專利名稱：用于治療人類獲得性免疫缺陷病毒和其它病毒感染的組合物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明為治療病毒感染(特別是HIV)的方法。藥物組合物包含一種或幾種苯并咪唑衍生物，特別是噻唑苯并咪唑化合物。
發(fā)明的背景HIV和其它病毒感染是死亡的一個(gè)主要原因。HIV是攻擊機(jī)體免疫系統(tǒng)的病毒在體內(nèi)復(fù)制的一種疾病。HIV病毒不易破壞，也沒有使宿主細(xì)胞避而不復(fù)制病毒的好機(jī)制。
一些藥物證明能治療毀壞性疾病，包括齊多夫定(AZT,RetrovirTM)、2,3’-雙脫氧肌苷(二脫氧肌苷，ddI.VidexTM)、雙脫氧胸苷(d4T,ZeritTM)、2’,3’-雙脫氧胞苷(雙脫氧胞苷ddC,HividTM)、奈韋拉平(ViramuneTM)、拉未夫定(EpivirTM,3TC)、蛋白酶抑制劑、沙奎那韋(InviraseTM、FortovaseTM)、利托那韋(NorvirTM)、萘非那韋(ViraceptTM)、efavienz(SustivaTM)、abacavir(ZiagenTM)、安潑那韋(AgeneraseTM)、茚地那韋(CrixivanTM)、更昔洛韋、AzDU、地拉夫定(RescriptorTM)、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子(G-CSF和GM-CSF)、非核苷抑制劑和核苷抑制劑。見M.I.Johnston&D.F.Hoth,Science,260(5112),1286-1293(1993)和D.D.Richman,Science,272(5270),1886-1888(1996)。有人試驗(yàn)了一種AIDS疫苗(Salk’s疫苗)，發(fā)現(xiàn)從CD8得到的幾種蛋白質(zhì)趨化因子起HIV抑制劑作用。除了上述合成核苷類似物、蛋白質(zhì)和抗體外，發(fā)現(xiàn)一些植物和得自植物的物質(zhì)具有體外抗HIV活性。但是，HIV病毒是不易破壞的，也沒有使宿主細(xì)胞避而不復(fù)制病毒的好機(jī)制。
因此，醫(yī)學(xué)專業(yè)人員繼續(xù)研究能預(yù)防HIV感染、處理HIV載體以防止其向full-blown deadly AIDS發(fā)展、及治療AIDS患者的藥物。因此，極希望得到靶向HIV病毒、抑制病毒復(fù)制的物質(zhì)。
單純皰疹是另一類難治愈的病毒感染。Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV)是通常感染人的持續(xù)存在的病毒。Ⅰ型HSV引起口部“單純皰癥”(并存唇皰疹)，Ⅱ型HSV引起生殖器皰疹，在世界很多地方成為主要的性病。生殖器皰疹目前尚無(wú)完全滿意的治療方法。此外，HSV還可引起腦炎，一種威脅生命的腦部感染(The Merck Manual,Holvey,Ed.,1972；whitley，單純皰疹病毒，Virology，第2版，Raven出版社(1990))。HSV引起的一種最嚴(yán)重的疾病是樹枝狀角膜炎，這是一種產(chǎn)生角膜分支狀損傷的眼部感染，此種損傷又可導(dǎo)致永久性瘢痕和失明。眼部HSV感染是失明的主要原因。
肝炎是人體肝臟的疾病。它被證明系肝臟炎癥，通常由病毒感染、有時(shí)由毒性物質(zhì)引起。肝炎可發(fā)展成肝硬化、肝癌，最終死亡。已知一些病毒(如肝炎A、B、C、D、E和G)引起各種類型的肝炎。其中，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是最嚴(yán)重的。乙型肝炎病毒是DNA病毒，病毒體大小為42nm。丙型肝炎病毒的病毒體大小為30-60nm。見D.S.Chen,J.Formos.Med.Assoc.,95(1),6-12(1996)。
丙型肝炎感染人數(shù)是HIV感染人數(shù)的4-5倍。丙型肝炎難以治療，估計(jì)全世界有500百萬(wàn)人感染此病(約為感染HIV的人數(shù)的15倍)。目前尚無(wú)有效的免疫法可用，丙型肝炎只能通過其它預(yù)防性措施加以控制，如改善衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生條件和阻斷傳播途徑。目前，慢性丙型肝炎唯一可接受的治療是干擾素，須進(jìn)行至少6個(gè)月的治療，及利巴韋林，它可抑制病毒在受感染細(xì)胞中的復(fù)制，還可改善某些人的肝功能。但是，用干擾素合用或不合用利巴韋林的長(zhǎng)期療效有限，反應(yīng)率僅約25％。乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致廣譜肝損傷。而且，慢性乙型肝炎感染與隨后發(fā)展的肝細(xì)胞癌相關(guān)聯(lián)，這是已知主要的死亡原因。目前乙型肝炎病毒感染的預(yù)防是治療上有效的乙肝疫苗。但是，疫苗對(duì)治療已感染者(如攜帶者和患者)無(wú)效。很多藥物被用于治療乙型肝炎，但除了干擾素外無(wú)一被證明有效。
用干擾素治療乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒成功率有限，其經(jīng)常伴有不良副作用，如疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病作用及其伴有的疾病、自身免疫現(xiàn)象及其伴有的疾病，及甲狀腺功能不良。由于干擾素治療療效有限及頻發(fā)不良反應(yīng)，因此需要更有效的治療這些病毒感染的有效方案。
Lovert(Diss.Abstr.Int.(Sci.)(1979),39(11)第5315-5316頁(yè)公開了使用噻苯達(dá)唑治療癌癥。Edlind等(Chemical Abstr.(1994),121.175012x)、Brown等(J.Am.chem.Soc.(1961),83,pg1764-1765)和Aur(J.Pediatr.(1971),78(1),pg.129-131)公開了使用噻苯達(dá)唑治療蠕蟲感染。Wagner等(U.s.3,370,957)公開了噻苯達(dá)唑抗真菌組合物。
迄今未見使用噻苯達(dá)唑治療病毒感染的公開或提示。但是,由于所述治療病毒感染的很多弊端，不斷地需要新的和改進(jìn)的治療病毒感染的方法。
發(fā)明的概要要求保護(hù)的是治療動(dòng)物(特別是溫血?jiǎng)游锖腿?的藥物組合物，包括藥物載體和有效量的式Ⅰ抗病毒化合物 其中X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
較佳的苯并咪唑5位或7位上有氯(Cl-)或氧氯(ClO-)取代(苯環(huán)橋碳的間位)，苯環(huán)的其余取代基是氫。
較佳的化合物是如下式Ⅲ化合物 其中R3為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基或其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽。最佳的化合物為2-(4-噻唑基)苯并咪唑。
組合物還可用于治療HIV和其它病毒感染。藥物可每天給藥或每周1-4次。
本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，上述化合物對(duì)于HIV的抑制和HIV感染的治療有用。本發(fā)明還提供治療HIV感染的方法，包括對(duì)感染HIV的宿主給予藥學(xué)上或治療上有效的或可接受量的上述化合物，特別是R為4-噻唑基的化合物。
更具體地，本發(fā)明提供一種抗病毒組合物，包括藥物載體和此處定義的苯并咪唑衍生物，以及治療病毒感染的方法。這些組合物可防止病毒復(fù)制，建立患者抗病毒能力，預(yù)防或延緩病毒對(duì)細(xì)胞的感染，預(yù)防病毒形成對(duì)抗病毒劑治療的耐藥性，延長(zhǎng)受感染細(xì)胞的生命期和/或延緩病毒在受治療細(xì)胞中的再現(xiàn)。
本發(fā)明提供治療諸如HIV、皰疹、肝炎、流感和/或鼻病毒等病毒感染的組合物和方法，抗病毒組合物單用和/或其它治療法合用。
發(fā)明的詳細(xì)描述A．定義本文所用的“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動(dòng)物、無(wú)過度不良反應(yīng)(如毒性、刺激性和變態(tài)反應(yīng))的物質(zhì)，相應(yīng)于合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指足以產(chǎn)生所需要的治療反應(yīng)而無(wú)無(wú)過度不良反應(yīng)(如毒性、刺激性和變態(tài)反應(yīng))的一種組分的量，相應(yīng)于按本發(fā)明方法使用時(shí)合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。具體的“治療有效量”通常因諸如受治療的特定病情、患者的身體狀況、受治療的哺乳動(dòng)物的類型、療程、同期治療(若有的話)的性質(zhì)、采用的具體制劑和所用化合物的結(jié)構(gòu)等的不同而不同。治療有效量通常被認(rèn)為是安全有效的量。
本文所用的“藥物加成鹽”或“藥學(xué)上可接受的鹽”是抗病毒化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽。這些較佳的酸加成鹽為氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道的那些鹽。
本文所用的“藥物載體”是將抗病毒劑傳送給動(dòng)物或人的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體的，按意欲給藥的途徑加以選擇。
本發(fā)明的抗病毒化合物是苯并咪唑和/或其鹽。苯并咪唑在下面作詳細(xì)描述。較佳的抗病毒化合物是Merk出售的名為“噻苯達(dá)唑”的產(chǎn)品。
本文所用的“病毒”包括感染動(dòng)物或哺乳動(dòng)物包括人的病毒。病毒包括HIV、流感、脊髓灰質(zhì)炎病毒、肝炎、皰疹、鼻病毒和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些病毒。
本文所用的“附加治療”指需要該藥治療的患者在用苯并咪唑衍生物的同時(shí)給以治療該病的其它藥物。此附加治療可以是序貫治療，患者先用一種藥物治療，然后在一定的時(shí)間內(nèi)給以其它藥物，或可以是伴隨治療，兩種藥物基本上同時(shí)給藥。
B．抗病毒組合物本發(fā)明的抗病毒苯并咪唑化合物是是式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物。較佳的化合物為2-(4-噻唑基)苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽。合適的酸加成鹽是選自氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道的那些有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。
本發(fā)明還提供苯并咪唑化合物的前體藥物?！扒绑w藥物”被認(rèn)為是具有一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)或共價(jià)結(jié)合于其上的載體的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示化合物，其官能團(tuán)或載體從式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示化合物上除去即形成各自的化合物。苯并咪唑化合物的前體藥物的制備系用一個(gè)或一個(gè)以上掩蔽團(tuán)修飾化合物中存在的一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)，通過常規(guī)的體內(nèi)、體外處理方式掩蔽團(tuán)斷開，或形成母體化合物。前體藥物包括這樣的化合物，其中羥基、胺或巰基結(jié)合于任何基團(tuán)，它們分別斷裂形成游離羥基、氨基或巰基。前體藥物的例子包括(但不限于)苯并咪唑衍生物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽、甲酸鹽或苯甲酸衍生物；苯并咪唑衍生物中醇和酚官能團(tuán)的磷酸酯、二甲基甘氨酸酯、氨基烷基苯基酯、氨基烷基酯和羧基烷基酯；以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些。
苯并咪唑衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如從無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的苯并咪唑化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的鹽和得自有機(jī)酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等)的鹽。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽系用常規(guī)化學(xué)方法從含堿性或酸性基團(tuán)的苯并咪唑衍生物進(jìn)行合成的。一般來(lái)說(shuō)，這樣的鹽是通過游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)而制得；一般來(lái)說(shuō)，以非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。合適的鹽列于Remington’s Pharmaceuticla Sciences,第17版，Mack出版公司，Easton,Pa.,1985,第1418頁(yè)，其揭示內(nèi)容合并于此作為參考。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)揭示的內(nèi)容均完整地合并于此作為參考。
苯并咪唑衍生物以有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的很多方法加以制備。用下述方法及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的它們的變體對(duì)苯并咪唑衍生物進(jìn)行合成。較佳的方法包括(但不限于)下述方法。這些化合物按1973年授予Adams等的美國(guó)專利3,738,995進(jìn)行制備。噻唑基衍生物胺Brown等，J.Am.Chem.Soc.,83,1764(1961)和Grenda等，J.Org.Chem.,30,259(1965)中描述的方法加以制備。上面所引的每篇參考文獻(xiàn)的揭示的內(nèi)容均合并于此作為參考。
C．劑量和劑量給藥形式抗病毒化合物的鑒定、藥物載體和投藥化合物的量根據(jù)哺乳動(dòng)物的種類和體重及受治療的病毒或病毒感染而有大的變化。給藥劑量隨已知的因素而有大的變化，這些因素如特定抗病毒化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征及給藥方式和途徑；年齡、性別、代謝速率、吸收效率、接受治療者的健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；所施用的合并治療種類；用式Ⅰ、Ⅱ或Ⅱ化合物治療的頻率；及所需的治療效應(yīng)。
苯并咪唑較佳為微粉化的或粉狀的，這樣更容易被機(jī)體分散和溶解。碾磨或粉磨藥物的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，使用錘碎或類似的磨碎器械。較佳的顆粒大小為小于約100μ，更佳為小于50μ。
適合于內(nèi)服的劑型(組合物)每單位包含1.0mg-5000mg活性成分。這些藥物組合物中，活性成分的量通常約為組合物總量的0.5-95重量％。根據(jù)患者的體重，劑量可按每天或每周一次或幾次進(jìn)行給藥。可能需要多劑單位以達(dá)到治療有效量。例如，如果劑型為1000mg，患者體重為40kg，一粒藥丸可為該患者提供每公斤25mg的劑量。對(duì)于80公斤的患者來(lái)說(shuō)，它提供的劑量?jī)H僅為12.5mg/kg。
本發(fā)明的抗病毒化合物在劑量約為500mg/kg、2500mg/kg、3500mg/kg、4000mg/kg、5000mg/kg和6000mg/kg時(shí)，在小鼠體內(nèi)顯示抗病毒和抗癌效應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，小鼠的有效劑量約為人預(yù)期有效劑量的12倍。作為一般指導(dǎo)，對(duì)于人，低至約30mg/kg體重和高達(dá)約10000mg/kg體重的劑量適合于作為治療有效量。較佳為使用約250-5000mg/kg體重。其他較佳的劑量范圍為100mg/kg至約3000mg/kg體重。但是，約2-400mg/kg體重也適合于治療某些病毒感染。
靜脈給藥在恒速輸入時(shí)最佳給藥量可為約1-1000mg/kg。苯并咪唑衍生物可每天給藥一次，或一天總量分為2、3或4次給藥。苯并咪唑衍生物可每天給藥一次或幾次，或每周一次至三次。
給予本發(fā)明的抗病毒化合物(活性成分)通過各種方式使活性成分與哺乳動(dòng)物或動(dòng)物機(jī)體的藥物作用部位接觸來(lái)抑制病毒生長(zhǎng)或病毒感染。它們作為單獨(dú)的治療劑或與其它治療劑合用以常規(guī)方法給藥，這些方法在聯(lián)合用藥中可加以應(yīng)用。
劑量單位可包括單一化合物或與其它化合物、其它病毒抑制化合物或其它抗病毒化合物的混合物。苯并咪唑可以口服劑型給藥，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳劑。苯并咪唑衍生物還可經(jīng)靜脈(快速濃注或輸注)、腹腔內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，均使用藥劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的劑型。
此處詳細(xì)描述的化合物構(gòu)成活性成分并典型地與合適的藥物稀釋劑、填充劑、賦形劑或載體(此處統(tǒng)稱藥學(xué)上可接受的載體或載體物質(zhì))混合，這些物質(zhì)根據(jù)制備給藥的方式加以選擇，且符合常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐。劑量單位可為適合于口服、直腸給藥、局部給藥、靜脈注射或非經(jīng)胃腸道給藥的液體形式。
苯并咪唑衍生物可單獨(dú)給藥，但一般與藥學(xué)上可接受的載體混合。該載體可以是固體或液體，載體的類型一般根據(jù)使用的給藥形式加以選擇。
片劑可包含合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、致流動(dòng)劑和熔化劑。例如，在口服用片劑或膠囊劑型中，活性成分可與口服無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體(如乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等)混合。
合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、黃耆膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
苯并咪唑衍生物還可以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可從各種磷脂形成，如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
苯并咪唑還可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺酚或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烯-多熔素。本發(fā)明的化合物還可偶聯(lián)于用來(lái)達(dá)到藥物控釋的一類生物可降解聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
活性成分可以固體劑型(如膠囊、片劑和粉劑)或液體劑型(如酏劑、糖漿和懸浮液)口服給藥。還可以滅菌液體劑型非經(jīng)胃腸道給藥。
明膠膠囊可包含活性成分和粉狀載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用來(lái)制備壓制片。片劑和膠囊均可制成即時(shí)釋放產(chǎn)品或緩釋產(chǎn)品，以提供數(shù)小時(shí)持續(xù)釋放藥物。壓制片可以包糖衣或包膜以遮蔽任何令人不快的味道及保護(hù)片劑不受大氣影響，或包腸衣使其在胃腸道中選擇性崩解。
為了以液體劑型口服給藥，將口服藥物成分與任何口服、無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的惰性載體(如乙醇、甘油、水等)混合。合適的液體劑型的例子包括在水、藥學(xué)上可接受的脂肪和油、醇包括酯或其它有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液、乳劑、糖漿或酏劑、懸浮液、溶液和/或從非泡騰顆粒重建的懸浮液及從泡騰顆粒重建的泡騰制劑。這樣的液體劑型可包括例如合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和熔化劑。
口服給藥用的液體劑型可包含著色劑和調(diào)味劑以提高患者的接受度。一般來(lái)說(shuō)，水、合適的油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)和相應(yīng)的糖溶液和乙二醇(如丙二醇或聚乙二醇)是非經(jīng)胃腸道溶液的合適載體。
非經(jīng)胃腸道給藥用溶液較佳為包含活性成分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑，如果需要，還有緩沖物質(zhì)。抗氧化劑，諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨(dú)或合用，是合適的穩(wěn)定劑。還使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。此外，非經(jīng)胃腸道溶液可包含防腐劑，如苯扎氯銨、羥苯甲酯或羥苯丙酯、及三氯叔丁醇。合適的藥物載體在Mack出版公司出版的本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述。
苯并咪唑衍生物還可通過使用合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)形式給藥，或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼片形式通過透皮途徑給藥。以透皮給藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)劑量治療方案中所給劑量一般是持續(xù)的而不是間斷的。
非胃腸道和靜脈內(nèi)形式還可包括礦物質(zhì)和使其與所選擇的注射類型或釋藥系統(tǒng)相配伍的其它物質(zhì)。
本發(fā)明化合物給藥用的有用藥物劑型闡述如下膠囊通過填充標(biāo)準(zhǔn)兩半硬膠囊，每個(gè)100-500mg粉狀活性成分、5-150mg乳糖、5-50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂，制備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊制備活性成分在可食用油(如豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物，借助正排量泵注入明膠中，形成含100-500mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌和干燥。
片劑用常規(guī)方法制備大量片劑，使劑量單位為100-500mg活性成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、50-275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。施加合適的包衣以提高可口性或延緩吸收。
可注射的溶液將1.5重量％活性成分在10體積％丙二醇和水中進(jìn)行攪拌，制備適合于注射給藥的非胃腸道組合物。將溶液用氯化鈉配成等滲，滅菌、懸浮液制備口服給藥用水性懸浮液，使每5ml含100mg細(xì)分的活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
本發(fā)明還包括例如用于治療HIV感染的藥盒，包括含有含治療有效量苯并咪唑衍生物的藥物組合物的一個(gè)或一個(gè)以上容器。如果需要，這樣的藥盒還可包括一種或一種以上不同的常規(guī)藥盒成分，例如，帶有一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體的容器，另外的容器等，如會(huì)容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的那些容器。藥盒中還可包括印刷的指南，作為插入物或標(biāo)簽，指明給藥成分的量、給藥指導(dǎo)和/或?qū)⒏鞒煞只旌系闹笇?dǎo)。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然在本發(fā)明的實(shí)踐中特定物質(zhì)和條件是重要的，但并不排除非特定物質(zhì)和條件，只要它們不阻礙本發(fā)明的利益被認(rèn)識(shí)。
D．輔助治療單一治療中可使用一種或一種以上苯并咪唑。一種或一種以上苯并咪唑衍生物可與其它抗病毒劑或增強(qiáng)劑合用。增強(qiáng)劑為影響機(jī)體對(duì)抗病毒劑的反應(yīng)的物質(zhì)。在HIV，用AZT、TC-3或蛋白酶抑制劑進(jìn)行輔助治療一般是有效的。對(duì)于肝炎，可用阿昔洛韋、泛昔洛韋或valacyclovir，利巴韋林、干擾素或利巴韋林和干擾素或β-球蛋白合用作為輔助治療。對(duì)于皰疹，可用α-干擾素。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，噻苯達(dá)唑與一種或一種以上其他抗炎藥、抗病毒藥、抗真菌藥、殺阿米巴藥、殺毛滴蟲劑、鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥、抗高血壓藥、抗菌劑和/或類固醇藥物合用以治療病毒感染。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，噻苯達(dá)唑與一種或幾種以下物質(zhì)合用來(lái)治療病毒感染。這些物質(zhì)是β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺胺類、硝呋醛、萘啶酸、可的松、氯化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龍、潑尼松龍、曲安奈德、吲哚美辛、舒林酸、阿昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、重組可溶性CD4(rsCD4)、抗受體抗體(對(duì)于鼻病毒)、奈韋拉平、cidofovir(VistideTM)磷?；姿崛c(FoscarnetTM)、泛昔洛韋、賁昔洛韋、伐昔洛韋(纈阿昔洛韋)(valacyclovir)，核酸/復(fù)制抑制劑、干擾素、齊多夫定(AZT,RetrovirTM)、2,3’-雙脫氧肌苷(二脫氧肌苷，ddI.VidexTM)、雙脫氧胸苷(d4T,ZeritTM)、2’,3’-雙脫氧胞苷(雙脫氧胞苷ddC,HividTM)、奈韋拉平(ViramuneTM)、拉米夫定(EpivirTM,3TC)、蛋白酶抑制劑、沙奎那韋(InviraseTM、FortovaseTM)、利托那韋(NorvirTM)、萘非那韋(ViraceptTM)、efavienz(SustivaTM),abacavir(ZiagenTM)、安潑那韋(AgeneraseTM)、茚地那韋(CrixivanTM)、更昔洛韋、AzDU、地拉夫定(RescriptorTM)、利福平、clathiromycin、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子(G-CSF and GM-CSF)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷抑制劑、阿霉素、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、天冬酰胺酶及其組合。
當(dāng)噻苯達(dá)唑與其它治療劑合用時(shí)，噻苯達(dá)唑與其它治療劑的比例在需要時(shí)可根據(jù)所需要的治療效果、觀察到的合并用藥副作用或醫(yī)藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道的其它方面的考慮加以改變。一般來(lái)說(shuō)，噻苯達(dá)唑與其它治療劑的比例可從約0.5％∶99.5％wt至約99.5％∶0.5％wt。
當(dāng)噻苯達(dá)唑在其它治療劑之前或之后給藥來(lái)治療病毒感染時(shí)，噻苯達(dá)唑與其它治療劑各自的劑量和給藥方案可改變。輔助治療可相繼進(jìn)行，即先用一種藥物治療再用第二種藥物治療，或相隨進(jìn)行，即兩種或兩種以上藥物基本上同時(shí)給藥。相繼治療可以在第一種治療完成后和第二種治療開始前有有關(guān)合理的時(shí)間。同時(shí)用兩種藥物進(jìn)行的治療可在同一天的劑量中或在分開的劑量中。例如，第1天用一種藥物，第2天用另一種藥物。確切的方案取決于接受治療的疾病、感染的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)。
例如，噻苯達(dá)唑的完全劑量方案可在其它治療劑的完全劑量方案前或后執(zhí)行，或可實(shí)施對(duì)噻苯達(dá)唑和其它治療劑劑量的改變。作為進(jìn)一步的實(shí)施例，噻苯達(dá)唑可與其它治療劑相隨給藥。
E．治療方法治療方法可以是在待治療的特定病毒類型的治療上有效的任何合適方法。治療可通過口服、直腸、局部、非胃腸道或靜脈途徑給藥等。施用有效量的方法也因受治療的病毒或病毒感染而異。據(jù)信，通過靜脈、皮下或肌內(nèi)施用非胃腸道治療苯并咪唑化合物，配以適當(dāng)?shù)妮d體、另外的一種或幾種病毒抑制化合物或稀釋劑以利于施藥將是對(duì)溫血?jiǎng)游锿队眠@些化合物的較佳方法。
治療病毒感染的方法也可通過口服、直腸、局部、非胃腸道或靜脈給藥。實(shí)際時(shí)間和劑量取決于受治療的病毒和所需要的血液濃度。
下面的實(shí)施例是闡述性的，并非意味著對(duì)本發(fā)明的限制。下面的實(shí)施例闡述了噻苯達(dá)唑，2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑，對(duì)HIV的效應(yīng)和苯并咪唑類衍生物對(duì)很多病毒的效應(yīng)。
噻苯達(dá)唑在抑制慢性感染細(xì)胞中HIV病毒產(chǎn)生上總的來(lái)說(shuō)是有效的。細(xì)胞外病毒計(jì)數(shù)有效地趨向零或不可檢出的水平。噻苯達(dá)唑在治療有效濃度即使降低感染細(xì)胞的增殖速度也不殺死慢性感染細(xì)胞。噻苯達(dá)唑并不影響未感染細(xì)胞CD4的表達(dá)。在有效濃度，噻苯達(dá)唑減慢但不改變感染或非感染細(xì)胞的正常細(xì)胞RNA或蛋白質(zhì)合成。噻苯達(dá)唑在大量慢性感染細(xì)胞類型中有效(該效應(yīng)不出現(xiàn)細(xì)胞類型特異性)。
噻苯達(dá)唑?qū)Ω鞣NHIV病毒株有效(非病毒株特異性，雖然觀察到某些株的差異；SK-1＞IIIB＞RF)。在所采用的試驗(yàn)條件下，噻苯達(dá)唑?qū)IV無(wú)論體外或體內(nèi)似乎均無(wú)效。
給藥20個(gè)月后，在設(shè)計(jì)促進(jìn)病毒株耐藥性發(fā)生的試驗(yàn)中未發(fā)生病毒株對(duì)噻苯達(dá)唑的耐藥性。在為存在HIV藥物而采用的試驗(yàn)中，6個(gè)月或不到6個(gè)月中發(fā)生耐藥性，而對(duì)蛋白酶抑制劑的耐藥株在約3-4個(gè)月中即產(chǎn)生。
噻苯達(dá)唑?qū)毙愿腥炯?xì)胞中存在的HIV藥物AZT、3TC、ddC或蛋白酶抑制劑(沙奎那韋和茚地那韋)的活性無(wú)不良影響，這些存在的藥物也無(wú)一干擾噻苯達(dá)唑在慢性感染細(xì)胞中的效應(yīng)。
噻苯達(dá)唑?qū)Φ鞍酌敢种苿┠退幮圆《疽灿行А?br> 噻苯達(dá)唑在治療停止后4-80天賦予短暫的抑制HIV病毒產(chǎn)生作用。
這些研究的結(jié)果詳細(xì)總結(jié)于下實(shí)施例1HIV試驗(yàn)HIV病毒復(fù)制試驗(yàn)在慢性感染HIV病毒細(xì)胞中測(cè)試噻苯達(dá)唑。這些細(xì)胞群具有完整的HIV基因組拷貝，以相當(dāng)高的水平組成性產(chǎn)生HIV(得自Frederick研究中心的CEM-SK1、U937-SK1 H9-SK1)，或被隱性感染而僅在用佛波醇酯、腫瘤壞死因子或IL6(U1和ACH2)刺激后才產(chǎn)生。用式Ⅱ化合物處理時(shí)，所有受試細(xì)胞株中病毒產(chǎn)生均減少，這些化合物不刺激隱性感染細(xì)胞中病毒的產(chǎn)生。當(dāng)定量測(cè)定上清液逆轉(zhuǎn)錄酶活性、上清液p24及細(xì)胞內(nèi)p24時(shí)，觀察到病毒產(chǎn)生的減少，表明該化合物在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成前的復(fù)制步驟抑制病毒產(chǎn)生。
從感染細(xì)胞產(chǎn)生的病毒粒子的感染性的定量測(cè)定證明感染病毒粒子數(shù)目的減少與上清液RT或p24的減少平行，表明化合物減少病毒產(chǎn)生量但不改變病毒粒子的質(zhì)。在對(duì)靶細(xì)胞無(wú)毒的濃度觀察到慢性感染細(xì)胞產(chǎn)生病毒的作用受抑制。噻苯達(dá)唑在大于1-10μg/ml的濃度抑制病毒產(chǎn)生。
對(duì)慢性感染細(xì)胞的毒性與對(duì)未感染細(xì)胞所觀察到的相似。通過胸苷(DNA)、尿苷(RNA)和亮氨酸(蛋白質(zhì))摻入細(xì)胞大分子的評(píng)估進(jìn)行噻苯達(dá)唑?qū)β愿腥炯?xì)胞的評(píng)估。如預(yù)期的那樣，細(xì)胞大分子合成的抑制平行于兩種化合物的毒性，而在見于抑制慢性感染細(xì)胞病毒產(chǎn)生的無(wú)毒低濃度并不出現(xiàn)。
用這些化合物對(duì)慢性感染細(xì)胞進(jìn)行28天處理后，在未感染和慢性感染細(xì)胞中似乎化合物對(duì)靶細(xì)胞的毒性相似。該化合物并不優(yōu)先殺死HIV感染的細(xì)胞。對(duì)于噻苯達(dá)唑來(lái)說(shuō)，病毒產(chǎn)生水平的降低是穩(wěn)定的，在大于10μg/ml的濃度觀察到。
這些結(jié)果提示，噻苯達(dá)唑可快速降低慢性感染HIV-1的細(xì)胞群產(chǎn)生病毒的水平，隨著接觸該化合物的時(shí)間延長(zhǎng)，抗病毒效應(yīng)得以維持。病毒產(chǎn)生的減少出現(xiàn)在對(duì)宿主細(xì)胞基本無(wú)毒、對(duì)細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成基本無(wú)作用的濃度。
病毒耐藥性試驗(yàn)將慢性感染HIV細(xì)胞在噻苯噠唑存在下進(jìn)行培養(yǎng)，第一個(gè)月1μg/ml，第二個(gè)月5μg/m1，第三個(gè)月l0μg/ml，第四個(gè)月20和40μg/ml，第五和第六個(gè)月80μg/ml。每個(gè)月末，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行病毒產(chǎn)生評(píng)估，以未用這些化合物處理的慢性感染細(xì)胞作對(duì)照。在這六個(gè)月處理的每個(gè)月，均未見抗病毒效應(yīng)的改變，毒性也保持不變，噻苯達(dá)唑保持對(duì)HIV的活性，經(jīng)耐藥性病毒或細(xì)胞適應(yīng)性的選擇，病毒對(duì)噻苯達(dá)唑的耐藥性并不迅速達(dá)到，從而防止化合物產(chǎn)生毒性。以40和80μg/ml噻苯達(dá)唑處理的培養(yǎng)物完全保持了對(duì)病毒產(chǎn)生的抑制。
以前處理過的慢性感染細(xì)胞中病毒產(chǎn)生的再現(xiàn)將用式Ⅱ化合物長(zhǎng)期處理的慢性感染細(xì)胞洗去化合物，進(jìn)行培養(yǎng)，以測(cè)定病毒產(chǎn)生是否恢復(fù)及何時(shí)恢復(fù)。在這些試驗(yàn)中使用經(jīng)處理導(dǎo)致病毒產(chǎn)生總體上消除的培養(yǎng)物。這些培養(yǎng)物包括在20、40和80μg/ml噻苯達(dá)唑存在下經(jīng)培養(yǎng)的慢性感染細(xì)胞。在低濃度(20μg/ml和4μg/ml)各化合物存在下的培養(yǎng)細(xì)胞中病毒產(chǎn)生在4天內(nèi)恢復(fù)。在40μg/ml噻苯達(dá)唑濃度中培養(yǎng)的細(xì)胞中約12天病毒產(chǎn)生恢復(fù)。對(duì)于高濃度噻苯達(dá)唑中培養(yǎng)的細(xì)胞，病毒產(chǎn)生在約70天時(shí)首次觀察到。
噻苯達(dá)唑處理細(xì)胞的易感性將用噻苯達(dá)唑長(zhǎng)期預(yù)處理的細(xì)胞洗去化合物用作靶細(xì)胞群。將細(xì)胞分成3群，標(biāo)以第1、2或3組。第1組用該化合物處理24小時(shí)(與長(zhǎng)期處理期所用的濃度相同)，洗去化合物，在感染病毒和新鮮化合物存在下進(jìn)行培養(yǎng)。第2組處理24小時(shí)，洗去化合物，僅在感染病毒存在下進(jìn)行培養(yǎng)。第3組預(yù)處理和感染期均僅在新鮮培養(yǎng)基中培養(yǎng)(無(wú)病毒或化合物)。不管培養(yǎng)條件如何，這些細(xì)胞群的病毒產(chǎn)生均相同。這些結(jié)果表明，長(zhǎng)期處理的慢性感染細(xì)胞并不過分感染HIV。
另外的慢性HIV研究慢性HIV-1感染細(xì)胞U1來(lái)自前單核細(xì)胞株U937的急性感染。慢性HIV-l感染細(xì)胞ACH-2來(lái)自T細(xì)胞株A3.01的急性HIV-1感染。
將這些細(xì)胞在佛波醇酯、PMA的存在下在培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。PMA引起細(xì)胞(U1和ACH-2兩者)失活和不分裂。它還引起U-1細(xì)胞分化。這導(dǎo)致PMA處理培養(yǎng)物中的細(xì)胞少于單純培養(yǎng)基的培養(yǎng)物。這些細(xì)胞用受試化合物進(jìn)行處理時(shí)測(cè)定細(xì)胞生存力。
兩種細(xì)胞株均組成性地產(chǎn)生小量HIV-1。p-24 ELISA顯示ACH-2細(xì)胞株比U1細(xì)胞產(chǎn)生更多的HIV-1。當(dāng)兩種細(xì)胞株在PMA存在下進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，用p-24抗原ELISA測(cè)得產(chǎn)生的HIV-1量增加。此外，測(cè)定了每個(gè)顯微鏡視野建立陽(yáng)性HIV mRNA表達(dá)細(xì)胞的數(shù)目。從這些數(shù)字可進(jìn)行比較，因?yàn)槊糠N藥物濃度有同樣的細(xì)胞數(shù)粘附在玻片上(約10×106個(gè)細(xì)胞/ml)。
這些細(xì)胞用試驗(yàn)樣品進(jìn)行處理。噻苯達(dá)唑60μg/ml抑制HIV單核細(xì)胞復(fù)制為74％，而T細(xì)胞HIV復(fù)制增加26％。以干擾素為陽(yáng)性對(duì)照，它抑制HIV單核細(xì)胞復(fù)制達(dá)80％。AZT在此模型上未顯示活性。
2-(甲氧基羰基氨基)苯并咪唑抑制HIV單核細(xì)胞復(fù)制9％，而T細(xì)胞HIV復(fù)制增加44％。陽(yáng)性對(duì)照為干擾素，它抑制HIV單核細(xì)胞復(fù)制達(dá)80％，而抑制T細(xì)胞HIV復(fù)制達(dá)60％。
急件HIV試驗(yàn)在HIV體外急性模型，2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑(60μg/ml)抑制病毒復(fù)制98％，AZT(1μg/ml)抑制病毒復(fù)制98％。
治療指數(shù)(TI)，即藥物的毒性劑量與藥物有效劑量之比，2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑?yàn)?.8，AZT為12,500。
實(shí)施例2皰疹在劑量為200mg/kg的2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑體內(nèi)皰疹篩選試驗(yàn)中，10％小鼠存活，平均死亡天數(shù)為10.4天；100mg/kg劑量時(shí)，50％小鼠生存，平均死亡天數(shù)為9.2天。陽(yáng)性對(duì)照為阿昔洛韋，(75mg/kg)，60％小鼠存活，平均死亡天數(shù)為17.2天。
在體外皰疹模型上對(duì)2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑進(jìn)行試驗(yàn)，未見活性。
實(shí)施例3流感在體外流感模型上對(duì)2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑進(jìn)行試驗(yàn)，未見活性。
在體內(nèi)流感模型上，以200mg/kg劑量試驗(yàn)了2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑，67％小鼠存活，平均死亡天數(shù)為8天；100mg/kg劑量時(shí)，62％存活，平均死亡天數(shù)為8.7天。陽(yáng)性對(duì)照為金剛烷胺(75mg/kg)，100％小鼠存活21天。
實(shí)施例4鼻病毒在體外鼻病毒模型上試驗(yàn)了2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑，與A-36683進(jìn)行對(duì)比。治療指數(shù)(TI)，即藥物的毒性劑量與藥物有效劑量之比，2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑?yàn)?-2，而A-36683為1000-3200。
權(quán)利要求
1．治療病毒感染有效的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
2．如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和約25-6000mg的式Ⅱ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽 其中，R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
3．如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑?yàn)?-(4-噻唑基)苯并咪唑，其量為約250-5000mg。
4．如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為選自氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽及其混合物。
5．在病毒感染上抑制病毒復(fù)制有效的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
6．如權(quán)利要求5所述的組合物，包括約25-5000mg的式Ⅱ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
8．如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述苯并咪唑?yàn)?-(4-噻唑基)苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合物包含約100-6000mg所述的苯并咪唑。
9．有效防止對(duì)病毒感染處理耐藥性病毒株的發(fā)展的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
9．如權(quán)利要求8所述的組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和約25-5000mg所述苯并咪唑。
10．一種有效治療對(duì)蛋白酶抑制劑處理有耐藥性的病毒感染的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
11．在具有病毒感染的細(xì)胞中有效降低RNA和蛋白質(zhì)合成速率的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
12．有效延長(zhǎng)具有病毒感染的哺乳動(dòng)物壽命的藥物組合物，包括藥物載體和治療有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
13．如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12之一所述的組合物，進(jìn)一步包括輔助治療劑。
14．如權(quán)利要求13所述組合物，其中所述輔助治療劑是抗病毒劑。
15．如權(quán)利要求13所述組合物，其中所述輔助治療劑包括選自以下組的一種治療劑阿昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、重組可溶性CD4(rsCD4)、抗受體抗體、奈韋拉平、cidofovir、磷酰基甲酸三鈉、泛昔洛韋、賁昔洛韋、伐昔洛韋、核酸/復(fù)制抑制劑、干擾素、齊多夫定(AZT)、2,3’-雙脫氧肌苷(ddI)、雙脫氧胸苷(d4T)、2’,3’-雙脫氧胞苷(雙脫氧胞苷ddC)、奈韋拉平、拉米夫定(3TC)、蛋白酶抑制劑、沙奎那韋、利托那韋、萘非那韋、efavienz,abacavir、安潑那韋、茚地那韋、更昔洛韋、AzDU、地拉夫定、利福平、clathiromycin、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷抑制劑。
16．如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15之一所述的組合物，其中病毒感染是由HIV、流感、肝炎和鼻病毒中一種或一種以上引起的。
17．如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16之一所述的組合物，其中所述組合物是選自溶液劑、乳劑、懸浮液和從非泡騰或泡騰制劑重建的懸浮液的水性液體劑型。
18．如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16之一所述的組合物，其中所述組合物是包括選自乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂的載體的固體劑型。
19．在具有病毒感染的細(xì)胞中降低RNA或蛋白質(zhì)合成速率的方法，其特征在于用有效量的式Ⅰ所示苯并咪唑或其鹽處理細(xì)胞 其中，X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基。
全文摘要
可用于有效治療病毒感染(特別是HIV)的藥物組合物,該組合物包括約250—6000mg的式I所示苯并咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)加成鹽,其中,X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基;n為小于4的正整數(shù);Y為氫、氯、硝基、氧氯、甲基或乙基;R為氫或1—8個(gè)碳原子的烷基;R
文檔編號(hào)A61K45/00GK1301158SQ99806363
公開日2001年6月27日 申請(qǐng)日期1999年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月19日
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