專利名稱：粉狀經(jīng)鼻組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，通過鼻粘膜藥物的吸收性得以改善。更具體地講，本發(fā)明涉及鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，該組合物可以用藥物和膠體纖維素容易地制備，且其可以獲得最大的血濃度。
背景技術(shù)：
在非肽基和非蛋白藥物如抗炎甾類中，需要開發(fā)鼻內(nèi)給藥的藥物，這是因?yàn)?1)局部鼻粘膜可能是作用的靶位點(diǎn)；(2)要求立即起作用；(3)一些藥物口服吸收差等。
在體內(nèi)，很多肽基和蛋白藥物不易吸收，這是因?yàn)?，例如，口服給藥后它們被胃腸道的蛋白水解酶分解等原因。因此，為了用這些藥物治療疾病，在多數(shù)情況下它們不得不通過注射給藥。但是，注射給患者帶來了疼痛、需要去醫(yī)院等相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。因此，需要開發(fā)非侵入性的給藥方法，例如鼻內(nèi)給藥的藥物，來代替注射。
鼻內(nèi)給藥是藥物通過鼻粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液的給藥方法。鼻內(nèi)給藥是研究很深入的非注射類給藥方法，類似于經(jīng)皮給藥、眼部給藥、直腸給藥、肺部給藥等。在非注射類給藥方法中，鼻內(nèi)給藥易于實(shí)施。此外，由于與皮膚、眼粘膜、直腸粘膜等相比，鼻粘膜具有較發(fā)達(dá)的血液系統(tǒng)，在非注射類給藥方法中鼻內(nèi)給藥具有優(yōu)異的藥物吸收。因此，對于一些藥物鼻內(nèi)給藥已以鼻內(nèi)給藥藥物制劑的形式付諸實(shí)施。此外，通過鼻內(nèi)給藥預(yù)計(jì)可以得到與注射相同的立即作用，由于其與口服相比藥物更快速地進(jìn)入血液。但是，通過鼻粘膜吸收藥物依賴于一些物理性質(zhì)如藥物的親脂油性和分子量等。一般來說，已注意到高水溶性藥物、高脂溶性藥物和高分子量的肽基和蛋白藥物吸收性差。因此，為了提高這些藥物通過鼻粘膜的吸收已提出了多種建議。
例如，Suzuki等(日本已審專利公開(Kokoku)No.60-34925)報(bào)告了鼻腔給藥的緩釋制劑，其中含有纖維素酯和藥物。
上述專利公開中的鼻腔給藥緩釋制劑要粘附于鼻粘膜以便在延長的時(shí)間內(nèi)逐漸釋放藥物，于是使通過鼻粘膜吸收藥物及其有效量的緩釋成為可能。但是，因?yàn)樯鲜鰧＠_中的鼻腔給藥緩釋制劑目的在于藥物的緩釋，故未考慮該制劑對提高藥物吸收應(yīng)有充分的作用。此外，藥物的優(yōu)選實(shí)施方案是抗炎甾類、鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥和具有抗過敏的藥物，即維持藥物的局部濃度比進(jìn)入系統(tǒng)血液循環(huán)的吸收性更重要的藥物。
因此，上述專利公開中鼻腔用緩釋制劑預(yù)計(jì)對高水溶性藥物、高脂溶性藥物和高分子量的肽基及蛋白藥物通過鼻腔給藥而言，沒有高的吸收性。因此，需要開發(fā)鼻粘膜給藥的組合物，其中這些藥物就治療作用和治療效果而言是有效的。
Nolte等(Hormone Metabolic Research Vol.22，170-174，1991)和Bruice等(Diabetic Medicine Vol.8，366-370，1991)報(bào)告了鼻內(nèi)給藥的胰島素制劑，其中含有吸收促進(jìn)劑如羥乙酸鈉或牛黃梭鏈孢酸(taurofusidate)鈉。但是，由于對鼻粘膜的刺激問題，這些吸收促進(jìn)劑尚沒有付諸實(shí)施。
在日本已審專利公開(Kokoku)No.62-42888和WO97/31626的說明書中已公開了結(jié)晶纖維素和粘度提高劑的聯(lián)合形式可有效地用于鼻內(nèi)給藥，其中結(jié)晶纖維素是膠體纖維素的組分。
Suzuki等(日本已審專利公開(Kokoku)No.62-42888)報(bào)告了鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，其具有優(yōu)異的鼻粘膜吸收性，所述組合物含有多肽和吸水性及低水溶性基質(zhì)。他們還報(bào)告了此組合物不用吸收促進(jìn)劑就可完成多肽的鼻內(nèi)吸收。
但是，即使是上述專利公開中的這些組合物，多肽的鼻吸收率(鼻內(nèi)給藥后隨著時(shí)間血藥濃度曲線(AUC)下的面積)從未超過注射給藥后的10-20％。例如，按照上述專利公開的實(shí)施例4，給兔使用10個單位的胰島素后最大的血藥濃度是200μU/m1或更低，或?yàn)樽⑸湎嗤瑔挝粩?shù)后的約20％，且由其AUC估計(jì)其吸收率為10％或更低。
該專利公開還描述了吸水性和水溶性基質(zhì)的聯(lián)合使用，且基于吸水性和低水溶性基質(zhì)的重量，吸水性與低水溶性基質(zhì)的重量比為0.1至60％，最優(yōu)選1-50％。但是，與吸水性和低水溶性基質(zhì)單獨(dú)使用相比，作為上述聯(lián)合使用的目的和作用，只聲明是緩釋作用(緩釋和持續(xù)釋放)。此外，該專利公開沒有提及用非肽基和非蛋白藥物代替多肽。
WO97/31626的說明書描述了通過多個吸水性和低水溶性基質(zhì)包括結(jié)晶纖維素的聯(lián)合及多個吸水性和水溶性基質(zhì)包括羥丙基纖維素的聯(lián)合，可為多種藥物即肽基和蛋白藥物以及非肽基和非蛋白藥物，提供具有優(yōu)異的最大血藥濃度的鼻內(nèi)給藥粉狀組合物。
但是，在上述情況下，組分的聯(lián)合與膠體纖維素相同且構(gòu)建組分相同，但是按照上述兩個專利中公開的上述組分只是簡單混合，這不同于作為本發(fā)明基本組分的膠體纖維素，因此這些專利公開沒有提及本發(fā)明。例如，膠體纖維素的特征之一是其可以很好地分散于含水介質(zhì)中以便形成穩(wěn)定的懸浮液，本領(lǐng)域技術(shù)人員深知其作用不同于并優(yōu)于結(jié)晶纖維素和粘度提高劑的簡單混合物，其中粘度提高劑如AsahiChemical Industry Co.，Ltd.制備的Avicel產(chǎn)品手冊中所述。因此，上述專利文獻(xiàn)的公開不能看作對本發(fā)明作了任何建議。
肽基和蛋白藥物一般是昂貴的。此外，由于其低吸收性和血藥濃度的較大變化，不能得到預(yù)期的治療作用。因此，需要含有肽基和蛋白藥物的、具有更好的吸收性的鼻內(nèi)給藥組合物。還需要安全且具有更好吸收性的鼻內(nèi)給藥組合物。還需要可提供較高血藥濃度的鼻內(nèi)給藥組合物。對于非肽基和非蛋白藥物亦然。
發(fā)明的公開如上所述，雖然作為給藥方法，藥物的鼻內(nèi)給藥具有多種優(yōu)點(diǎn)，但是就改善吸收性、最大血藥濃度等方面而言尚留有很大的空間。因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有優(yōu)異的藥物吸收性的鼻內(nèi)給藥組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有優(yōu)異的吸收性，特別是具有更高的最大血藥濃度的鼻內(nèi)給藥組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有優(yōu)異吸收性，特別是具有更高最大血藥濃度的，高水溶性藥物、高脂溶性藥物及高分子量的肽基和蛋白藥物的鼻內(nèi)給藥組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有優(yōu)異吸收性，特別是具有更高最大血藥濃度的，原來就具有良好鼻內(nèi)吸收性的藥物如高水溶性藥物、高脂溶性藥物及高分子量的非肽基和非蛋白藥物的鼻內(nèi)給藥組合物。
此外，本發(fā)明的一個目的是在這些鼻內(nèi)給藥組合物中提供安全的鼻內(nèi)給藥組合物。
為了最大限度地解決上述問題，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通過使用藥物和膠體纖維素，能提供新的鼻內(nèi)給藥粉狀組合物，其對于那些鼻吸收性低的藥物和非肽基及非蛋白藥物具有優(yōu)異的吸收性，特別是可以得到最大血藥濃度顯著高的、新的鼻內(nèi)給藥粉狀組合物，因此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了含有藥物和膠體纖維素的鼻內(nèi)給藥粉狀組合物。
實(shí)施本發(fā)明的方案本發(fā)明藥物的優(yōu)選實(shí)例包括非肽基和非蛋白藥物和肽基及蛋白藥物。
作為非肽基和非蛋白藥物，提供了很寬范圍的非肽基和非蛋白藥物。特定的實(shí)例包括抗炎甾類或非甾類抗炎藥、鎮(zhèn)痛抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、抗過敏藥、止吐藥、安眠藥、維生素、甾類性激素、抗癌藥、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、引起的幻覺的藥、抗?jié)兯帯⑿呐K刺激劑、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張藥、減肥藥、血小板凝集抑制藥、抗糖尿病藥、肌松藥、抗片頭痛藥、抗風(fēng)濕藥等。作為非肽基和非蛋白藥物，可以使用如上的一類或多類藥物。其中優(yōu)選的實(shí)例包括止吐藥、安眠藥、維生素、甾類性激素、抗片頭痛藥、止痛藥等。
更具體地講，這些非肽基和蛋白藥物包括抗炎甾類或非甾類抗炎藥如氫化可的松潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟可丁、布地奈德、沙丁胺醇和沙美特羅；鎮(zhèn)痛抗炎藥如撲熱息痛、非那西汀、阿斯匹林、氨基比林、安乃近、保泰松、甲芬那酸、氟芬那酸、異丁芬酸、布洛芬、阿氯芬酸、雙氯芬酸、吲哚美辛；鎮(zhèn)靜劑如東莨菪堿；抗抑郁藥如丙米嗪；止咳祛痰藥如色甘酸鈉、磷酸可待因和異丙腎上腺素鹽酸鹽；抗組胺藥如苯海拉明、曲普利啶、異西噴地和撲爾敏；抗過敏藥如氨來占諾、氮卓斯汀、奧扎格雷、曲尼司特和酮替芬；止痛藥如奧丹西龍、格蘭西龍、甲氧氯普胺、西沙必利和多潘立酮；安眠藥如溴替唑侖和褪黑激素；維生素如氰基鈷胺素和甲鈷胺；甾類性激素如雌二醇、雌三醇、黃體酮和睪酮；抗癌藥如他莫昔芬和呋氟脲嘧啶；抗心律失常藥如心得安和阿替洛爾；抗高血壓藥如尼卡地平；抗焦慮藥如安定；抗精神病藥如硝基安定；抗?jié)兯幦缥鬟涮娑『屠啄崽娑?；心臟刺激劑如多巴胺；止痛藥如嗎啡和丁丙諾啡；支氣管擴(kuò)張劑如東莨菪堿和奧扎格雷；減肥藥如氯苯咪吲哚；血小板凝集抑制劑如貝拉普羅和carbacyclin；抗糖尿病藥如阿卡糖和山梨醇；肌松藥如藜蒎嗎啉和依那立松；抗片頭痛藥如麥角胺、舒馬曲坦和alniditan；抗風(fēng)濕藥如4-乙酰胺基苯乙酸和platonin。
本發(fā)明的肽基和蛋白藥物優(yōu)選其分子量不超過30000的。作為分子量不超過30000的肽基和蛋白藥物，可以提及的是，例如，促黃體素釋放激素、生長激素釋放因子、促生長素抑制素衍生物、加壓素、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)素衍生物、緩激肽衍生物、降鈣素、胰島素、高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、黃體素、胰島素樣生長激素、降鈣素基因相關(guān)肽、心房尿鈉排泄肽衍生物、干擾素、細(xì)胞介素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞形成刺激因子、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素釋放激素、促乳素、甲狀腺刺激激素釋放激素和血管緊張素。作為本發(fā)明的肽基和蛋白藥物，可以使用這些特別實(shí)例中的一種或多種。
按照本發(fā)明，藥物顆粒的直徑優(yōu)選小于150μm，更優(yōu)選此直徑小于50μm，此時(shí)作用可進(jìn)一步提高。然而，過細(xì)的粉狀藥物雖然表現(xiàn)出提高的促吸收作用，但造成了由于分散而難于加工藥物等問題，故更優(yōu)選藥物的直徑等于或大于0.5μm而小于10μm。
作為提供藥物顆粒的直徑為10μm的方法，可以提及的是機(jī)械等粉碎的加壓類型，離心等粉碎的旋轉(zhuǎn)沖擊類型，通過噴霧干燥器、凍干機(jī)等的重結(jié)晶。
本發(fā)明的膠體纖維素是，例如，將一種或多種粘度提高劑和結(jié)晶纖維素噴霧干燥獲得的膠體纖維素，所述粘度提高劑包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈉鹽、羧甲基纖維素的鈣鹽、黃芪膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、丙烯酸淀粉等。其中含有結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉或黃芪膠的膠體纖維素由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.以Avicel RC-581，Avicel RC-591和Avicel CL-611，AvicelRC-N81等名稱商業(yè)提供，它們是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円延糜谒幬镏苿┲小?br> Avicel RC-581和Avicel RC-591各由結(jié)晶纖維素和CMCNa以89/11的混合重量比組成，而Avicel CL-611的比例是85/15，它們是Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.的產(chǎn)品商標(biāo)。同樣，AvicelRC-N81是結(jié)晶纖維素和天然多糖的特定混合物且是Asahi ChemicalIndustry Co.，Ltd.的產(chǎn)品商標(biāo)。這些是由上述制備方法制得的膠體纖維素，并具有與纖維素和CMCNa的物理混合物不同的性質(zhì)。例如，按照Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.的技術(shù)文件，膠體纖維素的特征是(1)其具有優(yōu)異的懸浮穩(wěn)定性，(2)其具有優(yōu)異的乳液穩(wěn)定性，(3)其分散液具有觸變性等。顯然，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些特征明顯不同于結(jié)晶纖維素本身的特征或纖維素和CMCNa的物理混合物的特征。
本發(fā)明的組合物可以通過，例如，將膠體纖維素和藥物機(jī)械混合制備。
本文中的機(jī)械混合指用固定容器類型的混合器如高速混合器或者旋轉(zhuǎn)類型的混合器如V型混合器進(jìn)行的混合。特別優(yōu)選固定容器類型的混合器，因?yàn)槠滹@著提高了本發(fā)明的作用。
在本文中，固定容器類型的混合器包括通用混合器、螺旋帶式混合機(jī)、自動研缽、球磨機(jī)以及其它混合器如高速混合器、強(qiáng)力自動混合器等以及手工帶研缽加壓混合。旋轉(zhuǎn)容器類型的混合器為V型混合器、交叉旋轉(zhuǎn)混合器、雙錐混合器等。
用于本發(fā)明的藥物量是治療有效量，并可以根據(jù)所給藥物、所治療疾病的類型和患病程度、患者的年齡和體重等因素。一般來說，該量等于注射用量的20倍，并更優(yōu)選10倍。
由于可以給鼻腔施用的粉末的量是一定的且取決于治療需要的量，膠體纖維素的量不能統(tǒng)一確定，但是優(yōu)選其用量等于一個重量份的藥物、優(yōu)選5個或更多重量份并更優(yōu)選10或更多重量份每藥物重量份。
為了改進(jìn)物理性質(zhì)、外觀或味道，作為本發(fā)明組合物的藥物制劑，可以按照需要添加已知的潤滑劑、粘合劑、稀釋劑、著色劑、防腐劑、抗茵劑、矯味劑等。可以提及的潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸和其鹽、蠟等；粘合劑如淀粉、糊精等；稀釋劑如淀粉、乳糖等；著色劑如2號紅等；防腐劑如抗壞血酸等；抗茵劑如對羥基苯甲酸酯等；矯味劑如薄荷腦等。
本發(fā)明的組合物可以配制為適宜的劑型以便以藥物制劑的形式給藥。此劑型的一個實(shí)例是膠囊，其中填充了本發(fā)明藥物的各個劑量單位，用適宜的分配器將其噴進(jìn)鼻腔。本發(fā)明的組合物以單劑量或多劑量，在適宜的容器中分配，且本發(fā)明的組合物可以一次或分次單位劑量給藥。
因此，按照本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，具有通過鼻腔的優(yōu)異吸收性和比鼻內(nèi)給藥的常規(guī)組合物顯著高的最大血藥濃度，可以提供給高水溶性藥物、高脂溶性藥物和高分子量的肽基及蛋白藥物。
用本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，以等于肽基和蛋白藥物以及昂貴的非肽基和非蛋白藥物的常規(guī)用量的量，可以得到顯著高的最大血藥濃度。因此，藥物的用量可以降低。此外，通過血藥濃度的最小變化可以穩(wěn)定地獲得需要的治療作用。
此外，本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物具有優(yōu)異的吸收性(持久的血藥濃度)，類似于常規(guī)鼻內(nèi)給藥的粉狀組合物，并且其避免了使用特定的具有刺激性的吸收促進(jìn)劑，因此是安全的，且預(yù)計(jì)可以獲得穩(wěn)定的治療作用。
因此，據(jù)信本發(fā)明通過非注射類型藥物給藥進(jìn)行的藥物治療極具價(jià)值。
實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)參照特定的實(shí)施例詳細(xì)闡述。應(yīng)注意本發(fā)明不以任何方式受限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1至8按照表1，通過將每種藥物與膠體纖維素(Avicel RC-591)在研缽中混合制備本發(fā)明的組合物。
表1各個組合物 對比實(shí)施例1至8用實(shí)施例1至8的各種藥物并用結(jié)晶纖維素代替膠體纖維素制備粉狀組合物(相應(yīng)于實(shí)施例1至8將其各稱為對比實(shí)施例1-1至8-1)，并通過將用于實(shí)施例1至8的各種藥物溶解或分散于水中制備溶液或分散液(相應(yīng)于實(shí)施例1至8將其各稱為對比實(shí)施例1-2至8-2)。此外，用實(shí)施例1、5和6所用的藥物和含結(jié)晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(CMCNa)的物理混合物代替膠體纖維素制備粉狀組合物(相應(yīng)于實(shí)施例1、5和6將其各稱為對比實(shí)施例1-3、5-3和6-3)。
用噴霧器(由Teijin Ltd.制備的Publizer)將上述制劑對常規(guī)雄性白兔(體重2.5-3.0千克)的鼻腔給藥，組合物的給藥量為8mg/kg。一定時(shí)間后，從耳靜脈采血，并用HPLC方法或RIA方法測定血藥濃度。
結(jié)果見表2。
表2給藥后藥物的血藥濃度隨時(shí)間的變化
注BN指鹽酸丁丙諾啡，ER為酒石酸麥角胺，BDP為丙酸氯地米松，E2為雌二醇，LP為醋酸亮丙瑞林，sCT為鮭魚降鈣素，CF為羧基熒光素，DX為FITC-右旋糖酐(MW=4400)，MCC+CMCNa為AvicelRC-591，MCC為結(jié)晶纖維素(Avicel(Tm)PH-101)，CMCNa為羧甲基纖維素鈉。
從上表2中可以看出，含藥物和MCC混合物的粉末，及同樣藥物的水溶液或含水分散液的血藥濃度，顯然低于該藥物和膠體纖維素(MCC+CMCNa；Avicel RC-591)制備的本發(fā)明的藥物組合物鼻腔給藥的血藥濃度。用代替膠體纖維素的MCC和CMCNa的物理混合物制備的粉末藥物的血藥濃度比本發(fā)明的藥物組合物的低。
這意味著膠體纖維素給藥物的鼻腔吸收帶來了增效作用，而從MCC和CMCNa的物理混合物中是預(yù)計(jì)不到的。
權(quán)利要求
1．含有藥物和膠體纖維素的粉狀經(jīng)鼻組合物。
2．權(quán)利要求1所述的粉狀經(jīng)鼻組合物，其中所述藥物是非肽基和非蛋白藥物或者肽基和蛋白藥物。
3．權(quán)利要求1或2所述的粉狀經(jīng)鼻組合物，其中所述非肽基和非蛋白藥物是選自如下的一種或多種藥物抗炎甾類或非甾類抗炎藥、鎮(zhèn)痛抗炎藥、止咳藥、抗組胺藥、抗過敏藥、止吐藥、安眠藥、維生素、甾類性激素、抗癌藥、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗?jié)兯帯⑿呐K刺激劑、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張藥、減肥藥、血小板凝集抑制藥、抗糖尿病藥、肌松藥、抗片頭痛藥、抗風(fēng)濕藥等。
4．權(quán)利要求1或2所述的粉狀經(jīng)鼻組合物，其中所述的肽基和蛋白藥物選自如下的一種或多種藥物促黃體素釋放激素、生長激素釋放因子、促生長素抑制素衍生物、加壓素、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)素衍生物、緩激肽衍生物、降鈣素、胰島素、高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、黃體素、胰島素樣生長激素、降鈣素基因相關(guān)肽、心房尿鈉排泄肽衍生物、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞形成刺激因子、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素釋放激素、促乳素、甲狀腺刺激激素釋放激素和血管緊張素。
5．權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的粉狀經(jīng)鼻組合物，其中所述膠體纖維素是將一種或多種粘度提高聚合物和結(jié)晶纖維素噴霧干燥獲得的膠體纖維素，所述粘度提高聚合物包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈉鹽、羧甲基纖維素的鈣鹽、黃芪膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、丙烯酸淀粉以及結(jié)晶纖維素。
6．權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的粉狀經(jīng)鼻組合物，其中所述膠體纖維素選自如下的一種或多種膠體纖維素Avicel RC-581，Avicel RC-591和Avicel CL-611。
全文摘要
提供了含藥物和膠體纖維素的粉狀經(jīng)鼻組合物。這些組合物的藥物吸收性非常好。
文檔編號A61K9/00GK1287495SQ99801911
公開日2001年3月14日 申請日期1999年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月26日
發(fā)明者土肥雅彥, 上嶋康秀, 藤井隆雄 申請人:帝人株式會社