專利名稱：減輕弱羧酸對(duì)皮膚的刺激的皮膚化妝品組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人類皮膚用的化妝品組合物，它含有一種弱的羧酸和一種環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物。
能改善皮膚外觀的化妝用品得到愈來(lái)愈多消費(fèi)者的歡迎。常常，消費(fèi)者想要減輕或延緩老化的或被光照老化的皮膚的征兆、諸如細(xì)線和皺紋、干燥和松垂的皮膚等。
用于表皮產(chǎn)品中的某些成分具有潛在的刺激性，特別是對(duì)于“敏感性皮膚”的人。這類刺激一般被察覺為刺痛或灼痛。
作為一個(gè)例子，羥基酸類和一些別的弱羧酸類已被證明可為化妝品提供一些益處，諸如改善光致?lián)p傷或自然老化的皮膚外觀、使皮膚發(fā)亮、治療老化的色斑等。不幸，它們以高濃度使用時(shí)有時(shí)會(huì)和皮膚刺激相伴，例如使皮膚發(fā)紅、以及在施用時(shí)有刺痛感覺。為審美學(xué)的理由，這些活性成分最常以水包油型的乳液來(lái)提供。實(shí)際上，最終組合物的pH值應(yīng)高于3以防止對(duì)皮膚組織的有害影響和不可接受的刺激水平。當(dāng)水溶性的弱酸在酸性pH范圍從水包油型乳液中釋出時(shí)常常會(huì)產(chǎn)生高度刺痛。這種刺痛感在施用后立即發(fā)生，并在施用后5-8分鐘達(dá)到最大強(qiáng)度，然后開始減輕強(qiáng)度。
這種刺激作用可通過(guò)降低組合物中活性成分的用量或降低活性成分對(duì)皮膚的穿透作用來(lái)改善。這兩種方法的嚴(yán)重缺點(diǎn)是活性成分的效果被削弱了。與弱酸有關(guān)的刺激性可以通過(guò)提高組合物的pH值來(lái)減輕，但是這種方法由于降低了酸通過(guò)皮膚的穿透作用從而導(dǎo)致其效果降低。希望能在減輕或消除弱酸的刺激性潛力的同時(shí)維持它們的效果。
這樣，就需要有一種組合物和方法，它能防止或減輕對(duì)皮膚的刺激作用。
一種減輕刺痛的方法是把酸與一種強(qiáng)的堿金屬堿一同配制。Yu等人(美國(guó)專利4,105,783)提議使用氫氧化銨或有機(jī)堿。不幸，這種方法提高了組合物的pH值并降低了弱酸穿透皮膚的能力，從而降低了它的效果(參看Sah等人，在J.Cosmet.Sci.49，257-273頁(yè)，1998的文章)。
對(duì)這樣一種化妝組合物存在明顯的需要，該組合物含有弱酸，但具有減輕的刺痛而又不會(huì)降低弱酸向皮膚的傳輸。
環(huán)氧乙烷(EO)和環(huán)氧丙烷(PO)的無(wú)規(guī)共聚物尚未被用于化妝品中。它們通常在金屬加工業(yè)中被用作工業(yè)潤(rùn)滑劑，如Russo等人在美國(guó)專利No.4,514,325中所描述的那樣。其嵌段共聚物(例如BASFPluronic系列產(chǎn)品)已被用于化妝品工業(yè)中。然而，本發(fā)明中所使用的無(wú)規(guī)共聚物在結(jié)構(gòu)上是不同的，并且與EO和PO的嵌段共聚物有不同的性質(zhì)。
本發(fā)明包括一種皮膚化妝品組合物，它含有(i)約0.1至約20重量％的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物，后者的數(shù)均分子量至少約為1,000D，并且按共聚物的重量計(jì)，其中環(huán)氧丙烷單元的含量不少于70％。
(ii)約0.01至約20重量％的弱羧酸，后者具有大約2以上的pKa值。
(iii)化妝品中可接受的賦形劑。
本發(fā)明也提供一種減輕皮膚刺激性的方法，這種刺激可能是由局部施用弱羧酸所引起的，該方法包括局部地應(yīng)用一種在化妝品可接受的賦形劑中的無(wú)規(guī)的EO/PO共聚物。
除了在操作和供比較的實(shí)施例中，或者明確地指明以外，本說(shuō)明書中所有指示材料量的數(shù)值或反應(yīng)條件、材料的物理性質(zhì)和/或使用都應(yīng)被理解為用“大約”修飾過(guò)的。除非特別指明，所有的量都是按組合物的重量計(jì)算的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“皮膚”包括在面部、頸部、頰部、背部、臂部、腋部、手部和頭皮的皮膚。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“刺激性”、“刺痛”和“灼痛”、“炎癥”、“發(fā)紅”等是同義的并且可互相交換地使用。
分子量用道爾頓(D)來(lái)表示。數(shù)值后的字母“KD”是指化合物的分子量為該數(shù)值×1000(例如10KD意味著分子量為10,000D)。
用于本發(fā)明中的EO/PO共聚物是環(huán)氧乙烷(EO)和環(huán)氧丙烷(PO)的線性無(wú)規(guī)共聚物。這類共聚物的一個(gè)實(shí)例是聯(lián)合碳化物公司提供的UCON 50-HB-5100，它是一種數(shù)均分子量為3930D的50/50 EO/PO共聚物。EO對(duì)PO的比率在共聚物中應(yīng)予以保證，以保留其水溶性，從而使共聚物保留在防止由弱酸引起的刺痛方面的有效性。當(dāng)PO的比率增加到50％以上，共聚物分子的水溶性即降低。在PO含量達(dá)到70％或更多時(shí)，共聚物即不溶于水，同時(shí)也不再適用于本發(fā)明中。聯(lián)合碳化物公司提供的EO/PO無(wú)規(guī)共聚物主要分三類LB流體只含氧亞丙基，是不溶于水的，因而不適宜用于本發(fā)明組合物中；50-HB流體含有按重量計(jì)等量的氧亞乙基和氧亞丙基，75-H流體含75重量％的氧亞乙基和25重量％的氧亞丙基。這些流體的數(shù)均分子量為約250D至約12,000D。適用于本發(fā)明的共聚物的分子量至少約為1,000D。優(yōu)選的分子量范圍為約1,000D至約12,000D，以便優(yōu)化共聚物的效果。
適用于本發(fā)明組合物中的弱羧酸應(yīng)是一種具有大于大約2的離解常數(shù)pKa值的酸。最好是pKa值大于大約3，最優(yōu)選在大約3至大約5范圍內(nèi)。
一種酸是一種具有失去一個(gè)質(zhì)子傾向的物種，而一種堿是一種具有接受一個(gè)質(zhì)子的物種，因此對(duì)于每一種酸HA，就有一種共軛堿A-這樣，乳酸-乳酸根離子就是一對(duì)共軛酸-堿對(duì)的例子。
這樣定義的酸只能在與堿反應(yīng)時(shí)才能顯示它們的性質(zhì)。在水溶液中，酸與水反應(yīng)，后者起著堿的作用定量地，HA的酸強(qiáng)度，相對(duì)于水的堿強(qiáng)度，可用以下方程式中的平衡常數(shù)來(lái)表示其中括號(hào)表示摩爾濃度。
因?yàn)閹缀跛械臏y(cè)量都是在稀水溶液中進(jìn)行的，水的濃度因此基本保持常數(shù)，其活度可取作1。讓H+代表溶劑化的質(zhì)子，我們有其中Ka是酸離解(或電離)常數(shù)。這一方程可寫成以下形式其中pKa是Ka的負(fù)對(duì)數(shù)值，并且等于HA和A-濃度相等時(shí)溶液的pH值。
α-羥基酸的pKa值一般為2-4，一元羧酸的pKa值約為3-5，α-氨基酸的pKa值約為2-3；水楊酸的pKa值為3.0。
弱的水溶性酸的pKa值是通過(guò)用一種強(qiáng)堿諸如氫氧化鈉(NaOH)進(jìn)行滴定而獲得的。滴定中點(diǎn)的截距，即在加入0.5摩爾當(dāng)量堿時(shí)，溶液的pH值在數(shù)值上即等于該酸的pKa值。
對(duì)一種已知弱酸的pKa測(cè)定的實(shí)驗(yàn)程序如下需要用以下材料要測(cè)定其pKa值的純的酸試樣；不含CO2的去離子蒸餾水(通過(guò)把去離子蒸餾水煮沸5分鐘來(lái)制備)；商品0.1N NaOH容量分析標(biāo)準(zhǔn)，保證在0.1005-0.0995N之間，例如Fisher ScientificSS276；100毫升經(jīng)校正過(guò)的滴定管；125毫升錐形瓶；pH計(jì)，例如CorningModel 140，帶有標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)pH用的組合電極；pH緩沖液，即pH值為4.00、7.00和10.00的pH標(biāo)準(zhǔn)液，保證在25℃時(shí)的pH值與標(biāo)準(zhǔn)相差為±0.01pH單位，例如Fisher Scientific SB101、SB107以及SB115磁攪拌。
如果必需，所有玻璃儀器和設(shè)備都應(yīng)清洗或用酸洗。在不含CO2的蒸餾水中為要測(cè)定其pKa值的酸制備至少50毫升0.1當(dāng)量溶液。通過(guò)避免過(guò)度搖動(dòng)來(lái)避免CO2進(jìn)入溶液中。最終溶液被加蓋直到使用時(shí)。按照pH計(jì)制造商的指示，pH計(jì)用三種緩沖液、即pH值為7.00、4.00和10.00的緩沖液校正。在測(cè)量不同試樣之間電極要用蒸餾水沖洗。滴定管充滿0.1N NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液。把50.0毫升0.1N酸溶液加入一只125毫升的錐形瓶中并加進(jìn)磁攪拌。
把pH電極插入酸溶液中，并且這樣安置，使得它和攪棒不會(huì)相互干擾。記錄起始的pH值、并開始溫和攪拌，使pH讀數(shù)不受影響。滴定管被安置在錐瓶上方以便增量地加入0.1N標(biāo)準(zhǔn)NaOH溶液到0.1N酸溶液中。最初的pH值被檢定并開始增量地加堿。記錄加入的堿體積和導(dǎo)致的pH讀數(shù)。目標(biāo)為記錄pH值改變0.2至0.3單位或體積增加約5毫升，無(wú)論先做哪項(xiàng)都行。堿的增量加入持續(xù)進(jìn)行，直到至少加入了60毫升，并且pH值的陡然變化已經(jīng)過(guò)去。
所得數(shù)據(jù)以堿的體積作x-軸、pH值作y軸作圖。畫出觀測(cè)到的點(diǎn)并通過(guò)這些數(shù)據(jù)點(diǎn)連接成一條平滑的線。加進(jìn)的獲得等當(dāng)點(diǎn)的堿體積被測(cè)定，即在該體積時(shí)正好加入了一當(dāng)量的堿并且酸正好完全被中和。當(dāng)曲線的陡峭部分是垂直的，則等當(dāng)點(diǎn)體積相應(yīng)于曲線垂直部分的堿體積。如果曲線的陡峭部分不是垂直的，則等當(dāng)點(diǎn)可通過(guò)確定兩個(gè)端點(diǎn)的堿體積來(lái)獲得，該兩個(gè)端點(diǎn)托架著pH值的陡峭變化部分。該兩個(gè)體積讀數(shù)的平均值即等當(dāng)點(diǎn)。
為決定pKa值，首先要確定滴定的中點(diǎn)，即把等當(dāng)點(diǎn)相應(yīng)的堿體積平分(即÷2)。滴定的中點(diǎn)是加入0.5當(dāng)量堿的那一點(diǎn)，這時(shí)正好一半酸(50％)被中和。相應(yīng)于滴定中點(diǎn)的pH值就是該酸的pKa值。在該pH值時(shí)有50％的酸被中和，即，分子中有50％仍以未離解的形式存在，另外50％以其陰離子的形式存在。
合適的弱羧酸的實(shí)例包括但不限于α和β羥基酸類、二元羧酸類、三元羧酸類、抗壞血酸、草氨酸、以及它們的混合物。由于具有抗老化作用優(yōu)選的羧酸有酸 Pka值羥基乙酸 3.8乳酸 3.8蘋果酸 3.4β-羥基丁酸4.7乙酸 4.75丁二酸 4.2檸檬酸 3.1抗壞血酸 4.1水楊酸 3.0草氨酸 2.4以及它們的混合物。
在本發(fā)明組合物中，弱酸的含量基于組合物的重量計(jì)在0.01至20％范圍內(nèi)、優(yōu)選1至15％、最優(yōu)選2至12％。酸濃度在2％以下時(shí)刺痛感最小，酸濃度高于12％時(shí)抗老化效果沒有明顯的增加。
應(yīng)該理解，根據(jù)組合物的pH值，酸可能作為它的鹽存在，例如，銨鹽、鉀鹽或鈉鹽。
雖然本發(fā)明組合物可以具有2.5至10范圍內(nèi)的任何pH值，但本發(fā)明組合物當(dāng)它的pH值在酸性pH范圍、優(yōu)選3-6并最優(yōu)選3-5時(shí)特別有用，因?yàn)檫@樣的組合物雖然有效驗(yàn)，卻特別具刺激性。
本發(fā)明的組合物含有一種化妝品可以接受的賦形劑作為弱羧酸的稀釋劑、分散劑或載體，還含有EO/PO共聚物，使得組合物施用到皮膚上時(shí)容易分布。
賦形劑可以是水溶液或乳液。存在水時(shí)水的含量范圍可以為5至99％、優(yōu)選40至90％、最好是在按重量計(jì)50至85％之間。
按照本發(fā)明，這種賦形劑優(yōu)選含有按賦形劑的重量計(jì)至少為50重量％的水。本發(fā)明組合物優(yōu)選是油-水乳液，以便改善羥基酸的皮膚傳輸性(參看Sah等人在J.Cosmet.Sci.49，257-273頁(yè)，1988的文章)。經(jīng)改善了的傳輸性常常伴隨著刺激/刺痛感的增加，這就使得在這類乳劑中使用PEG成為特別必要。在本發(fā)明優(yōu)選的水包油型乳液中，基于組合物的重量計(jì)算，水的含量至少為本發(fā)明乳液的50重量％、最好是50至85重量％。
除水以外，比較揮發(fā)性的溶劑也可作為本發(fā)明組合物中的載體。最優(yōu)選的是C1-C3一元烷醇。這些烷醇包括乙醇、甲醇、和異丙醇。一元烷醇的含量按重量計(jì)為1至70％范圍內(nèi)，優(yōu)選10至50％、最好是15至40％。
潤(rùn)滑材料也可用作化妝品可接受的載體。這些可以是硅氧烷油和合成酯類的形式。潤(rùn)滑劑含量按重量計(jì)在0.1至50％范圍內(nèi)，優(yōu)選1至20％。
硅氧烷油可以分成揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩種。術(shù)語(yǔ)“揮發(fā)性“在這里用來(lái)表示那些在室溫有可測(cè)量的蒸氣壓的材料。揮發(fā)性硅氧烷油優(yōu)選含有3至9、最好4至5個(gè)硅原子的環(huán)狀或線型的聚二甲基硅氧烷類。線型揮發(fā)性的硅氧烷材料一般在25℃具有低于大約5厘沲的運(yùn)動(dòng)粘度，而環(huán)狀材料則一般具有低于大約10厘沲的運(yùn)動(dòng)粘度。
用作潤(rùn)滑材料的非揮發(fā)性硅氧烷油包括聚烷基硅氧烷類、聚烷芳基硅氧烷類和聚醚硅氧烷共聚物。這里使用的基本上不揮發(fā)的聚烷基硅氧烷類包括，例如，聚二甲基硅氧烷類，其運(yùn)動(dòng)粘度在25℃時(shí)為大約5至大約25百萬(wàn)厘沲。用于本發(fā)明中的優(yōu)選的非揮發(fā)性潤(rùn)滑劑是聚二甲基硅氧烷類，其運(yùn)動(dòng)粘度在25℃時(shí)為大約10至大約400厘沲。
在合適的酯類潤(rùn)滑劑中有(1)含有10至20個(gè)碳原子的脂肪酸鏈烯基或烷基酯。它們的實(shí)例包括新戊酸異花生四烯基酯、異壬酸異壬基酯、肉豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯、和油醚油基酯。
(2)醚-酯類諸如乙氧化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯類。乙二醇的一和二脂肪酸酯類、二甘醇一和二脂肪酸酯類、聚乙二醇(200-6000)一和二脂肪酸酯類、丙二醇一和二脂肪酸酯類、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧化的丙二醇單硬脂酸酯、甘油一和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧化的甘油單硬脂酸酯、1，3-丁二醇單硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯是滿意的多元醇酯類。
(4)蠟酯類諸如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯和山萮酸花生四烯基酯。
(5)甾醇酯類，其中膽固醇脂肪酸酯是它的實(shí)例。
含有10至30個(gè)碳原子的脂肪酸也可被用作本發(fā)明組合物中化妝品可接受的載體。這類化合物的說(shuō)明性實(shí)例有壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、山萮酸和芥酸。
多元醇類型的濕潤(rùn)劑也可在本發(fā)明組合物中用作化妝品可接受的載體。濕潤(rùn)劑可協(xié)助增加潤(rùn)膚劑的效力、減輕鱗屑、促進(jìn)除去已形成的鱗屑和改進(jìn)皮膚感覺。典型的多元醇包括甘油、更優(yōu)選亞烷基多元醇和它們的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和它們的衍生物、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇、亞己基二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧化的甘油、丙氧化的甘油及它們的混合物。為取得最佳結(jié)果濕潤(rùn)劑優(yōu)選丙二醇或透明質(zhì)酸鈉。濕潤(rùn)劑的含量按組合物的重量計(jì)在0.5至30％范圍內(nèi)，優(yōu)選在1和15％之間。
增稠劑也可以用作本發(fā)明組合物的化妝品可接受的載體的一部分。典型的增稠劑包括交聯(lián)的丙烯酸酯類(例如Carbopol 982)、經(jīng)過(guò)疏水性修飾的丙烯酸酯類(例如Carbopol 1382)、纖維素衍生物和天然樹膠。在有用的纖維素衍生物中有羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素。適合于本發(fā)明的天然樹膠包括瓜耳膠、黃原膠、菌核、角叉菜膠、果膠以及它們的組合。增稠劑的含量按重量計(jì)在0.0001至5％范圍內(nèi)，通常在0.001至1％、優(yōu)選0.01至0.5％。
總體來(lái)說(shuō)，水、溶劑、硅氧烷、酯類、脂肪酸類、濕潤(rùn)劑和/或增稠劑將組成化妝品可接受的載體，其用量按重量計(jì)為1至99.9％，優(yōu)選80至99％。
一種油或油狀材料可以和一種乳化劑一起存在，來(lái)提供一種油包水乳液或水包油乳液，這主要依賴于所用乳化劑的平均親水-親油平衡(HLB)。
表面活性劑也可以存在于本發(fā)明的化妝品組合物中。表面活性劑的總濃度按組合物的重量計(jì)，應(yīng)在0.1至40％范圍內(nèi)、優(yōu)選1至20％、最優(yōu)選1至5％。這種表面活性劑可選自陰離子的、非離子的、陽(yáng)離子的和兩性的表面活性劑。特別優(yōu)選的非離子表面活性劑是那些含有C10-C20脂肪醇或酸疏水物與每摩爾疏水物2至100摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的產(chǎn)物；C2-C10烷基酚類與2至20摩爾亞烷基氧化物縮合的產(chǎn)物；乙二醇的單或二脂肪酸酯類；脂肪酸單甘油酯；縮水山梨糖醇、一元或二元C8-C20脂肪酸類；嵌段共聚物(環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷)；聚氧乙烯脫水山梨糖醇以及它們的組合物。烷基聚苷和糖類脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是合適的非離子表面活性劑。
優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括肥皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基和二烷基磺酸基丁二酸酯、C8-C20酰基羥乙基磺酸鹽、?；劝彼猁}、C8-C20烷基醚磷酸鹽以及它們的組合。
各種型式的其它活性成分都可以存在本發(fā)明的化妝品組合物中?；钚猿煞直欢x為除了濕潤(rùn)劑和別的只是改進(jìn)組合物的物理性質(zhì)的成分以外的所有對(duì)皮膚有益的試劑。雖然不限于這一類，一般的實(shí)例包括其它的抗皮脂成分和陽(yáng)光屏蔽劑。
陽(yáng)光屏蔽劑包括那些通常用來(lái)阻擋紫外光的材料。供說(shuō)明性的化合物有PABA的衍生物、肉桂酸酯和水楊酸酯。例如，偶氮二苯酮(Parsol1789)、甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯酮(也稱為oxybenzone)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯酮可從市場(chǎng)上買到，其商品名稱分別是Parsol MCX和Benzophenone-3。依賴于想要達(dá)到的對(duì)太陽(yáng)紫外射線防護(hù)的程度，組合物中所用的陽(yáng)光屏蔽劑的量也可相應(yīng)變化。
許多化妝品組合物，特別是那些含水的，必須防止?jié)撛谟泻Φ奈⑸锏纳L(zhǎng)。因此使用防腐劑是必需的。合適的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸的烷基酯類、乙內(nèi)酰脲衍生物、丙酸鹽類、以及各種季銨鹽化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的防腐劑有對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇和芐醇。防腐劑通常的用量按組合物的重量計(jì)在大約0.1％至2％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物主要打算作為人類皮膚的局部施用產(chǎn)品。特別是作為改善老化或光照老化的皮膚外觀的試劑。
在使用時(shí)，可將例如1至100毫升數(shù)量的組合物，從合適的容器或涂藥器中施用到皮膚暴露的表面，如果必須，然后用手或手指或合適的裝置展開和/或擦入皮膚中。
本發(fā)明的化妝品皮膚組合物可以配制成任何形式，例如，配制成調(diào)色劑、凝膠、洗劑、流體乳油、或乳膏。組合物可被包裝在合適的容器中以適應(yīng)它的粘度以及消費(fèi)者打算的用途。例如，洗劑或流體乳油可被包裝在瓶子或滾球式涂藥器或推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣溶膠裝置、或連接著適合于手指操作的泵的容器中。當(dāng)組合物是乳膏形式時(shí)，它可以簡(jiǎn)單地貯存在不可變形的瓶子或可壓縮的容器中，諸如管狀或帶蓋的小瓶中。按此，本發(fā)明也提供一種含有在這里定義的化妝品可接受的組合物的密閉的容器。
這種組合物也可被包括在膠囊中，諸如那些在美國(guó)專利No.5,063,057中所描述的，該專利在此引入作為參考。
以下的具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明，但不是對(duì)本發(fā)明的限制。供應(yīng)商列表活性組分 供應(yīng)商EO/PO共聚物聯(lián)合碳化物公司(Union Carbide)阿拉伯半乳聚糖 Larex，Inc.
羥基乙酸 杜邦公司(Dupont)乳酸 Purac America，Inc.
氫化可的松(水溶性的) Sigma試劑公司在活體內(nèi)進(jìn)行刺痛試驗(yàn)的程序這是一種隨機(jī)化的雙盲試驗(yàn)，其中每位受試者評(píng)估一種試驗(yàn)配方和一種空白配方，或兩種配方施用在對(duì)側(cè)鼻唇壁上。在資格認(rèn)定期間，每位受試者評(píng)估8％的羥基乙酸試驗(yàn)對(duì)一種賦形劑空白(0％羥基乙酸)。對(duì)羥基乙酸可建立起左/右側(cè)平衡靈敏度的受試者被認(rèn)為是合格的。最多20位合格受試者(最少15位)被用于每種后續(xù)試驗(yàn)中。每個(gè)試驗(yàn)日做一次配對(duì)的比較，貫穿整個(gè)研究在刺痛試驗(yàn)之間的間隔最少為3天時(shí)間。就在進(jìn)行試驗(yàn)前受試者要經(jīng)受15秒鐘用Ivory肥皂洗滌的制度以便增進(jìn)對(duì)刺痛的應(yīng)答。就在進(jìn)行施用配方前如有任何受試者在試驗(yàn)部位感覺到任何刺痛/灼痛就不應(yīng)再進(jìn)行配方施用試驗(yàn)。進(jìn)行研究的全體人員然后施用一種試驗(yàn)配方和一種空白配方或把試驗(yàn)配方同時(shí)施用到左/右側(cè)合適的試驗(yàn)部位，并溫和地但是徹底地擦入。受試者通過(guò)在7.5分鐘期間用自我評(píng)估探詢來(lái)比較兩種配方的刺痛潛力。
刺痛/灼痛傾向在鼻子的左、右內(nèi)頰和皺折上感覺到的刺痛/灼痛的程度在下面表中列出的時(shí)間用以下等級(jí)標(biāo)度來(lái)評(píng)估0-沒有刺痛/灼痛；1-很輕微的刺痛/灼痛；2-輕微的刺痛/灼痛；3-中等的刺痛/灼痛；4-中等還偏高的刺痛/灼痛；5-高度刺痛/灼痛；；6-極為刺痛/灼痛。統(tǒng)計(jì)意義的測(cè)定在基線之后的每個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，參數(shù)的配對(duì)t-試驗(yàn)(雙側(cè)檢驗(yàn))被實(shí)施，以便比較在用受試者作為這些分析中的一組時(shí)，每次包含一對(duì)比較試驗(yàn)的處理之間從基線起歸屬變化的程度。(參看統(tǒng)計(jì)方法(Statistical Methods)，Snedecor and Cochran，Iowa StateUniversity Press，第七版，1980，第84-86頁(yè))。這種試驗(yàn)可以用SAS軟件處理程序MEANS來(lái)完成，指定T和PRT選項(xiàng)。
刺痛/灼痛的受迫選擇在每個(gè)評(píng)估時(shí)間(0、2.5、5.0和7.5分鐘)，對(duì)受迫選擇評(píng)估“面部的哪一邊更刺痛“的應(yīng)答被分析如下把選擇處理A的受試人的數(shù)目與選擇處理B的受試人的數(shù)目進(jìn)行比較，用參數(shù)配對(duì)t-試驗(yàn)(雙側(cè)試驗(yàn))。統(tǒng)計(jì)意義在p≤0.1時(shí)被測(cè)定。用這從評(píng)估方法由一些配對(duì)比較中得到的結(jié)果被顯示(見后)在表1B和表2B中。
制備一種水包油類型的乳劑乳膏(基礎(chǔ)配方A)
*除非另外說(shuō)明，活性物濃度一般近似100％。
含有或不含8％羥基乙酸的基礎(chǔ)配方A的刺痛/灼痛試驗(yàn)是用活體內(nèi)刺痛試驗(yàn)進(jìn)行的。所獲得的結(jié)果被總結(jié)在表1A和1B中。表1A刺痛/灼痛傾向
*p＜0.05表1B刺痛/灼痛的受迫選擇哪一邊更糟？結(jié)果施用配方后7.5分鐘
*p＜0.05對(duì)8％和4％濃度的羥基乙酸的刺痛/灼痛傾向進(jìn)行了比較。獲得的結(jié)果被總結(jié)在表1C中。表1C刺痛/灼痛傾向性
*p＜0.05從表1A-1C中的結(jié)果可以看出，含8％羥基乙酸，pH值為3.8時(shí)的基礎(chǔ)配方明顯要比基礎(chǔ)配方或含4％羥基乙酸的基礎(chǔ)配方更具刺痛傾向。雖然刺痛感可通過(guò)增大pH值或降低活性物質(zhì)濃度的方法來(lái)減輕，但組分的這種變化會(huì)明顯地影響皮膚的傳輸作用，結(jié)果影響活性物質(zhì)的效率。實(shí)施例2本實(shí)施例測(cè)量了基礎(chǔ)配方A中在pH值為3.8時(shí)UCON 50-HB-5100對(duì)羥基乙酸刺痛性的影響。活體內(nèi)的刺痛試驗(yàn)和基礎(chǔ)配方A已在基礎(chǔ)配方A是在沒有羥基乙酸、堿和EO/PO共聚物存在的條件下制備的。在一只分開的燒杯中放入羥基乙酸+堿(氫氧化銨)以及小量來(lái)自配方中的水(只需不到5％)-這樣，最初的基礎(chǔ)配方A最初是用不到5％的水制備的。然后在冷下來(lái)的步驟(通常溫度在約45℃)中把羥乙酸溶液后加到基礎(chǔ)配方A中。然后往配方中加入EO/PO聚合物、UCON 50-HB-5100。EO/PO聚合物很容易后加，因?yàn)樗且环N容易混合進(jìn)入乳液的水相的液體。獲得的結(jié)果被總結(jié)于表2A和2B中。表2A刺痛/灼痛傾向性
*p＜0.1表2B刺痛/灼痛的受迫選擇哪一邊更糟？結(jié)果施用配方之后2.5分鐘
*p＜0.1從表2A和2B中的結(jié)果可以看出UCON-50-HB-5100明顯地減輕了含有8％羥基乙酸的基礎(chǔ)配方A的刺痛/灼痛傾向性。比較實(shí)施例3本實(shí)施例試驗(yàn)了多種化合物的減輕刺痛的能力。試驗(yàn)程序和基礎(chǔ)配方A已在實(shí)施例1中描述過(guò)。UCON-50-HB-100是含有50％EO和50％PO的無(wú)規(guī)EO/PO共聚物，其分子量約為200D，獲得的結(jié)果被總結(jié)于表3A-3C中。表3A.氫化可的松
表3B.阿拉伯半乳聚糖
表3C.50-HB-100
表3A-3C中的結(jié)果證實(shí)氫化可的松和阿拉伯半糖聚糖都不能減輕刺痛感。事實(shí)上，加入5％的阿拉伯半乳聚糖(表6B)還稍為加重了防老化乳膏的刺痛感。加入低分子量的EO/PO共聚物也沒有什么效果(表3C)。實(shí)施例4本實(shí)施例試驗(yàn)了UCON 50-HB-5100對(duì)羥基乙酸向皮膚層輸送方面的影響。實(shí)驗(yàn)操作程序活性物質(zhì)的皮膚傳輸是通過(guò)活體內(nèi)的經(jīng)皮吸收(PCA)試驗(yàn)來(lái)測(cè)量的。這種試驗(yàn)是用生皮節(jié)的豬皮和Bronaugh無(wú)逆流槽來(lái)進(jìn)行的。3-4周大的雌性背側(cè)豬皮、只用水漂洗過(guò)，是從Buckshire農(nóng)場(chǎng)獲得的。這種豬皮被貯存在-70℃直到使用時(shí)。它們?cè)谑覝乇唤鈨?，用Narelco電動(dòng)剃須刀輕輕地刮毛，用一把Padgett皮刀切成510微米厚度的薄片，用軟木塞打孔器打孔，從而制成18毫米直徑的小圓片，把它安置在Bronaugh擴(kuò)散池中并被37℃，pH值為7.1的Hank氏平衡的食鹽緩沖液以5毫米/分的流速淹沒。30分鐘使之達(dá)到平衡后，用一臺(tái)ServoMed EP1型蒸發(fā)計(jì)來(lái)測(cè)定經(jīng)表皮的水分損失。皮膚小圓片在水分損失＞5克/米2·小時(shí)即被置換。這種皮膚小圓片用2微升劑量的含有未標(biāo)記的活性物質(zhì)加上無(wú)關(guān)緊要重量的用3H或14C同位素以大約30微居里/克的放射劑量做放射性標(biāo)記過(guò)的活性物質(zhì)處理。這種藥劑經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)移一定體積的移液管展開到直徑9毫米的暴露的皮膚試樣表面上，用乳膠指套伸展在棉尖敷藥器上。接觸時(shí)間為6小時(shí)，每1或2小時(shí)間隔從接受器流體采樣到閃爍管中。在終點(diǎn)，皮膚表面用三個(gè)約1毫升等分部分的水漂洗，把皮膚圓片從裝置中取出，用1/3薄紙吸收(KimWipe)。上部表面用Scotch透明膠帶捆扎粘貼9次以獲得層狀角質(zhì)層，表皮用解剖刀從真皮上分離。用液體閃爍光譜計(jì)分析，包括所有試樣，以保證放射性標(biāo)記的材料完全平衡和回收，這包括傳輸期間存留在敷藥器上的、漂洗用的水中的、在組織上過(guò)量除去的、透明膠帶捆扎的層狀角質(zhì)層、表皮、真皮(在NCS消化后計(jì)數(shù)的)、接受器中的流體、空的Bronaugh池、濾紙、和漂洗移液管。理論施用的劑量可通過(guò)從最少六個(gè)稱量過(guò)的2微升放射標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物的等分部分得到的平均測(cè)量到的放射活性減去殘留在敷藥器上的材料而獲得。報(bào)道的數(shù)據(jù)為在組織部分中的劑量百分?jǐn)?shù)?！?.1的p值被認(rèn)為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是有意義的。
獲得的結(jié)果被總結(jié)在表4A中。表4A
從表4A中的結(jié)果可以看出加入5％的EO/PO共聚物并不能影響羥基乙酸向不同的皮膚組織層的傳輸。這樣，實(shí)施例2的結(jié)果證實(shí)EO/PO共聚物能減輕弱酸引起的刺痛感。其它已知的防刺激劑，諸如氫化可的松和阿拉伯半乳聚糖卻不能減輕弱羧酸引起的刺痛感(比較的實(shí)施例3)。不像許多先有技術(shù)中的方法，加入EO/PO共聚物并沒有負(fù)面地影響活性物質(zhì)向皮膚各層的傳輸(實(shí)施例4)。
以下是在本發(fā)明范圍內(nèi)的一種典型的水包油型乳液化學(xué)名稱重量％EO/PO無(wú)規(guī)共聚物 4羥基乙酸7丙二醇 1甘油1羥乙基纖維素0.5硅酸鎂鋁0.5咪唑烷基脲 0.5乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.05凡士林 2軟脂酸異丙酯5二甲基聚硅氧烷 0.5膽固醇 0.5鯨蠟醇 0.5異硬脂酸 3硬脂酸PEG-40酯 1硬脂酸PEG-100酯1硬脂酸脫水山梨糖醇酯 1氫氧化銨 加到pH值為4.0去離子水 適量，使總量為100％下面是另一種本發(fā)明范圍內(nèi)的典型水包油乳液化學(xué)名稱 重量％EO/PO無(wú)規(guī)共聚物5羥基乙酸 10丙二醇 1羥乙基纖維素 0.5硅酸鎂鋁 0.5咪唑烷基脲 0.2凡士林 2軟脂酸異丙酯 5二甲基聚硅氧烷 0.5膽固醇 0.5硬脂酸 3異硬脂酸 1.5硬脂酸甘油酯 1.5硬脂酸PEG-40酯 1硬脂酸PEG-100酯1硬脂酸脫水山梨糖醇酯 1鯨蠟醇 0.5氫氧化銨 加到pH值為3.8去離子水 適量，至總量為100％以下是本發(fā)明范圍內(nèi)一種典型的油包水型分散液化學(xué)名稱 重量％新戊酸異硬脂基酯 20PEG-8辛酸/癸酸甘油酯6辛酸鯨蠟基酯17二油酸聚甘油基-6酯 15環(huán)二甲硅酮 20異硬脂酸甘油酯 0.5異硬脂酸0.5神經(jīng)酰胺III 0.1PEG-5-十六烷基聚氧乙烯醚-20 3L-乳酸/乳酸鉀 6羥基辛酸0.1去離子水(加到100) 1.3EO/PO無(wú)規(guī)共聚物 10制備了下面的在本發(fā)明范圍內(nèi)的水包油型乳液化學(xué)名稱重量％黃原酸膠0.2乙二胺四乙酸二鈉鹽 0.1PCA鈉鹽 0.5重氮二基脲 0.3二氧化鈦1硬脂酸 3環(huán)二甲硅酮 0.3鯨蠟醇 0.5硬脂酸甘油酯0.5PEG-100硬脂酸酯 0.5Steareth-2 0.2卵磷脂 0.5生育酚 0.2甲氧基肉桂酸辛酯6EO/PO無(wú)規(guī)共聚物 6羥基乙酸3蘋果酸 2乳酸2
三乙醇胺加到pH值為3.8去離子水適量，加到100％應(yīng)該理解，在這里說(shuō)明和描述的本發(fā)明的具體形式僅僅是打算用作代表。在已說(shuō)明的實(shí)施方案中可以做出改變，包括但不限于那些在本說(shuō)明書中提議的改變，而無(wú)需偏離本公開內(nèi)容的清楚的講授。按此，應(yīng)參照下面所附的權(quán)利要求書來(lái)決定本發(fā)明的完整的范圍。
權(quán)利要求
1.一種皮膚化妝品組合物，它含有(i)0.1至20重量％的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物，其數(shù)均分子量至少為約1,000D，并且按共聚物的重量計(jì)包含小于70％的環(huán)氧丙烷單元；(ii)0.01至20重量％的pKa值在約2以上的一種弱羧酸；以及(iii)化妝品中可接受的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中在共聚物中環(huán)氧丙烷的含量為25％至50％。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中共聚物的數(shù)均分子量為約1,000D至約12,000D。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的組合物，其中這種組合物是一種水包油型乳液。
5.前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物的pH值在3至5范圍內(nèi)。
6.一種減輕皮膚刺激或刺痛的方法，該方法包括局部施用在化妝品中可接受的賦形劑中的0.1至20重量％的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物。
全文摘要
含有弱羧酸和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物的美容護(hù)膚組合物。這種共聚物減輕了對(duì)皮膚的刺激性,后者有時(shí)是因?yàn)闆]有減少弱羧酸往皮膚組織的輸送而由弱羧酸活性物質(zhì)所引起的。也描述了一種減輕皮膚刺激的方法,這種刺激是由于局部施用弱羧酸而引起的。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1379662SQ00814505
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月20日
發(fā)明者S·穆克赫吉, D·里克, S·S·哈比夫 申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司