGS2，I2和I3飲食方案而言，它們具有引起這一參數(shù)降低的傾向，但這種降低是不顯著的。在采用LGS3飲食方案的情況下，與RL飲食方案相比，這一降低是由于VLDL中酯化膽甾醇的顯著降低以及這一參數(shù)在LDL和HDL這種濃度下降的趨勢(shì)(表VI)。仍然與RL飲食方案相比，當(dāng)采用含有LGS或I的飲食方案時(shí)，我們沒有觀察到LDL和HDL中酯化膽甾醇有任何顯著的變化。表V(續(xù))給出了采用飲食方案6周后，所獲得的大鼠血清中的毒理學(xué)參數(shù)。與RL飲食方案相比，在飲食方案中加入脂類，不引起堿性磷酸酯酶的任何增加。另一方面，與RL，LGS1和I2飲食方案相比，I1方案則可引起這一參數(shù)的顯著降低。與PL飲食方案相比，RL飲食方案顯著地使GOT的活性升高。與PL飲食方案相比，其它飲食方案不顯著改變此轉(zhuǎn)氨酶的活性。另一方面，與RL飲食方案相比，采用LGS3飲食方案可以引起實(shí)質(zhì)性的顯著降低(47％)。采用I3飲食方案也可以獲得顯著降低(30％)。與PL飲食方案相比，RL飲食方案使得GPT的活性升高。與PL和RL飲食方案相比，含有LGS或I的飲食方案并不顯著改變此轉(zhuǎn)氨酶的活性。在這種情況下，在按照LGS3和I3方案攝入飲食后，也獲得了最低的值。關(guān)于g-GT的活性，如果這個(gè)值太低的話，分析方法的敏感度不足以測(cè)量此酶的活性。無論采用何種飲食方案，均無法檢測(cè)到此酶的活性。毒理學(xué)分析結(jié)果顯示，在這些劑量下攝入LGS在大鼠體內(nèi)不引起毒性。LGS甚至顯示出具有肝保護(hù)作用。肝中脂類參數(shù)的變化在飲食方案中加入脂類可以引起肝重量的顯著增高，而LGS量的升高則有降低肝重量的趨勢(shì)。當(dāng)成分的量(組I)升高時(shí)，這種變化是顯著的。有必要再提的是在組I中大鼠的重量是較低的。因此在這些組中肝重量較低是正常的。表VII實(shí)施飲食方案6周后大鼠的肝重量和脂類的含量表中數(shù)值代表10只大鼠所得值的平均值±SEM。對(duì)于給定的參數(shù)，不同的字母表示顯著性差異。PL＝缺脂飲食方案(3％)；RL＝富脂飲食方案(25％)；LGS1＝含有25％脂類，其中包括1.25％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS2＝含有25％脂類，其中包括2.5％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；LGS3＝含有25％脂類，其中包括3.75％以Lipogelosomes形式存在的磷脂的飲食方案；I1＝含有25％脂類，其中包括1.25％的磷脂的飲食方案；I2＝含有25％脂類，其中包括2.5％的磷脂的飲食方案；I3＝含有25％脂類，其中包括3.75％的磷脂的飲食方案。關(guān)于肝中的總膽甾醇，在飲食方案中加入脂類導(dǎo)致了肝中總膽甾醇的濃度(mg/g)和總量(mg/肝)的顯著升高(表VII)。與RL飲食方案相比，當(dāng)采用LGS3飲食方案和三個(gè)I飲食方案時(shí)，總膽甾醇的濃度顯著升高。另一方面，當(dāng)采用I3飲食方案時(shí)，肝中膽甾醇的總量不再有顯著差異，而與RL飲食方案比較時(shí)，其它組的顯著性差異沒有改變。增加飲食中脂類的含量可以使得肝中總甘油三酯的濃度和總量(mg/肝)的顯著升高(表VII)。與RL飲食方案相比，加入LGS3或I可以使肝中甘油三酯的濃度(mg/g肝)顯著升高。另一方面，假定各組之間肝重量不同，在I1和I3組中，我們沒有觀察到肝中甘油三酯的量(mg/肝)有任何顯著性差異。不同量的LGS或I對(duì)于肝中脂類參數(shù)的影響與攝入的量不呈相關(guān)關(guān)系。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，LGS的攝入不引起肝重量的任何顯著變化。然而，所得到的結(jié)果證明Lipogelosomes作用與由成分產(chǎn)生的作用不同。結(jié)論本實(shí)驗(yàn)證明了以下幾個(gè)重要的結(jié)果-所采用的LGS的量(在飲食方案中為1.25-3.75％)無毒。-當(dāng)在飲食方案中采用3.75％以LGS形式存在的磷脂時(shí)(飲食甘油三酯與磷脂的比例為TG/PL＝5.7)，可以從大鼠體內(nèi)獲得代謝效果。2.5％的劑量下所產(chǎn)生的效果不顯著(TG/PL＝9)。假設(shè)大鼠具有很好的調(diào)節(jié)脂代謝的功能，那么當(dāng)采用2.5％的劑量時(shí)，很可能在人體上可以觀察到效果。如果我們認(rèn)為人每天大約攝入100g甘油三酯的話，他需要攝入大約11g以LGS形式存在的磷脂，才有希望觀察到效果(如果LGS含有55％的磷脂，LGS的攝入量為20g)。-在血漿膽甾醇水平下，可以觀察LGS的主要效果且是攝入劑量的函數(shù)(總膽甾醇相關(guān)因子R＝0.91；游離膽甾醇R＝0.98；酯化膽甾醇R＝0.88)。此結(jié)果的降低主要與VLDL以及LDL有關(guān)。由LGS導(dǎo)致的對(duì)脂類代謝的一些效果可與由消膽胺所導(dǎo)致的效果進(jìn)行比較。下列表VIII顯示了LGS對(duì)膽汁鹽和甾醇所起的作用。表VIII>*10只大鼠所得值的平均值±SEM，a、b和c顯著不同，從前向后相應(yīng)地為p＜0.05，p＜0.008，p＜0.001?？傮w來說，本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明LGS令人吃驚地顯示出下列性質(zhì)-對(duì)脂代謝的作用在對(duì)照飲食方案(RL)和最高的LGS劑量(LGS3)之間，總膽甾醇降低(表V)。更準(zhǔn)確地說，LGS3帶來了總血漿膽甾醇22％的顯著降低以及酯化的膽甾醇20％的顯著降低。這些降低與劑量有依賴關(guān)系。進(jìn)一步地，LGS3帶來了總血漿膽甾醇中VDL44％的降低以及總膽甾醇中LDL36％的降低。LGS導(dǎo)致了脂蛋白中不同類型脂類的優(yōu)選分布(表VI)。-無毒性和低毒性作用當(dāng)采用LGS3時(shí)，與對(duì)照(RL)相比，GOT(續(xù)表V)降低，GPT有降低的趨勢(shì)。-經(jīng)過口服途徑的有效劑量飲食方案中含有2.5-3.75％磷脂。-初級(jí)膽汁酸/次級(jí)膽汁酸的比例以及初級(jí)中性甾醇/次級(jí)中性甾醇的比例降低(表VIII)；這些結(jié)果表明了LGS存在下腸道細(xì)菌的數(shù)量和/或質(zhì)量的變化。-當(dāng)采用LGS3時(shí)，可以觀察到中性甾醇在糞便中的排泄量增加了+36％，而糞便中膽汁酸的量下降了-17％。實(shí)施例6得自本發(fā)明實(shí)施例2步驟1中的Lipogelosomes分散體的水溶液與由得自本發(fā)明實(shí)施例2步驟2中的粉末組合物重組生成的水溶液的定性和定量比較表IXLGS分散體重組溶液差異干燥物質(zhì)的[PL]0.359±0.0200.341±0.017-5.0％(NS)單位為g/g[干燥物質(zhì)的膠凝劑]0.344±0.0280.315±0.014-8.4％(NS)單位為g/g[膠凝劑]/[PL]1.041.08+3.8％(NS)脂類外形變化無無-Φ單位為nm多分散性(％)183±3180±27-1.6％(NS)顯微外觀40.9±2.241.7±2.1+2.0％(NS)球狀囊泡收縮的囊泡是[PL]＝磷脂的濃度(Biomerieuxenzymekit)；[膠凝劑]＝總膠凝劑的濃度(Lowry比色方法)；脂類外形變化根據(jù)PL的HPLC結(jié)果；Φ數(shù)目和多分散性根據(jù)SCP顆粒計(jì)；電子顯微鏡外觀照片觀察(陰性染色后電子顯微鏡下觀察)；(NS)＝?jīng)]有顯著性差異。因此根據(jù)以上所述的證據(jù)，本發(fā)明無論從何種意義上來說也不應(yīng)限于已經(jīng)詳細(xì)描述的它的實(shí)施例和應(yīng)用方式；相反它應(yīng)該包含專業(yè)人員能夠設(shè)想出來的、并且不背離本
發(fā)明內(nèi)容和范圍的所有實(shí)施例的變形。權(quán)利要求1.用于口服給藥的粉狀組合物，其特征為-其基本由單薄片脂質(zhì)體組成，該脂質(zhì)體包含外部脂相，其由4類脂肪(磷脂)，不包括3類物質(zhì)(膽甾醇，非離子化的長(zhǎng)鏈脂肪酸)和5類物質(zhì)(膽汁鹽和梭鏈孢酸)組成，以及水性內(nèi)核，其形成了溫度可逆的水性凝膠，并發(fā)散到達(dá)外部的脂相，水性內(nèi)核必須由至少兩種不同的非可聚合膠凝劑G1和G2組成的混合物M組成，上述凝膠-溶液相的轉(zhuǎn)換點(diǎn)高于或等于37℃，其中G1為膠凝劑，選自明膠和角叉菜膠，并且G2為性質(zhì)與為G1選擇的角叉菜膠不同的)角叉菜膠和纖維素，上述脂質(zhì)體的直徑在20nm至1mm之間，優(yōu)選的是50nm至500nm；且-其以顆粒單位形式存在，顆粒單位的平均直徑在10mm至1000mm之間，其由一或多個(gè)所述的脂質(zhì)體、糊精或它們的混合物組成，脂質(zhì)體被選自脫水的溫度可逆水性凝膠的基質(zhì)所包圍，上述的水性凝膠與所述的內(nèi)核中的水性凝膠是一致的，平均來說，每克粉末中含有1016至1018個(gè)脂質(zhì)體，2.權(quán)利要求1中的粉狀組合物，其特征為所述的脂質(zhì)體的內(nèi)部水性核額外地包含至少一種配糖特性穩(wěn)定劑和/或一種用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑和/或至少一種表面活性劑。3.權(quán)利要求1或2中的粉狀組合物，其特征為其包含25-75％(m/m)的4類脂肪，5-45％(m/m)膠凝劑，0-70％(m/m)配糖特性穩(wěn)定劑，0-15％(m/m)用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑，0-20％(m/m)的表面活性劑以及0-15％(m/m)的糊精。4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物，其特征為其包含70-95％膠凝劑G1和5-30％膠凝劑G2。5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物，其特征為配糖特性穩(wěn)定劑為蔗糖，海藻糖或任何其它保護(hù)劑。6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物，其特征在于構(gòu)成所述的脂質(zhì)體外部脂相的脂肪類物質(zhì)優(yōu)選含有20-25％磷脂酰膽堿，10-18％磷脂酰乙醇胺以及9-15％磷脂酰肌醇。7.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物，其特征在于構(gòu)成所述的脂質(zhì)體外部脂相包含純化的磷脂，或其本身或?yàn)樗鼈兊幕旌衔铮瑑?yōu)選地與權(quán)利要求6中定義的比例相同。8.制備權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物的方法，在該組合物中，顆粒單位的外部基質(zhì)包含脫水溫度可逆水性膠狀成分，其包括下列步驟(1)通過以下步驟，在水相中制備具有膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體，(a)在高于所述膠凝劑的凝膠-溶液相的轉(zhuǎn)換溫度下，將所述的膠凝劑在慢慢攪拌下溶于水溶液中，可以制備得到至少一種合適的膠凝劑，特別地，可以得到膠凝劑G1和G2的混合物M，(b)混合物在慢慢攪拌下，于5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選的是在真空條件下，將脂類混入(a)中得到的溶液，其形成乳劑，且(c)優(yōu)選的是在真空條件下迅速地?cái)嚢?b)中得到的乳劑，從而得到具有以水相形式存在(其中含有所述的膠凝劑)的膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體，并且(2)使得到的分散體進(jìn)行適合的直接干燥，得到粉末狀的產(chǎn)品。9.權(quán)利要求8中所述的方法，其特征在于步驟(2)中的干燥是在通過霧化作用、凝聚作用、薄膜或顆?；饔脕磉M(jìn)行的。10.制備權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物的方法，在該組合物中，顆粒單位的外部基質(zhì)包含脫水溫度可逆的水性膠狀成分和/或糊精，其包括下列步驟(1)通過以下步驟，在水相中制備具有膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體，(a)在高于所述膠凝劑的凝膠-溶液相的轉(zhuǎn)換溫度下，將所述的膠凝劑在慢慢攪拌下溶于水溶液中，可以制備得到至少一種合適的膠凝劑，特別地，可以得到膠凝劑G1和G2的混合物M，(b)混合物在慢慢攪拌下，于5小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選的是在真空條件下，將脂類混入(a)中得到的溶液，其形成乳劑，且(c)優(yōu)選的是在真空條件下迅速地?cái)嚢?b)中得到的乳劑，從而得到所述的具有以水相形式存在(其中含有所述的膠凝劑)的膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體，(2)至少部分地除去含有所述膠凝劑的水性液體相，其中分散有所述的脂質(zhì)體，(3)加入至少一種合適的糊精，并且(4)使(3)中得到的產(chǎn)品進(jìn)行霧化，得到粉末狀的產(chǎn)品。11.權(quán)利要求10中所述的方法，其特征是至少部分地除去含有所述膠凝劑的水性液體相的步驟(2)是通過稀釋和/或過濾作用來進(jìn)行。12.權(quán)利要求8-11中所述的方法，其特征是步驟(a)中的水溶液包含有用于調(diào)節(jié)介質(zhì)滲透性的試劑(例如0.9％NaCl)和/或配糖特性穩(wěn)定劑。13.權(quán)利要求8-12中所述的方法，其特征是步驟(b)優(yōu)選的是在小于200s-1的切變速率下進(jìn)行的。14.適合調(diào)節(jié)膽甾醇血和甘油三酯血的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，其包含權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物，該組合物可與或不與合適的賦形劑相配伍。15.口服給藥的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的粉狀組合物以及至少一種合適的載體。16.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的組合物用于制備藥物的用途，該藥物欲進(jìn)行口服給藥，用來治療高膽甾醇血和/或高甘油三酯血。17.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的組合物用于制備治療用輔助劑的用途，其應(yīng)用使轉(zhuǎn)氨酶或其它毒性制造源有所增加的一或多種活性成分。18.權(quán)利要求14中所述的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充或權(quán)利要求15中所述的藥物組合物，其特征是它們既可以固體(膠囊、片劑或需要溶于水中的粉末)形式存在，也可以通過重組將權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中所述的組合物溶于水溶液中后，以液體形式存在。19.具有溶于水相中膠凝內(nèi)核的脂質(zhì)體分散體，其含有權(quán)利要求1中所定義的膠凝劑的混合物，該分散體中所述的脂質(zhì)體顯示出下列形態(tài)學(xué)·具有直徑為20nm至1mm的囊性結(jié)構(gòu)，優(yōu)選是為70-200nm，并且·具有10-55％，優(yōu)選的是30-50％膠凝內(nèi)相的脂質(zhì)體的多分散性。全文摘要本發(fā)明涉及穩(wěn)定的單薄片脂質(zhì)體粉狀組合物,其包含至少一個(gè)外部的脂相和一個(gè)內(nèi)部的水性極性核,后者在常溫下可以膠凝,本發(fā)明還涉及制備它們的方法以及它們作為營(yíng)養(yǎng)添加劑和口服給藥的藥物組合物(具有抗脂血作用)的應(yīng)用。所述的藥物組合物必須由單薄片脂質(zhì)體組成,該脂質(zhì)體包含一個(gè)由4類脂肪(磷脂)組成的外部脂相以及一個(gè)水性的內(nèi)核,該水性內(nèi)核必須由至少兩種不同的非可聚合膠凝劑(G1和G2)的混合物M組成,其凝膠－溶液相的轉(zhuǎn)換點(diǎn)不低于37℃,其中G1為膠凝劑。選自明膠和角叉菜膠,且G2為角叉菜膠(其性質(zhì)與為G1選擇的角叉菜膠不同)和纖維素。上述脂質(zhì)體的直徑在20nm至1mm之間,優(yōu)選的是50nm至500nm,并且,其以顆粒單位形式存在,顆粒單位的平均直徑在10mm至1000mm之間,其由一或多個(gè)所述的脂質(zhì)體、糊精或它們的混合物組成,脂質(zhì)體被選自無水的溫度可逆的水性凝膠所包圍,上述的水性凝膠與所述的內(nèi)核中的水性凝膠是一致的,平均來說,每克粉末中含有10文檔編號(hào)A61K31/685GK1264296SQ9880728公開日2000年8月23日申請(qǐng)日期1998年6月11日優(yōu)先權(quán)日1997年6月11日發(fā)明者J－P·紗利斯申請(qǐng)人:利波格爾公司