環(huán)狀縮酚肽化合物及其用圖
【專利說明】環(huán)狀縮酚肽化合物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的環(huán)十一縮酚肽化合物和它們的類似物，這些環(huán)十一縮酚肽化合 物和它們的類似物結(jié)合并且抑制親環(huán)蛋白、具有減小的免疫抑制活性和改進(jìn)的物理化學(xué)特 性（包括水溶性）并且抑制細(xì)胞外分泌的親環(huán)蛋白或它們結(jié)合其同源細(xì)胞表面受體的能 力，并且抑制細(xì)胞內(nèi)親環(huán)蛋白。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有所述縮酚肽化合物和它們的類似物 的用于治療或預(yù)防疾病和病理的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 現(xiàn)在充分確定了親環(huán)蛋白代表一大類蛋白質(zhì)的一個(gè)家族，所有這些蛋白質(zhì)均擁有 肽基-脯氨?；樖?反式異構(gòu)酶（PPI酶）活性，其他家族是FK-506結(jié)合蛋白和細(xì)小蛋 白（parvulin)。親環(huán)蛋白是普遍存在的酶，存在于所有活生物體中，具有跨物種的高結(jié)構(gòu) 保守性。在人體中存在七種主要親環(huán)蛋白：親環(huán)蛋白-A、親環(huán)蛋白-B、親環(huán)蛋白-C、親環(huán)蛋 白-D、親環(huán)蛋白-E、親環(huán)蛋白-40以及NK-親環(huán)蛋白。最豐富的蛋白質(zhì)是親環(huán)蛋白-A，該親 環(huán)蛋白-A占總胞質(zhì)蛋白的0. 6%，而親環(huán)蛋白-D主要存在于細(xì)胞線粒體中。親環(huán)蛋白-B 和親環(huán)蛋白-C大部分位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而親環(huán)蛋白-E位于細(xì)胞核中。親環(huán)蛋白-40與NK-親 環(huán)蛋白（這樣命名是因?yàn)樗状伟l(fā)現(xiàn)于人自然殺傷細(xì)胞中）一樣存在于胞質(zhì)液中。還已經(jīng) 觀察到這些親環(huán)蛋白在細(xì)胞區(qū)室之間易位，并且在某些情況下有待被分泌（有助于它們生 理功能的特性）。親環(huán)蛋白具有加速肽基-脯氨?；I順式/反式異構(gòu)化速率的特殊酶促 能力并且加速新合成的或變性的蛋白質(zhì)折疊的速率。PPI酶還起到修復(fù)通過使細(xì)胞暴露于 氧化、紫外線輻射、熱應(yīng)力和pH變化而已經(jīng)被損害的蛋白質(zhì)的作用。親環(huán)蛋白A和親環(huán)蛋 白B可以由細(xì)胞分泌并且這些分泌的蛋白質(zhì)用作促炎性細(xì)胞因子。另外，親環(huán)蛋白起到細(xì) 胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)淖饔貌⑶矣H環(huán)蛋白-D在打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔方面具有調(diào)節(jié)作用。
[0004] 用于親環(huán)蛋白的眾所周知的配體和抑制劑是結(jié)合親環(huán)蛋白A、親環(huán)蛋白B和親環(huán) 蛋白D的具有納摩爾親和性的環(huán)孢菌素A(CsA)。CsA的眾所周知的免疫抑制活性并非是通 過親環(huán)蛋白抑制活性表現(xiàn)，而是用親環(huán)蛋白A形成的復(fù)合物的一個(gè)特性：整個(gè)復(fù)合物結(jié)合 蛋白質(zhì)鈣調(diào)磷酸酶（其活性對(duì)啟動(dòng)淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答是必不可少的一種磷酸 酶）。因此，免疫抑制是形成一種三元復(fù)合物環(huán)孢菌素/親環(huán)蛋白A/鈣調(diào)磷酸酶的結(jié)果并 且僅由環(huán)孢菌素A和少許選擇的類似物或衍生物顯現(xiàn)。
[0005] 親環(huán)蛋白介導(dǎo)的疾病
[0006] 對(duì)于本發(fā)明特別重要的是發(fā)現(xiàn)親環(huán)蛋白涉及許多疾病，包括慢性和急性的炎性病 癥、惡性腫瘤、病毒、真菌和寄生蟲感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、組織退行性病癥、以及局部缺 血/再灌注損傷、心血管疾病、呼吸道疾病、代謝綜合征、肥胖、糖尿病和與線粒體功能障礙 相關(guān)聯(lián)的疾病。
[0007] 親環(huán)蛋白在病毒生命周期和非免疫抑制性類似物NM-811的抗病毒活性方面具 有重要作用，并且暗示環(huán)孢菌素A與親環(huán)蛋白A的抑制有關(guān)。已顯示環(huán)孢菌素A和類似物 具有對(duì)抗HIV、HCV和HBV的活性，并且數(shù)種藥物正經(jīng)歷用于治療HCV的臨床試驗(yàn)[費(fèi)希爾 G(FischerG.)，加里P(GallayP.)，霍普金斯S(HopkinsS.) (2010)用于治療HCV感染的 親環(huán)蛋白抑制劑（CyclophilininhibitorsforthetreatmentofHCVinfection).藥物 調(diào)研新見（Curr.Opin.Investig.Drugs) 11:911-918]。表明親環(huán)蛋白涉及其他病毒（例如 嚴(yán)重急性呼吸道冠狀病毒、牛痘病毒、乳頭狀瘤病毒以及單純性皰瘆病毒）生命周期的研 宄表明親環(huán)蛋白抑制劑還可以用于治療由其他病毒引起的感染。對(duì)抗HCV的親環(huán)蛋白抑制 劑的活性表明它們還可以有效對(duì)抗其他病毒[周D(ZhouD.)，梅Q(MeiQ.)，李J(LiJ.)， 何H(HeH.)，（2012)親環(huán)蛋白A和病毒感染（CyclophilinAandviralinfections) ?生 物化學(xué)與生物物理研宄通訊（Biochem.Biophys.Res.Comm.) 424:647-650]，如黃病毒科病 毒，例如登革熱病毒、黃熱病病毒和西尼羅病毒。
[0008] 已經(jīng)長期認(rèn)識(shí)到環(huán)孢菌素A的免疫抑制功能和對(duì)其在移植中的臨床用途的重要 性，然而它和非免疫抑制類似物也通過它們?cè)谟H環(huán)蛋白上的活性來介導(dǎo)抗炎性作用。此外， 雖然親環(huán)蛋白A、親環(huán)蛋白B、親環(huán)蛋白C、親環(huán)蛋白D被研宄最多，但是迄今為止已經(jīng)在人 基因組中鑒定了十七種親環(huán)蛋白并且對(duì)它們的生理功能的了解是不完全的。此外，有證據(jù) 顯示親環(huán)蛋白可以被分泌并且用作通過細(xì)胞表面受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的介導(dǎo)物。⑶147已 經(jīng)被鑒定為一種這樣的受體并且涉及親環(huán)蛋白在炎癥中的功能[尤爾琴科V(Yurchenko V.)，貢斯當(dāng)S(ConstantS.)，埃森邁瑟E(EisenmesserE.)，布克瑞斯開M(BukrinskyM.) (2010)親環(huán)蛋白-⑶147相互作用：一種用于抗炎性治療劑的新革E標(biāo)（Cyclophilin-⑶147 interactions:anewtargetforanti-inflammatorytherapeutics).臨床實(shí)驗(yàn)免疫學(xué) (Clin.Exp.Immunol.) 160:305-317]。大量研宄暗示控制炎性過程的親環(huán)蛋白涉及炎性 疾病的病因[科瓦里克J(KovarikJ.) (2013)從免疫抑制到免疫調(diào)節(jié)當(dāng)前原理和未來策 略（Fromimmunosuppressiontoimmunomodulationcurrentprinciplesandfuture strategies).病理學(xué)（Pathobiology)80:275-281]，包括但不限于：關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎；呼吸道疾病，如變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性哮喘、C0PD、肺動(dòng)脈高血壓；皮膚疾病， 如牛皮癬、特應(yīng)性鼻炎、蕁麻瘆、肥大細(xì)胞增多癥；眼睛疾病，如葡萄膜炎、結(jié)膜炎、干眼病、 年齡相關(guān)性黃斑變性；炎性腸道疾?。谎乐苎?；狼瘡。而且現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明慢性炎 性過程可以成為導(dǎo)致組織變性或纖維化或代謝不穩(wěn)定的慢性疾病的基礎(chǔ)，從而表明親環(huán)蛋 白的配體可以用于慢性疾病，包括：神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病癥，如阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬 化、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、青光眼；心血管疾病，如心肌炎、心肌 病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄；腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病；肝臟疾病，如肝硬化或 酒精性或非酒精性脂肪肝疾病；代謝綜合征和糖尿病。
[0009] 在疾病過程中親環(huán)蛋白被調(diào)節(jié)并且表達(dá)改變與癌癥相關(guān)聯(lián)[李J(LeeJ.)和 金姆SS(KimSS.)(2010)親環(huán)蛋白在人癌癥中的當(dāng)前意義（Currentimplicationsof cyclophilinsinhumancancers) ?實(shí)驗(yàn)與臨床癌癥研宄雜志（J.Exp.Clin.Cancer Res.)29:97]。對(duì)于分泌的親環(huán)蛋白的受體CD147也與癌癥相關(guān)聯(lián)并且與增殖、腫瘤侵襲和 化療抗性有關(guān)。相反，親環(huán)蛋白D活性與由數(shù)種抗癌方案誘導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)換孔和細(xì)胞死亡 相關(guān)聯(lián)。針對(duì)親環(huán)蛋白之間的選擇性或組織或亞細(xì)胞分布而優(yōu)化的親環(huán)蛋白抑制劑可以用 于廣范圍的癌癥類型，包括但不限于黑素瘤、淋巴瘤、上皮卵巢癌、乳癌、前列腺癌、口腔癌、 子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胰腺癌或皮膚癌。
[0010] 應(yīng)該指出，分泌的親環(huán)蛋白或一種具體親環(huán)蛋白的相對(duì)作用為設(shè)計(jì)泛親環(huán)蛋白抑 制劑或具有選擇性的抑制特征或具有選擇性的跨組織或生理區(qū)室的分布型式的抑制劑產(chǎn) 生了機(jī)會(huì)，以便優(yōu)化對(duì)于給定疾病的治療指數(shù)。
[0011] 對(duì)于本發(fā)明特別重要的是位于線粒體基質(zhì)中的親環(huán)蛋白D(PPIF)，在該線粒體基 質(zhì)中它用作線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP)的調(diào)節(jié)組分。線粒體通透性轉(zhuǎn)換是由高水平基質(zhì) 鈣誘導(dǎo)的現(xiàn)象并且特征在于打開該MPTP。激活該MPTP導(dǎo)致線粒體膜電位損失、基質(zhì)膨脹、 線粒體外膜破裂并且線粒體蛋白質(zhì)釋放到在其中它們激活細(xì)胞死亡程序的胞質(zhì)液中。誘導(dǎo) 該MPTP還引起線粒體變?yōu)槿O化的，這負(fù)面影響了ATP(細(xì)胞的主要能量來源）的產(chǎn)生，從 而引起細(xì)胞中的能量不足。許多研宄發(fā)現(xiàn)一種傷害之后的細(xì)胞命運(yùn)取決于通透性轉(zhuǎn)換的程 度；如果僅在輕微程度上發(fā)生并且該能量不足是短暫的，該細(xì)胞可以恢復(fù)，而在越來越大的 程度上發(fā)生會(huì)激活死亡程序，首先導(dǎo)致細(xì)胞凋亡并且在極端情況下導(dǎo)致壞死。
[0012] 親環(huán)蛋白D在這一系列事件中的中心作用被基因缺失或沉默實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。
[0013] 線粒體通透性轉(zhuǎn)換的誘導(dǎo)涉及許多疾病和病狀，包括：對(duì)器官的創(chuàng)傷性事件或急 性事件如局部缺血/再灌注損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、中風(fēng)、心肌梗塞；以及涉及導(dǎo)致 相關(guān)癥狀的組織進(jìn)行性功能損失或功能障礙的慢性疾病，如充血性心力衰竭、心臟病、導(dǎo)致 癡呆或精神障礙的CNS病癥[馬丁LJ(MartinLJ.) (2012)線粒體在神經(jīng)退行性疾病中的 生物學(xué)（Biologyofmitochondriainneurodegenerativediseases).Prog.Mol.Biol. Transl.Sci. 107