專利名稱：制備依曲康唑口服制劑的方法及組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備優(yōu)秀惡唑抗真菌藥依曲康唑口服制劑的方法及組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及制備具有更高生物利用度的依曲康唑口服制劑的方法及組合物，其包括以下步驟(ⅰ)將依曲康唑和親水性聚合物溶解在溶劑中，(ⅱ)噴霧干燥所述混合物，和(ⅲ)制備用于口服制劑的固體分散體。
換言之，本發(fā)明涉及依曲康唑的口服制劑，該制劑通過增加水溶解度而提高了生物利用度，而且無論攝入何種食物都可快速溶解，其是通過使用包含依曲康唑和pH依賴性、藥學(xué)上安全的、在低pH時(shí)可快速溶解的親水性聚合物的固體口服制劑而制成的，其中包括以下步驟(ⅰ)溶解，和(ⅱ)噴霧干燥，形成具有非水溶性的依曲康唑的口服制劑。
依曲康唑早已被作為廣譜抗真菌藥研制出來，并用于口服、非胃腸道和局部使用，公開在第4，267，179號(hào)美國專利中，但通常以口服途徑給藥。另外，依曲康唑在口服給藥時(shí)是有效力的，這是因?yàn)槠渚哂袕V泛的組織分布特性(Mycoses 32(suppl.1)，第67-87頁，1989)。
已有報(bào)道稱，依曲康唑具有pH依賴性的溶解度，其特征是僅在低pH時(shí)離子化，如在胃液中。而且已進(jìn)行了許多嘗試來增加溶解度和生物利用度，因?yàn)橐狼颠驇缀醪蝗苡谒?低于1μg/ml)和稀酸溶液(低于5μg/ml)中。
通常認(rèn)為非水溶性藥物的固體制劑具有低的溶出度。為增加水溶性差的藥物的溶解度和溶出率，已對(duì)增溶作用進(jìn)行了廣泛的研究，表明許多類型的藥物可通過表面活性劑、親水性載體或前體藥物等來有效地增加溶解度。其中，藥物和惰性親水性聚合物的固體分散體已表明可增加非水溶性藥物的溶解度。另外，許多研究報(bào)告稱，通過制備非水溶性藥物和惰性載體的固體分散體，可增加非水溶性藥物的溶解度、溶出率和生物利用度((1)International Journal of Pharmaceutics，第104卷，169-174頁(1994)；(2)International Journal of Pharmaceutics，第143卷，247-253頁(1996))。
術(shù)語“固體分散體”是指一種固態(tài)系統(tǒng)，其包括至少兩種組分，其中一種組分或多或少地均勻分散在其他一種或多種組分中。已知有許多因素可影響固體分散體的溶解度。
與增加依曲康唑之生物利用度的口服制劑有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)如下(1)在WO 85/02767和第4，764，604號(hào)美國專利中通過使用環(huán)糊精或其衍生物的復(fù)合物來增加藥物的溶解度和生物利用度，(2)在WO 90/11754中通過降低藥物的粒徑來制備氣霧劑，(3)在WO 93/15719中制備外用的脂質(zhì)體制劑，其包括依曲康唑和磷脂，并使用溶劑系統(tǒng)，(4)在WO 95/31178中制備附著在鼻粘膜或陰道粘膜上的外用制劑，其是使用環(huán)糊精或其衍生物的乳液或水溶液，(5)WO 94/05263公開了增加藥物溶解度和生物利用度的口服制劑，其中用約25-30目的糖球包衣如羥丙基甲基纖維素的親水性聚合物，而且此等依曲康唑制劑已在市場(chǎng)上出售，其商標(biāo)為“SPORANOX”，(6)WO 97/44014公開了根據(jù)熔體擠出法制得的包括藥物和親水性聚合物的固體分散體，其中通過增加藥物的溶出率而提高了生物利用度，而且降低了由于食物攝入導(dǎo)致的食物影響。
通常有溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法等通過使用親水性聚合物作為載體來制備固體分散體。在溶劑法中，凍干法、干燥法或氮?dú)飧稍锓ㄓ幸韵氯毕莸偷闹苽湓佻F(xiàn)性、制造成本高、以及制造時(shí)間長等。在熔融法中，需要小心進(jìn)行處理，這是因?yàn)槿埸c(diǎn)以上的高溫會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，而且熔融混合物的冷卻條件也會(huì)影響制劑的性質(zhì)。另外，即使在不能單獨(dú)使用溶劑法或熔融法而進(jìn)行溶劑-熔融法時(shí)，也具有以下缺陷諸多的操作步驟和時(shí)間。
但是，在本發(fā)明中使用的噴霧干燥法有許多優(yōu)點(diǎn)，例如，制備時(shí)間短、維持低的溫度，這是因?yàn)槿芙庠谌軇┲械乃幬锖洼d體在噴霧后被立即干燥。因此，因?yàn)樗幬锏姆€(wěn)定性不受升高溫度的影響，噴霧干燥法在產(chǎn)業(yè)上是有效的。
WO 94/05263中公開的制劑為球狀制劑，其包括25-30目的芯、親水性聚合物的包衣膜和抗真菌劑、以及密封性包衣層和適用于流化床制粒機(jī)(GlattTM)中的物質(zhì)，該制粒機(jī)具有Wurster底部噴嘴。密封性包衣聚合物層涂敷在藥物包衣芯上，以防止球的粘附，這對(duì)溶出率和生物利用度的共同降低有不利的影響。
但是，必須使用具有合適大小(25-30目)的糖球的原因是使藥物包衣過程中糖球之間的附聚趨勢(shì)最小化。另外，在保存填入于硬明膠膠囊中的球時(shí)，球的粘附導(dǎo)致生物利用度之非令人希望的下降。因此，必須在藥物包衣芯上涂敷密封性包衣聚合物層，以防止球的粘附。這對(duì)于在制備中減少不必要的步驟而言不是令人所希望的。
另一方面，在所述專利中制造制劑的噴霧速率需小心調(diào)節(jié)，以防止非令人所希望的干燥或潮濕化。另外，需要控制噴霧空氣壓力，以防止形成大的球和包衣期間附聚作用的增加。同樣，該方法的缺陷是干燥時(shí)間長，這是因?yàn)榱骰諝怏w積必須被小心地濕潤，而且須控制入口空氣溫度。
還有人研究了食物和劑量對(duì)依曲康唑之口服生物利用度的影響。與溶液相比，依曲康唑的相對(duì)全身利用度(PEG膠囊)在節(jié)食狀態(tài)時(shí)平均為40％，而在餐后狀態(tài)時(shí)為102％(1.92μg/ml)。食物對(duì)膠囊的吸收速率沒有顯著的影響。50、100和200mg單劑量時(shí)的曲線下面積比為0.3∶1∶3，這表明在治療劑量范圍內(nèi)依曲康唑的藥代動(dòng)力學(xué)是非線性的。由該研究還可得出以下結(jié)論為確保最佳的口服吸收，依曲康唑可在餐后較短的時(shí)間內(nèi)給藥或者以溶液的形式給藥，則其吸收不受胃中存在的食物影響(Mycoses 32(Suppl.1)，第67-87頁，1989)。
同時(shí)，在WO 97/44014中使用熔體擠出法制備固體分散體包括以下步驟(ⅰ)混合依曲康唑和藥物學(xué)上可接受的親水性聚合物，(ⅱ)任選地使所得的混合物與添加劑混合，(ⅲ)加熱所得的混合物，直至得到均勻的熔體，(ⅳ)從一個(gè)或多個(gè)噴嘴中擠出所得的熔體，以及(ⅴ)冷卻擠出物直至固化。所得的固體分散體的特征是，藥物的溶出率增加，并降低了食物的影響，也就是說，藥物的生物利用度變化取決于食物的攝入。
根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)中的熔體擠出法制備固體分散體制劑時(shí)，聚合物和藥物的熔融溫度和熔融時(shí)間是重要的因素。在該文獻(xiàn)中，據(jù)稱在低溫時(shí)固體分散體的溶出率降低，這是因?yàn)樗幬锖途酆衔餂]有充分熔融，而且聚合物由于分解作用不能在高溫下使用。因此，熔融溫度的設(shè)定是非常重要的。另外，為實(shí)施該方法，必須使用制備熔體擠出物的額外設(shè)備和處理該設(shè)備的特殊技術(shù)。
具體而言，在較低溫度時(shí)由于熔融時(shí)間較長，親水性聚合物，例如，纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、天然膠如黃蓍膠、聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯(商標(biāo)“AEA”)、以及聚甲基丙烯酸及其共聚物，會(huì)轉(zhuǎn)變成焦化相。該焦化的固體分散體導(dǎo)致嚴(yán)重的溶出率和制劑穩(wěn)定性的問題，這是因?yàn)榫酆衔锏脑继匦园l(fā)生變化。
同樣，現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開的固體分散體是通過以下方法制備的熔融擠出，然后在Fitzmill中研磨兩次成為粒徑低于600μm的顆粒。該制備方法的產(chǎn)率相對(duì)較低，為78％。另外，由于增加了研磨步驟，該方法具有制備時(shí)間長的缺陷。
本發(fā)明通過制備固體分散體研制出具有更高生物利用度的依曲康唑口服制劑。在本發(fā)明中，現(xiàn)有技術(shù)中的問題通過在溶劑法中使用噴霧干燥法增加加熱時(shí)的藥物穩(wěn)定性、縮短制造時(shí)間以及增加制備產(chǎn)率而得以解決。而有機(jī)溶劑不再存在于本方法中。
本發(fā)明還研制出含有依曲康唑以及pH依賴性、藥物安全的、在低pH時(shí)快速溶解的親水性聚合物的固體分散體，其是使用以下步驟(ⅰ)溶解，和(ⅱ)噴霧干燥形成非水溶性依曲康唑的口服制劑。另外，提高了藥物的生物利用度，而且通過大大增加依曲康唑制劑的溶出率而使食物的作用最小化，即、藥物的生物利用度變化取決于食物的攝入。
同樣，所述pH依賴性的惰性親水性聚合物選自于以下組中聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。而依曲康唑的所述口服制劑是用包括以下物質(zhì)的組合物制備的1.0-2.5重量份的所述聚合物和1重量份的依曲康唑。另外，溶解依曲康唑和pH依賴性的惰性親水性聚合物的溶液的濃度為3-10重量％，而噴霧干燥時(shí)的入口溫度為30-60℃。
AEATM和EudragitTME是具有特征性季銨官能團(tuán)的親水性聚合物，而且經(jīng)常被用于保護(hù)性和胃溶包衣中。其他親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素2910、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉，在溶漲時(shí)釋放藥物，而與這些物質(zhì)不同的是，AEATM和EudragitTME是在pH5下以pH依賴性的方式溶解，以增加水溶性差的藥物的溶出特性。由胃液中吸收溶解的依曲康唑本身不是一個(gè)難題。
本發(fā)明中所用的pH依賴性的親水性聚合物，例如聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯(商標(biāo)“AEA”)或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(商標(biāo)“Eudragit E”)，僅溶解在pH為1-5的酸性溶液中。另外，每1重量份的非水溶性藥物包含0.5-5.0重量份所述pH依賴性的親水性聚合物，優(yōu)選為1.0-2.5重量份的該聚合物。如果聚合物的含量低于0.5重量份，帶有載體的藥物的溶解度將會(huì)降低，這是因?yàn)楣腆w分散體不能完全形成，而且該事實(shí)也已被在差示掃描測(cè)熱法中觀察到的藥物熔融吸熱峰值所證實(shí)。如果聚合物的含量超過5.0重量份，聚合物會(huì)降低初始溶出率，而且在服用藥物時(shí)由于制劑的尺寸較大降低了患者的配合性。
本發(fā)明中的口服制劑是通過制備固體分散體而制得的，其可使用噴霧干燥器來大量地制造。在噴霧干燥前使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿來溶解非水溶性藥物和親水性聚合物，然后在所述溶液中混合甲醇或乙醇。噴霧干燥所用的溶劑量需要使親水性聚合物的濃度為3-10重量％，優(yōu)選為5重量％。溶解混合物的進(jìn)入溫度為30-60℃，優(yōu)選為35-45℃。溶解混合物的進(jìn)入量可根據(jù)聚合物的濃度適當(dāng)?shù)刈兓?。固體分散體的產(chǎn)率超過95％。
本發(fā)明中所用的固體分散體不僅可以片劑制成，而且還可用已知方法制成為其他口服制劑，如粉末、顆粒、顆粒膠囊、丸膠囊劑。因此，在制劑開發(fā)中有許多選擇。
可在固體分散體中添加稀釋劑，以制造本發(fā)明中的口服制劑。例如，可在制劑中使用乳糖、淀粉、淀粉甘醇酸鈉(ExplotabTM)、crospovidone(Kollidone CLTM，Kollidone CL-MTM)、羧甲基纖維素鈉(AC-Di-SolTM)或者麥芽糖糊精(MaltrineTM)作為崩解劑。另外，可以使用硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石作為潤滑劑。
以下將參考實(shí)施例更為具體地描述本發(fā)明。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
同樣，膠囊中可填入所述顆粒和合適稀釋劑的混合物，而丸劑可通過粉末包層法用所述固體分散體經(jīng)由旋轉(zhuǎn)切向噴霧涂布機(jī)制成。
表1實(shí)施例1-7中制得的依曲康唑口服制劑的組成(單位g)

對(duì)比例1-5用噴霧干燥法制備固體分散體用以下步驟制備用于噴霧干燥的溶液(ⅰ)用二氯甲烷溶解如表2所示的聚合物，(ⅱ)在所述聚合物中添加10g的藥物以進(jìn)行溶解，然后(ⅲ)用10μm過濾器過濾該混合物。溶液中親水性聚合物的濃度為5重量％。在噴霧干燥時(shí)使用Buchi 190小型噴霧干燥器，入口溫度為約40℃，而噴霧速率為10ml/min。用噴霧干燥法制備制劑在固體分散體中添加10％的乳糖水溶液，由此制成用于壓片的顆粒。在40℃下干燥1天后，用35目篩網(wǎng)將所得顆粒轉(zhuǎn)化為下顆粒。用以下步驟制造片劑(ⅰ)以1∶1的重量比混合經(jīng)干燥的顆粒和由35目篩網(wǎng)中通過的乳糖，(ⅱ)在所述混合物中添加Exp1otab作為崩解劑，(ⅲ)在所述混合物中添加硬脂酸鎂作為潤滑劑，和(ⅳ)將混合物壓制成片。
表2對(duì)比例1-5中制得的依曲康唑口服制劑的組成(單位g)

對(duì)比例6-7用熔融法制備固體分散體用以下步驟制備固體分散體(ⅰ)使用如表3中所示的聚合物以1∶1.5的重量比混合聚合物和藥物，(ⅱ)在170℃下攪拌所述混合物，該溫度是藥物的熔融溫度，直至熔融，(ⅲ)冷卻至室溫，(ⅳ)使用錘式磨機(jī)進(jìn)行研磨，然后(ⅴ)用35目篩網(wǎng)精制聚合物。用熔融法制備制劑按照與實(shí)施例相同的方法制備制劑。
表3對(duì)比例6-7中制得的依曲康唑口服制劑的組成(單位g)

表4聚合物中的固體分散體的溶解度比較實(shí)驗(yàn)

與依曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物如聚乙二醇、poloxamer、povidone或羥丙基甲基纖維素的固體分散體相比，依曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物如AEATM或EudragitTME的固體分散體具有優(yōu)異的溶解度，其結(jié)果見表5所示。在模擬胃液(pH1.2)中，所述固體分散體的溶解度與藥物粉末相比提高了約170-200倍。
表5聚合物中的固體分散體的溶出度比較實(shí)驗(yàn)

依曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物如AEATM或EudragitTM的固體分散體具有優(yōu)異的溶出率，結(jié)果見表5所示。
使用NETZSCH DSC-200(德國)作為差示掃描熱量計(jì)。依曲康唑和聚合物如聚乙二醇(PEG)20000或poloxamcr188的固體分散體在依曲康唑熔融時(shí)顯示出接近166℃的吸熱峰，但依曲康唑和聚合物如povidone(KollidoneTM25)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、EudragitTM或AEATM的固體分散體卻沒有。
制造固體分散體，其中藥物pH依賴性的親水性聚合物如EudragitTME或AEATM的重量比為1∶0.5-1∶2，然后進(jìn)行差示掃描測(cè)熱(DSC)。
藥物的吸熱峰會(huì)隨pH依賴性的親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的含量增加而降低，而重量比超過1∶1的藥物(依曲康唑)∶親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的固體分散體在藥物熔融時(shí)沒有顯示出吸熱峰。因此可以得出以下結(jié)論固體分散體是藥物(依曲康唑)∶親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的重量比超過1∶1時(shí)制得的。
使用依曲康唑和吡羅昔康或鹽酸benedipine的固體分散體進(jìn)行差示掃描測(cè)熱(DSC)。單個(gè)藥物在藥物熔融時(shí)清晰地顯示出吸熱峰，但固體分散體卻沒有。該結(jié)果公開在以下文獻(xiàn)中(1)International Journal ofPharmaceutics，第143卷，59-66頁(1996)；(2)Chemical PharmaceuticalBulletin，第44卷，第2號(hào)，364-371頁(1996)。
同樣，為比較依曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的物理混合物和本發(fā)明的固體分散體，進(jìn)行差示掃描測(cè)熱(DSC)。具有1∶1和1∶2重量比的藥物(依曲康唑)∶親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的物理混合物在藥物熔融時(shí)清晰地顯示出吸熱峰。實(shí)施例12依曲康唑粉末和聚合物(EudragitTME、AEATM)的固體分散體的粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)在依曲康唑粉末和聚合物(EudragitTME、AEATM)的固體分散體中進(jìn)行粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)設(shè)備是Enraf noinus FR 590。樣品晶形的衍射角度表示在粉末X射線衍射中以固定速率發(fā)射X射線的特征峰。依曲康唑顯示了晶形的特征峰，但固體分散體沒有。依曲康唑的晶形在固體分散體中轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形的。因此可以得出以下結(jié)論由于在制備固體分散體中將晶形轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣艿臒o定形形式，提高了溶解度和初始溶出率，而且該結(jié)果已公開在文獻(xiàn)中(International Journal of Pharmaceutics，第123卷，25-31頁(1995))。
同樣，為比較依曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的物理混合物和本發(fā)明的固體分散體，進(jìn)行粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)。具有1∶1.5重量比的藥物(依曲康唑)∶親水性聚合物(EudragitTME、AEATM)的物理混合物顯示晶形的特征峰。
表6

在模擬胃液(pH1.2)中，與對(duì)比例中的固體分散體相比，使用本發(fā)明之固體分散體制得的口服制劑(實(shí)施例1-7)非?？焖偾彝耆厝艹?，其結(jié)果見表6所示。實(shí)施例15穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將樣品在40℃、75％相對(duì)濕度的條件下放置2個(gè)月，觀察制劑的溶出率變化，由此確定制劑的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7所示。
表7

參考例1親水性聚合物在熔融時(shí)的物理穩(wěn)定性為證實(shí)親水性聚合物在熔融時(shí)的熱穩(wěn)定性，在玻璃研缽中分別添加親水性聚合物后，將聚合物放置在200℃的爐中5分鐘，由此可明顯觀察到相變化。使用Chroma Meter(CR-200，Minota，Japan)測(cè)量在加熱之前和之后的△E，由此測(cè)定加熱時(shí)的聚合物的物理穩(wěn)定性。
將親水性聚合物放置在200℃的爐內(nèi)5分鐘后，聚合物的顏色發(fā)生明顯變化，一部分聚合物由于分解而焦化，該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表8。ChromaMeter測(cè)得的△E值為30-70。因此可提示出，聚合物被加熱分解，或者由于加熱其性質(zhì)發(fā)生變化。
表8聚合物的熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

權(quán)利要求
1.一種具有更高生物利用度的依曲康唑口服制劑，其是通過以下步驟制備的(ⅰ)用至少一種選自由二氯甲烷、氯仿、乙醇和甲醇組成的組中的溶劑溶解1重量份的依曲康唑和0.5-5.0重量份的pH依賴性的惰性親水性聚合物，(ⅱ)分散并噴霧干燥所述混合物，然后(ⅲ)制備用于口服制劑的固體分散體。
2.如權(quán)利要求1所述的依曲康唑口服制劑，其中，所述pH依賴性的惰性親水性聚合物選自于以下組中聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。
3.如權(quán)利要求1所述的依曲康唑口服制劑，其中，每1重量份的依曲康唑包括1.0-2.5重量份的所述聚合物。
4.如權(quán)利要求1所述的依曲康唑口服制劑，其中，溶解依曲康唑和pH依賴性的惰性親水性聚合物的溶液的濃度為3-10重量％，而噴霧干燥時(shí)的入口溫度為30-60℃。
5.如權(quán)利要求1所述的依曲康唑口服制劑，其中，在固體分散體中包括稀釋劑。
6.如權(quán)利要求1所述的依曲康唑口服制劑，其中，所述固體分散體為片劑、粉末、顆粒、顆粒膠囊、或丸膠囊的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備依曲康唑口服制劑的方法和組合物,依曲康唑是一種優(yōu)異的惡唑抗真菌劑。更具體而言,本發(fā)明涉及一種具有更高生物利用度的依曲康唑口服制劑,其是通過以下步驟制備的:(i)用溶劑溶解依曲康唑和親水性聚合物,(ii)噴霧干燥所述混合物,然后(iii)制備用于口服制劑的固體分散體。本發(fā)明中制得的固體分散體可用于制備片劑、顆粒或其他口服劑型。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1285746SQ98812814
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月31日
發(fā)明者丁哉榮, 金桂顯, 李相憲, 洪志雄, 樸鐘雨, 李圭賢 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社