專利名稱：N－雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯的制作方法
本申請是U.S.專利申請60/087,844(Hamilton等)的部分繼續(xù)申請，題為“N-雜環(huán)羧酸和羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯”，申請日為1998年6月3日。
業(yè)已確認出在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幾種影響特殊神經(jīng)元總體的神經(jīng)營養(yǎng)因子。例如，已經(jīng)假設阿耳茨海默氏病是由于神經(jīng)生長因子(NGF)的降低或喪失。因此，已提出采用外原性神經(jīng)生長因子或其它神經(jīng)營養(yǎng)蛋白如由大腦得到的神經(jīng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)得到的神經(jīng)因子、睫狀的神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3來治療阿耳茨海默氏病以增加變性神經(jīng)元總體的生存。
這些蛋白質(zhì)在各種神經(jīng)病學上的疾病的臨床應用由于受大蛋白向神經(jīng)系統(tǒng)目標的傳送及生物利用性方面的困難而受阻。與之相對照的是，具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的免疫抑制藥物則相對較小，顯示出優(yōu)異的生物利用性和特異性。但是，當長期給藥時，免疫抑制劑會顯示出大量潛在的嚴重的副作用，包括腎中毒，如血管小球過濾減少和不可逆間隙性纖維變性(Kopp等，1991,J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神經(jīng)病學上的不足，如不隨意的震顫或非特異性腦絞痛如非局部頭痛(De Groen等，1987,N.Engl.J.Med.317861)；和由其導致的帶有并發(fā)癥的血管性高血壓(Kahan等，1989 N.Engl.J Med.3211725)。
因而，人們?nèi)孕枰捎糜谏窠?jīng)營養(yǎng)作用和治療神經(jīng)變性疾病的小分子化合物。
毛發(fā)損失會在各種情形下發(fā)生。這些情形包括雄性模式脫發(fā)、老年性脫發(fā)、簇狀脫發(fā)、伴隨基礎皮膚損害或腫瘤的疾病，以及系統(tǒng)性紊亂如營養(yǎng)紊亂和內(nèi)分泌紊亂。引起毛發(fā)損失的機理非常復雜，但在某些情形下，可能的原因是年齡增大、遺傳因素、雄性激素活化、向毛囊的供血不足以及頭皮異常。
免疫抑制藥FK506、雷怕霉素和環(huán)孢菌素均被認為是有效的T-細胞特異性免疫抑制劑，可有效地對抗器官移植后的移植物排斥。已有報導，以劑量依賴方式局部涂敷(非口服)FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994,102,160-164；Jiang等，J Invest.Dermatol.1995,104,523-525)和環(huán)孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995,9,64-69)可刺激毛發(fā)生長。毛發(fā)損失的一種形式即簇狀脫發(fā)被認為與自身免疫活性有關；因此，局部給藥免疫調(diào)節(jié)化合物顯示出可有效地治療這種類型的毛發(fā)損失。FK506對毛發(fā)生長的刺激作用已成為覆蓋FK506和相關結構用于進行毛發(fā)生長刺激的國際專利申請的主題(Honbo等，EP0423714A2)。Honbo等公開了相對較大的三環(huán)化合物以其免疫抑制作用作為毛發(fā)生長恢復劑的用途。
FK506和相關試劑的毛發(fā)生長及恢復作用在許多專利文獻中有報導(Goulet等，U.S.專利5,258,389；Luly等，U.S.專利5,457,111；Goulet等，U.S.專利5,532,248；Goulet等，U.S.專利5,189,042；和Ok等，U.S.專利5,208,241；Rupprecht等，U.S.專利5,284,840；Organ等，U.S.專利5,284,877)。這些專利保護了與FK506相關的化合物。雖然這些專利并未要求保護毛發(fā)恢復的方法，但它們公開了FK506用來影響毛發(fā)生長的公知用途。與FK506類似(在Honbo等人的專利中保護的改變方式)，在這些專利中所要保護的化合物均相對較大。進而，所引證的專利涉及用于自身免疫相關疾病的免疫調(diào)節(jié)化合物，因而FK506的功效是公知的。
其它U.S.專利公開了用于毛發(fā)恢復的環(huán)孢菌素和相關的化合物的用途(Hauer等，U.S.專利5,342,625；Eberle,U.S.專利5,284,826；Hewitt等，U.S.專利4,996,193)。這些專利也涉及用于治療自身免疫疾病的化合物，并引證了環(huán)孢菌素和相關免疫抑制化合物用于毛發(fā)生長的公知用途。
但是，所定義的免疫抑制化合物會抑制免疫系統(tǒng)，并且也顯示出其它毒副作用。因此，仍需要可用作毛發(fā)恢復化合物的小分子化合物。
本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案為一種下式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中，所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸等排物選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基；條件是A和R1不同時被羥基和氧取代而形成羧基或A和R1不同時被烷氧基和氧取代而形成烷氧羰基或A和R1不同時被胺和氧取代而形成酰胺；另一個條件是當R2為COOH時，則A和R1不都為氫或苯基；另一個條件是當n=1，D為一個鍵和R2為COOH和A為氫時，則R1不為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、辛基、氯乙基、環(huán)己基、取代或未取代的苯基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、噻唑基、烷氧基噻唑基、取代或未取代的苯并噻唑基、喹啉或硫烷基；
另一個條件是當D為一個鍵和R2為COOH和A為4-氯苯基時，則R1不為甲氧基甲基；另一個條件是當n=2和D為一個鍵和R2為COOH和A為氫時，則R1不為氫、取代或未取代的苯基、或烷氧基噻唑基；另一個條件是當n=1和D為一個鍵和R2為CON(R3)2和A為氫時，則R1不為異丙基、叔丁基、環(huán)己基、氰基取代的烷基、或取代的苯基；另一個條件是當n=1和D為一個鍵時，則R2不為甲氧基；另一個條件是當n=1或2和D為一個鍵和R2為羥基時，則R1不為取代的苯基；另一個條件是當n=1或2和D為取代或未取代的甲基和R2為羥基或甲氧基和A為氫時，則R1不為取代的苯基、氫、甲基、乙基、取代的丙基、或羥基；另一個條件是當n=2和D為羥基戊基和R2為羥基和A為氫時，則R1不為苯基；另一個條件是當n=2和D為乙基和R2為N(R3)2時，則R1和A不相同；另一個條件是當n=1和D為甲氧基和R2為CON(R3)2和A為甲基時，則R1不為芐基；另一個條件是當n=1和D為甲基和R2為N(R3)2和A為氫時，則R1不為羥基；另一個條件是當D為C1-C2烷基和A為氫時，則R不為丁基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為(2S)-1-(環(huán)己基)氨基甲?；?2-吡咯烷羧酸。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是，其中，R2選自下述基團 其中，所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是，其中，R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是一種藥物組合物，其包含有效量的式(Ⅰ)化合物；和一種藥學上適宜或可接受的載體。對于神經(jīng)營養(yǎng)組合物來說，還可給藥或在組合物中還可包含一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是，一種促進哺乳動物神經(jīng)元再生和生長的方法，包括向哺乳動物或動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是，一種治療動物神經(jīng)病學疾病的方法，包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激受損外周神經(jīng)質(zhì)的生長或促進神經(jīng)元再生。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是，一種預防動物神經(jīng)變性的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是，一種治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
圖2是在用媒介物治療6周后鼠的照片。圖2表明，當給藥媒介物(對照)時，僅有不足3％的被剃區(qū)域覆蓋了新生長的毛發(fā)。
圖3是以每周3次，1μmol/毫升的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物治療被剃鼠的相對毛發(fā)生長的柱狀圖。在治療14天后，評價毛發(fā)的生長情況。
發(fā)明詳述定義“烷基”是指支鏈或直鏈的飽和烴鏈，其包含指定的碳原子數(shù)。例如，C1-C6直鏈或支鏈烷基包含1-6個碳原子，其包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。還可以理解，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“烷基”也被稱之烴鏈，其中，所述烷基的碳原子可選擇性地被O、NH、S或SO2代替。例如，正戊基的碳2可被O取代而形成丙氧基甲基。
“鏈烯基”是指支鏈或直鏈的不飽和烴鏈，其包含指定的碳原子數(shù)。例如，C2-C6直鏈或支鏈烯基包含2-6個碳原子并具有至少一種雙鍵，其包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“鏈烯基”也被稱之為不飽和烴鏈，其中，所述鏈烯基的任一個碳原子可選擇性地被O、NH、S或SO2代替。例如，4-戊烯基的碳2可被O取代而形成(2-丙烯)氧基甲基。
“烷氧基”是指基團-OR，其中，R為如前定義的烷基。優(yōu)選R為具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈的飽和烴鏈。
術語“碳環(huán)”是指環(huán)骨架僅包含碳原子的有機環(huán)部分。而術語“雜環(huán)”是指環(huán)骨架包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子且其可包含或不包含碳原子的有機環(huán)部分。
因而，“碳環(huán)”是指包括指明碳原子數(shù)的碳環(huán)部分。術語“C3-C9環(huán)烷基”是指有機環(huán)取代基，其中，3-8個碳原子形成了3、4、5、6、7或8元環(huán)，例如，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基環(huán)。本文中“碳環(huán)基”也可為二環(huán)或多環(huán)體系，其可稠合而形成例如二環(huán)、三環(huán)或其它類似的橋連取代基(例如金剛烷基)。
“芳基”是指僅具有單環(huán)的芳族碳環(huán)，例如苯基環(huán)；具有多環(huán)的芳族碳環(huán)，例如聯(lián)苯基；或多個稠合環(huán)，其中，至少一個環(huán)為芳環(huán)，例如萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基或菲基，其可被一個或多個其它如前定義的取代基取代或未被取代。與式(Ⅰ)化合物的芳基部分的苯基環(huán)相連的取代基可以鄰位、間位或?qū)ξ蝗∠虺尚巍?br> 在本發(fā)明中，典型的芳基部分的實例包括但不限于下述基團 “芳烷基”是指被芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的烷基或亞烷基(鏈烯基)鏈，或者所述芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基又可被烷基或鏈烯基取代，即“被Ar取代的烷基/亞烷基”或“被烷基/亞烷基取代的Ar”。
“雜環(huán)基”是指具有單環(huán)、多環(huán)或多稠合環(huán)，并在至少一個環(huán)內(nèi)具有至少一個雜原子如氮、氧或硫的飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基團?！半s芳基”是指其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)的雜環(huán)。雜環(huán)基或雜芳基中任一種可是未取代的，或者被如前所述的一個或多個基團選擇性取代。進而，二或三環(huán)雜芳基部分可包含至少一個環(huán)，其或者完全或者部分飽和。
本領域的技術人員可以理解，這種雜環(huán)部分可以幾種異構體形式存在，所有的異構體形式均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，1,3,5-三嗪部分可以異構為1,2,4-三嗪基團。本發(fā)明包含這種位置異構體。類似地，雜環(huán)基或雜芳基可與本發(fā)明化合物的其它部分鍵合。這些其它部分的鍵合點并不會限定本發(fā)明的范圍。因此，作為實例，吡啶基部分可通過吡啶基的2-、3-或4-位置與其它基團鍵合。所有的這些構型均在本包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的雜環(huán)基或雜芳基部分的實例包括但不限于此下列基團 “鹵素”是指氟、氯、溴或碘中至少一種。
術語“可藥用鹽、酯或溶劑化物”是指具有所需藥理學活性并且既非生物學上也非其它方面不希望的主體化合物的鹽、酯或溶劑化物。鹽、酯或溶劑化物可用無機或有機酸形成，如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、門冬氨酸鹽、苯羧酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘羧酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿性鹽、酯或溶劑化物包括銨鹽、堿金屬鹽如鋰、鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，帶有有機堿如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的鹽和帶有氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。另外，含堿性氮的基團可用以下試劑季銨化1)低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；3)被一個或多個鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物取代的長鏈烷基如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基；和4)芳基或芳基烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。
本發(fā)明的化合物可具有至少一個不對稱中心，因而，可以以立體異構體的混合物或以單獨的旋光對映體或非對映異構體生產(chǎn)。單獨的立體異構體可通過使用旋光性的原料，通過將中間體的外消旋或非外消旋的混合物在某個適宜的合成階段中進行拆分而制備，或通過拆分式(Ⅰ)化合物制備?？梢岳斫猓瑔为毜牧Ⅲw異構體以及立體異構體的混合物(外消旋物和非外消旋物)均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。式(Ⅰ)化合物在原子1處的S-立體異構體是本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案。
“立體異構體”是指僅在原子的空間排列方式上不同的異構體。
“異構體”為具有相同的分子式的不同化合物，包括環(huán)狀異構體如(異)吲哚和環(huán)狀部分的其它異構體形式。
“旋光對映體”為一對相互間呈不可重疊的鏡面圖像的立體異構體。
“非對映異構體”為相互間不呈鏡面圖像的立體異構體。
“外消旋混合物”是指包含相等的單個旋光對映體部分的混合物?！胺峭庀旌衔铩笔侵赴幌嗟鹊膯蝹€旋光對映體或立體異構體部分的混合物。
“等排物”為具有不同分子式但顯示出相同或類似性質(zhì)的化合物。例如四唑為羧酸的等排物，因為即使它們具有完全不同的分子式，但它可模擬羧酸的性質(zhì)。四唑為代換羧酸的許多種可能的等排物之一。其它可考慮的羧酸等排物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
此外，羧酸等排物可包括5-7元碳環(huán)或雜環(huán)，其包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合，其中，所述環(huán)結構的任一個原子可在一個或多個位置被選擇性取代。下述結構為本發(fā)明所考慮的優(yōu)選的碳環(huán)和雜環(huán)等排物的非限定性實例。
其中，所述環(huán)結構的原子可在一個或多個位置被R3選擇性取代。本發(fā)明涉及當化學取代基被加至羧酸等排物時，則本發(fā)明的化合物保留羧酸等排物的性質(zhì)。本發(fā)明還涉及，當羧酸等排物被一個或多個選自R3的部分選擇性取代時，取代基不能除去本發(fā)明化合物的羧酸等排物性質(zhì)。本發(fā)明還涉及，如果一個或多個R3取代基將會破壞本發(fā)明化合物的羧酸等排物性質(zhì)，則碳環(huán)或雜環(huán)羧酸等排物上的一個或多個R3取代基的置換，不在保持或與本發(fā)明化合物的羧酸等排物性質(zhì)是一體的一個或多個原子處進行。
本發(fā)明還包含其它在說明書中未具體舉例或描述的羧酸等排物。
本文中使用的術語“防止神經(jīng)變性”包括當同時給藥本發(fā)明的化合物時，對新診斷出具有神經(jīng)變性疾病或者對可能發(fā)展成新的變性疾病的患者抑制或防止其神經(jīng)變性的能力，以及用于抑制或防止已患病或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者進一步發(fā)生神經(jīng)變性的能力。
本文中術語“治療”包括了對動物(特別是人)疾病和/或病癥的任一種治療方式，包括(ⅰ)預防患者可能產(chǎn)生的疾病和/或病癥，但還未診斷出已患有所述疾病(ⅱ)抑制疾病和/或病癥，即阻止疾病的發(fā)展；或(ⅲ)緩減疾病和/或病癥，即使疾病和/或病癥消退。
用于命名本發(fā)明化合物的體系如下所示，以式Ⅰ化合物為例說明。
本發(fā)明的化合物，特別是式Ⅰ的化合物，其中，n為1，X為0，D為一個鍵，R1為1,1-二甲基丙基，R2為-CN，該化合物被命名為(2S)-1-(1,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷甲腈。
“脫發(fā)”是指毛發(fā)生長不足，并且部分或完全失去毛發(fā)，包括但不限于發(fā)性生雄性征的脫發(fā)(雄性模式禿發(fā))、中毒性脫發(fā)、老年性脫發(fā)、簇狀脫發(fā)、斑禿和拔毛發(fā)癖。脫發(fā)是由毛發(fā)周期混亂引起的。大多數(shù)時常發(fā)生的現(xiàn)象是，由于細胞增殖的中止而造成毛發(fā)生長或再生階段變短。這會導致退化階段過早起始，并且經(jīng)常使大量的毛發(fā)處于毛發(fā)生長終期，在此期間，毛囊會與真皮乳頭分離，造成毛發(fā)脫落。脫發(fā)有很多種病因?qū)W，包括遺傳因素、年齡、局部和系統(tǒng)性疾病、熱性疾病、精神應力、激素問題以及藥物的副作用。
“毛發(fā)周期”是指毛囊的生命周期，包括三個階段(1)再生階段，為活性毛發(fā)生長期，作為頭皮毛發(fā)，會持續(xù)三至五年；(2)退化階段，為生長停止并且毛囊萎縮期，作為頭皮毛發(fā)，會持續(xù)1至兩周；(3)毛發(fā)生長終期階段，為毛發(fā)逐漸分離并最后脫落的后期，作為頭皮毛發(fā)會持續(xù)約三至四個月。
通常，80-90％的毛囊處于再生階段，低于1％處于退化階段，其它處于毛發(fā)生長終期階段。在終期階段，毛發(fā)在直徑上是均勻的，并具有輕微的球莖狀，無色素沉著的根部。與此相對照，在再生階段，毛發(fā)根部具有很大的帶色球莖。
“促進毛發(fā)生長”是指保持、誘導、刺激、加速或復活毛發(fā)。
“治療脫發(fā)”是指(ⅰ)預防可能會脫發(fā)的動物脫發(fā)；和/或(ⅱ)抑制、延緩或減少脫發(fā)；和/或(ⅲ)促進毛發(fā)生長；和/或(ⅳ)延長毛發(fā)周期的再生階段；和/或(ⅴ)轉化毫毛毛發(fā)以成為終毛生長。終毛為粗糙的、色素沉著的長發(fā)，其中，毛發(fā)的毛囊球莖處于真皮的深處。另一方面，毫毛毛發(fā)是細的、薄的、未色素沉著的短發(fā)，其中，毛發(fā)的毛囊球莖處于真皮的表面。隨著脫發(fā)，毛發(fā)從終發(fā)變成毫毛。
本文中術語“神經(jīng)營養(yǎng)”包括但不限于刺激神經(jīng)元再生或生長的能力和/或預防或治療神經(jīng)變性的能力。
術語“非免疫抑制的”是指當與對照化合物如FK506或環(huán)孢菌素A相比，本發(fā)明的化合物不會引發(fā)免疫反應。測量免疫抑制性的實驗是本領域技術人員公知的。公知實驗的具體的非限定性實例包括PMA和OKT3實驗，其中，采用促細胞分裂劑以刺激人外周血淋巴細胞(PBC)的增生。向?qū)嶒烍w系中加入化合物評價其抑制這種增生的能力。本發(fā)明的化合物本發(fā)明涉及令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，羧酸或羧酸等排物化合物是神經(jīng)營養(yǎng)化合物，能夠治療脫發(fā)。因此，提供了一類新的化合物。本發(fā)明化合物的優(yōu)選特征是，它們不會產(chǎn)生顯著的免疫抑制活性。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包含羧酸部分和其它羧酸部分的等排物代換，所述羧酸部分的具體實例以下給出。羧酸部分的其它等排物代換是藥物化學領域的技術人員公知的，如果沒有特別說明，它們也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的神經(jīng)營養(yǎng)化合物可周期性地給藥于需對神經(jīng)病學上的疾病進行治療的患者，或者給藥于那些由于其它原因希望刺激神經(jīng)元再生和生長如各種外周性神經(jīng)病以及與神經(jīng)變性相關的神經(jīng)病學上的疾病。本發(fā)明的化合物也可給藥于除人類以外的其它哺乳動物，用來治療各種哺乳動物的神經(jīng)病學上的疾病。
本發(fā)明的新化合物具有優(yōu)異的神經(jīng)營養(yǎng)活性。這種活性可用于刺激受損的神經(jīng)元，促進神經(jīng)元再生，防止神經(jīng)變性，用于治療幾種公知與神經(jīng)元變性及外周性神經(jīng)病有關的神經(jīng)病學上的疾病?？蛇M行治療的神經(jīng)病學上的疾病包括但不限于三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、重癥肌無力、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮性側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓繼承肌萎縮、疝氣、破裂或脫垂盤綜合征、頸的椎關節(jié)強硬、帕尼扎氏叢疾病、胸出口破壞綜合征、外周性神經(jīng)病如那些由鉛、氨苯砜、蜱、prophyria或Gullain-Barre綜合征、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
上述涉及本發(fā)明化合物實用性和給藥的討論也適用于本發(fā)明的藥物組合物。
本文中的術語“可藥用載體”是指任一種載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、助劑、媒介物、傳送體系、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑。
為這些目的，本發(fā)明的化合物可以通過以下方式給藥口服給藥、非腸道給藥、吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻給藥、向頰給藥、陰道給藥或經(jīng)植入貯器給藥，給藥的制劑配方包含常規(guī)的無毒的可藥用載體、助劑和賦形劑。本文中術語“非腸道”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術。
對于口服給藥而言，本發(fā)明的化合物可設置成任一種本領域公知的適宜的劑型。例如，組合物可混合成片劑、粉劑、顆粒劑、珠劑、可咀嚼的錠劑、膠囊劑、液體、水懸浮液或溶液或類似的劑型，可以采用本領域中公知的常規(guī)設備和技術。優(yōu)選片劑形式。片劑可包含載體如乳糖和玉米淀粉，和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可包含稀釋劑，包括乳糖和干玉米淀粉。水懸浮液可包含與活性成分結合的乳化劑和懸浮劑。
當制備混合本發(fā)明組合物的劑型時，也可將化合物與下述試劑摻混，常規(guī)的賦形劑，如粘合劑，包括明膠、糊化淀粉等；潤滑劑，如氫化植物油、硬脂酸等；稀釋劑，如乳糖甘露糖和蔗糖；崩解劑，如羧甲基纖維素和淀粉羥乙酸鈉；懸浮劑如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收劑，如二氧化硅；防腐劑，如對羥基苯羧酸甲酯、對羥基苯羧酸丙酯和苯羧酸鈉；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等；著色劑，如F.D.＆C.染料和色淀；調(diào)味劑和甜味劑。
本發(fā)明的組合物和方法也可采用控釋技術。因此，例如，本發(fā)明的化合物可摻入一種用于在數(shù)天內(nèi)控制釋放的疏水性聚合物基質(zhì)中。這種控釋膜是現(xiàn)有技術中公知的。特別優(yōu)選的是透皮傳送體系?？捎糜诒景l(fā)明的常規(guī)用于此目的的聚合物的其它實例包括不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，其可以外用或內(nèi)用。也可以使用某些水凝膠如聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)或聚(乙烯醇)，但適用于較短的釋放周期，例如，前面所述的那些。
當采用外周給藥時，為了在治療上有效地靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，本發(fā)明的化合物應易于穿透血-大腦屏障。那些不能穿透血-大腦屏障的化合物可通過心室內(nèi)給藥的方式或其它適用于給藥于大腦的傳送體系有效地給藥。
本發(fā)明的化合物可以無菌注射制劑的形式給藥，包括無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。這些懸浮液可按照現(xiàn)有技術中公知的技術采用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可為在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇樗?、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)性油也通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可采用任一種溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻油，特別是其聚氧乙基化變型體均可用于制備注射液。這些油性溶液或懸浮液也可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明的化合物也可以栓劑的形式直腸給藥。這些組合物可通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體的，因而會熔化于直腸中釋放出藥物。這種材料包括椰子油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物也可局部給藥，特別是當所治療的疾病涉及易于通過局部涂敷而作用的區(qū)域或器官，包括眼、皮膚或腸道下端的神經(jīng)病學上的疾病。適宜的局部制劑易于根據(jù)這些區(qū)域來制備。
對于眼局部給藥或眼睛使用來說，化合物可配制成等滲并用無菌鹽水調(diào)節(jié)pH值的微?；膽腋∫?，或者，優(yōu)選為等滲并用無菌鹽水調(diào)節(jié)pH值的溶液，其包含或不包含防腐劑如芐基烷基銨氯化物。或者，用于眼睛時，化合物可配制成軟膏劑如礦脂軟膏。
對于在皮膚上局部涂敷來說，化合物可配制成適宜的軟膏，其包含懸浮或溶解于例如一種或多種下述物質(zhì)的混合物中的化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，化合物可配制成適宜的洗液或乳膏，其包含懸浮或溶解于例如一種或多種下述物質(zhì)的混合物中的活性化合物礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
用于腸道下端局部涂敷可采用直腸栓劑(參見如上所述)或為適宜的灌腸劑。
在用于治療上述疾病時，活性成分化合物的劑量水平大約為約0.1mg-約10,000mg，優(yōu)選約0.1mg至約1,000mg?？膳c載體材料結合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量將取決于被治療的對象及具體的給藥方式。通常，對于患者給藥來說，體外劑量-效果將提供有用的指導。在動物模型中進行的研究也是有幫助的。確定適宜的劑量水平是但是，可以理解，對于具體的患者來說，具體的劑量將取決于所采用的具體化合物、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物結合以及被治療具體疾病及給藥方式。
為了有效地治療脫發(fā)并促進毛發(fā)生長，本發(fā)明方法中所采用的化合物和藥物組合物必須易于作用到靶向區(qū)域。為此，優(yōu)選將化合物局部給藥于皮膚上。
對于皮膚上進行的局部給藥來說，化合物可配制成適宜的軟膏，其包含懸浮或溶解于例如一種或多種下述物質(zhì)的混合物中的化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，化合物可配制成適宜的洗液或乳膏，其包含懸浮或溶解于例如一種或多種下述物質(zhì)的混合物中的活性化合物礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
化合物可與其它毛發(fā)恢復劑一起給藥。其它毛發(fā)恢復劑的具體劑量水平取決于先前所述的因素以及藥物組合的有效性。本發(fā)明也包含在藥物領域中其它的給藥方式。
本發(fā)明化合物的具體實施方案如表Ⅰ所示。本發(fā)明采用下述表Ⅰ的化合物用于預防和/或治療動物的神經(jīng)病學上的疾病的組合物和方法中，并用于治療動物脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的組合物和方法中，以及用于在本說明書中所述的所有的其它用途中。
表Ⅰ No. n D R2A R111單鍵COOH H環(huán)己基21單鍵COOH Hα-甲基芐基31單鍵COOH H4-甲基芐基41單鍵四唑 H芐基51單鍵SO3H Hα-甲基芐基61CH2COOH H4-甲基芐基71單鍵SO2HNMe H芐基81單鍵CN Hα-甲基芐基91單鍵PO3H2H4-甲基芐基10 2單鍵COOH H芐基11 2單鍵COOH Hα-甲基芐基12 2單鍵COOH H2-丁基13 2單鍵COOH H2-丁基14 2單鍵COOH H環(huán)己基15 2單鍵PO2HetH異丙基16 2單鍵PO3H丙基 H乙基17 2單鍵PO3(Et)2H甲基18 2單鍵OMeH叔丁基No. n D R2 A R119 2單鍵 OEt H正戊基20 2單鍵 丙氧基 H正己基21 1單鍵 丁氧基 H環(huán)己基22 1單鍵 戊氧基 H環(huán)戊基23 1單鍵 己氧基 H庚基24 1單鍵 SMe H正辛基25 1單鍵 SEt H正己基26 2單鍵 丙硫基 H正己基27 2單鍵 丁硫基 H正己基28 2單鍵 NHCOMe H正己基29 2單鍵 NHCOEt H2-噻吩30 1CH2N(Me)2H金剛烷基31 1(CH2)2N(Me)EtH金剛烷基32 1(CH2)3CON(Me)2H金剛烷基33 1(CH2)4CONHMe H金剛烷基34 1(CH2)5CONHEt H金剛烷基35 1(CH2)6CONH丙基 H金剛烷基36 1單鍵 CONH(O)Me H芐基37 1單鍵 CONH(O)Et Hα-甲基苯基38 1單鍵 CONH(O)丙基 H4-甲基苯基39 2單鍵 COOHH芐基40 2單鍵 COOHHα-甲基苯基41 2單鍵 COOHH4-甲基苯基42 1CH2COOH Me 環(huán)己基43 1(CH2)2COOH Et 環(huán)己基44 1(CH2)3COOH 丙基 環(huán)己基45 1(CH2)4COOH 丁基 環(huán)己基46 1(CH2)5COOH H 環(huán)己基47 1(CH2)6COOH H 環(huán)己基48 1(CH2)7COOH H 環(huán)己基49 1(CH2)8COOH H 環(huán)己基50 1(CH2)9COOH H 環(huán)己基51 1(CH2)10COOH H 環(huán)己基52 1C2H2COOH H 環(huán)己基No. nD R2 A R15312-OH,EtCOOH H環(huán)己基5412-丁烯基 COOH H環(huán)己基551異丙基 COOH H環(huán)己基561叔丁基 COOH H環(huán)己基5712-硝基己基 COOH H環(huán)己基583(CH2)2CNH環(huán)己基591(CH2)3CNH環(huán)己基603單鍵 CONHNHSO2Me H芐基613單鍵 CONHNHSO2Et Hα-甲基苯基623單鍵 CONHSO2MeH4-甲基苯基632單鍵 CONHNHSO2Et H苯基642單鍵 CON(Me)CN Hα-甲基苯基652單鍵 CON(Et)CN H4-甲基苯基661(CH2)2COOH H甲基671(CH2)3COOH H乙基681(CH2)4COOH H正丙基691(CH2)5COOH H叔丁基701(CH2)6COOH H戊基711(CH2)7COOH H己基721(CH2)8COOH H庚基731(CH2)9COOH H辛基741(CH2)10COOH H壬基751C2H2COOH H環(huán)己基 No. nD R2 A R1 No. nD R2 AR1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 AR1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 A R1 No. nD R2 A R1 No. nD R2A R1 No. nD R2 A R1
如下是同樣顯示出本發(fā)明顯著的神經(jīng)營養(yǎng)和毛發(fā)生長作用的其它要求保護或相應的N-雜環(huán)化合物的羧酸和等排物 化合物 n D R2LR1A 1 單鍵 COOH1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基B 2 單鍵 COOH1,2-氧乙基 1,1-二甲基丙基C 1 單鍵 COOHSO2芐基D 1 CH2OH 1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基E 1 單鍵 四唑1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基F 1 單鍵 -CN 1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基G 2 單鍵 CONH21,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基其中Y和Z對化合物A-G均為碳。H 1 單鍵 COOH1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基I 1 單鍵 COOH1,2-二氧乙基1,1-二甲基丙基其中對化合物H,Z為S；對化合物I,Y為S。本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明涉及下述藥物組合物，其包含(ⅰ)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和(ⅱ)可藥用載體。
本發(fā)明也涉及以下的藥物組合物，其包含(ⅰ)治療動物神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病學上的疾病和神經(jīng)損傷或促進神經(jīng)生長的有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
(ⅱ)可藥用載體。
本發(fā)明也涉及以下的藥物組合物，其包含(ⅰ)治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長的有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和(ⅱ)可藥用載體。
作為神經(jīng)營養(yǎng)劑，所述化合物與其它神經(jīng)營養(yǎng)劑一起給藥，如神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。其它神經(jīng)營養(yǎng)藥的劑量將取決于先前所述的各種因素以及藥物組合的神經(jīng)營養(yǎng)有效性。本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及本文所述任一種化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病例如為由于物理損傷或疾病引起的外周性神經(jīng)病、大腦的物理損害、脊髓物理損害、與大腦損害有關的中風、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側索硬化。本發(fā)明也涉及羧酸和羧酸等排物化合物在治療上述神經(jīng)病、神經(jīng)病學上的疾病和神經(jīng)病學上的損失中的用途。
本發(fā)明也涉及一種治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物和組合物在制備用于治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長的的藥物中的用途。
本發(fā)明方法特別適用于治療雄性形式脫發(fā)、老年性脫發(fā)、簇狀脫發(fā)、由皮膚損害或腫瘤引起的脫發(fā)、由癌癥治療如化療或放療引起的脫發(fā)和由系統(tǒng)性疾病如營養(yǎng)疾病和內(nèi)分泌疾病引起的脫發(fā)。
但是，可以理解，對于特定患者來說，具體的劑量水平將取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物結合以及被治療具體疾病的嚴重程度及給藥方式。帕金森氏病在小鼠中的MPTP模型在小鼠中多巴胺能的神經(jīng)元的MPTP損害用作帕金森氏病的動物模型。讓四個星期大的雄性CD1小鼠服藥，服用30mg/kg的MPTP5天。隨后，與MPTP同時皮下給藥本發(fā)明的化合物(4mg/kg)或媒介物，以及MPTP治療中止后，再用本發(fā)明的化合物5天。在MPTP治療18天后，將動物處死，并切割紋狀體并勻漿。采用抗酪氨酸羥化酶1g對下垂的和冠狀腦部分進行免疫染色，以測定多巴胺能神經(jīng)元的存活和恢復數(shù)量。在用MPTP和媒介物治療的動物中，與未損害的小鼠相比，觀察到大量的功能性多巴胺能末端損失。在另一種研究方案中，受試化合物僅隨后給藥于由MPTP誘導的損害。因此，在用MPTP處理動物5天后，在口服藥物治療第8天之前，再附加3天。動物用本發(fā)明的化合物(0.4mg/kg)經(jīng)口服給藥治療，每天一次共5天。在第18天時，將動物處死并進行如下的分析。表Ⅱ示出了在接受羧酸或羧酸等排物化合物的動物中，在第一(同時給藥)式樣中多巴胺能神經(jīng)元的恢復百分比。
下表Ⅱ顯示了本發(fā)明的羧酸或羧酸等排物相關化合物的顯著的神經(jīng)再生作用，說明羧酸等排物作為一類的神經(jīng)營養(yǎng)能力，表明，接受羧酸或羧酸等排物化合物的受損害的動物提供了TH-染污的多巴胺能神經(jīng)元的顯著的恢復。
表Ⅱ-MPTP神經(jīng)變性模型恢復率％化合物A26.7％化合物BND化合物C24.4％化合物D23.2％化合物E19.6％化合物F34.1％化合物G46.5％化合物H14.0％化合物IND用抗酪氨酸羥化酶免疫球蛋白測定在大腦切片中的紋狀體的百分神經(jīng)分布密度，所述免疫球蛋白表示功能性多巴胺能神經(jīng)元。僅用媒介物預處理并在治療期口服給藥媒介物時，動物的紋狀體的百分神經(jīng)分布密度為23％，表明正常的非損害紋狀體組織。用MPTP預處理并在處理期間口服媒介物的動物的紋狀體的神經(jīng)分布密度降低至5％，表明MPTP誘發(fā)了損害。令人驚奇地，在用MPTP預處理并在治療期間口服給藥0.4mg/kg時，動物的紋狀體的神經(jīng)分布密度增加8-13％，表明在用MPTP損害后大量神經(jīng)元再生。采用C57 Black 6小鼠進行體內(nèi)毛發(fā)生長試驗C57 black 6小鼠用于說明N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯的毛發(fā)恢復性質(zhì)。參看

圖1和2，在C57 black 6小鼠(約7周大)的臀部剃出約2英寸×2英寸大的一塊區(qū)域以除去所有現(xiàn)存的毛。小心處理以不至擦傷或造成對下面的皮膚的層的磨擦。皮膚的粉色顏色表明小鼠處于在再生生長期。參看圖2，每組有四只小鼠，通過局部給藥20％丙二醇媒介物(圖2)進行處理，或者用溶解于媒介物中的相關化合物進行處理。小鼠每隔48小時用媒介物或N-雜環(huán)羧酸或等排物處理(涂敷3次，總共在5天內(nèi))，使其毛發(fā)生長6周。通過在此期間剃過的區(qū)域被新的毛發(fā)生長所覆蓋的區(qū)域的百分比來測定毛發(fā)生長。
圖2顯示了僅用媒介物處理的小鼠，僅有少量的頭發(fā)以斑狀或一簇生長，僅有低于3％的剃過的區(qū)域被新生長的毛發(fā)覆蓋。
與之相對照的是，圖3表明，用N-雜環(huán)羧酸化合物即化合物A、化合物B和化合物G治療2周后的小鼠顯示出戲劇性的毛發(fā)生長，對所述化合物中的兩種，在所有小鼠中覆蓋了超過25％被剃的區(qū)域。
圖3表示在用N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物處理14天后被剃的C57black 6小鼠的相對毛發(fā)生長情況。將小鼠的背部剃出2英寸×2英寸的一塊區(qū)域以除去所有的毛發(fā)。小心處理以不至擦傷或造成對下面的皮膚的層的磨擦。將濃度為1μmol/ml的化合物小心地涂敷至小鼠(每組5只)被剃的區(qū)域上，每周涂敷3次。在開始藥物治療14天后評價毛發(fā)生長。毛發(fā)生長的相對等級由以下進行評價0=未生長；1=開始生長小的一簇；2=毛發(fā)生長覆蓋＜25％的被剃區(qū)域；3=毛發(fā)生長覆蓋＞25％的被剃區(qū)域；但低于50％的被剃區(qū)域；4=毛發(fā)生長覆蓋＞50％的被剃區(qū)域；但低于75％的被剃區(qū)域；5=被剃區(qū)域毛發(fā)完全生長。
下述實施例用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但它們并非對本發(fā)明范圍的限制。所有的聚合物分子量均指重均分子量。除非另有說明，所有的百分數(shù)均為重量百分數(shù)，基于最終的傳送體系或制備，各成分之和為100重量％。
將5ml的洗液涂敷至明顯光禿或脫發(fā)的部位，每天1至2次。
將洗液涂敷至明顯光禿或脫發(fā)的部位，每天1至4次。
通過噴射將乳液涂敷至至明顯光禿或脫發(fā)的部位，每天1至4次。實施例5由具有下述組成的A相和B相制備一種乳膏
將A相相加熱、熔化并保持在70℃。將B相加至A相中，將混合物攪拌以獲得一種乳液。然后，將乳液冷卻獲得一種乳膏。
將乳膏涂敷至明顯光禿或脫發(fā)的部位，每天1至4次。
向乙醇中加入聚氧乙烯丁基醚、丙二醇、聚氧乙烯硬化的蓖麻油衍生物、N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯和香料。將形成的混合物攪拌，向混合物中加入純化水，獲得一種液體。
將液體涂敷至明顯光禿或脫發(fā)的部位，每天1至4次。
將香波用于洗發(fā)，每天1至2次。
一位患者患有因化療引起的頭發(fā)脫落。向該患者給藥N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含該化合物的藥物組合物。在治療后產(chǎn)生預期的增長的頭發(fā)生長。
一位患者患有阿耳茨海默氏病。向該患者給藥N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物或包含該化合物的藥物組合物。預期患者的癥狀將得到改善或恢復正常。
以上對本發(fā)明進行了描述，很明顯，本發(fā)明可以有多種改變方式。這些改變并不背離本發(fā)明的精神和實質(zhì)范圍，所有這些改變均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1．一種具有通式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中，所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸等排物選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基；條件是A和R1不同時被羥基和氧取代而形成羧基，或A和R1不同時被烷氧基和氧取代而形成烷氧羰基，或A和R1不同時被胺和氧取代而形成酰胺；另一個條件是當R2為COOH時，則A和R1不都為氫或苯基；另一個條件是當n=1，D為一個鍵和R2為COOH并且A為氫時，則R1不為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、辛基、氯乙基、環(huán)己基、取代或未取代的苯基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、噻唑基、烷氧基噻唑基、取代或未取代的苯并噻唑基、喹啉或硫烷基；另一個條件是當D為一個鍵，R2為COOH和A為4-氯苯基時，則R1不為甲氧基甲基；另一個條件是當n=2，D為一個鍵，R2為COOH和A氫時，則R1不為氫、取代或未取代的苯基或烷氧基噻唑基；另一個條件是當n=1和D為一個鍵和R2為CON(R3)2和A為氫時，則R1不為異丙基、叔丁基、環(huán)己基、氰基取代的烷基或取代的苯基；另一個條件是當n=1和D為一個鍵時，則R2不為甲氧基；另一個條件是當n=1或2和D為一個鍵和R2為羥基時，則R1不為取代的苯基；另一個條件是當n=1或2和D為取代或未取代的甲基和R2為羥基或甲氧基和A為氫時，則R1不為取代的苯基、氫、甲基、乙基、取代的丙基或羥基；另一個條件是當n=2和D為羥基戊基和R2為羥基和A為氫時，則R1不為苯基；另一個條件是當n=2和D為乙基和R2為N(R3)2時，則R1和A不相同；另一個條件是當n=1和D為甲氧基和R2為CON(R3)2和A為甲基時，則R1不為芐基；另一個條件是當n=1和D為甲基和R2為N(R3)2和A為氫時，則R1不為羥基；另一個條件是當D為C1-C2烷基和A為氫時，則R不為丁基。
2．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
3．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
4．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2的羧酸或羧酸等排物選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
5．化合物(2S)-1-(環(huán)己基)氨基甲?；?2-吡咯烷羧酸，和化合物2-151。
6．一種藥物組合物，其包含a)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和b)可藥用載體。
7．根據(jù)權利要求6藥物組合物，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含通式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
8．根據(jù)權利要求7的藥物組合物，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
9．根據(jù)權利要求7藥物組合物，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
10．根據(jù)權利要求7的藥物組合物，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
11．根據(jù)權利要求7的藥物組合物，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選自化合物1-151。
12．根據(jù)權利要求6的藥物組合物，該組合物還包含一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
13．根據(jù)權利要求12的藥物組合物，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源的生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源的生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
14．一種治療動物神經(jīng)病學上的疾病的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激受損外周神經(jīng)質(zhì)的生長或促進神經(jīng)元再生。
15．根據(jù)權利要求14的方法，其中神經(jīng)病學上的疾病選自由于物理損傷或疾病引起的外周性神經(jīng)病、大腦的物理損害、脊髓物理損害、與大腦損害有關的中風和與神經(jīng)變性相關的神經(jīng)病學上的疾病。
16．根據(jù)權利要求14的方法，其中所述神經(jīng)病學上的疾病選自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性脊髓側索硬化。
17．根據(jù)權利要求14的方法，其中神經(jīng)病學上的疾病為阿耳茨海默氏病。
18．根據(jù)權利要求14的方法，其中神經(jīng)病學上的疾病為帕金森氏病。
19．根據(jù)權利要求14的方法，其中神經(jīng)病學上的疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化。
20．根據(jù)權利要求14的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
21．根據(jù)權利要求14的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中、所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
22．根據(jù)權利要求21的方法，其中，R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
23．根據(jù)權利要求21的方法，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
24．根據(jù)權利要求21的方法，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
25．根據(jù)權利要求14的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選自化合物1-151。
26．根據(jù)權利要求14的方法，該方法還包括給藥一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
27．根據(jù)權利要求26的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
28．一種刺激受損外周神經(jīng)生長的方法，其包括向受損外周神經(jīng)給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激或促進受損外周神經(jīng)的生長。
29．根據(jù)權利要求28的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
30．根據(jù)權利要求28的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、 烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
31．根據(jù)權利要求30的方法，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
32．根據(jù)權利要求30的方法，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
33．根據(jù)權利要求30的方法，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
34．根據(jù)權利要求28的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選自化合物1-151。
35．根據(jù)權利要求28的方法，該方法還包括給藥一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
36．根據(jù)權利要求35的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
37．一種促進動物神經(jīng)元再生和生長的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以促進神經(jīng)元再生。
38．根據(jù)權利要求37的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
39．根據(jù)權利要求37的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
40．根據(jù)權利要求39的方法，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
41．根據(jù)權利要求39的方法，其中，R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
42．根據(jù)權利要求39的方法，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
43．根據(jù)權利要求37的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選自化合物1-151。
44．根據(jù)權利要求37的方法，該方法還包括給藥一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
45．根據(jù)權利要求44的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
46．一種預防動物神經(jīng)變性的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以防止神經(jīng)變性。
47．根據(jù)權利要求46的方法，其中神經(jīng)變性為阿耳茨海默氏病。
48．根據(jù)權利要求46的方法，其中神經(jīng)變性為帕金森氏病。
49．根據(jù)權利要求46的方法，其中神經(jīng)變性為肌萎縮性脊髓側索硬化。
50．根據(jù)權利要求46的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
51．根據(jù)權利要求46的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
52．根據(jù)權利要求51的方法，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
53．根據(jù)權利要求51的方法，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
54．根據(jù)權利要求51的方法，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
55．根據(jù)權利要求46的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選自化合物1-151。
56．根據(jù)權利要求46的方法，該方法還包括給藥一種不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
57．根據(jù)權利要求56的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
58．一種治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長的方法，其包括向動物給藥有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
59．根據(jù)權利要求58的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
60．根據(jù)權利要求58的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
61．根據(jù)權利要求60的方法，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
62．根據(jù)權利要求60的方法，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
63．根據(jù)權利要求60的方法，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
64．根據(jù)權利要求58的方法，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯選白化合物1-151。
65．一種藥物組合物，其包含(ⅰ)用于治療動物脫發(fā)或促進毛發(fā)生長有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和(ⅱ)可藥用載體。
66．根據(jù)權利要求65藥物組合物，其中N-雜環(huán)羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯為非免疫抑制的。
67．根據(jù)權利要求65藥物組合物，其中所述羧酸或羧酸等排物為通式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽、酯或溶劑化物 其中n為1-3；R1和A彼此獨立地選自氫、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)；D為一個鍵或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸等排物；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸等排物選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺?；1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或CO2R4，其中R4為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基。
68．根據(jù)權利要求67的組合物，其中R2為包含以任一種化學穩(wěn)定的氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任意組合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述任何環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
69．根據(jù)權利要求67的組合物，其中R2選自下列組中 其中所述環(huán)結構的原子其一個或多個位置可選擇性地被R3取代。
70．根據(jù)權利要求67的組合物，其中R2選自-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
71．根據(jù)權利要求65的組合物，其中所述的羧酸或羧酸等排物選白化合物1-151。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的N－雜環(huán)羧酸和羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯,其制備方法和用來治療包括物理損傷的神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病在內(nèi)的神經(jīng)病學上的疾病以及用于治療脫發(fā)及促進毛發(fā)生長中的用途。
文檔編號A61P25/16GK1299346SQ98814098
公開日2001年6月13日 申請日期1998年12月3日 優(yōu)先權日1998年6月3日
發(fā)明者格雷戈里·S·漢密爾頓, 馬克·H·諾曼, 吳勇前 申請人:Gpi;Nil控股公司, 艾姆根公司