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      一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法與流程

      文檔序號:11107105閱讀:1769來源:國知局
      一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法與制造工藝

      本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體是一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法。



      背景技術(shù):

      富馬酸替諾福韋酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復(fù)制的強(qiáng)力體外體內(nèi)抑制劑,一種核苷酸類抗病毒藥。它不僅能抑制病毒復(fù)制所需要酶的合成,而且能作為底物類似物參與競爭,摻入病毒復(fù)制的DNA中,阻斷DNA鏈的延長,從而抑制病毒復(fù)制,是近年來發(fā)展較快的一類抗病毒藥,已成為全球醫(yī)藥市場范圍內(nèi)令人矚目的藥物之一。

      富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是比富馬酸替諾福韋酯(TDF)更新一代的替諾福韋(TFV)前藥。臨床數(shù)據(jù)顯示:TAF比TDF劑量小10倍而清除病毒的能力相當(dāng),且有更高的安全性與耐受性。目前,含有TAF的四種治療艾滋病的復(fù)方藥物已經(jīng)先后獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市;另外,單方以TAF為活性成分的乙肝(HBV)治療藥物也在2016年11月獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市,被認(rèn)為是迄今為止最好的治療乙肝(HBV)的藥物。

      替諾福韋艾拉酚胺是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)的游離堿形式,目前文獻(xiàn)報道過的合成路線主要有三條。

      合成路線1(參見CN103732594,CN100402539,US7390791B):

      ;

      合成路線2(參見WO2012053917(US20130316970)):

      合成路線3(參見CN201510206002):

      ,

      ;

      路線1以亞磷酸二乙酯為原料,經(jīng)與多聚甲醛縮合、酯化制得中間體(C),在烷氧基鎂催化下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得中間體(F),經(jīng)水解得中間體(G)(替諾福韋),再經(jīng)酯化得半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體(3),再經(jīng)氯化、縮合、結(jié)晶制得替諾福韋艾拉酚胺。操作步驟較為繁瑣,收率也不高。

      路線2提及以亞磷酸二苯酯為原料,經(jīng)與氯甲基芐醚縮合,再經(jīng)水解、氯化、縮合、拆分、脫保護(hù)、酯化,制得酰氧基甲基膦酸酯,在堿性條件下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得到替諾福韋艾拉酚胺,但無具體的說明實(shí)例。

      路線2中所用到脫保護(hù)條件需要使用貴金屬催化氫化,對設(shè)備要求較高。

      路線3中主要對替諾福韋艾拉酚胺的關(guān)鍵中間體的合成方法進(jìn)行了改進(jìn),將得到的磷酸二苯酯水解一個苯酯得到關(guān)鍵中間體。該方法有一定的借鑒意義,但是起始物料(1)并沒有規(guī)模化的供應(yīng),需要通過兩步反應(yīng)合成。

      研究開發(fā)新的、更適合產(chǎn)業(yè)化、低碳環(huán)保的制備替諾福韋艾拉酚胺的方法十分必要。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、成本較低的替諾福韋艾拉酚胺的制備方法,以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

      為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:

      一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法,具體步驟如下:

      (1)PMPA經(jīng)過與氯化試劑加熱反應(yīng)得到PMPA-2Cl;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (1);

      (2)PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到TAF-RS;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (2);

      (3)TAF-RS經(jīng)過純化得到替諾福韋艾拉酚胺;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (3)。

      作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述步驟(1)在有機(jī)溶劑或無溶劑的體系中反應(yīng)。

      作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯或苯。

      作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述步驟(1)中的氯化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一種。

      作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述步驟(2)中一鍋法是在-40~-10℃溫度條件下,在有機(jī)溶劑中將PMPA-2Cl在有機(jī)堿存在下先與苯酚反應(yīng)后,再加入L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)。

      作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或乙腈。

      作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案:所述一鍋法的溫度為-30~-20℃。

      與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果是:

      本發(fā)明的合成工藝,避免繁瑣的操作流程,簡化了反應(yīng)步驟,且原料易得,反應(yīng)溫和,成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

      附圖說明

      圖1為本發(fā)明得到產(chǎn)物替諾福韋艾拉酚胺的H-NMR譜圖。

      圖2為本發(fā)明得到產(chǎn)物替諾福韋艾拉酚胺的HPLC圖譜。

      圖3為本發(fā)明得到產(chǎn)物替諾福韋艾拉酚胺的MS譜圖。

      具體實(shí)施方式

      下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本專利的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)地說明。

      請參閱圖1,一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法,具體步驟如下:

      (1)PMPA經(jīng)過與氯化試劑加熱反應(yīng)得到PMPA-2Cl;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (1);

      (2)PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到TAF-RS;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (2);

      (3)TAF-RS經(jīng)過純化得到替諾福韋艾拉酚胺;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (3)。

      所述步驟(1)在有機(jī)溶劑或無溶劑的體系中反應(yīng);所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯或苯。

      所述氯化試劑可以選用氯化亞砜、三氯化磷、無氯化磷、草酰氯中的一種;進(jìn)一步的,優(yōu)選氯化亞砜;

      所述步驟(2)中一鍋法是在-40~-10℃溫度條件下,在有機(jī)溶劑中將PMPA-2Cl在有機(jī)堿存在下先與苯酚反應(yīng)后,再加入L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)。

      所述步驟(2)中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工藝中,有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈等溶劑;進(jìn)一步的,有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。

      所述步驟(2)中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工藝中,反應(yīng)溫度控制在-40~-10℃;進(jìn)一步的,優(yōu)選反應(yīng)溫度-30~-20℃。

      下面結(jié)合實(shí)施例,進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

      實(shí)施例1

      一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法,具體步驟如下:

      (1)PMPA經(jīng)過與氯化試劑加熱反應(yīng)得到PMPA-2Cl;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (1);

      將PMPA(5g,17.8mmol)加入至25ml乙腈中,在室溫下加入氯化亞砜10ml,攪拌并升溫至回流反應(yīng)2小時后,體系中固體溶解,取樣加入至無水甲醇中監(jiān)控原料轉(zhuǎn)化完全;將反應(yīng)液減壓濃縮,除去溶劑得到泡沫狀固體PMPA-2Cl重為6.5g;

      (2)PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到TAF-RS;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (2);

      在干凈的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml,加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g(55.2mmol),加完后在氮?dú)夥諊聰嚢杞禍刂?30℃??販卦?30~-20℃下滴加苯酚1.3g(13.8mmol)與40ml二氯甲烷形成的混合溶液,加完后攪拌反應(yīng)1h。繼續(xù)控溫在-30~-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸異丙酯與20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后緩慢升溫至10~15℃攪拌反應(yīng)2h,向反應(yīng)液中加入10%氯化銨水溶液100ml,攪拌后分液。下層有機(jī)相用10%磷酸二氫鈉水溶液100ml洗滌三次后,收集有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥5h,濾去干燥劑,濾液濃縮至干,得到TAF-RS為4.2g粘稠泡沫狀固體;

      (3)TAF-RS經(jīng)過純化得到替諾福韋艾拉酚胺;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (3);

      在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS,加入乙腈10ml升溫至40℃攪拌溶解后,緩慢降溫至10~15℃攪拌5h逐漸析出固體后過濾,得到固體經(jīng)45℃真空干燥10h,得到白色固體TAF為2.0g。LCMS:M+1顯示477.5,HNMR(D6-DMSO)1HNMR(400MHz,D2O):δ1.05~1.15(m,12H),3.75~3.86(m,4H),4.13(dd,1H),4.24(dd,1H),4.79~4.86(m,1H),5.60~5.66(t,1H),7.01~7.28(m,7H),8.07(dd,2H)。見附圖1。

      實(shí)施例2

      一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法,具體步驟如下:

      (1)PMPA經(jīng)過與氯化試劑加熱反應(yīng)得到PMPA-2Cl;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (1);

      將PMPA(5g,17.8mmol)加入至20ml氯化亞砜中,攪拌并升溫至回流反應(yīng)1.5小時后,體系中固體溶解,取樣加入至無水甲醇中監(jiān)控原料轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)液減壓濃縮至干,得到泡沫狀固體PMPA-2Cl,重為6.7g;

      (2)PMPA-2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到TAF-RS;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (2);

      在干凈的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml,加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g(55.2mmol),加完后在氮?dú)夥諊聰嚢杞禍刂?30℃??販卦?30~-20℃下滴加苯酚1.3g(13.8mmol)與40ml二氯甲烷形成的混合溶液,加完后攪拌反應(yīng)1h。繼續(xù)控溫在-30~-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸異丙酯與20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后緩慢升溫至10~15℃攪拌反應(yīng)2h,向反應(yīng)液中加入10%氯化銨水溶液100ml,攪拌后分液。下層有機(jī)相用10%磷酸二氫鈉水溶液100ml洗滌三次后,收集有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥5h,濾去干燥劑,濾液濃縮至干,得到TAF-RS為4.2g粘稠泡沫狀固體;

      (3)TAF-RS經(jīng)過純化得到替諾福韋艾拉酚胺;化學(xué)反應(yīng)式如下:

      (3);

      在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS,加入乙腈10ml升溫至40℃攪拌溶解后,緩慢降溫至10~15℃攪拌5h逐漸析出固體后過濾,得到固體經(jīng)45℃真空干燥10h,得到白色固體TAF為2.0g。LCMS: M+1顯示477.5,HNMR(D6-DMSO)1HNMR(400MHz,D2O):δ1.05~1.15(m,12H),3.75~3.86(m,4H),4.13(dd,1H),4.24(dd,1H),4.79~4.86(m,1H),5.60~5.66(t,1H),7.01~7.28(m,7H),8.07(dd,2H)。見附圖1。

      本發(fā)明的合成工藝,避免繁瑣的操作流程,簡化了反應(yīng)步驟,且原料易得,反應(yīng)溫和,成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

      上面對本專利的較佳實(shí)施方式作了詳細(xì)說明,但是本專利并不限于上述實(shí)施方式,在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所具備的知識范圍內(nèi),還可以在不脫離本專利宗旨的前提下作出各種變化。

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