專利名稱：制備非晶性脫水型帕羅西汀鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物活性化合物的制備方法以及按此方法制備的化合物在治療上的應(yīng)用。具體地講，該發(fā)明涉及制備非晶性脫水型帕羅西汀鹽酸鹽的新方法。
具有抗抑郁癥和抗帕金森癥性能的藥品在US-A-391273和US-A-4007196中已有敘述。在那些已經(jīng)公開(kāi)的化合物中特別重要的一個(gè)是帕羅西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亞甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式異構(gòu)體。該化合物以帕羅西汀鹽酸鹽的半水合物形式用于治療，特別是治療和預(yù)防抑郁癥、強(qiáng)迫癥(OCD)和恐慌癥。
結(jié)晶性半水合帕羅西汀鹽酸鹽的制備已在EP-A-0223403(Beecham Group)中公開(kāi)，還有多種結(jié)晶性脫水型已在WO 96/24595(Smithkline Beecham)中公開(kāi)。WO96/24595描述了脫水A型的制備，它是由與有機(jī)溶劑如異丙醇或丙酮形成的中間體溶劑合物制備的。
由于難以在制造規(guī)模上使中間體溶劑合物的去溶劑化達(dá)到足夠低的殘留溶劑水平，因此該方法的價(jià)值受到限制。在常規(guī)設(shè)備如盤(pán)式干燥器、攪拌盤(pán)式干燥器和過(guò)濾干燥器中的真空干燥既需要高的干燥溫度又需要長(zhǎng)的干燥時(shí)間(常常超過(guò)24小時(shí))。即使如此，常常有相當(dāng)多的如超過(guò)2％(重量)的溶劑殘留?；诮?jīng)濟(jì)考慮，長(zhǎng)的干燥時(shí)間是不希望的，并且使用高溫會(huì)帶來(lái)多晶型轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)，特別是轉(zhuǎn)化為帕羅西汀鹽酸鹽的脫水C型。
特別地，當(dāng)帕羅西汀鹽酸鹽通過(guò)從無(wú)水異丙醇中結(jié)晶來(lái)分離提純時(shí)，其產(chǎn)物是帕羅西汀鹽酸鹽的異丙醇溶劑合物。這種原料中帕羅西汀與異丙醇的摩爾比理論上為1∶1，因此含有14.1％(重量)的異丙醇。雖然相當(dāng)困難，這些異丙醇可通過(guò)高溫真空處理部分除去，并已有多個(gè)制備少量實(shí)驗(yàn)室樣品的該類(lèi)型去溶劑化實(shí)例發(fā)表。
充分除去異丙醇后的帕羅西汀鹽酸鹽的異丙醇溶劑合物是一種治療抑郁癥、恐慌癥和焦慮癥等有效的頗有價(jià)值的藥用化合物。然而，目前已知的從異丙醇溶劑合物中根本上徹底除去異丙醇的唯一方法涉及使用頂替劑而不用高溫真空(參見(jiàn)WO96/24595)。
在我們開(kāi)發(fā)用高溫處理有效制備去溶劑化帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物方法的研究中，我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)主要的問(wèn)題是結(jié)晶轉(zhuǎn)化，即轉(zhuǎn)化為帕羅西汀鹽酸鹽的更穩(wěn)定的多晶型之一。特別是，我們發(fā)現(xiàn)在常規(guī)的大規(guī)模的分離和高溫去溶劑化過(guò)程中，帕羅西汀鹽酸鹽的異丙醇溶劑合物易轉(zhuǎn)化為帕羅西汀鹽酸鹽的脫水C型。其轉(zhuǎn)化程度是不定的和不可預(yù)知的，結(jié)果得到物理性質(zhì)已改變的產(chǎn)品，包括溶解性、流動(dòng)性能和制劑特性。
本發(fā)明提供了一種方法，使用該方法，帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物可在制造規(guī)模上進(jìn)行分離和去溶劑化，并且不會(huì)轉(zhuǎn)化成帕羅西汀鹽酸鹽的脫水C型或帕羅西汀鹽酸鹽的其它晶型。
本發(fā)明提供了制備脫水帕羅西汀鹽酸鹽的方法，該方法包括在減壓條件下，加熱帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物以除去溶劑化溶劑，并且隨著所述溶劑合物中殘留溶劑量的減少升高加熱溫度。
特別適合于用本發(fā)明的方法進(jìn)行處理的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物包括異丙醇和丙酮溶劑合物。本發(fā)明的方法中所用的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物可按專利WO96/24595的描述制備。
本發(fā)明中的分段加熱方法所得的產(chǎn)品，要求其溶劑化溶劑的含量低于2％，優(yōu)選低于1％，更優(yōu)選低于0.5％，最優(yōu)選低于0.1％。
所得產(chǎn)品為帕羅西汀鹽酸鹽的脫水A型是有利的。
溶劑化原料一般含20-50％(重量)溶劑。加熱適宜從低于50℃的溫度開(kāi)始，并且在去溶劑化完成時(shí)升至約100℃。在溶劑合物中的溶劑含量下降到低于約15％(重量)之前，優(yōu)選加熱溫度保持在約50℃或以下，并且直至溶劑含量低于約2％(重量)也不到100℃。
帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物的懸浮液(由帕羅西汀鹽酸鹽在無(wú)水異丙醇或丙酮或兩者的混合物中結(jié)晶而成，參見(jiàn)WO96/24595)經(jīng)常規(guī)過(guò)濾或離心后，得到溶劑含量在20％到50％(重量)范圍內(nèi)的塊狀產(chǎn)品。所得產(chǎn)品塊可在本發(fā)明的方法中直接使用。這種原料特別容易轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的晶型，同時(shí)，重要的是必須使之遠(yuǎn)離任何濕氣源(通常包括潮濕的空氣)，這可通過(guò)設(shè)備的設(shè)計(jì)如最大程度減少自由空間或依靠干燥的空氣、氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明最占優(yōu)勢(shì)的方面在于，其去溶劑化溫度的升高是根據(jù)整塊樣品中溶劑的含量以小心控制的分段方式進(jìn)行的，并且整塊樣品中的溶劑含量在整個(gè)去溶劑化過(guò)程中盡可能地保持均勻。按照慣例，整塊物料是按以下方式通過(guò)溶劑的蒸發(fā)來(lái)干燥的即溶劑首先從表面被除去，然后再逐漸貫穿整塊產(chǎn)品。例如，在一個(gè)盤(pán)式干燥器設(shè)備中，蒸發(fā)所需的熱量是通過(guò)盤(pán)子或盤(pán)子的支架施加到樣品塊的下側(cè)，而溶劑蒸氣則從上表面被除去。這種方式會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生溫度和溶劑濃度梯度，從而提供促進(jìn)晶型轉(zhuǎn)化的條件。在本發(fā)明中，優(yōu)選進(jìn)行去溶劑化，以使整塊樣品中的溶劑含量在處理時(shí)保持均勻。
溶劑含量的均勻性最好是通過(guò)使用可持續(xù)并有效地?cái)嚢璁a(chǎn)品塊的設(shè)備來(lái)獲得，如攪拌盤(pán)式干燥器、過(guò)濾干燥器或流化床干燥器。優(yōu)選該設(shè)備是用哈斯特洛伊耐蝕鎳合金或其它在高溫下耐酸腐蝕的合金制造，而不要用常規(guī)的不銹鋼。用其它設(shè)備也可達(dá)到相同的目的。實(shí)際上，當(dāng)溶劑含量高時(shí)很難通過(guò)充分?jǐn)嚢璁a(chǎn)品塊來(lái)使之均勻，因此，在溶劑含量達(dá)到均勻地低于15％之前，保持低溫是很重要的，優(yōu)選是在50℃或以下。此后，隨著均勻的溶劑含量的降低，溫度分段逐步升高。下面是可用于本發(fā)明方法中的代表性的溫度走勢(shì)。
均勻的溶劑含量(％)最高干燥溫度(℃)＞155015-12 6012-10 7010-8808-6 85
6-4 904-2 952-0 100本發(fā)明的方法最好是在電腦控制下實(shí)施，用傳感器測(cè)定溶劑含量和溫度的均勻性。直接傳感器可以用紅外和喇曼探測(cè)器，或者用各種常規(guī)方法(如火焰電離)分析流出的氣流，前提是已經(jīng)通過(guò)校正為特別的操作配置測(cè)定了流出氣體中溶劑與固體中溶劑之間的關(guān)系?；蛘撸軇┖恳部珊?jiǎn)單地通過(guò)下述方法測(cè)定定期取樣分析進(jìn)行多次校正以設(shè)立一個(gè)合適的操作配置，然后再定期監(jiān)控。
本方法所得產(chǎn)品具有均勻、易流動(dòng)的特性。雖然經(jīng)紅外或喇曼顯微鏡和固態(tài)核磁共振光譜等分析手段證明其根本性的決定因素是轉(zhuǎn)化成不期望的晶型，但脆性結(jié)塊的存在也表明其加工條件不令人滿意。
在常規(guī)的成批干燥過(guò)程中，在一批完成后，允許保留一些物料殘?jiān)浅Ｒ?jiàn)的慣例。但在本發(fā)明的去溶劑化過(guò)程中這是不希望發(fā)生的，因?yàn)檫@樣可使在設(shè)備中形成穩(wěn)定的多晶型種子，并進(jìn)而促進(jìn)晶型轉(zhuǎn)化。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在批與批之間要清理其設(shè)備以防止帕羅西汀鹽酸鹽穩(wěn)定晶型的積累。
另一種從溶劑合物中分階段除去溶劑的好方法是使用微波輻射。
已知微波干燥通過(guò)誘發(fā)可自由轉(zhuǎn)動(dòng)的分子中的快速極化和松弛，在從食品和化學(xué)品中除去表面溶劑方面很有用。具有有限旋轉(zhuǎn)自由度的分子(如被束縛在剛性晶格中的分子)相對(duì)不受影響。事實(shí)上，微波干燥技術(shù)有名的優(yōu)點(diǎn)之一是能迅速除去溶劑化產(chǎn)物表面的溶劑，但不影響溶劑化產(chǎn)物的溶劑化狀態(tài)。
令人吃驚地，我們發(fā)現(xiàn)帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物中的溶劑分子雖然通過(guò)氫鍵牢固地鍵合在晶格中，但仍然保持著足以使它們被有效除去的旋轉(zhuǎn)自由度。
通常將溶劑合物放置在爐腔中暴露于微波輻射，該爐腔通過(guò)氣流或真空泵將釋放的溶劑排出，優(yōu)選將排出的溶劑收集在冷凝器中。
工業(yè)規(guī)模的微波處理可在一過(guò)濾干燥器中在溶劑合物結(jié)晶所得的濕的濾餅上進(jìn)行，一般每50千克的去溶劑化產(chǎn)品需消耗約10千瓦的能量。
在本發(fā)明的微波干燥過(guò)程中，可在一減壓爐腔內(nèi)將微波能量施加于溶劑合物，并控制微波功率大小和/或壓強(qiáng)(如依靠電腦)以保持合乎要求的操作溫度走勢(shì)。優(yōu)選保持所述溫度在低于40℃至少直至溶劑含量已降低到低于15％、優(yōu)選10％、更優(yōu)選5％，其后，可任選升高溫度，例如高至80℃以快速除去殘留的溶劑。
由本發(fā)明所得的去溶劑化溶劑化產(chǎn)物可配制成如EP-A-0223403或WO96/24595所述的劑型用于治療，既能以固體劑型也能以溶液劑型用于口服或腸胃外給藥。
用本發(fā)明所得的帕羅西汀的游離堿或鹽在治療上的應(yīng)用包括治療酒精中毒、焦慮癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖病、老年癡呆、偏頭痛、食欲過(guò)盛、厭食、社交恐懼癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁癥、拔毛癖、精神抑郁癥及濫用藥物，以下統(tǒng)稱為“特指病癥”。
根據(jù)本發(fā)明制備的組合物常適用于口服給藥，但是腸胃外給藥用溶液劑型也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
所述組合物常表現(xiàn)為每單位劑量的組合物含1到200毫克的活性成份(以游離堿為基礎(chǔ)計(jì)算)，更常見(jiàn)的是5到100毫克，例如一個(gè)病人10到50毫克如10、12.5、15、20、25、30或40毫克。最優(yōu)選每單位劑量含20毫克活性成份(以游離堿為基礎(chǔ)計(jì)算)。這種組合物通常每天用藥1到6次，例如每天2、3或4次，這樣所用藥的活性劑總量在5到400毫克活性成份范圍內(nèi)(以游離堿為基礎(chǔ)計(jì)算)。最優(yōu)選每天用藥一個(gè)單位劑量。
優(yōu)選的單位劑型為片劑或膠囊，包括適合于控速釋藥或者延緩釋藥的劑型。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)常規(guī)的混合方法(如混和、填充及壓縮)來(lái)配制。適合用于本發(fā)明的載體包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。這些試劑可按常規(guī)的方法使用，例如以相似于已經(jīng)用于市場(chǎng)化抗抑郁劑的方法使用。
因此，本發(fā)明也提供治療或預(yù)防前述“特指病癥”的藥用組合物，其中含有用本發(fā)明的方法獲得的帕羅西汀產(chǎn)品和藥學(xué)可接受的載體；用本發(fā)明方法獲得的帕羅西汀產(chǎn)品在制造用于治療或預(yù)防前述“特指病癥”的藥物中的用途；以及包含使用有效或預(yù)防劑量的用本發(fā)明方法獲得的帕羅西汀產(chǎn)品對(duì)患者一種或多種前述“特指病癥”患者給藥的治療方法。
通過(guò)下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明。
實(shí)施例1在一50加侖的搪瓷反應(yīng)器中加入帕羅西汀鹽酸鹽(17.0千克)的異丙醇(137升)溶液和冰醋酸(0.275千克)，加熱回流，保持回流15分鐘后冷卻至70℃。加入正己烷(52升)和磨成細(xì)粉的帕羅西汀鹽酸鹽異丙醇溶劑合物的種子晶體(約17克)，該混合物在良好攪拌下于60-65℃結(jié)晶40分鐘。然后，將反應(yīng)器中的內(nèi)容物冷卻至約25℃，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
將所得的白色晶體在氮?dú)獗Ｗo(hù)下轉(zhuǎn)移到Guedu過(guò)濾干燥器中，用己烷洗滌(2×33.5升)。用丙酮(126升)在4小時(shí)內(nèi)緩慢滲透整個(gè)濾餅。所得產(chǎn)品再在過(guò)濾干燥器內(nèi)于35-40℃真空(約30毫巴)干燥11小時(shí)，在此期間每小時(shí)攪拌5分鐘。
此時(shí)取樣用核磁共振分析溶劑含量，發(fā)現(xiàn)含8.8％的異丙醇和4.9％的丙酮。
上述溶劑化帕羅西汀鹽酸鹽再按以下方法去溶劑化升高干燥溫度至60℃干燥11小時(shí)，繼續(xù)在持續(xù)攪拌下于60-70℃真空干燥13小時(shí)。
所得的脫水帕羅西汀鹽酸鹽經(jīng)測(cè)定發(fā)現(xiàn)含0.8％異丙醇，其中的丙酮含量低于0.1％。
實(shí)施例2將一濕的大約含有130克帕羅西汀鹽酸鹽和150克異丙醇的帕羅西汀鹽酸鹽異丙醇溶劑合物的濾餅放置在配有冷凝器的普羅-西-埃普特(Pro-C-ept)微型微波處理器中，設(shè)定爐腔溫度為30℃，間歇攪拌濾餅(初始攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘；最終攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘)。微波輻射的初始輸出功率為100瓦，依靠電腦控制的真空泵(初始?jí)簭?qiáng)125毫巴)維持樣品溫度在30℃。微波能量在4小時(shí)內(nèi)間歇施加，依靠爐壓維持產(chǎn)品溫度大約在30℃直至最后一小時(shí)，在最后一小時(shí)里溫度可逐漸升至75℃(最后壓強(qiáng)為60毫巴)。產(chǎn)品每隔一段時(shí)間取樣測(cè)定殘留的異丙醇含量1小時(shí) 5.5％異丙醇2小時(shí) 3.1％異丙醇3小時(shí) 1.8％異丙醇4小時(shí) 1.0％異丙醇實(shí)施例3將一濕的大約含有106克帕羅西汀鹽酸鹽和90克丙酮的帕羅西汀鹽酸鹽異丙醇溶劑合物濾餅放置在配有冷凝器的普羅-西-埃普特微型微波處理器中。微波處理器的爐腔溫度設(shè)定為22℃，間歇攪拌濾餅(初始攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘；最后攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘)。微波輻射的初始輸出功率為100瓦，開(kāi)始時(shí)依靠電腦控制的真空泵(初始?jí)簭?qiáng)300毫巴)維持樣品溫度在22℃。微波能量在3小時(shí)內(nèi)間歇施加，依靠爐壓維持產(chǎn)品溫度大約在25℃直至最后一小時(shí)，在最后一小時(shí)里溫度可逐漸升至68℃(最后壓強(qiáng)為100毫巴)。產(chǎn)品每隔一段時(shí)間取樣測(cè)定殘留的丙酮含量1小時(shí) 4.5％丙酮2小時(shí) 2.9％丙酮3小時(shí) 1.6％丙酮實(shí)施例4將由帕羅西汀鹽酸鹽在丙酮中結(jié)晶制備的帕羅西汀鹽酸鹽丙酮溶劑合物(120.8克，丙酮含量12.0％)放在普羅-西-埃普特微型微波處理器中用微波干燥共156分鐘。
使用以下干燥步驟
核磁共振分析表明樣品1含1.2％丙酮核磁共振分析表明樣品2含1.1％丙酮實(shí)施例5將由帕羅西汀鹽酸鹽在異丙醇中結(jié)晶制備的帕羅西汀鹽酸鹽異丙醇溶劑合物(116.1克，異丙醇含量13.0％)放在普羅-西-埃普特微型微波處理器中用微波干燥共296分鐘。
使用以下干燥步驟
核磁共振分析表明樣品1含1.2％(重量)異丙醇。
權(quán)利要求
1.制備脫水帕羅西汀鹽酸鹽的方法，該方法包括加熱帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物以除去溶劑化溶劑，并隨著溶劑合物中殘留溶劑量的減少升高溫度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑化原料含20-50％(重量)的溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述加熱從約50℃或以下的溫度開(kāi)始，到去溶劑化完成時(shí)升至約100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在所述溶劑合物中溶劑含量下降到低于約15％(重量)之前，其加熱溫度保持在約50℃或以下，并且直至溶劑含量少于約2％(重量)也不到100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的方法，其中所述加熱是在無(wú)水條件下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其中所述加熱是在干燥空氣、氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的方法，其中所述加熱是在保持整個(gè)溶劑合物塊中溶劑含量基本均勻的條件下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述加熱是在持續(xù)并有效攪拌所述溶劑合物塊的設(shè)備中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述加熱是在攪拌盤(pán)式干燥器、過(guò)濾干燥器或流化床干燥器中進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的方法，其中所述加熱是以微波方式進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑化溶劑是異丙醇或丙酮或它們的混合物。
11.干燥和去溶劑化帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物的方法，該方法包括對(duì)該溶劑合物進(jìn)行微波干燥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中將所述溶劑合物在爐腔中暴露于微波輻射，該爐腔通過(guò)氣流或真空泵將釋放的溶劑排出。
13.根據(jù)權(quán)利要求11至12所述的方法，其中所述微波處理是在一過(guò)濾干燥器中、在所述溶劑合物結(jié)晶所得的濕的濾餅上進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中任意一項(xiàng)的方法，其中所述排出的溶劑在冷凝器中回收。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任意一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑合物是異丙醇或丙酮溶劑合物。
16.去溶劑化帕羅西汀鹽酸鹽溶劑合物，該溶劑合物可由權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的方法獲得。
17.通過(guò)對(duì)有需要的患者使用有效和/或預(yù)防劑量的如權(quán)利要求16所要求保護(hù)的化合物來(lái)治療和/或預(yù)防任何一種或多種所述“特指病癥”的方法。
18.用于治療和/或預(yù)防任何一種或多種所述“特指病癥”的藥用組合物，該組合物包含如權(quán)利要求16所要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)可接受的載體所組成的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所要求保護(hù)的化合物在制造用于治療和/或預(yù)防任何一種或多種所述“特指病癥”的藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
用以下方法使帕羅西汀鹽酸鹽的異丙醇溶劑合物去溶劑化以除去異丙醇并制備脫水帕羅西汀鹽酸鹽:加熱該溶劑化物,并且隨著溶劑化物中殘留的異丙醇量的減少升高加熱溫度。
文檔編號(hào)A61K31/4525GK1321155SQ9981164
公開(kāi)日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月7日
發(fā)明者V·W·雅塞維茨, N·瓦德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司