專利名稱：黏合劑組合物在生物活性聚合引發(fā)劑或促進(jìn)劑上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及單體和聚合物組合物作為生物醫(yī)藥黏合劑和密封劑的用途，具體涉及它與生物活性材料聯(lián)合的用途。
相關(guān)領(lǐng)域描述最初用于傷口閉合的產(chǎn)品是手術(shù)縫線和U形釘。認(rèn)為縫線提供了充分的傷口支持。然而，縫線對(duì)傷口位點(diǎn)造成了附加的外傷(因?yàn)樾枰獙⑨樅涂p線穿過組織，并且需要穿刺針麻醉傷口)，費(fèi)時(shí)且在皮膚水平造成討厭的傷口閉合痕跡。已開發(fā)手術(shù)U形釘來加速傷口對(duì)合，且提供改善的美觀效果。然而，手術(shù)U形釘同樣造成了附加的外傷，而且要求用輔助的通常價(jià)格昂貴的設(shè)備來固定和安裝U形釘?？p線和U形釘在小兒手術(shù)中尤其困難，因?yàn)榛颊邥?huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的恐懼反應(yīng)，且拒絕合作安置它們，而在老年手術(shù)中也尤其困難，因?yàn)槠つw組織較薄弱且易于撕裂。
作為手術(shù)縫線和U形釘?shù)奶娲?，已提出了用于傷口閉合的黏合劑。類似地，己提出用于那些局部用藥的傷口覆蓋和保護(hù)的黏合劑，如用于表面撕傷、擦傷、燒傷、口炎和其它敞開表面的傷口。一類這種黏合劑是1,1-二取代乙烯單體，例如α-氰基丙烯酸酯的單體形式。
對(duì)于傷口愈合和掩蓋用黏合劑，已開發(fā)了氰基丙烯酸酯黏合劑和藥劑的混合物。例如，Greff等在美國專利號(hào)5,684,042中公開了一種氰基丙烯酸酯組合物，其包括抗微生物有效量的一種含碘的抗微生物劑。這種含碘的抗微生物劑在氰基丙烯酸酯組合物中可分散，不會(huì)導(dǎo)致氰基丙烯酸酯黏合劑過早聚合(亦即，不引發(fā)聚合)。
Coover等在美國專利號(hào)3,483,870中公開了α-氰基丙烯酸甲酯作為骨粘固粉的用途。只要抗生素不導(dǎo)致過早聚合(亦即，不起聚合引發(fā)劑的作用)或在愈合過程中不導(dǎo)致不良效果，可以將α-氰基丙烯酸酯和抗生素混合。
另一種使用黏合劑治療或防止和傷口有關(guān)感染的方法涉及將氰基丙烯酸酯涂在受傷處的藥物上。例如，Tighe等在美國專利號(hào)5,580,565中公開了用一種外用α-氰基丙烯酸酯組織黏合劑在完整或破裂皮膚上形成保護(hù)性屏障，來使得皮膚愈合發(fā)生的用途。通過和皮膚水分和組織蛋白質(zhì)接觸引發(fā)α-氰基丙烯酸酯黏合劑的聚合。Tighe等還公開了α-氰基丙烯酸酯作為藥劑保護(hù)層的用途。Tighe等示范的唯一藥劑是可的松，它不會(huì)引發(fā)氰基丙烯酸酯單體組合物的聚合。
其他人也已公開了氰基丙烯酸酯黏合劑作為藥劑覆蓋物的用途。例如，Beasley等公開了將抗生素如萬古霉素粉末或四環(huán)素用于傷口，然后用氰基丙烯酸異丁酯覆蓋傷口。這類治療作為顯示治療細(xì)菌感染組織的希望被公開。(Beasley,J.D.等，抗生素和化學(xué)黏合劑對(duì)感染傷口的作用，Mil.Med.136(6):566-569,1971)。然而，這些抗生素都不用來引發(fā)氰基丙烯酸酯的聚合。
也在下列公開了氰基丙烯酸酯黏合劑覆蓋生物活性劑的用途Miles等，OralMedicine,Oral Pathology,Vo1.75,No.3,397-402(使用氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇丙酮(Kenalog)或氯己定二葡萄糖酸酯(Peridex)作為生物活性劑)；和Kaufman,R.S.,The Laryngoscope,1974,793-804(使用地塞美松磷酸鈉(Decadron)作為生物活性劑)。
Weisberg等在美國專利號(hào)4,669,491中公開了被保護(hù)性丙烯酸人造指甲覆蓋的殺菌劑的用途。殺菌劑可以是酸或酚，但優(yōu)選自不影響治療率或膠層結(jié)合強(qiáng)度的那些。它們包含百里酚、氯代百里酚、苯甲酸、p-羥基苯甲酸烷基酯、4-和6-苯基-2-氯苯、香芹酚、六氯酚、硝基呋喃(nitroforans)、蒜素、2-苯基苯酚、硼酸、汞劑、和例如桿菌肽和灰黃霉素的抗生素，氯化n-烷基二甲基芐銨等季銨鹵化物、溴化十六烷基吡啶鹽、5-甲基-2-異丙基-環(huán)己醇、2-樟腦、桉樹腦、黃樟油精、冰片基氯、2-苯氧基乙醇、苯甲醇和乙醇。將殺菌劑涂在人指甲上，然后用含氰基丙烯酸酯黏合劑的溶液覆蓋。將殺菌劑以溶液施于天然指甲上，讓溶液干燥，將活性殺菌劑留在指甲上。將殺菌劑處理的指甲用研磨劑變粗糙，然后涂上單體氰基丙烯酸酯溶液來形成人工指甲。通過加入含過氧化苯甲酰催化劑的聚甲基丙烯酸酯來聚合氰基丙烯酸酯單體。沒有對(duì)要選擇單體和殺菌劑使得殺菌劑能引起聚合的建議。
Goodson等在美國專利號(hào)4,764,337和4,892,736中公開了一種用于治療牙周病的治療劑和氰基丙烯酸酯黏合劑的用途。將治療劑置于牙周袋中，然后用機(jī)械維持系統(tǒng)(其可以是一層黏合劑薄膜，例如氰基丙烯酸正丁酯)覆蓋，它將治療劑固定在牙周袋中，使治療劑被施用到牙周位點(diǎn)上。Goodson和同事也在如“牙周病研究雜志”，1990,Vol.25,243-249，和“牙周學(xué)的最新進(jìn)展”，Vol.11,61-68中公開了這類系統(tǒng)。治療劑包含例如碘、氨磺酰、汞制劑、雙二胍、或酚的抗菌劑；例如四環(huán)素、新霉素、卡那霉素、甲硝達(dá)唑或刀豆霉素(canamycin)的抗生素；例如茚甲新、丁子香酚或氫化可的松的消炎劑；例如氨甲葉酸或左咪唑的免疫抑制或刺激劑；例如氯化鍶或氟化鈉的牙科用脫敏劑；例如薄荷油或葉綠素的掩臭劑；例如免疫球蛋白或抗原的免疫反應(yīng)物；例如利多卡因或苯坐卡因的局部麻醉劑；例如氨基酸、精華脂和維生素C的營養(yǎng)劑；例如α生育酚和丁基化羥基甲苯的抗氧化劑；例如多粘菌素的脂多糖復(fù)合劑；或例如過氧化脲的過氧化物。沒有對(duì)要選擇單體和殺菌劑使得殺菌劑能引起聚合提出建議。
Leung等在美國專利號(hào)5,514,371和5,624,669中公開了在氰基丙烯酸酯組合物中加入治療劑。氰基丙烯酸酯黏合劑形成治療劑的基質(zhì)，在聚合物生物降解過程中，治療劑在體內(nèi)從基質(zhì)上隨時(shí)間釋放。未將治療劑用作聚合引發(fā)劑或聚合速率調(diào)節(jié)劑。
Randen在美國專利號(hào)4,940,579中公開了包括藥劑和黏合劑的組合物。用該組合物向哺乳動(dòng)物身體的非粘膜區(qū)傳遞藥劑。然而，Randen未公開將藥劑作為聚合引發(fā)劑和/或速率促進(jìn)劑的用途。
Barley等在美國專利號(hào)5,254,132中公開了氰基黏合劑和抗生素聯(lián)合的用途。將抗生素加到氰基丙烯酸酯組合物中，并貯藏在無菌涂藥器中，用于單劑涂用。將組合物保存在密封容器中，以避免在涂藥前聚合；因此，抗生素不引發(fā)或加速黏合劑組合物的聚合。
通常，當(dāng)用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用時(shí)，將氰基丙烯酸酯黏合劑以單體形式涂到要連接、密封、或治療的表面。通常，發(fā)生單體原位負(fù)離子聚合，產(chǎn)生所需的黏合結(jié)合或覆蓋。原位聚合的引發(fā)通常利用在被治療組織中天然存在的水分和/或蛋白質(zhì)。因此，在存在組織液的應(yīng)用中，不需要在氰基丙烯酸酯組合物中加入聚合引發(fā)劑或速率促進(jìn)劑。然而，有時(shí)需要將氰基丙烯酸酯黏合劑涂在干燥組織(亦即，基本無組織液或類似物的組織)上。另外，為了延長這些反應(yīng)性非常強(qiáng)的氰基丙烯酸酯單體的保存期，將它們和穩(wěn)定劑一起配制，來使它們不會(huì)過早聚合。在這些情況下，氰基丙烯酸酯黏合劑的聚合進(jìn)展緩慢，導(dǎo)致使用者的不便。為了克服這種不便，在氰基丙烯酸酯黏合劑組合物中加入了聚合引發(fā)劑和/或速率促進(jìn)劑。
當(dāng)要在組合物中加入引發(fā)劑或促進(jìn)劑時(shí)，它們是直到涂用黏合劑之前馬上加入的。例如，Dombroski等在美國專利號(hào)4,042,442中公開了在氰基丙烯酸酯組合物中聚合引發(fā)劑(咖啡因或可可堿)的加入。將咖啡因或可可堿以兩種方式中的一種加到黏合劑組合物中。在第一種方式中，可將咖啡因或可可堿在就要將黏合劑涂到要連接的基體上之前通過攪拌與和氰基丙烯酸酯黏合劑組合物混合。在第二種方式中，將咖啡因或可可堿溶于揮發(fā)性溶劑中，涂到要連接的表面上，使揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)，然后將氰基丙烯酸酯黏合劑組合物涂到要連接的基體表面。
一般指定為PCT申請?zhí)朩O 96/40797(其公開內(nèi)容在此全部引入)公開了將聚合引發(fā)劑或聚合速率調(diào)節(jié)劑摻入到涂藥器尖端。引發(fā)劑或速率調(diào)節(jié)劑的摻入尖端使對(duì)聚合速率的控制水平成為可能，該控制水平是通過依靠天然存在于傷處的聚合引發(fā)劑不能達(dá)到的。在涂藥器尖端摻入引發(fā)劑和/或速率調(diào)節(jié)劑對(duì)使用者提供了方便，因?yàn)橹恍枰粋€(gè)涂藥器，而且不需要額外的混合。然而，該申請未公開將藥劑作為單體氰基丙烯酸酯組合物聚合的引發(fā)劑或促進(jìn)劑的用途。
雖然已知藥劑和氰基丙烯酸酯黏合劑組合物的聯(lián)合使用，而且已知聚合引發(fā)劑和氰基丙烯酸酯黏合劑組合物的用途，但是仍然存在對(duì)提供一種方便、可靠、和有效的方法的需求，該方法能將藥物學(xué)有效水平的藥劑和氰基丙烯酸酯黏合劑一起傳遞到傷處。為了解決該需要，本發(fā)明提供了使用藥物學(xué)有效量的藥劑作為單體黏合劑組合物的聚合引發(fā)劑或促進(jìn)劑的方法和組合物。
發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明，藥劑同時(shí)起到了單體黏合劑組合物聚合的引發(fā)劑和/或促進(jìn)劑以及藥物學(xué)活性材料的作用。本文所用的聚合引發(fā)劑是任何導(dǎo)致涂在基本干燥的組織(亦即，基本無血漿或類似組織液)上的氰基丙烯酸酯組合物能在環(huán)境溫度下(例如大約21-25℃)在少于300秒內(nèi)聚合的材料。優(yōu)選的，引發(fā)劑導(dǎo)致氰基丙烯酸酯組合物在環(huán)境溫度下(例如大約21-25℃)在小于150秒內(nèi)聚合，或更優(yōu)選的在小于135秒內(nèi)聚合。本文所用的聚合促進(jìn)劑是任何加速氰基丙烯酸酯組合物聚合速率加快的材料，使通常在環(huán)境溫度下(例如大約21-25℃)需要300秒以上的聚合能在小于300秒內(nèi)發(fā)生，優(yōu)選在少于150秒內(nèi)，更優(yōu)選是在少于135秒內(nèi)發(fā)生。引發(fā)劑或速率促進(jìn)劑可以是例如催化劑，但是也可能是在聚合反應(yīng)中被消耗或化學(xué)修飾的材料。藥劑可以是任何同時(shí)具有所提供的藥物學(xué)作用和聚合引發(fā)或速率加快活性的材料，包括但不限于抗生素、抗菌素、防腐劑、桿菌素、抑菌劑、消毒劑、類固醇、麻醉劑、殺真菌劑、消炎劑、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑和組織生長促進(jìn)劑。
本發(fā)明提供了(與其它方面一起)一種用于閉合、密封、覆蓋、和/或保護(hù)深度和/或表面?zhèn)冢缬捎谑中g(shù)或裂傷、燒傷、潰瘍、擦傷和類似傷口的方法。該方法包含在傷口和潰瘍上敷上一種藥劑，在藥劑上涂一層含有可聚合單體的組合物，其聚合由該藥劑引發(fā)或加速。
在實(shí)施例中，本發(fā)明還提供了將一種藥劑局部或全身性傳遞給人或動(dòng)物的方法，通過將藥劑涂在組織位點(diǎn)上，在該藥劑上涂一層含可聚合單體的組合物，其聚合由該藥劑引發(fā)或加速。本文所用的組織包括任何人或動(dòng)物的組織，包括皮膚、粘膜、口腔/鼻腔組織、胃腸道組織、器官組織、腫瘤、非角質(zhì)組織等。
本發(fā)明還提供了一種試劑盒，其包括可銷售的包裝，該包裝含有(ⅰ)一種本文所述的可聚合單體組合物的容器，和(ⅱ)一種藥劑(優(yōu)選是起所述單體組合物的聚合引發(fā)劑或聚合速率調(diào)節(jié)劑作用)的容器。該容器優(yōu)選是涂藥器或涂藥器系統(tǒng)的部件，而且優(yōu)選是滅菌的。例如，包裝和它的內(nèi)容物優(yōu)選能被同時(shí)滅菌。
本發(fā)明還提供了一種包括可聚合單體組合物和一張將藥劑傳遞給病人的方法說明書單的包裝的制造方法，其方法包括將一種藥劑的藥物學(xué)有效量涂到所述病人的組織，和將一種可聚合單體組合物涂到藥劑上，其中該藥劑是聚合引發(fā)劑或聚合速率促進(jìn)劑，并導(dǎo)致單體組合物的聚合，來形成覆蓋所述組織的一層黏合劑覆蓋物。
本發(fā)明提供了多種優(yōu)于現(xiàn)在施用的傷口治療方法的優(yōu)點(diǎn)，包括能a)控制聚合的或交聯(lián)材料的分子量分布(通過施用聚合引發(fā)劑和/或聚合速率促進(jìn)劑)；b)控制聚合和交聯(lián)氰基丙烯酸酯黏合劑的凝結(jié)時(shí)間；
c)控制可聚合氰基丙烯酸酯組合物的流動(dòng)性；d)對(duì)病人提供一種能同時(shí)提供傷口閉合、保護(hù)和/或覆蓋的藥劑；e)通過局部施藥對(duì)病人提供一種藥劑；和/或f)任何上面優(yōu)點(diǎn)的組合。
優(yōu)選例詳述根據(jù)本發(fā)明，在涂用含單體的組合物之前在組織上涂上藥劑。該藥劑起到引發(fā)和/或加速單體組合物的聚合的作用。因此，藥劑不僅提供了生物學(xué)作用，而且提供了化學(xué)作用。
這樣的藥劑的例子包括但不限于抗生素、抗菌劑、防腐劑、桿菌素、抑菌劑、消毒劑、類固醇、麻醉劑、殺真菌劑、消炎劑、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、促生長物及其混合物。
示范性藥劑包含但不限于季銨鹵化物，例如氯化苯甲烴銨和氯化苯甲乙氧銨；硫酸氯己定；硫酸慶大霉素；過氧化氫；硫脲喹諾酮；銀鹽，包括但不限于醋酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、氯化銀、檸檬酸銀、碘化銀、硝酸銀和硫酸銀；次氯酸鈉；磺胺嘧啶鹽，包括但不限于銀、鈉、和鋅鹽；及其混合物。
優(yōu)選藥劑是陰離子或促進(jìn)產(chǎn)生游離基、或是離子對(duì)或本身是游離基的那些藥劑。
在實(shí)施例中，藥劑優(yōu)選是季銨鹵化物，例如具有含6-18個(gè)碳原子的烷基的烷基芐基二甲基氯化銨(氯化苯甲烴胺；BAC)，其純組分或其混合物，或氯化苯甲乙氧銨；或磺胺嘧啶鹽，例如銀、鈉、或鋅鹽。
能夠通過將制備在揮發(fā)性溶劑中的適量藥劑溶液吸移到差熱掃描量熱鋁盤中來測試藥劑的引發(fā)活性。使揮發(fā)性溶劑在環(huán)境溫度下干燥?；蛘邔⑦m量藥劑直接分配到差熱掃描量熱鋁盤中。就上面提到的兩種情況而言，將25微升所選的單體溶液吸移到盤中。單體組合物聚合成凝膠點(diǎn)的時(shí)間就是聚合時(shí)間。
在實(shí)施例中，組合物除藥劑以外，可能包含其它聚合引發(fā)劑和/或速率促進(jìn)劑。具體系統(tǒng)的具體額外引發(fā)劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)輕易的選擇。氰基丙烯酸酯組合物的合適額外聚合引發(fā)劑包含但不限于其它藥劑；清潔劑組合物；表面活性劑，例如聚山梨酯20(如Tween 20TM；ICI Americas)，聚山梨酯80(如Tween 80TM；ICI Americas)和泊落沙姆等非離子表面活性劑；溴化四丁銨和氯化苯甲乙氧銨或其純組分等陽離子表面活性劑；辛酸錫(錫(Ⅱ)2-乙基己酸)和十四烷基磺酸鈉等陰離子表面活性劑；和氫氧化十二烷基二甲基(3-磺丙基)銨，內(nèi)鹽等兩性或兩性離子表面活性劑；咪唑、色胺、脲、精氨酸和聚乙烯吡咯酮等胺、亞胺和酰胺；三苯基膦和亞磷酸三乙酯等膦、亞磷酸酯和鏻鹽；乙二醇等醇；五倍子酸甲酯；抗壞血酸；單寧和單寧酸；重亞硫酸鈉、氫氧化鎂、硫酸鈣和硅酸鈉等無機(jī)堿和鹽；硫脲和多硫化物等硫化合物；莫能菌素、無活菌素、冠醚、杯芳烴和聚環(huán)氧化物等聚環(huán)醚；碳酸二乙酯等環(huán)狀或非環(huán)狀碳酸酯；AliquatTM336(General Mills,Minneapolis,MN)等相轉(zhuǎn)移催化劑；有機(jī)金屬化合物；乙酰丙酮錳；以及二叔丁基過氧化物和偶氮二異丁腈等游離基和游離基引發(fā)劑。
可聚合和/或可交聯(lián)材料還可以含有除非被催化劑或促進(jìn)劑(包含在本文所用的術(shù)語“促進(jìn)劑”范圍內(nèi))活化，否則是無活性的引發(fā)劑。這些引發(fā)劑能被熱和/或光(例如紫外光或可見光)等合適的刺激活化。
本發(fā)明使用的組合物優(yōu)選是可滅菌的。
使用的藥劑量將是通過接觸和將藥劑與單體組合物混合時(shí)，足夠?qū)е戮酆弦l(fā)或加快聚合速率的量。應(yīng)該也將該藥物以藥物學(xué)有效的量使用，而且應(yīng)該將其與特定的可聚合單體化合物一起選擇，從而使該藥物能起到所選單體的特異性聚合引發(fā)劑和/或速率促進(jìn)劑的功能。這樣的選擇過程能容易的由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行。
藥劑能僅在涂藥位點(diǎn)(亦即，限制于其涂用的組織之上/之中)有藥物學(xué)作用，或它能有全身性作用(通過全身，不僅表示藥物具有對(duì)病人身體全部的作用，還表示在涂用位點(diǎn)以外的特定位點(diǎn)起作用)。在涂用能顯示全身性藥物學(xué)活性的足量藥物的實(shí)施例中，藥物可被吸收、被運(yùn)輸、或被分配到病人體內(nèi)藥物學(xué)活性所需的位點(diǎn)(如通過心血管或淋巴系統(tǒng))。
由使用者的具體需要而定，能將本發(fā)明的藥劑和黏合劑組合物通過任何合適裝置涂用，藥劑和黏合劑組合物所用的可以相同或不同。例子包含但不限于玻璃攪棒、無菌刷或醫(yī)用滴管。在許多情況下，優(yōu)選是泵或加壓噴霧包裝，其中黏合劑組合物和兼容的無水推進(jìn)劑溶于溶液中，優(yōu)選的裝置是吸收拭子或擦具。
藥劑可以是固體形式，例如粉末或固體薄膜，或液體形式，例如水樣、粘液樣、或糊樣材料。藥劑可以和不同添加劑，如表面活性劑或乳化劑和載體一起混合。
本發(fā)明的方法可被用來將兩個(gè)表面連接在一起，作為縫線的替代物或其補(bǔ)充，通過將本組合物涂用到相對(duì)的傷口表面，然后當(dāng)聚合進(jìn)行時(shí)固定在一起。本發(fā)明的方法還可被用來包被、保護(hù)、或覆蓋表面、淺表、或局部傷口或包含但不限于淺表裂傷、擦傷、燒傷、潰瘍和口腔炎的病理學(xué)。本發(fā)明的方法還可以用在不顯示任何組織損傷跡象的組織上。例如，本方法可用來將藥劑通過健康組織傳遞給病人。它們也可用來，如將藥劑局部傳遞到腫瘤或器官等組織。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了縫線的替換物，包括通過在相鄰組織表面形成生物兼容薄膜來將藥劑傳遞給組織，包括(a)將至少兩處組織表面固定在一起來形成相鄰組織表面，(b)將為聚合引發(fā)劑或聚合速率促進(jìn)劑的藥劑涂到相鄰組織表面，(c)在藥劑上和橫跨相鄰組織表面涂用可聚合黏合劑單體組合物，和(d)使組合物聚合來在相鄰組織表面形成生物兼容薄膜。也可以在涂用前一層涂層后立即或在前一層涂層已完全聚合后涂上一層額外涂層。優(yōu)選的，使涂在相鄰組織表面的單體組合物在隨后涂層或涂用額外單體組合物前至少部分聚合?？梢詫⒕哂泻偷谝粚踊蚯耙粚硬煌膯误w的黏合劑組合物涂層作為第二層或后一層涂層涂用。
塑化劑和酸性穩(wěn)定劑的加入能產(chǎn)生具有充分結(jié)合強(qiáng)度和彈性的聚合物涂層，即使薄膜或涂層有顯著的厚度。合適的薄膜厚度在0.1mm到2.0mm或3.0mm或以上，優(yōu)選是0.2mm到1.5mm，更優(yōu)選是0.4mm到0.8mm。
在實(shí)施例中，形成的作為縫線替代物的生物兼容性薄膜可以在體內(nèi)具有誘導(dǎo)傷口愈合所需的至少70mm Hg真空壓力的薄膜強(qiáng)度，通常是傷口愈合所需的從70mmHg到400mm Hg真空壓力，優(yōu)選是傷口愈合所需的從90mmHg到400mm Hg真空壓力，而更優(yōu)選是傷口愈合所需的從100mmHg到400mm Hg真空壓力。
當(dāng)修復(fù)受傷組織(如控制出血)時(shí)，本發(fā)明包括首先吸干要修復(fù)的位點(diǎn)來除去淺表或體組織液。理想的組織結(jié)合或止血還能在存在血液和其它體液時(shí)如同在干燥組織上一樣良好進(jìn)行。形成的結(jié)合具有充分的彈性和強(qiáng)度來經(jīng)受組織的正常運(yùn)動(dòng)。另外，結(jié)合強(qiáng)度在天然傷口愈合進(jìn)行中被維持。
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明被指向一種治療淺表或局部病理狀態(tài)，包括但不限于如淺表裂傷、燒傷或擦傷、或粘膜表面的潰瘍等皮膚傷口的方法。方法包括(a)在受傷組織上涂用為聚合引發(fā)劑或速率促進(jìn)劑的藥劑，(b)在藥劑上涂用一層含可聚合單體的組合物；(c)使組合物聚合；和(d)可任選的，在相同位點(diǎn)上至少再涂一次該組合物。
這種局部涂藥的合適薄膜厚度優(yōu)選在1和10,000微米之間，例如在1和1000微米之間。在實(shí)施例中，如此形成的生物兼容性薄膜可以具有至少5mm Hg，例如5-400mm Hg，優(yōu)選50-400mm Hg的薄膜強(qiáng)度。
在實(shí)施例中，本發(fā)明提供了將藥劑傳遞給組織的方法，包括(a)在位點(diǎn)(例如，直接在組織上)涂用一種為聚合引發(fā)劑和/或聚合速率促進(jìn)劑的藥劑；(b)在藥劑上涂用一層含可聚合單體的組合物；和(c)可任選的，在同一位點(diǎn)上再涂一次該組合物。合適的薄膜厚度和強(qiáng)度優(yōu)選自上文公開的用于其它用途的那些。
在實(shí)施例中，將藥劑釋放到組織，在該處它和受傷組織以穩(wěn)定或幾乎穩(wěn)定的速率在一段時(shí)間內(nèi)接觸。
本發(fā)明還提供了將藥劑傳遞給病人的試劑盒。該試劑盒包含含有可聚合單體組合物，如氰基丙烯酸酯黏合劑的容器。該試劑盒還包含另一個(gè)含有藥劑的容器。藥劑選自它和共同包裝的可聚合單體組合物聯(lián)合能起到引發(fā)單體聚合或修改(例如加快)單體形成聚合物黏合劑的速率的作用。藥劑和可聚合單體的合適組合能由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易的確定。將藥劑以局部(亦即，直接在組織上)涂用時(shí)藥物學(xué)有效量儲(chǔ)藏在試劑盒中。
實(shí)施例中的單體組合物優(yōu)選是單體(包含預(yù)聚合)黏合劑組合物。在實(shí)施例中，單體是1,1-二取代乙烯單體，例如α-氰基丙烯酸酯。本發(fā)明的優(yōu)選單體組合物及其形成的聚合物用作組織黏合劑、防止出血或覆蓋敞開傷口的封閉劑，和其它生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。它們可用于例如合并手術(shù)切開的或創(chuàng)傷撕裂的組織；抑制傷口出血；藥物傳遞；涂抹燙傷；涂抹皮膚或其它淺表或表面?zhèn)?如擦傷、被摩擦刺激的或擦掉皮的皮膚、和/或口炎)；和幫助活組織修復(fù)和再生。
可用于本發(fā)明的單體是可聚合的，如陰離子性可聚合或游離基引發(fā)聚合的，或由兩性離子或離子配對(duì)聚合形成聚合物。這些單體包括那些形成可生物降解(但不是必須的)聚合物的單體。例如，美國專利No.5,328,687中公開了這些單體，在此全部引入作為參考。
有用1,1-二取代乙烯單體包含但不限于，下列分子式的單體(Ⅰ)HRC=CXY其中X和Y分別是強(qiáng)吸電子基團(tuán)，而R是H,-CH=CH2或，如果X和Y都是氰基，R是C1-C4烷基。
在分子式(Ⅰ)范圍內(nèi)的單體例子包括α-氰基丙烯酸酯、亞乙烯基二氰、亞乙烯基二氰的C1-C4烷基同類物、亞甲基丙二酸二烷基酯、?；╇妗⒎肿邮綖镃H2=CX’Y’(其中X是-SO2R’或-SO3R’而Y’是-CN,-COOR’,-COCH3,-SO2R’或-SO3R’，而R’是H或烴基)的乙烯亞磺酸酯和乙烯磺酸酯。
本發(fā)明所用的分子式(Ⅰ)的優(yōu)選單體是α-氰基丙烯酸酯。這種分子在本領(lǐng)域已知，具有分子式 其中R2是氫而R3是烴基或取代的烴基；具有分子式-R4-O-R5-O-R6的基團(tuán)，其中R4是具有2-4個(gè)碳原子的1,2-亞烷基，R5是具有2-4個(gè)碳原子的亞烷基，而R6是具有1-6個(gè)碳原子的烷基；或具有以下分子式的基團(tuán) 其中R7是 其中n是1-10，優(yōu)選是1-5個(gè)碳原子而R8是有機(jī)基團(tuán)。
合適的烴基和取代烴基基團(tuán)的例子包含具有1-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；被酰氧基、鹵代烷基、烷氧基、鹵原子、氰基、鹵代烷基取代的直鏈或支鏈C1-C16烷基；具有2到16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；具有2到12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基；環(huán)烷基；芳烷基；烷基芳基；和芳基。
有機(jī)基團(tuán)R8可以被取代或不被取代，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和、不飽和或芳族。這種有機(jī)基團(tuán)的例子包含C1-C8烷基基團(tuán)，C2-C8烯基基團(tuán)，C2-C8炔基基團(tuán)，C3-C12脂環(huán)基團(tuán)，苯基和取代苯基等芳基基團(tuán)和芐基、甲基芐基和苯基乙基等芳烷基基團(tuán)。其它有機(jī)基團(tuán)包含取代烴基基團(tuán)，例如鹵(如氯-、氟和溴-取代烴基)和氧-(如烷氧基取代烴基)取代的烴基基團(tuán)。優(yōu)選有機(jī)基團(tuán)是具有1到大約8個(gè)碳原子的烷基、烯基和炔基基團(tuán)及其鹵代衍生物。特別優(yōu)選的是4到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
在分子式(Ⅱ)的氰基丙烯酸酯單體中，R3優(yōu)選是具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有式-AOR9的基團(tuán)，其中A是具有2-8個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈亞烷基或氧亞烷基基團(tuán)，而R9是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。
式-AOR9代表的基團(tuán)的例子包含1-甲氧基-2-丙基，2-丁氧基乙基，異丙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和2-乙氧基乙基。
本發(fā)明中所用的優(yōu)選α-氰基丙烯酸酯單體包含氰基丙烯酸2-辛酯，氰基丙烯酸十二烷基酯，氰基丙烯酸2-乙基己酯，氰基丙烯酸丁酯，氰基丙烯酸甲酯，氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯，氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯，氰基丙烯酸2-異丙基乙酯，或1-甲氧基-2-丙基氰基丙烯酸酯。
能根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備分子式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯。美國專利號(hào)2,721,858和3,254,111(分別在本文中全部引入以供參考)公開了制備α-氰基丙烯酸酯的方法。例如，能通過將氰基乙酸烷基酯與甲醛在無水有機(jī)溶劑中，存在堿性催化劑的條件下反應(yīng)，然后在聚合抑制劑存在下高溫分解無水中間聚合物來制備α-氰基丙烯酸酯。低含水量制備和基本無雜質(zhì)的α-氰基丙烯酸酯單體是生物醫(yī)學(xué)使用優(yōu)選的。
能根據(jù)Kimura等在美國專利號(hào)4,364,876中公開的方法(在此全文引入以供參考)來制備分子式(Ⅱ)(其中R3是具有式R4-O-R5-O-R6)的α-氰基丙烯酸酯。在Kimura等的方法中，能通過產(chǎn)生氰基乙酸酯(通過將氰基乙酸和醇酯化或通過將氰基乙酸烷基酯和醇酯交換)；在存在摩爾比為0.5-1.5∶1，優(yōu)選為0.8-1.2∶1的催化劑的條件下縮合氰基乙酸酯和甲醛或仲甲醛，來獲得縮合物；直接或在除去縮合催化劑后解聚縮合反應(yīng)混合物來得到粗氰基丙烯酸酯；并蒸餾粗氰基丙烯酸酯來形成高純度氰基丙烯酸酯來制備α-氰基丙烯酸酯。
能按照Kronenthal等在美國專利號(hào)3,995,641中描述的程序(在此全部引入以供參考)來制備分子式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯(其中R3具有式 在Kronenthal等的方法中，可通過使α-氰基丙烯酸的烷基酯與環(huán)1,3-二烯來形成Diels-Alder加合物，然后對(duì)其進(jìn)行堿水解，然后酸化來形成相應(yīng)的α-氰基丙烯酸加合物來制備這種α-氰基丙烯酸酯單體。該α-氰基丙烯酸加合物優(yōu)選被溴乙酸烷基酯酯化來得到相應(yīng)的烷氧羰基甲基α-氰基丙烯酸酯加合物。另外，可以將α-氰基丙烯酸加合物通過和亞硫酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為α-氰基丙烯酰鹵加合物。然后將α-氰基丙烯酰鹵加合物與羥基乙酸烷基酯或甲基取代的羥基乙酸烷基酯來分別得到相應(yīng)的烷氧羰基甲基α-氰基丙烯酸酯加合物或烷氧羰基烷基α-氰基丙烯酸酯加合物。最后，除去環(huán)化1,3-二烯封閉基團(tuán)，通過稍不足量的順丁烯二酸存在下加熱加合物來將烷氧羰基甲基α-氰基丙烯酸酯加合物或烷氧羰基烷基α-氰基丙烯酸酯加合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧羰基烷基α-氰基丙烯酸酯。
分子式(Ⅱ)的單體的例子包含氰基戊二烯酸酯和下列分子式的α-氰基丙烯酸酯 其中Z是-CH=CH2而R3如上定義。能通過將合適的2-氰基乙酸酯和丙烯醛在如氯化鋅的催化劑存在條件下反應(yīng)來制備分子式(Ⅲ)的單體(其中R3是1-10個(gè)碳原子的烷基)，亦即，2-氰基戊-2,4-二烯酸酯。在例如美國專利號(hào)3,554,990中(在此全文引入以供參考)公開了制備2-氰基戊-2,4-二烯酸酯的這種方法。
優(yōu)選單體是α-氰基丙烯酸烷基酯而更優(yōu)選的是α-氰基丙烯酸辛酯，尤其是α-氰基丙烯酸2-辛酯。本申請中使用的單體應(yīng)該是非常純，并幾乎無雜質(zhì)(例如手術(shù)級(jí)的)。
本組合物可以任選的再包含至少一種授予傷口、切口或擦傷上形成的聚合單體彈性的塑化劑。該塑化劑優(yōu)選幾乎無或不含水分，而且不應(yīng)顯著影響單體的聚合。
合適塑化劑的例子包括乙酰檸檬酸三丁酯、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、三(2-乙基己基)磷酸酯、三(p-甲苯基)磷酸酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、苯三酸三辛酯、戊二酸二辛酯及其混合物。優(yōu)選塑化劑是檸檬酸三丁酯和乙酰檸檬酸三丁酯。在實(shí)施例中，合適的塑化劑包括聚合增塑劑，例如聚乙二醇(PEG)酯和封端的PEG酯或醚、戊二酸聚酯和己二酸聚酯。
組合物還可任選的包含至少一種抑制聚合的穩(wěn)定劑。這種穩(wěn)定劑還可包含陰離子穩(wěn)定劑和游離基穩(wěn)定劑的混合物。
合適的陰離子穩(wěn)定劑的例子包括但不限于磺內(nèi)酯(如α-氯-α-羥基-o-甲苯磺酸-γ-磺內(nèi)酯)、二氧化硫、硫酸、磺酸、內(nèi)酯、三氟化硼、醋酸等有機(jī)酸或磷酸、烷基硫酸酯、亞硫酸烷基酯、3-環(huán)丁烯砜、烷基砜、烷基亞砜、硫醇和烷基硫化物及其混合物。優(yōu)選的陰離子穩(wěn)定劑是有機(jī)酸的酸性穩(wěn)定劑如醋酸或磷酸。在實(shí)施例中，二氧化硫穩(wěn)定劑量少于100ppm，優(yōu)選為約5-75ppm，更優(yōu)選為20-50ppm。磺內(nèi)酯和/或三氟醋酸的量是約500-3000ppm。
合適的游離基穩(wěn)定劑的例子包含對(duì)苯二酚、對(duì)苯二酚甲基醚、兒茶酚、沒食子酚、苯醌、2-羥基苯醌、p-甲氧基苯酚、t-丁基兒茶酚、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯和t-丁基對(duì)苯二酚。在實(shí)施例中，BHA的量為約1,000-5,000ppm。
合適的酸性穩(wěn)定劑包含那些水相pKa電離常數(shù)范圍從-12到7，約-5到7，優(yōu)選是從約-3.5到6的穩(wěn)定劑。例如，合適的酸性穩(wěn)定劑包括硫化氫(pKa 7.0)、碳酸(pKa 6.4)、三乙酰甲烷(pKa 5.9)、醋酸(pKa 4.8)、苯甲酸(pKa 4.2)、2,4-二硝基苯酚(pKa 4.0)、甲酸(pKa 3.7)、亞硝酸(pKa 3.3)、氫氟酸(pKa 3.2)、氯醋酸(pKa 2.9)、磷酸(pKa 2.2)、二氯乙酸(pKa 1.3)、三氯乙酸(pKa 0.7)2,4,6-三硝基苯酚(苦味酸)(pKa0.3)、三氟乙酸(pKa0.2)、硫酸(pKa-3.0)、亞硫酸及其混合物。在實(shí)施例中，三氟乙酸量為約500-1,500ppm?？捎玫缴鲜龇€(wěn)定劑的組合，如二氧化硫和硫酸、氟化硼和硫酸、二氧化硫和氯醋酸、三氟化硼和氯乙酸、二氧化硫和三氟乙酸及氟化硼和三氟乙酸。
當(dāng)在黏合劑組合物中加入上述酸性穩(wěn)定劑時(shí)，塑化劑量范圍是約0.5wt.％-約16wt.％，優(yōu)選是約3 wt.％-約9 wt.％，更優(yōu)選是約5 wt.％-約7 wt.％，的加入使聚合單體的薄膜強(qiáng)度(例如韌性)增強(qiáng)(與含上述范圍外的塑化劑和酸性穩(wěn)定劑量的聚合單體相比)。
所用的酸性穩(wěn)定劑的濃度由酸強(qiáng)度而定。例如當(dāng)使用醋酸時(shí)，可用的濃度為80-200ppm(wt/wt)，優(yōu)選是90-180 ppm(wt/wt)，更優(yōu)選是100-150 ppm(wt/wt)。當(dāng)用強(qiáng)酸如磷酸時(shí)，可用的濃度范圍為20-80 ppm(wt/wt)，優(yōu)選是30-70ppm(wt/wt)，更優(yōu)選是40-60 ppm(wt/wt)。在實(shí)施例中，三氟乙酸量是約100-3000ppm，優(yōu)選是500-1500 ppm。在其它實(shí)施例中，磷酸量是約10-200 ppm，優(yōu)選是50-150 ppm，而更優(yōu)選是75-125 ppm。
本發(fā)明的組合物可以包括至少一種生物兼容劑，其有效地減少了當(dāng)聚合物在體內(nèi)被生物降解時(shí)產(chǎn)生的活性甲醛的濃度水平(在本文中也被引用為“甲醛濃度降低劑”)。優(yōu)選的，該組分是甲醛清除劑化合物。本發(fā)明使用的甲醛清除劑化合物包括亞硫酸鹽；亞硫酸氫鹽；亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽的混合物；亞硫酸銨鹽；胺；酰胺；亞胺；腈；氨基甲酸鹽；醇；硫醇；蛋白質(zhì)；胺、酰胺和蛋白質(zhì)的混合物；活性亞甲基化合物如環(huán)酮和有α,β-二羰基的化合物；以及無羰基而含有一個(gè)NH基團(tuán)的雜環(huán)化合物，其中環(huán)由氮或碳原子構(gòu)成，其環(huán)不飽和，或當(dāng)與苯基稠合時(shí)，是不飽和或飽和的，而NH基團(tuán)連接在碳或氮原子上，且該原子與另一個(gè)碳原子或氮原子以雙鍵連接。
本發(fā)明中用作甲醛清除劑化合物的亞硫酸氫鹽和亞硫酸鹽包括鋰、鈉和鉀鹽等堿金屬鹽和銨鹽，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鋰、亞硫酸氫銨、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鋰、亞硫酸銨和類似物。
本發(fā)明可用的胺的例子包括脂肪族和芳香族胺，例如苯胺、對(duì)二氨基聯(lián)苯、氨基咪啶、甲苯二胺、三亞乙基二胺、二苯胺、二氨基二苯胺、肼和酰肼。
合適的蛋白質(zhì)包括膠原、明膠、酪蛋白、大豆蛋白、植物蛋白、角蛋白和骨膠。本發(fā)明所用的優(yōu)選蛋白質(zhì)是酪蛋白。
本發(fā)明所用的合適酰胺包括尿素、氰胺、丙烯酰胺、苯甲酰胺和乙酰胺。尿素是優(yōu)選的酰胺。
合適的醇包括苯酚、1,4-丁二醇、d-山梨糖醇和聚乙烯醇。
合適的具有b-二羰基的化合物包括，丙二酸、乙酰丙酮、乙基丙酮、乙酸酯、丙二酰胺、丙二酸二乙酯或其它丙二酸酯。
本發(fā)明所用的優(yōu)選的環(huán)酮包括環(huán)己酮或環(huán)戊酮。
在本發(fā)明中用作甲醛清除劑的合適雜環(huán)化合物的例子，公開了如美國專利號(hào)4,127,382(Perry)，在此引入以作參考。這種雜環(huán)化合物包括例如苯并咪唑、5-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、吲哚、吡咯、1,2,4-三唑、二氫吲哚、苯并三唑、二氫吲哚和類似物。
本發(fā)明中所用的優(yōu)選甲醛清除劑是亞硫酸氫鈉。
在實(shí)施本發(fā)明中，甲醛濃度降低劑，如甲醛清除劑化合物以有效量加入到氰基丙烯酸酯中。“有效量”指足夠減少體內(nèi)生物降解聚合的氰基丙烯酸酯時(shí)所產(chǎn)生的甲醛量的劑量。該劑量由活性甲醛濃度降低劑的類型而定，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)就易確定。
甲醛濃度降低劑可在本發(fā)明中以游離形式或微囊化形式被使用。美國專利申請No.08/714,288列舉了其它組合物，在此引入以作參考。
當(dāng)被微囊化時(shí)，甲醛濃度降低劑當(dāng)在體內(nèi)氰基丙烯酸酯聚合物被生物降解時(shí)在一段時(shí)間內(nèi)從微囊中連續(xù)地被釋放出。
為了本發(fā)明的目的，甲醛濃度降低劑的微囊形式化是優(yōu)選的，因?yàn)樵搶?shí)施例用甲醛濃度降低劑防止或充分減少了氰丙烯酸酯單體的聚合，延長了保存期限且便于使用時(shí)對(duì)單體組合物的處理。
能通過許多已知的微囊化技術(shù)來實(shí)現(xiàn)對(duì)甲醛清除劑的微囊化。例如，能通過在揮發(fā)性溶劑(如二氯甲烷)中溶解涂層聚合物，得到約6％(重量)的聚合物濃度；在振蕩中將顆粒形狀的甲醛清除劑化合物加入到涂層聚合物/溶劑溶液中，得到18％(重量)的清除劑濃度；在劇烈振蕩中，將含有表面活性劑的礦物油溶液緩慢加入到聚合物溶液中；在振蕩中蒸發(fā)掉揮發(fā)性溶劑；去掉攪拌器，從礦物油中分離固體；洗滌并干燥微粒來實(shí)現(xiàn)微囊化。微粒的大小范圍從約0.001到約1000微米。
用于甲醛濃度降低劑微囊化的涂層聚合物應(yīng)是那些可承受體內(nèi)生物侵蝕的聚合物，優(yōu)選地，速率近似或大于單體形成氰丙烯酸酯聚合物的速率，而且應(yīng)該具有低內(nèi)在含水量。這種生物侵蝕的發(fā)生是密封材料被物理或化學(xué)破壞的結(jié)果，例如，在體液存在時(shí)，密封材料從固體穿到溶質(zhì)中或體內(nèi)因子生物降解密封材料造成的。
可用于微囊化甲醛濃度降低劑的涂層材料的例子包括聚合酯如聚乙醇酸酯(polyglycolic acid)、聚乳酸、聚-1,4-二噁-2-酮、聚草酸酯(polyoxaltes)、聚碳酸酯、聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚-b-羥丁酸酯、ε-己內(nèi)酯和δ-戊內(nèi)酯的共聚物、ε-己內(nèi)酯和DL-二丙交酯的共聚物、水凝膠聚合酯；聚乙烯吡咯烷酮；聚酰胺；明膠；白蛋白；蛋白質(zhì)；膠原；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚(烷基-2-氰丙烯酸酯)；聚(二氫吡喃)；聚(醛縮醇)；聚膦腈(phosphazenes)；聚(氨基甲酸乙酯)；聚8-羥基喹啉酮(dioxinone)；纖維素；和淀粉。
能加入到礦物油中的表面活性劑例子包括，那些可購得的Triton x-100TM(Rohm and Haas)，Tween 20TM(ICI Americas)和Tween 80TM(ICI Americas)。
組合物還可任選的包含至少一種增稠劑。合適的增稠劑包含例如聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二噁-2-酮、聚草酸酯(polyoxalates)、聚乙二醇酸、乳酸-乙二醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚-3-羥丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷酯、丙烯酸烷酯和乙酸乙烯酯的共聚物，聚甲基丙烯酸烷酯，和甲基丙烯酸烷酯和丁二烯的共聚物。烷基甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的例子是聚(2-乙基己基甲基丙烯酸丁酯)和聚(2-乙基己基丙烯酸酯)，也可以是聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)，也可以是不同丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，如聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸酯)。
為了改善本發(fā)明組合物形成的黏合劑的粘合強(qiáng)度，可將雙功能單體交聯(lián)劑加入到本發(fā)明的單體組合物中。這樣的交聯(lián)劑是已知的。Overhults在美國專利No.3,940,362(在此引入作為參考)公開了這種交聯(lián)劑。合適的交聯(lián)劑的例子包括烷基雙(2-氰基丙烯酸酯)、三烯丙基異氰尿酸酯、亞烷基二丙烯酸酯、亞烷基二甲基丙烯酸丁酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、和烷基雙(2-氰基丙烯酸酯)?？梢约尤氪呋康陌坊罨挠坞x基引發(fā)劑或速率調(diào)節(jié)劑，來引發(fā)氰基丙烯酸酯單體/交聯(lián)試劑混合物的聚合或調(diào)節(jié)聚合速率。
本發(fā)明的組合物還可含有纖維增強(qiáng)劑和著色劑，即染料和色素。合適的纖維增強(qiáng)劑包括PGA微原纖維、膠原微纖維、纖維素微纖維和烯類微纖維。合適的著色劑的例子包括，1-羥基-4-[4-甲基苯基-氨基-9,10蒽二酮(D+C紫NO.2)；6-羥基-5-[(4-磺苯基)偶氮］-2-萘-磺酸(6-hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalene-sulfonic acid)的二鈉鹽(FD+C黃No.6)；9-(o-羧基苯基)-6-羥基-2,4,5,7-四碘-3H-呫噸-3-酮，二鈉鹽，一水化合物〔FD+C紅No.3〕；2-(1,3-二氫-3-氧-5-磺基-2H-二氧亞吲哚-2-基)-2,3-二氫-3-氧-1H-吲哚-5-磺酸二鈉鹽(FD+C藍(lán)No.2)；和[酞花青(2-)合]銅。
本發(fā)明考慮的其它組合物在美國專利No.5,624,669；5,582,834；5,575,997；5,514,371；5,514,372；和5,259,835中列舉，所有這些的公開內(nèi)容在此全部引入作為參考。
實(shí)施例根據(jù)上文所述的方法，測試了溶于甲醇的1000ppm BAC溶液中120微升樣品對(duì)2-辛基氰基丙烯酸酯的引發(fā)性。獲得了下列聚合時(shí)間樣品號(hào) 凝結(jié)時(shí)間(秒)1 1092 1063 1114 1215 1026 1017 1098579 12權(quán)利要求
1．一種將藥劑傳遞給病人的試劑盒，包括一個(gè)包裝，其特征在于，該包裝含有含有可聚合單體組合物的第一個(gè)容器，和含有藥劑的第二個(gè)容器。
2．如權(quán)利要求1所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑是一種聚合引發(fā)劑或聚合速率促進(jìn)劑，而且使所述單體組合物發(fā)生聚合，形成聚合物黏合劑。
3．如權(quán)利要求1或2所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑以用于組織上局部涂藥的藥物學(xué)有效量存在。
4．如權(quán)利要求2所述的試劑盒，其特征在于，所述淺表組織是皮膚。
5．如權(quán)利要求1-3任一所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑選自抗生素、抗菌素、防腐劑、桿菌素、抑菌劑、消毒劑、類固醇、殺真菌劑、消炎劑、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、生長促進(jìn)劑及其混合物。
6．如權(quán)利要求1或2所述的試劑盒，其特征在于，所述可聚合單體是1,1-二取代乙烯單體。
7．如權(quán)利要求1,2或6所述的試劑盒，其特征在于，所述可聚合單體是氰基丙烯酸酯。
8．如權(quán)利要求1-3或5任一所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑選自季銨鹵化物、磺胺嘧啶鹽和銀鹽。
9．如權(quán)利要求1-3,5或8任一所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑是季銨鹵化物，選自具有含6-18個(gè)碳原子的烷基的烷基芐基二甲基氯化銨，其純組分，或其混合物；以及或氯化苯甲乙氧銨。
10．如權(quán)利要求1-3,5或8-9所述的試劑盒，其特征在于，所述藥劑是磺胺嘧啶鹽，選自銀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
11．如權(quán)利要求7所述的試劑盒，其特征在于，該試劑盒是滅菌的。
12．如權(quán)利要求2所述的試劑盒，其特征在于，所述病人是動(dòng)物。
13．一種包括可聚合單體組合物和一張將藥劑傳遞給病人的方法說明書單的包裝的制造方法，其特征在于，該方法包括將藥物學(xué)有效量的藥劑涂到所述病人的組織，和將可聚合單體組合物涂到藥劑上，其中所述藥劑是聚合引發(fā)劑或聚合速率促進(jìn)劑，并導(dǎo)致單體組合物的聚合，來形成覆蓋所述組織的黏合劑覆蓋物。
14．如權(quán)利要求13所述的制造方法，其特征在于，該藥劑在其涂用的組織上有局部藥物學(xué)作用。
15．如權(quán)利要求13或14所述的制造方法，其特征在于，該藥劑對(duì)所述病人有全身性藥物學(xué)作用。
16．如權(quán)利要求13-15任一所述的制造方法，其特征在于，所述可聚合單體是1,1-二取代乙烯單體。
17．如權(quán)利要求13-15任一所述的制造方法，其特征在于，所述可聚合單體是氰基丙烯酸酯。
18．如權(quán)利要求13-17任一所述的制造方法，其特征在于，所述藥劑是參與游離基產(chǎn)生的陰離子，是離子對(duì)，或是游離基。
19．如權(quán)利要求13-18任一所述的制造方法，其特征在于，所述藥劑可通過噴灑、刷、拭、滴、掃或散粉來涂用。
20．如權(quán)利要求13-19任一所述的制造方法，其特征在于，所述藥劑選自抗生素、抗菌素、防腐劑、桿菌素、抑菌劑、消毒劑、類固醇、殺真菌劑、消炎劑、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、生長促進(jìn)劑及其混合物。
全文摘要
將一種包括可聚合黏合劑單體的組合物用于生物學(xué)活性引發(fā)劑或促進(jìn)劑來聚合單體。該生物學(xué)活性引發(fā)劑或促進(jìn)劑是一種提供理想醫(yī)學(xué)或治療活性以及增強(qiáng)黏合劑聚合的藥劑。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1299289SQ99805653
公開日2001年6月13日 申請日期1999年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月30日
發(fā)明者U·納蘭 申請人:科樂醫(yī)藥有限公司