專利名稱：具有亞環(huán)烷基鏈的新環(huán)狀化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有亞環(huán)烷基鏈的新環(huán)狀化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已知羥基或烷氧基環(huán)丙烷酰胺(WO 9209566，EP436199，US 5459150)和羥基或烷氧基環(huán)丁烷酰胺(US 5187192)被用作5-脂氧合酶抑制劑。
其它具有不飽和鏈的環(huán)丙烷酰胺或環(huán)丙烷硫代酰胺作為殺蟲劑被描述過(EP 369762)。
用于治療神經(jīng)變性病的環(huán)丙烷-吲哚化合物(EP 568136)也已發(fā)現(xiàn)。
最后，一些出版物提及了具有環(huán)己烷鏈的酰胺化合物，它們作為中間體或合成產(chǎn)物(《印度化學(xué)雜志》(Indian J.Chem.)，1974，12(7)，第664-7頁；《日本化學(xué)學(xué)會通報》(Bull.Chem.Soc.Jap.)，1968，41(12)，第3008-11頁)。
本發(fā)明的化合物是新的，并且在褪黑激素能(melatoninergic)受體方面表現(xiàn)出了非常有價值地藥理特征。
在近十年內(nèi)，大量研究證實了褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)在許多病理生理現(xiàn)象和晝夜節(jié)律控制中的關(guān)鍵作用。然而，由于其代謝很快，所以半衰期很短。因此，人們的興趣更多地集中在能提供給臨床醫(yī)師具有下述特征的褪黑激素類似物方面它們在代謝上更穩(wěn)定，具有激動劑或拮抗劑特征，并且可預(yù)期具有比此激素本身更好的療效。
除了對晝夜節(jié)律疾病(《神經(jīng)外科學(xué)雜志》(J.Neurosurg.)1985，63，第321-341頁)和睡眠障礙(《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)，1990，100，第222-226頁)具有有益作用外，褪黑激素能系統(tǒng)的配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面具有有價值的藥理特性，尤其是抗焦慮和精神抑制特性(《松果體分泌的神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharmacology of PinealSecretions)，1990，8(3-4)，第264-272頁)和止痛特性(《藥物精神病學(xué)》(Pharmacopsychiat.)，1987，20，第222-223頁)，以及用于治療帕金森氏病(《神經(jīng)外科學(xué)雜志》1985，63，第321-341頁)和阿耳茨海默氏病(《大腦研究》(Brain Research)1990，528，第170-174頁)。那些化合物還對下述方面顯示活性一些癌癥(《褪黑激素-臨床前景》，Oxford大學(xué)出版社，1988，第164-165頁)，排卵(《科學(xué)》1987，227，第714-720頁)，糖尿病(《臨床內(nèi)分泌學(xué)》(Clinical Endocrinology)，1986，24，第359-364頁)，和治療肥胖癥(《國際飲食疾病雜志》(International Journal of EatingDisorders)，1996，20(4)，第443-446頁)。
各種作用都是通過特異性褪黑激素受體的介導(dǎo)作用(intermediary)而行使的。分子生物學(xué)研究已經(jīng)證實，存在大量能與這種激素結(jié)合的受體亞型(《藥理科學(xué)進展》(Trends Pharmacol.Sci.)，1995，16，第50頁；WO 97.04094)。對于多種物種，包括哺乳動物在內(nèi)，已經(jīng)能探測和表征一些所述受體。為了能更好地了解這些受體的生理功能，找到其有效的特異性配體非常有好處。此外，通過選擇性地與一個或另一個這些受體相互作用，這類化合物可以成為優(yōu)良的藥物，以提供給臨床醫(yī)師來治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病，其中一些疾病在上面已經(jīng)提及過。
本發(fā)明的化合物，除了是新的以外，還對褪黑激素受體有很強的親合力，和/或?qū)ν屎诩に啬苁荏w亞型中的一些具有選擇性。
本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物
其中
A代表
式(II)所示的環(huán)體系
其中X和Y可以相同或不同，并代表氧原子、硫原子或CH2基團，D代表苯環(huán)或萘環(huán)，符號
表示這些鍵可以是單鍵或雙鍵，條件是要考慮原子的價數(shù)，其中R取代環(huán)體系D或含有X和Y的環(huán)，且G1取代含有X和Y的環(huán)，
或式(III)所示的環(huán)體系
其中Z代表氧原子，硫原子，CH2基團或NR1基團(其中R1代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈)，D’代表苯環(huán)或吡啶環(huán)，符號
的定義同上，其中R取代D’環(huán)，且G1取代另一個環(huán)，應(yīng)理解的是，除了基團R和G1以外，式(II)或式(III)的環(huán)體系可以被1-3個相同或不同的選自Ra、ORa、羥基、CORa、甲酰基、COORa、羧基和OCORa的基團取代，其中Ra代表取代或未取代的、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；取代或未取代的、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基；取代或未取代的、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烯基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；雜芳基；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的，
R代表氫原子或鹵素原子，或羥基，SH，Ra，ORa或S(O)nRa基團，其中n是0、1或2，且Ra的定義同上，或，與攜帶它的碳原子以及相鄰的碳原子形成式(IV)所示的環(huán)
其中E代表氧原子或-S(O)n-基團，其中n的定義同上，其中所形成的環(huán)含有5-7個原子，可以含有一個或多個不飽和鍵，并且可以被一個或多個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，羥基和氧代的基團取代，
G1和G2可以相同或不同，并且代表單鍵或亞烷基鏈-(CH2)t-(其中t是1、2、3或4)，未取代或被一個或多個相同或不同的選自羥基、羧基、甲酰基、Ra、ORa、COORa、CORa(其中Ra的定義同上)和鹵素原子的基團取代，
p是0、1、2、3或4， q是0、1、2、3或4， 且1≤p+q≤4，
B代表基團-NR1aC(Q)R2a，-NR1aC(Q)NR2aR3a或-C(Q)NR1aR2a，其中R1a、R2a和R3a可以相同或不同，可具有Ra的任一定義或可代表氫原子，且Q代表氧原子或硫原子，應(yīng)理解的是-應(yīng)用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”的術(shù)語“取代的”表示這些基團被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氨基和鹵素原子的基團取代，-應(yīng)用于術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“環(huán)烯基”和“環(huán)烯基烷基”的術(shù)語“取代的”表示這些基團的環(huán)狀部分被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氨基和鹵素原子的基團取代，-“芳基”應(yīng)理解為表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們可能被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氨基和鹵素原子的基團取代，-“雜芳基”應(yīng)理解為表示任何單環(huán)或多環(huán)芳族基團，其含有5-10個原子，并且含有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，它們可能被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氨基和鹵素原子的基團取代，條件是-當A代表未取代或被一個甲氧基或一個甲基取代的萘基，G1和G2同時代表單鍵，且B代表
或NHCOMe基團時，不可能使(q＝0且p＝4)或(q＝4且p＝0)，-當G1代表單鍵，且p+q＝1時，A不能代表被一個或多個鹵素原子取代的萘基，-當A代表在2-位被基團
取代的吲哚基時，B不能代表脲基，-當A代表在2-位被羧基或烷氧基羰基取代的吲哚基，p是1且q是0(或q是1且p是0)，且G1代表單鍵時，B不能代表CONHAr基團，其中Ar代表芳基，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
在可藥用酸中，可提及的非限制性實例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等等。
在可藥用堿中，可提及的非限制性實例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中p+q＝1的化合物。
優(yōu)選的R取代基是基團Ra，ORa和SRa，更優(yōu)選是Ra和ORa，其中Ra更優(yōu)選代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，苯基或芐基，
或優(yōu)選其中R與攜帶它的碳原子及相鄰的碳原子形成式(IV)所示的環(huán)的化合物，其中E代表，例如-Q-(CH2)2-，-Q-(CH2)3-，-Q-CH＝CH-，-Q-CH2CH＝CH-，
其中Q代表硫原子或氧原子。
本發(fā)明更優(yōu)選涉及其中R代表ORa基團的化合物。
更有利的是，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中A代表式(II)所示的環(huán)體系，此環(huán)體系在7-位被R取代且在1-位或2-位被G1取代，或代表式(III)所示的環(huán)體系，此環(huán)體系在5-位被R取代且在3-位被G1取代，A優(yōu)選未被取代或在2-位或3-位(式II)或在2-位(式III)被基團取代(以及被R和G1取代基取代)，此基團最優(yōu)選為烷氧基、芳基或芳烷基。
G1和G2優(yōu)選為單鍵或CH2基團。
本發(fā)明更尤其涉及其中B代表基團-NHCORa或-CONHRa的化合物。
更有利的是，本發(fā)明涉及其中A被以下基團取代的化合物-被式(V)所示的基團取代
其中n是0或1，且B’代表基團-NHCORa或-CONHRa(其中Ra的定義同上)，-被烷氧基、烷硫基或烷基取代，-和選擇性地被烷氧基、芳基或芳烷基取代。
本發(fā)明還更尤其涉及
萘、苯并二氫吡喃或苯并色滿(benzochroman)化合物，其在1-位或2-位(式II)被式(V)所示基團取代，在7-位(式II)被基團Ra，ORa或SRa取代，并且在3-位(式II)選擇性地被芳基或芳烷基取代或在2-位(式II)選擇性地被烷氧基取代，
或苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或氮雜吲哚化合物，其在3-位(式III)被式(V)所示基團取代，在5-位(式III)被基團Ra，ORa或SRa取代，并且在2-位(式III)選擇性地被芳基或芳烷基取代。
非常有利的是，本發(fā)明涉及萘化合物，其在1-位被式(V)所示基團取代，在7-位被基團ORa取代，并且在2-位選擇性地被基團ORa取代或在3-位選擇性地被芳基或芳烷基取代。
本發(fā)明更尤其涉及下述式(I)化合物
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]環(huán)丙烷羧酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丁酰胺式(I)化合物的優(yōu)選構(gòu)型是-G1-A-R基團與-G2-B-基團呈反式構(gòu)型。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映體、非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽是本發(fā)明整體中的一部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(VI)化合物作為原料
其中R、A、G1、G2、p和q的定義同上，
將式(VI)化合物活化成酰氯以后，或在偶合劑存在下，使其與胺HNR1aR2a作用，其中R1a和R2a的定義同上，生成式(I/a)化合物，式(I/a)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，
可以將式(I/a)化合物與硫化劑(thionisation agent)例如Lawesson’s試劑作用，獲得式(I/b)化合物，式(I/b)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，
或，將式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的疊氮化物以后，進行庫爾提斯重排，水解后生成式(VII)所示的胺
其中R、A、G1、G2、p和q的定義同上，將式(VII)化合物-與酰氯ClCOR1a或相應(yīng)的混合或?qū)ΨQ的酸酐反應(yīng)，其中R1a的定義同上，生成式(I/c)化合物，式(I/c)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、p和q的定義同上，然后可選擇性地將式(I/c)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
Ra-J(VIII)其中Ra的定義同上，且J代表離去基團，例如鹵素原子或甲苯磺?；墒?I/d)化合物，式(I/d)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、Ra、R1a、p和q的定義同上，式(I/c)和(I/d)化合物的全體構(gòu)成式(I/e)化合物，式(I/e)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，可以將式(I/e)化合物與硫化劑例如Lawesson’s試劑作用，生成式(I/f)化合物，式(I/f)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，或-將式(VII)化合物與式(IX)化合物作用
Q＝C＝N-R1a(IX)其中Q和R1a的定義同上，然后選擇性地與式(VIII)化合物反應(yīng)以生成式(I/g)化合物，式(I/g)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、R3a、Q、p和q的定義同上，
式(I/a)-(I/g)化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，可以用常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要的話，可以用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽，并且可選擇性地依據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體。
原料化合物(VI)是市售的化合物，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說可通過常用的化學(xué)反應(yīng)或通過文獻中描述的化學(xué)反應(yīng)容易地制備到。
已經(jīng)證明，本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合物能用于治療褪黑激素能系統(tǒng)障礙。
事實上，本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究已經(jīng)證實，其沒有毒性，能高度選擇性地與褪黑激素受體親合，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有顯著活性，尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有睡眠障礙方面的治療特性，抗焦慮、抑制精神和止痛特性，以及在微循環(huán)方面的特性，這使得可以確定本發(fā)明的化合物能用于治療緊張，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感性精神病，心血管病變，消化系統(tǒng)病變，時差(jetlag)導(dǎo)致的失眠和疲勞，精神分裂癥，恐慌發(fā)作，憂郁癥，食欲障礙，肥胖癥，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森氏病，老年性癡呆，與正?；虿±硇运ダ嫌嘘P(guān)的各種疾病，偏頭痛，記憶遺失，阿耳茨海默氏病，以及腦循環(huán)障礙。在其另一活性方面，看來本發(fā)明化合物可用于治療性機能障礙，具有排卵抑制特性和免疫調(diào)控特性，并且能用于治療癌癥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用來治療季節(jié)性情感性精神病，睡眠障礙，心血管病變，時差導(dǎo)致的失眠和疲勞，食欲障礙和肥胖癥。
例如，本發(fā)明化合物可用來治療季節(jié)性情感性精神病和睡眠障礙。
本發(fā)明還涉及單獨含有至少一種式(I)化合物，或含有至少一種式(I)化合物與一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可提及的是適于口服、非腸道、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸給藥的組合物，尤其是片劑或糖衣丸，舌下片，小藥囊，藥包，明膠膠囊，glossette，錠劑，栓劑，膏霜，軟膏，皮膚用凝膠和可飲用或可注射安瓿劑。
給藥劑量根據(jù)病人的性別，年齡和體重，給藥途徑，治療的適應(yīng)征的特性，或與治療有關(guān)的任何因素的不同而不同，每24小時給藥0.01mg-1g，一次或分多次給藥。
下面的實施例是舉例說明本發(fā)明，不是以任何方式來限制本發(fā)明。下述制備例制備出了制備本發(fā)明化合物所用的合成中間體。制備例1反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙胺步驟A(7-甲氧基-1-萘基)甲基乙酸酯
在2升的燒瓶中，將48.6g(0.225mol)[7-甲氧基(萘-1-基)]乙酸溶在700ml苯/300ml乙酸的混合物中，在氫氣下回流以將混合物脫氣。在室溫下加入100g(1當量)乙酸高鉛。把反應(yīng)混合物在60-70℃加熱，在此溫度下劇烈放出氣體(釋放CO2)，接下來在沸騰溫度下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，趁熱加到CH2Cl2(200ml)中；攪拌下緩慢地加入500ml乙醚。將生成的大量乳白色沉淀用硅藻土過濾，并且用乙醚漂洗。用5％的碳酸氫鈉冰冷溶液將乙醚相堿化，用水中和，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到油狀物，當冷卻時，油狀物會緩慢再結(jié)晶。步驟B(7-甲氧基-1-萘基)甲醇
將34.5g(0.15mol)步驟A所得化合物溶在300ml甲醇中。在劇烈攪拌下，加入溶在35ml水中的35g(4當量)氫氧化鉀。在室溫下攪拌3小時后，用冰/濃鹽酸混合物將反應(yīng)混合物水解。過濾生成的乳白色沉淀，用冰冷的水洗滌幾次，在干燥器中用P2O5干燥。用CH2Cl2/環(huán)己烷混合物重結(jié)晶標題醇，得到了白色針狀晶體。步驟C7-甲氧基-1-萘甲醛
將19.2g(0.1mol)步驟B所得化合物溶在300ml CH2Cl2中。在氬氣下，將65g(7.5當量)氧化錳分三批加入(t＝025g，t＝3小時25g，t＝24小時15g)。又過了24小時后，醇已全部被氧化。然后將混合物用硅藻土過濾以除去無機化合物，用CH2Cl2漂洗，用二氧化硅過濾，得到了油狀物，冷卻時油狀物會固化。步驟D3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酸乙酯
在515mg(1.2當量)NaH(60％，在油中)存在下，將2g(10.7mmol)步驟C所得化合物的20ml無水THF溶液置于25ml無水THF和2.5ml(1.2當量)膦?；宜崛一ブ?。在室溫下攪拌3小時，輕度回流過夜，得到了深色油狀物。步驟E3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酸
在室溫下，將溶在150ml乙醇中的8.4g(32.8mmol)步驟D所得酯在40ml 2 N的氫氧化鈉溶液存在下攪拌3小時，回流過夜，得到了此標題酸，為白色固體。步驟FN-甲氧基-N-甲基-3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酰胺
在3g Na2CO3存在下，將由6.5g(28.5mmol)步驟E所得酸和5ml草酰氯得到的酰氯滴加到氯化N，O-二甲基羥胺(5.6g)在CH2Cl2/H2O混合物中的懸浮液中。獲得了此保護的酸，為淺黃色固體。步驟G反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷羧酰胺
將溶在30ml DMSO中的5.8g(21.4mmol)步驟F所得化合物加到內(nèi)鎓鹽的懸浮液中，所述內(nèi)鎓鹽懸浮液是用趁熱溶在50ml DMSO中的10.6g(2當量)Me3SOI和1.25g NaH生成的。在室溫下攪拌15小時，并在50℃攪拌4小時后，獲得了此標題環(huán)丙烷酰胺，為棕色油狀物。步驟H反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷羧酸
將6g(21mmol)步驟G所得化合物的50ml無水乙醚溶液和15.4g叔丁醇鉀在室溫下攪拌2天。收集到了3.2g淺棕色固體，不用純化直接反應(yīng)。步驟I反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙胺
將1.5g(6.2mmol)步驟H所得酸和770μl(1.3當量)氯甲酸乙酯在三乙胺存在下在丙酮中生成混合酸酐，然后用550mg(1.3當量)疊氮化鈉處理。然后將?；B氮在40ml無水甲苯中于80℃進行重排反應(yīng)，以生成異氰酸酯。在室溫下，將此異氰酸酯在20％的鹽酸水溶液中攪拌36小時，以生成標題胺。
下述制備例的化合物是使用相同方法制備的制備例2反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙胺制備例3反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙胺制備例4反式-2-(5-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例5反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例6反式-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例7反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例8反式-2-(5-甲氧基-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例9反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例10反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例11反式-2-(5-甲氧基-2-芐基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例12反式-2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-環(huán)丙胺制備例13反式-2-{7-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-萘基}-1-環(huán)丙胺制備例14反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-環(huán)丙胺制備例15反式-2-(2，3-二氫-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-環(huán)丙胺制備例16反式-2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-環(huán)丙胺制備例17反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷甲腈步驟A3-(2-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯腈
在1.3g(1.2當量)NaH(60％，在油中)存在下，在15ml無水THF中由5g(26.85mmol)2-甲氧基萘甲醛的30ml無水THF溶液和6.5ml(1.2當量)二乙基氰基甲基膦酸酯開始，獲得了標題產(chǎn)物，為白色固體。步驟B反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷甲腈
將溶在50ml DMSO中的5g(23.9mmol)步驟A所得化合物滴加到內(nèi)鎓鹽中，所述內(nèi)鎓鹽是由在20ml DMSO中用7.9g(1.5當量)碘化三甲基氧化锍和1.15g(1.2當量)NaH(60％，在油中)生成的。獲得了標題化合物，為油狀物，用硅膠進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇98/2)。下述制備例的化合物是使用相同方法制備的制備例18反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例19反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例20反式-2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例21反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例22反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例23反式-2-{5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)芐基]苯并[b]噻吩-3-基}-1-環(huán)丙烷甲腈制備例24反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例25反式-2-(2，3-二氫-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例26反式-2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-環(huán)丙烷甲腈制備例273-(2-甲氧基-1-萘基)環(huán)丁胺
將0.1mol環(huán)丁烯酮的50ml THF溶液滴加到用1-溴-2-甲氧基萘(0.1mol)和2.5g鎂在200ml THF中形成的格氏試劑中。攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)結(jié)束后，用3N的鹽酸中止反應(yīng)，用200ml乙醚稀釋后，攪拌1小時。接下來用乙醚萃取，將有機相真空濃縮，得到了相應(yīng)的環(huán)丁酮，用羥胺再溶解。形成肟以后，將混合物用阮內(nèi)鎳氫化，生成了標題胺。
制備例28和29的化合物是用合適的原料，按照制備例27所述的方法制備的制備例283-(2，7-二甲氧基-1-萘基)環(huán)己胺制備例293-(2，7-二甲氧基-1-萘基)環(huán)戊胺制備例302-[(7-甲氧基-1-萘基)甲基]環(huán)丙胺
此化合物是按照制備例1，步驟D-I的方法以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醛為原料制備到的。制備例312-[(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)甲基]環(huán)丙烷甲腈
此化合物是按照制備例17的方法，以2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙醛為原料制備到的。制備例322-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)環(huán)丙烷羧酸步驟A2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)環(huán)丙烷甲腈
此化合物是按照制備例17的方法，以2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)乙醛為原料制備到的。步驟B2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)環(huán)丙烷羧酸
將步驟A所得化合物在酸性或堿性介質(zhì)中水解以獲得此化合物。
制備例33和44的化合物是按照制備例32的方法制備的制備例332-{[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}環(huán)戊烷羧酸制備例342-[(5-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)丁烷羧酸
制備例35-38的化合物是按照制備例1中的方法得到的，但是用適當?shù)脑线M行環(huán)加成反應(yīng)來替代原步驟G。制備例352-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基胺制備例362-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)丁基胺制備例372-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)環(huán)丁基胺制備例382-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)環(huán)戊基胺實施例1N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
在碳酸鈉存在下，將350mg制備例1所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(5∶5ml)混合物中。在0℃，滴加247μl(1.5當量)乙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了白色固體，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點136℃元素微分析
％C％H％N理論值+1/5 H2O 74.316.625.41實測值74.326.695.44實施例2N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
在碳酸鈉存在下，將400mg制備例1所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(5∶5ml)混合物中。在0℃，滴加1.5當量的丙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了白色固體，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點125℃元素微分析
％C ％H ％N理論值75.556.925.34實測值75.157.015.14實施例3N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
在146μl(1.5當量)三乙胺存在下，將150mg(0.7mmol)制備例1所得化合物溶在10ml無水CH2Cl2中。在0℃通入氬氣條件下，滴加87μl(1.2當量)丁酰氯。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物水解，用CH2Cl2萃取酰胺。在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)后，把得到的白色固體在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點119℃元素微分析
％C％H ％N理論值76.327.424.94實測值76.177.574.96實施例4N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]環(huán)丙烷羧酰胺
在141μl(1.5當量)三乙胺存在下，將180mg(0.7mmol)制備例1所得化合物溶在10ml無水CH2Cl2中。在0℃通入氬氣條件下，滴加84μl(1.2當量)環(huán)丙烷碳酰氯。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物水解，用CH2Cl2萃取酰胺。在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)后，把得到的白色固體在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點165℃元素微分析
％C％H ％N理論值76.846.804.98實測值76.296.924.97實施例5N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
在碳酸鈉存在下，將400mg(1.64mmol)制備例2所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加200μl(1.5當量)乙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在二氧化硅中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇90∶10)，把得到的白色固體在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點128℃元素微分析
％C％H ％N理論值71.496.664.90實測值70.996.744.88實施例6N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
在碳酸鈉存在下，將500mg(2mmol)制備例2所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加215μl(1.2當量)丙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在二氧化硅中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇98∶2)，得到了白色固體，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點135℃元素微分析
％C％H％N理論值+1/3 H2O 70.816.934.59實測值 70.867.004.58實施例7N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
在碳酸鈉存在下，將100mg制備例2所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加43μl(1.2當量)丁酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在二氧化硅中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了油狀物，在室溫下會緩慢結(jié)晶，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。實施例8N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
在碳酸鈉存在下，將500mg制備例3所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加332μl(1.5當量)乙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇90∶10)，得到了會以白色晶體緩慢結(jié)晶的油狀物，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點155℃元素微分析
％C％H ％N理論值75.296.665.49實測值75.356.655.39實施例9N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
在碳酸鈉存在下，將450mg制備例3所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴400μl(1.5當量)丙酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在二氧化硅中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了會以淺棕灰色晶體緩慢結(jié)晶的油狀物，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點144℃元素微分析
％C％H ％N理論值75.556.925.34實測值75.726.925.17實施例10N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
在碳酸鈉存在下，將400mg制備例3所得化合物溶在CH2Cl2/H2O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加460μl(1.5當量)丁酸酐。將得到的酰胺粗產(chǎn)物在二氧化硅中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了白色固體，將其在己烷/CH2Cl2混合物中重結(jié)晶。熔點113℃元素微分析
％C％H ％N理論值76.327.424.94實測值76.237.404.94實施例11N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]乙酰胺
將1.6ml(5當量)乙酸酐和一刮勺阮內(nèi)鎳加到700mg(3.1mmol)制備例17所得化合物的20ml THF溶液中。在室溫氫氣氛下24小時后，將剩余物在硅膠柱中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2；CH2Cl2/異丙醇95∶5)，得到了所要酰胺，為油狀物，其結(jié)晶生成白色固體，將所得白色固體在CH2Cl2/己烷混合物中重結(jié)晶。熔點96℃實施例12N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丙酰胺
將1ml(3當量)丙酸酐和一刮勺阮內(nèi)鎳加到600mg(3.1mmol)制備例17所得化合物的20ml THF溶液中。在50℃氫氣氛下5小時后，將剩余物在硅膠柱中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2；CH2Cl2/異丙醇98∶2)，得到了標題化合物，為無色油狀物。元素微分析
％C％H％N理論值+1/5 H2O 75.347.384.88實測值 75.357.664.67實施例13N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丁酰胺
將1.2ml(3當量)丁酸酐和一刮勺阮內(nèi)鎳加到550mg(2.5mmol)制備例17所得化合物的20ml THF溶液中。在50℃氫氣氛下4小時后，將剩余物在硅膠柱中進行色譜純化(洗脫液CH2Cl2；CH2Cl2/異丙醇98∶2)，得到了標題化合物，為無色油狀物。元素微分析
％C ％H ％N理論值+1/4 H2O 75.607.684.64實測值 75.637.864.37
實施例14-17是按照實施例1的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?4N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)環(huán)丙基]乙酰胺
原料制備例4的化合物實施例15N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)環(huán)丙基]乙酰胺
原料制備例7的化合物實施例16N-[反式-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
原料制備例12的化合物實施例17N-[反式-2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
原料制備例16的化合物
實施例18-20是按照實施例2的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?8N-[反式-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
原料制備例6的化合物實施例19N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
原料制備例9的化合物實施例20N-[反式-2-{7-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-萘基}-1-環(huán)丙基]丙酰胺
原料制備例13的化合物
實施例21-23是按照實施例3的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?1N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)環(huán)丙基]丁酰胺
原料制備例5的化合物實施例22N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)環(huán)丙基]丁酰胺
原料制備例10的化合物實施例23N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)丙基]丁酰胺
原料制備例14的化合物
實施例24-26是按照實施例4的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?4N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)環(huán)丙基]-1-環(huán)丙烷羧酰胺
原料制備例7的化合物實施例25N-[反式-2-(5-甲氧基-2-芐基苯并[b]噻吩-3-基)環(huán)丙基]-1-環(huán)丙烷羧酰胺
原料制備例11的化合物實施例26N-[反式-2-(2，5-二氫-1H-苯并[f]色烯-10-基)環(huán)丙基]-1-環(huán)丙烷羧酰胺
原料制備例15的化合物
實施例27-30是按照實施例11的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?7N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]乙酰胺
原料制備例17的化合物實施例28N-[反式-2-(5-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]乙酰胺
原料制備例20的化合物實施例29N-[反式-2-{5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)芐基]苯并[b]噻吩-3-基}甲基]乙酰胺
原料制備例23的化合物實施例30N-{反式-[2-(2，3-二氫-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-環(huán)丙基]甲基}乙酰胺
原料制備例25的化合物
實施例31-34是按照實施例12的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?1N-[反式-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丙酰胺
原料制備例18的化合物實施例32N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)環(huán)丙基甲基]丙酰胺
原料制備例21的化合物實施例33N-{反式-[2-(5-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)丙基]甲基}丙酰胺
原料制備例24的化合物實施例34N-{反式-[2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-10-基)環(huán)丙基]甲基}丙酰胺
原料制備例26的化合物
實施例35和36是按照實施例13的方法，以適當?shù)闹苽淅衔餅樵现苽涞降膶嵤├?5N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)環(huán)丙基甲基]丁酰胺
原料制備例19的化合物實施例36N-[反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)環(huán)丙基甲基]丁酰胺
原料制備例22的化合物實施例37N-[3-(2-甲氧基-1-萘基)環(huán)丁基]乙酰胺
此標題化合物是按照實施例1的方法，以制備例27所得的化合物為原料制備到的。實施例38N-[3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)環(huán)己基]丙酰胺
此標題化合物是按照實施例2的方法，以制備例28所得的化合物為原料制備到的。實施例39N-[3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)環(huán)戊基]-N’-甲基脲
此標題化合物是通過將異氰酸甲酯與制備例29所得化合物縮合而制備到的。實施例40N-{2-[(7-甲氧基-1-萘基)甲基]環(huán)丙基}丁酰胺
此標題化合物是按照實施例3的方法，以制備例30所得的化合物為原料制備到的。實施例41N-({2-[(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)甲基]環(huán)丙基}甲基)丙酰胺
此標題化合物是按照實施例12的方法，以制備例31所得的化合物為原料制備到的。實施例422-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)-N-甲基環(huán)丙烷羧酰胺
此標題化合物是通過在偶合劑存在下，將N-甲基胺與制備例32所得化合物縮合而制備到的。實施例43N-烯丙基-2-{[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}環(huán)戊烷羧酰胺
此標題化合物是通過在偶合劑存在下，將N-烯丙基胺與制備例33所得化合物縮合而制備到的。實施例44N-(溴乙基)-2-[(5-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)丁烷羧酰胺
此標題化合物是通過在偶合劑存在下，將N-(溴甲基)胺與制備例34所得化合物縮合而制備到的。實施例45N-{2-[(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]環(huán)己基}丁酰胺
此標題化合物是按照實施例2的方法，以制備例35所得的化合物為原料制備到的。實施例46N-[2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)丁基]環(huán)丙烷羧酰胺
此標題化合物是按照實施例4的方法，以制備例36所得的化合物為原料制備到的。實施例47N-[2-(8，9-二氫-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)環(huán)丁基]-2-甲基丙酰胺
此標題化合物是按照實施例4的方法，將環(huán)丙烷碳酰氯換成2-甲基丙酰氯制備到的。實施例48N-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)環(huán)戊基]丁酰胺
此標題化合物是按照實施例2的方法，以制備例38所得的化合物為原料制備到的。
藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究
對每組包含8只小鼠(26±2克)的試驗組口服給藥后，評價急性毒性。在第一天，定時觀察小鼠，在治療后的兩周內(nèi)，每天觀察一次。評價了LD50(導(dǎo)致50％的動物死亡的劑量)，結(jié)果證實本發(fā)明的化合物毒性很低。實施例B在綿羊的結(jié)節(jié)部細胞上進行褪黑激素受體結(jié)合研究
依據(jù)常規(guī)技術(shù)，在綿羊的結(jié)節(jié)部細胞上進行本發(fā)明化合物的褪黑激素受體結(jié)合研究。實際上，在哺乳動物中，腺垂體的結(jié)節(jié)部的特征是褪黑激素受體的密度很高(《神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志》(Journal ofNeuroendocrinology)，1，第1-4頁，1989)。試驗方案1)制備綿羊的結(jié)節(jié)部膜，并在飽和試驗中用作靶組織來確定對2-[125I]-碘代褪黑激素的結(jié)合能力以及親合力。2)將綿羊結(jié)節(jié)部膜在競爭性結(jié)合試驗中用作靶組織，試驗中使用多種測試化合物來與褪黑激素比較。
每一試驗重復(fù)三次，對每一化合物測試一系列不同的濃度。試驗結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理后，能確定測試化合物的結(jié)合親和力。試驗結(jié)果
本發(fā)明化合物對褪黑激素受體具有強的親和力。實施例C褪黑激素mt1和MT2受體結(jié)合研究
使用2-[125I]-褪黑激素作為參照放射性配體進行mt1或MT2受體結(jié)合試驗。用BecKmanLS 6000液體閃爍計數(shù)器來測定殘留的放射性。
然后用各種測試化合物進行競爭性結(jié)合試驗，每一試驗重復(fù)三次。對于每一化合物測試一系列不同的濃度。試驗結(jié)果能確定測試化合物的結(jié)合親和力(IC50)。
本發(fā)明化合物的IC50值表明，測試化合物對mt1和MT2受體亞型具有很強的結(jié)合能力，IC50值為0.1-10nM。實施例D四板試驗
將本發(fā)明產(chǎn)物通過食管對每組包含10只小鼠的試驗組給藥。其中一組給以樹膠糖漿。測試產(chǎn)物給藥30分鐘后，將小鼠放在底面由4塊金屬板構(gòu)成的籠子中。小鼠每從一塊板跑到另一塊板一次，就接受一次輕微電擊(0.35mA)。記錄一分鐘內(nèi)小鼠從一塊板跑到另一塊板的次數(shù)。給藥后，本發(fā)明化合物能大大增加小鼠從一塊板跑到另一塊板的次數(shù)，這證實本發(fā)明化合物具有抗焦慮活性。實施例E本發(fā)明化合物對大鼠運動活動的晝夜節(jié)律的作用
褪黑激素通過白天/黑夜交替對大多數(shù)生理、生化和行為晝夜節(jié)律的影響，使得能建立用于研究褪黑激素能配體的藥理學(xué)模型。
測試本發(fā)明化合物在許多參數(shù)，尤其在運動活動的晝夜節(jié)律上的影響，此參數(shù)是內(nèi)源性晝夜節(jié)律鐘活動的可靠指標。
本項研究評價了本發(fā)明化合物對特定的試驗?zāi)Ｐ停粗糜跁r間隔離(持久的黑暗狀態(tài))下的大鼠的作用。試驗方案
使用一個月大小的Long Evans雄性大鼠，一旦其被送到實驗室，就把它們置于每24小時有12小時光照的光照循環(huán)(LD 12∶12)中。
經(jīng)過2-3周的適應(yīng)以后，將它們放在籠子中，其中所述籠子裝有與記錄系統(tǒng)相連的輪子，以測定運動活動相并因此監(jiān)視晝夜(nychthemeral，LD)或晝夜(circadian，DD)節(jié)律。
一旦記錄的節(jié)律表明在光照循環(huán)LD 12∶12中有了穩(wěn)定模式，就把這些大鼠置于持久黑暗(DD)狀態(tài)下。
2-3周后，當自由過程(反映內(nèi)源性生物鐘的節(jié)律)已清楚地建立后，將測試化合物每天對大鼠給藥。
依靠活動節(jié)律的顯影術(shù)來進行觀察-光節(jié)律對活動節(jié)律的影響，-在持久黑暗中，對節(jié)律影響的消失，-每天給藥本發(fā)明化合物的影響；暫時或持久影響。
軟件包使得能夠-在自由過程和治療期間，測定動物活動的持續(xù)時間和強度，節(jié)律的周期。-通過光譜分析證實晝夜節(jié)律和非晝夜節(jié)律(例如次晝夜節(jié)律)成分的存在。試驗結(jié)果
很明顯，本發(fā)明化合物對經(jīng)由褪黑激素能系統(tǒng)的晝夜節(jié)律具有很強的作用。實施例F抗心率失?；钚栽囼灧桨?參考LAWSON J.W.等人的《藥理試驗治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Expert.Therap.)，1968，160，第22-31頁)
將測試化合物對每組包含3只小鼠的試驗組腹膜內(nèi)給藥，30分鐘后，用氯仿將小鼠麻醉。然后觀察15分鐘。在至少2只動物中，沒有記錄到心律失常和超過200搏/分鐘的心率(對照400-480搏/分鐘)，這表明本發(fā)明化合物具有顯著保護作用。實施例G藥物組合物片劑1000片藥片，每一藥片含有5mg N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺(實施例1)N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺…5g小麥淀粉……………………………………… 20g玉米淀粉…………………………………… 20g乳糖………………………………………… 30g硬脂酸鎂……………………………………… 2g二氧化硅……………………………………… 1g羥丙基纖維素………………………………… 2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
A代表
式(II)所示的環(huán)體系
其中X和Y可以相同或不同，并代表氧原子、硫原子或CH2基團，
D代表苯環(huán)或萘環(huán)，符號
表示這些鍵可以是單鍵或雙鍵，條件是要考慮原子的價數(shù)，其中R取代環(huán)體系D或含有X和Y的環(huán)，且G1取代含有X和Y的環(huán)，
或式(III)所示的環(huán)體系
其中Z代表氧原子，硫原子，CH2基團或NR1基團，其中R1代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈，D’代表苯環(huán)或吡啶環(huán)，符號
的定義同上，其中R取代D’環(huán)，且G1取代另一個環(huán)，應(yīng)理解的是，除了基團R和G1以外，式(II)或式(III)的環(huán)體系可以被1-3個相同或不同的選自Ra、ORa、羥基、CORa、甲?；?、COORa、羧基和OCORa的基團取代，其中Ra代表取代或未取代的、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；取代或未取代的、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基；取代或未取代的、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烯基；取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；雜芳基；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的，
R代表氫原子或鹵素原子，或羥基，SH，Ra，ORa或S(O)nRa基團，其中n是0、1或2，且Ra的定義同上，或，與攜帶它的碳原子以及相鄰的碳原子形成式(IV)所示的環(huán)
其中E代表氧原子或-S(O)n-基團，其中n的定義同上，其中所形成的環(huán)含有5-7個原子，可以含有一個或多個不飽和鍵，并且可以被一個或多個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，羥基和氧代的基團取代，
G1和G2可以相同或不同，并且代表單鍵或亞烷基鏈-(CH2)t-(其中t是1、2、3或4)，未取代或被一個或多個相同或不同的選自羥基、羧基、甲?；a、ORa、COORa、CORa(其中Ra的定義同上)和鹵素原子的基團取代，
p是0、1、2、3或4， q是0、l、2、3或4， 且1≤p+q≤4，
B代表基團-NR1aC(Q)R2a，-NR1aC(Q)NR2aR3a或-C(Q)NR1aR2a，其中R1a、R2a和R3a可以相同或不同，可具有Ra的任一定義或可代表氫原子，且Q代表氧原子或硫原子，應(yīng)理解的是-應(yīng)用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”的術(shù)語“取代的”表示這些基團被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氨基和鹵素原子的基團取代，-應(yīng)用于術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“環(huán)烯基”和“環(huán)烯基烷基”的術(shù)語“取代的”表示這些基團的環(huán)狀部分被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氨基和鹵素原子的基團取代，-“芳基”應(yīng)理解為表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們可能被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氨基和鹵素原子的基團取代，-“雜芳基”應(yīng)理解為表示任何單環(huán)或多環(huán)芳族基團，其含有5-10個原子，并且含有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，它們可能被一個或多個相同或不同的選自羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈多鹵代-(C1-C6)烷基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氨基和鹵素原子的基團取代，條件是-當A代表未取代或被一個甲氧基或一個甲基取代的萘基，G1和G2同時代表單鍵，且B代表
或NHCOMe基團時，不可能使(q＝0且p＝4)或(q＝4且p＝0)，-當G1代表單鍵，且p+q＝1時，A不能代表被一個或多個鹵素原子取代的萘基，-當A代表在2-位被基團
取代的吲哚基時，B不能代表脲基，-當A代表在2-位被羧基或烷氧基羰基取代的吲哚基，p是1且q是0(或q是1且p是0)，且G1代表單鍵時，B不能代表CONHAr基團，其中Ar代表芳基，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中p是1、2、3或4，且q是0(或p是0，且q是1、2、3或4)，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中p是1，且q是0(或p是0，且q是1)，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其特征在于基團R-A-G1-和-G2-B呈反式構(gòu)型，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表ORa、SRa或Ra基團，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表ORa基團，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R與攜帶它的碳原子以及相鄰的碳原子形成式(IV)所示的環(huán)，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(II)所示的環(huán)體系，此環(huán)體系在7-位被R取代且在1-位或2-位被G1取代，A未被取代或在2-位或3-位被取代(以及被R和G1取代基取代)，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(III)所示的環(huán)體系，此環(huán)體系在5-位被R取代，且在3-位被G1取代，A未被取代或在2-位被取代(除取代基R和G1之外)，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中G1代表單鍵，且G2代表單鍵或CH2基團，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中B代表基團-NHCORa或-CONHRa，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A被以下基團取代-被式(V)所示的基團取代
其中n是0或1，且B’代表基團-NHCORa或-CONHRa，-被基團ORa、SRa或Ra取代，及-選擇性地被烷氧基、芳基或芳烷基取代，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表以下述方式被取代的萘、苯并二氫吡喃或苯并色滿，-在1-位或2-位(式II)被式(V)所示基團取代，
其中n是0或1，且B’代表基團-NHCORa或-CONHRa，-在7-位(式II)被基團ORa、SRa或Ra取代，及-在3-位(式II)選擇性地被芳基或芳烷基取代或在2-位(式II)選擇性地被烷氧基取代，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表以下述方式被取代的苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或氮雜吲哚-在3-位(式III)被式(V)所示基團取代，
其中n是0或1，且B’代表基團-NHCORa或-CONHRa，-在5-位(式III)被基團ORa、SRa或Ra取代，及-在2-位(式III)選擇性地被芳基或芳烷基取代，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表以下述方式被取代的萘-在1-位被式(V)所示基團取代，
其中n是0或1，且B’代表基團-NHCORa或-CONHRa，-在7-位被基團ORa取代，及-在3-位選擇性地被芳基或芳烷基取代或在2-位選擇性地被基團ORa取代，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們是
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]環(huán)丙烷羧酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基]丁酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丙酰胺
N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-環(huán)丙基甲基]丁酰胺其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的式(I)化合物，其特征在于基團-(CH2)n-B′和R-A-G1-呈反式構(gòu)型，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
18.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(VI)化合物作為原料
其中R、A、G1、G2、p和q的定義同上，
將式(VI)化合物活化成酰氯以后，或在偶合劑存在下，使其與胺HNR1aR2a作用，其中R1a和R2a的定義同上，生成式(I/a)化合物，式(I/a)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，可以將式(I/a)化合物與硫化劑作用，獲得式(I/b)化合物，式(I/b)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，
或，將式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的疊氮化物以后，進行庫爾提斯重排，水解后生成式(VII)所示的胺
其中R、A、G1、G2、p和q的定義同上，將式(VII)化合物-與酰氯ClCOR1a或相應(yīng)的混合或?qū)ΨQ的酸酐反應(yīng)，其中R1a的定義同上，生成式(I/c)化合物，式(I/c)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、p和q的定義同上，然后可選擇性地將式(I/c)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
Ra-J(VIII)其中Ra的定義同上，且J代表離去基團，例如鹵素原子或甲苯磺酰基，生成式(I/d)化合物，式(I/d)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、Ra、R1a、p和q的定義同上，式(I/c)和(I/d)化合物的全體構(gòu)成式(I/e)化合物，式(I/e)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，可以將式(I/e)化合物與硫化劑作用，生成式(I/f)化合物，式(I/f)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、p和q的定義同上，或-將式(VII)化合物與式(IX)化合物作用
Q＝C＝N-R1a(IX)其中Q和R1a的定義同上，然后選擇性地與式(VIII)化合物反應(yīng)以生成式(I/g)化合物，式(I/g)化合物是式(I)化合物的特例
其中R、A、G1、G2、R1a、R2a、R3a、Q、p和q的定義同上，式(I/a)-(I/g)化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，可以用常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要的話，可以用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽，并且可選擇性地依據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體。
19.藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的式(I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽，和一種或多種可藥用賦形劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物在制備用于治療褪黑激素能系統(tǒng)障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:R代表基團ORa、SRa或Ra或環(huán)狀基團;A為環(huán)狀結(jié)構(gòu);G1和G2代表亞烷基鏈或單鍵;B代表－NR1aC(Q)R2a、－NR1aC(Q)NR2aR3a或C(Q)NR1aR2a基團;p和q使得1≤p+q≤4。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅰ)化合物的藥物。
文檔編號A61P25/16GK1250771SQ9912109
公開日2000年4月19日 申請日期1999年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月12日
發(fā)明者M·朗羅伊斯, M·瑪瑟－阿蘭瑪特, M·里法斯－里高爾, C·比奈珍, P·雷納德, P·迪拉格朗治 申請人:阿迪爾公司