專利名稱：含有布洛芬和多潘立酮的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有布洛芬藥物和多潘立酮藥物的藥用組合物。
布洛芬，即2-(4-異丁基苯基)丙酸，為具有解熱、抗炎和鎮(zhèn)痛性能的熟知的藥物。它通常以外消旋布洛芬(等量的S(+)-布洛芬和R(-)-布洛芬對映體)的固體形式出售。它也可以是任何一種對映體的純化的形式，特別是S(+)-布洛芬(認為是外消旋布洛芬的活性形式)。布洛芬也可以以鹽的形式應(yīng)用，例如布洛芬的鈉鹽或賴氨酸鹽。布洛芬可用作處方藥(如Brufen(RTM))，主要用于治療疼痛和炎癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、產(chǎn)后疼痛和軟組織損傷，常用劑量多至每天3200mg。布洛芬也可用作非處方藥(如Nurofen(RTM))，主要用于治療疼痛和發(fā)熱的癥狀，包括頭痛、偏頭痛、風(fēng)濕痛、肌肉痛、背痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)、牙痛、感冒及流感，常用劑量多至每天1200mg。商業(yè)上使用的布洛芬片劑通常含有相當(dāng)于200mg、400mg、600mg或800mg外消旋布洛芬的布洛芬或其對映體或鹽。此后術(shù)語“布洛芬”指布洛芬的任何對映體或?qū)τ丑w的混合物，包括外消旋混合物。
多潘立酮，即5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，為具有鎮(zhèn)吐性能的熟知的藥物。多潘立酮可用作處方藥[如Motilium(RTM)]，作為片劑以多至每天80mg的劑量用于治療功能性消化不良，也可作為片劑、混懸劑或栓劑以多至每天120mg的劑量用于治療嘔吐(惡心或嘔吐)。藥學(xué)上可接受的鹽，如多潘立酮馬來酸鹽可以代替多潘立酮本身使用。在此情況下，調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的量以便于給予與堿相等量的多潘立酮。
已有人建議鎮(zhèn)痛性NSAIDs(如布洛芬)與多潘立酮一起給藥用于偏頭痛的治療，參見如GB 2313309和CA 2020018。當(dāng)兩種活性成分作為聯(lián)合治療給藥時，使它們在同一劑型中一起給藥較在不同的劑型中按順序給藥要有利。在上述參考文獻中提出了用于提供單位劑型的典型的制劑輔料的多方面的討論，但在這些專利申請中沒有特別闡明布洛芬和多潘立酮的組合物。
然而問題出現(xiàn)了，當(dāng)希望在同一藥物制劑中給予布洛芬和多潘立酮活性成分時，我們發(fā)現(xiàn)固體制劑在儲存時可能不穩(wěn)定。
在制備活性成分的固體劑型時，可以使用多種輔料?？梢赃x擇這些輔料制備足夠穩(wěn)定的制劑以使其可以承受生產(chǎn)、運輸和儲存過程。然而，重要的是保證上述組合物在對患者給藥后在體內(nèi)以適當(dāng)?shù)乃俾梳尫呕钚猿煞?，使得每一種活性成分能夠以精確設(shè)定的量提供并具有期望的釋放模式以滿足其給藥的治療。所以，一定要選擇滿足上述兩種要求的成分。輔料在制備固體制劑中是重要的，它們應(yīng)具有粘合性能使上述成分組合在一起。另外，有用的輔料為釋放調(diào)節(jié)劑(releasemodifying agents)，如用于常規(guī)速釋片劑的崩解劑和能夠在較長時間內(nèi)釋放藥物的緩釋載體。當(dāng)劑型被攝取后暴露于水性介質(zhì)時，這些釋放調(diào)節(jié)輔料使得固體組合物以期望的速率釋放活性成分，例如，基本上立即釋放或以期望的控制速率釋放。我們也可以提供使得活性成分在劑型中均勻混合的載體物質(zhì)，它可以有助于片劑的壓縮性能。當(dāng)在劑型中以特定的比例使用時，此類載體物質(zhì)可以具有崩解性能和/或粘合性能。對于某些特殊藥物，也可以根據(jù)需要加入其他輔料從而在進入體內(nèi)時提供適當(dāng)?shù)尼尫藕臀铡?br> 在固體劑型的生產(chǎn)中，經(jīng)常需要有一個制粒步驟，在該步驟中，活性成分與惰性輔料結(jié)合形成自由流動的、均勻的顆粒組合物，它能夠與其他成分混合并制成固體劑型。在該制粒步驟中，最通常的是將粉末狀成分混合，然后用制粒液體(如水或藥學(xué)上可接受的有機溶劑如醇類溶劑)制粒以形成顆粒組合物。制粒劑可以是固體的并賦予顆粒以粘合性能，它們可以溶解在制粒液體中或與粉末狀成分混合在一起。聚維酮是較好的制粒劑，因為它較易溶解于水和醇類溶劑中，對于產(chǎn)生的顆粒它可以提供良好的粘合性能。聚維酮以前一直用于制備布洛芬顆粒組合物和多潘立酮顆粒組合物。聚維酮在生產(chǎn)過程中具有特殊的價值，因為它可以在制粒液體組合物中產(chǎn)生變化(如水可以代替醇類溶劑或者水和醇可以以所需的比例合并)而不影響組合物中的固體成分。在制粒液體中的上述改變可能是必須的，因為在實驗室規(guī)模和完整的生產(chǎn)批次之間的生產(chǎn)放大過程中，它可以優(yōu)化顆粒產(chǎn)物的性質(zhì)從而保證生產(chǎn)出所需的固體組合物。在組合物中使用聚維酮也是有利的，因為在胃腸道中其易溶性有助于固體制劑的崩解。所以聚維酮被認為是較好的物質(zhì)，特別是在含有布洛芬的組合物中作為制粒劑，并被廣泛應(yīng)用。
然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有布洛芬、多潘立酮和聚維酮的組合物在儲存時不穩(wěn)定，例如導(dǎo)致能夠被吸收的活性成分的量的減少，尤其是多潘立酮。
對于活性成分的上述組合物來說這是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，因為聚維酮被廣泛用作藥用輔料，特別是在片劑的生產(chǎn)中。除了影響含有顆粒狀布洛芬和多潘立酮的組合物外，聚維酮的存在會影響含有活性成分組合的其他固體制劑，也會影響含有布洛芬、多潘立酮和聚維酮組合的任何其他組合物，如液體和半固體。
所以，根據(jù)本發(fā)明，我們現(xiàn)在發(fā)明了提供布洛芬和多潘立酮的穩(wěn)定制劑的載體系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明，提供穩(wěn)定的藥用組合物，它包括下列成分的混合物(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)，其特征在于載體物質(zhì)基本上不含有聚維酮并含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
WO 98/34612公開于1998年8月13日。該公開涉及布洛芬藥物和多潘立酮藥物的合并的藥物治療。其中討論了含有兩種活性成分適用于患者給藥的藥用組合物，包括口服給藥的固體制劑、液體填充組合物和口服液體組合物，局部給藥、直腸給藥和胃腸外給藥的組合物，也包括噴霧制劑。某些被公開的固體組合物可能包括稀釋劑、潤滑劑、崩解劑和任選的粘合劑和/或助流劑。據(jù)稱較好的粘合劑(反映出上面所述工藝的階段水平)為聚乙烯吡咯烷酮，通過它在許多已公開的固體組合物中作為賦形劑的應(yīng)用可以印證上述說法。然而，在一系列公開的實施例中，許多不使用聚維酮(參見實施例6和7)，而采用主要含有玉米淀粉(占片劑總重的35-38％)和干玉米淀粉(占片劑總重的3-4％)的載體物質(zhì)對布洛芬和多潘立酮活性成分制粒；實施例8和9公開了硬明膠膠囊組合物，它包括主要含有玉米淀粉(占膠囊內(nèi)容物總重15-20％)和預(yù)膠化淀粉(占膠囊內(nèi)容物總重5-6％)的載體；實施例9和10也公開了含有顆粒狀布洛芬的片劑，它采用的載體主要含有微晶纖維素(占片劑總重的10-11％)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose)(占片劑總重的14-16％)及預(yù)膠化淀粉(占片劑總重的10％)，實施例15和16直接壓制所有的成分，沒有制粒階段，采用的載體物質(zhì)主要包括微晶纖維素(占片劑總重的8-11％)和乳糖(占片劑總重的5-6％)。
然而，在WO 98/134612中，對通過采用基本不含聚乙烯吡咯烷酮的載體而在含有布洛芬藥物和多潘立酮藥物的單一劑型中獲得穩(wěn)定性的益處沒有提出。特別公開于上面所指明的WO 98/34612的實施例的組合物可以不包括在本專利申請的范圍內(nèi)，它們構(gòu)成了先前技術(shù)?？梢哉J為這樣被排除的物質(zhì)為(a)含有顆粒狀布洛芬和載體物質(zhì)的壓制片劑，所述載體物質(zhì)主要含有占片劑總重35-38％的玉米淀粉和占片劑總重3-4％的干玉米淀粉，或者含有占片劑總重10-11％的微晶纖維素和占片劑總重14-16％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及占片劑總重10％的預(yù)膠化淀粉；(b)含有載體物質(zhì)的直接壓制片，所述載體物質(zhì)主要含有占片劑總重8-11％的微晶纖維素和占片劑總重5-6％的乳糖；(c)含有載體的硬明膠膠囊，所述載體主要含有占膠囊內(nèi)容物總重15-20％的玉米淀粉和占膠囊內(nèi)容物總重5-6％的預(yù)膠化淀粉。
聚維酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的國際通用術(shù)語，也稱為聚乙烯吡咯烷酮。這里，詞語“聚維酮”和“聚乙烯吡咯烷酮”可以交換使用。聚維酮溶于水。此處所用術(shù)語“聚維酮”也包括“交聯(lián)聚維酮”，它是交聯(lián)的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。交聯(lián)聚維酮的化學(xué)名是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。交聯(lián)聚維酮不溶于水。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有交聯(lián)聚維酮的組合物較含有聚維酮的組合物更不穩(wěn)定。
本發(fā)明的劑型可以是固體、半固體或液體形式。從優(yōu)選的方面來講，本發(fā)明提供了包括布洛芬藥物、多潘立酮藥物和載體物質(zhì)的壓制片劑組合物，所述載體物質(zhì)包括下列組分的壓制混合物(a)含有所述布洛芬藥物和至少第一部分所述載體物質(zhì)的顆粒組分；和(b)含有潤滑劑和任選的另外一部分所述載體物質(zhì)的粉末組分，所述多潘立酮藥物可以存在于組分(a)和(b)任何之一種中，其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，但含有至少一種稀釋劑和至少一種崩解劑。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了直接壓制片劑組合物，它含有(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，但含有至少一種稀釋劑和至少一種崩解劑及潤滑劑。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了固體組合物，它含有下列成分的非壓制混合物(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，但含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了液體或半固體組合物，它含有(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，但含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了固體藥用組合物，它含有(a)布洛芬藥物；(b)多潘立酮藥物；和(c)含有稀釋劑和崩解劑的載體物質(zhì)其特征在于上述載體基本上不含水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
這里WO 98/34612構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)，所有應(yīng)排除(a)其中載體包括15-38％(重量)的玉米淀粉或9-11％微晶纖維素與含有3-6％(重量)的干玉米淀粉或6-10％(重量)的預(yù)膠化淀粉的淀粉成分混合所成的混合物的組合物；(b)由直接壓制法形成的含有9-11％微晶纖維素和5-6％(重量)的乳糖的片劑。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了固體藥用組合物，它是通過壓制含有下列成分的顆粒組合物而制成的(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)含有至少一種稀釋劑和至少一種崩解劑的載體所述載體能夠?qū)⑸鲜龀煞纸Y(jié)合為穩(wěn)定的組合物；任選與其他成分結(jié)合，其特征在于，在不存在水溶性聚乙烯吡咯烷酮的情況下，通過制粒方法制成上述顆粒組合物。
布洛芬分子存在兩種對映體形式，在此所用術(shù)語布洛芬藥物擬包括單一對映體(特別是S(+)-布洛芬)及其任何比例的混合物，包括1∶1混合物，在此是指外消旋布洛芬。布洛芬藥物也可以以布洛芬或其對映體的任何鹽或其他衍生物的形式存在。如果需要，布洛芬藥物可以包括一種或多種布洛芬活性成分如外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬合用。然而，我們優(yōu)選布洛芬藥物含有單一布洛芬活性成分。外消旋或S(+)-布洛芬的鹽的代表性實例包括堿金屬鹽，如布洛芬鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如布洛芬鈣鹽或鎂鹽；金屬鹽，如布洛芬鋁鹽；氨基酸鹽，如布洛芬賴氨酸鹽或精氨酸鹽；或胺鹽，如布洛芬葡甲胺鹽。優(yōu)選布洛芬藥物為外消旋布洛芬、S(+)-布洛芬或其鈉鹽或賴氨酸鹽，最優(yōu)選外消旋布洛芬。
通常希望布洛芬藥物在劑型中有盡可能高的比例以減小固體劑型的體積。代表性的劑型通常含有布洛芬藥物的范圍為布洛芬藥物的重量占制劑重量的比為35-90％。優(yōu)選為35-75％(重量)，更優(yōu)選為40-70％(重量)，最優(yōu)選為50-65％(重量)。單位劑量可以含有布洛芬藥物50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg。當(dāng)使用鹽或其他衍生物時，通常選擇精確的單位劑量使得與上述布洛芬劑量相當(dāng)，例如256mg鈉鹽二水合物或342mg的dl賴氨酸鹽與200mg布洛芬劑量相當(dāng)。一天內(nèi)以分劑量給予適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物，所以每次給藥時間給予的布洛芬的量(或其鹽的相應(yīng)的的量)在50-800mg(優(yōu)選50-400mg，更優(yōu)選200-400mg)的范圍內(nèi)。所以，如果每次給予兩種劑型，則該劑型應(yīng)含有25-400mg(優(yōu)選50-300mg，更優(yōu)選100-200mg)布洛芬藥物。
多潘立酮藥物可以以多潘立酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，特別是酸加成鹽如馬來酸鹽。優(yōu)選多潘立酮藥物為多潘立酮或馬來酸鹽形式。
根據(jù)本發(fā)明的代表性組合物可以含有多潘立酮的量為占組合物的重量的0.1-20％，適合為0.5-15％，優(yōu)選1-10％，更優(yōu)選為1-5％(重量)。單位劑量可以含有多潘立酮藥物的量為5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg。一天內(nèi)以分劑量給予適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物，所以在每次給藥時給予的多潘立酮(或其鹽的相應(yīng)的量)的量為5-50mg(優(yōu)選5-25mg，更優(yōu)選5-20mg)。所以，如果每次給予兩種劑型，則該劑型應(yīng)含有2.5-25mg(優(yōu)選2.5-12.5mg，更優(yōu)選2.5-10mg)多潘立酮藥物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的組合物為含有100-400mg或100-200mg布洛芬藥物和5-10mg多潘立酮藥物的單位劑量形式。
固體劑型可以是控釋片、栓劑、泡騰顆粒、咀嚼片和頰溶片劑型或任何其他合適的形式。優(yōu)選，布洛芬和多潘立酮藥物作為壓制的固體劑型給藥，另外優(yōu)選為口服劑型。
優(yōu)選的固體劑型為口服給藥的片劑(常規(guī)、緩釋和混合釋放模式)、明膠膠囊(硬和軟)、分散片、咀嚼片、泡騰粉末和顆粒。更優(yōu)選上述固體劑型為片劑，可以是粉末成分經(jīng)直接壓制而成，或者可以通過將布洛芬藥物制成顆粒而制成，其中多潘立酮藥物可以是顆粒組分或是與顆粒組分結(jié)合的粉末組分。
單位劑型優(yōu)選含有一種或兩種劑型，優(yōu)選片劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以采用速釋、控釋或者每一活性成分可以具有不同的釋放速率。所以，組合物可以具有許多釋放模式。例如，攝取后每一個藥物可以立即開始釋放，或者，如果劑型允許的話，過一段時間開始控釋。期望的釋放模式通常由多種因素決定，包括活性成分的性質(zhì)、治療的類型和提供控釋的輔料的性質(zhì)?？梢匀芜x為組合物提供一層或多層的層，上述層實際上阻止了釋放，直到劑型達到胃腸道的某一點(如由pH決定)，或者它作為屏障，因而降低了釋放速率。這里也提供可任選的層，它們也可以對活性成分的釋放模式起作用。
載體最好占劑型重量的至多65％。優(yōu)選劑型包括20-60％(重量)的載體，優(yōu)選25-60％(重量)，最優(yōu)選30-50％(重量)。載體應(yīng)能夠結(jié)合組分以形成穩(wěn)定的固體組合物。所以布洛芬和多潘立酮可以結(jié)合為單一的單位劑量，優(yōu)選與載體成為緊密的混合物。
上述載體含有不含聚維酮的成分。該載體物質(zhì)含有至少一種惰性稀釋劑物質(zhì)，例如一種或多種糖類稀釋劑、堿土金屬的鹽和氧化物、纖維素稀釋劑、甲基丙烯酸稀釋劑、淀粉類稀釋劑、甘油和植物油稀釋劑。惰性稀釋劑的實例包括一種或多種糖類物質(zhì)，包括糖醇(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、可壓制的糖(compressible sugar)、甘露醇和山梨醇)、dextrates、糊精、麥芽糖糊精、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、棕櫚酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化植物油(I類)、白陶土、碳酸鎂、氧化鎂、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、淀粉(如大麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)和改性淀粉。優(yōu)選的稀釋劑具有良好的粘合性能并能夠?qū)⑽镔|(zhì)結(jié)合在一起。其他優(yōu)選的稀釋劑為可壓縮的，包括纖維素成分、磷酸鹽成分、淀粉成分或糖類成分及其混合物。優(yōu)選的此類稀釋劑的實例為微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、麥芽糖糊精和可溶性的糖如乳糖、蔗糖和糊精，特別是微晶纖維素、磷酸三鈣和乳糖。最優(yōu)選的稀釋劑兼具良好的粘合性(結(jié)合性)和良好的可壓縮性。這些性能可以由多種輔料一起提供。在組合物中這些成分使用的量由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來定。通常為組合物重量的10-50％，優(yōu)選為20-50％，更優(yōu)選為20-45％，最優(yōu)選為組合物重量的20-35％。
某些惰性稀釋劑也具有崩解性，例如微晶纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，所以分散的崩解物質(zhì)并不總像與崩解劑結(jié)合的稀釋劑那樣為必需的。然而，在傳統(tǒng)片劑或速釋片劑中，無論稀釋劑是否具有崩解性能，除了稀釋劑外我們還優(yōu)選使用分散的崩解成分。其他稀釋劑基本上不具備崩解特性，如某些水溶性稀釋劑。這是本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常識。也可以參考Handbook of Pharmceutical Excipients(第二版，Ed.Wade & Weller)。
崩解劑的實例包括一種或多種選自下列的物質(zhì)藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、淀粉(如大麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素或其混合物?；诒景l(fā)明的優(yōu)選的組合物包括至少一種崩解劑。優(yōu)選的崩解劑包括一種或多種交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸淀粉鈉。在組合物中這些成分使用的量由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來定。通常為組合物重量的至多15％，例如1-10％(重量)，優(yōu)選為劑型的2-8％(重量)。
釋放調(diào)節(jié)劑也可以包括減緩任一藥物釋放的物質(zhì)，如水-溶脹聚合物(如纖維素醚或樹膠像黃原膠和藻酸鈉)或膜形成聚合物(如乙基纖維素或丙烯酸樹脂)。
優(yōu)選的組合物包括含有多至15％(重量)的分散崩解物質(zhì)的20-60％(重量)的載體物質(zhì)。另外優(yōu)選的組合物包括主要含有下列成分的載體物質(zhì)基本上無崩解性的稀釋劑(如磷酸三鈣)、具有崩解性的稀釋劑(如微晶纖維素)、分散崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和潤滑劑(如硬脂酸鎂或硬脂酸)。
組合物也可以含有另外的成分。這些成分在組合物中使用的量由本領(lǐng)域中技術(shù)人員來決定。上述成分可以包括助流劑，如滑石粉或膠體二氧化硅，可以優(yōu)選使用它的量多至為組合物重量的4％，例如為組合物重量的0.5-2.0％。潤滑劑，如硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、氫化植物油、氫化棉籽油、硬脂酸鈣、硬脂?；获R酸鈉或硬脂酸鎂或其混合物，也可以包含在組合物中?？梢允褂眠@些物質(zhì)的量多達劑型重量的4％，例如為組合物重量的0.5-2％?？官N附劑如滑石粉也可以以多至組合物重量的4％包含于其中。例如，為組合物重量的0.5-2％。
一般來講，在基于本發(fā)明的固體組合物中的成分將壓制成片劑。所以，載體應(yīng)能夠與活性成分一起壓制而形成具有粘合性的穩(wěn)定的片劑。片劑制備過程可以包括制粒步驟，無論制粒劑存在與否，在上述步驟中將至少一種活性成分與至少一部分稀釋劑用制粒液一起混合，形成具有足夠自由流動性和粘合性的顆粒組合物，它能夠與其他輔料經(jīng)進一步加工處理并壓制成片劑。制粒步驟也可以在干燥情況下，即制粒液不存在情況下進行。
所以，在本發(fā)明優(yōu)選的方面，提供固體藥用組合物，它含有下列成分的壓縮的混合物(i)含有布洛芬藥物和任選的多潘立酮藥物的顆粒，包含釋放調(diào)節(jié)劑輔料的載體物質(zhì)；和(ii)潤滑劑和任選的助流劑。該組合物可以通過將顆粒組合物與潤滑劑和任選的助流劑以及其他任選的成分一起壓制而成，其特征在于通過制粒形成顆粒組合物的過程中沒有水溶性聚乙烯吡咯烷酮的存在。
采用諸如起塊法或滾筒壓縮法或者通過熔融擠塑法的技術(shù)，可以在干燥的情況下進行制粒步驟。優(yōu)選在制粒過程中使用液體。它稱作“濕法制?！边^程。在優(yōu)選的濕法制粒過程中，使用布洛芬可以在其中溶解的制粒液。所以溶解的布洛芬，當(dāng)干燥時，可以提供顆粒組合物的粘合性，從而在制粒過程中無需使用制粒劑如水溶性的聚乙烯吡咯烷酮。然而，如果需要，可以使用制粒劑。優(yōu)選的制粒液體為異丙醇，在另一優(yōu)選的過程中，選擇布洛芬在其中可以基本上不溶或只部分溶解(如水)的制粒液體，另外包括制粒劑可能是有利的。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的方面，我們提供含有下列成分的固體藥用組合物(a)布洛芬藥物；(b)多潘立酮藥物；(c)含有惰性稀釋劑、崩解成分、至少一種具有崩解性能的稀釋劑和制粒劑的載體，所述載體適用于將各種成分結(jié)合為穩(wěn)定的組合物。
因此，最好該組合物還含有制粒劑。在此使用的術(shù)語“制粒劑”和“粘合劑”可以交換使用。特別優(yōu)選使用濕法制粒法，以使制粒劑賦予粉狀物質(zhì)粘合性。這可以通過加入適當(dāng)?shù)娜軇?優(yōu)選水)獲得，溶劑的存在使得顆粒劑與周圍的顆?；蚍蹱钗镔|(zhì)粘合，并且在干燥后可以保持顆粒間的粘合性。根據(jù)本發(fā)明的固體組合物最好通過這樣一種方法獲得，即該方法包括在制粒液體和制粒劑存在下的濕法制粒步驟。所述制粒劑可以為固體；它可以以固體粉末物質(zhì)存在，或者可以將其溶于制粒液體中。制粒劑最好選自聚合物材料(如天然或合成膠)或纖維素材料、糖制粒劑和淀粉制粒劑。制粒劑或粘合劑的實例包括如聚合物材料、阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、烷基纖維素(如甲基纖維素和乙基纖維素)、明膠、瓜爾膠、羥烷基纖維素(如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、聚甲基丙烯酸酯、藻酸鈉；糖制粒劑(包括糖醇)、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、蔗糖和山梨醇；淀粉制粒劑、糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉(如大麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)和改性淀粉；以及硅酸鋁鎂和玉米膠蛋白及其混合物。優(yōu)選的聚合物材料為羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。這些組分在組合物中用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。通常在多至10％(重量)范圍(如0.1-10％)，優(yōu)選為0.5-5％(重量)，最好為2-4％(重量)。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方面，所述藥用組合物呈顆粒形式即為顆粒狀形式。在更優(yōu)選的方面，該藥用組合物呈固體劑型，最好為片劑。
可以對本發(fā)明的組合物進行包衣，如進行糖包衣或薄膜包衣，這些包衣對崩解時間具有最小的影響?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的包衣技術(shù)對本發(fā)明優(yōu)選的固體劑型，即片劑進行薄膜包衣或糖包衣。
可以將本發(fā)明的組合物與其他組分混合，如加入所述的布洛芬藥物和所述的多潘立酮藥物以及載體物質(zhì)制成均勻混合物、并將其以適當(dāng)?shù)膯挝粍┬吞峁?，如通過壓制、噴霧或填充于膠囊中。優(yōu)選的劑型通過壓制制備，如片劑(包括口服給藥的片劑、泡騰片和在吞咽前分散于液體中的片劑)、栓劑或插入劑(inserts)和頰內(nèi)或舌下片劑。在壓制方法中，通常采用濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩纬善瑒?。在這些方法中，根據(jù)需要將所述組分混合，形成均勻的混合物然后直接壓片，或者制成不同的混合物然后壓片形成在片劑中的不同的層。在濕法制粒時，將一種或者兩種活性組分與至少一部分載體均勻混合，并加入制粒液體(最好在制粒劑的存在下)，形成顆粒。最好在顆粒產(chǎn)物中包括布洛芬藥物和多潘立酮藥物。將顆粒劑加至(最好溶解于)制粒液體中，然后加至活性組分和載體的混合物中，或者將顆粒劑與活性組分和載體混合，然后加至制粒液體中。所述制粒液體可以為水或有機溶劑，如C1-6鏈烷醇，例如乙醇、丙-1-醇或丙-2-醇或它們的混合物。然后干燥粒狀物、過篩、加至所需的其他組分中，接著混合形成均勻混合物，最后壓制成片劑。在干法制粒時，在無液體存在下，將各組分制成顆粒，如通過輥壓或騰涌。然后將顆粒與其余組分混合并壓制成固體劑型。也可以通過將粉狀組分過篩于容器中然后混合形成均勻混合物，來形成本發(fā)明的組合物?？梢詫⒃摶旌衔镏苯訅褐瞥善瑒??！爸苯訅褐品ā辈话A(yù)制粒步驟。將各組分混合形成均勻混合物，然后進料于壓片機壓制成片劑。
在優(yōu)選的方法中，通過包括如前所述的濕法制粒步驟的方法形成組合物。需要時，兩種活性組分均可以與惰性稀釋劑和崩解劑一起存在于顆粒產(chǎn)物中。在更優(yōu)選的方法制備的組合物中，存在制粒劑或粘合劑，并包括纖維素物質(zhì)(更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)。優(yōu)選，制粒液體為水。在更優(yōu)選的方法中，將制粒劑或粘合劑與粉狀賦形劑以及加入其中的制粒液體(優(yōu)選水)混合。優(yōu)選將粒狀產(chǎn)物與潤滑劑混合并壓制成片劑。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供制備壓制的組合物的方法，包括(a)將所述布洛芬藥物并任選與所述多潘立酮藥物以及至少第一部分的所述載體物質(zhì)和制粒液體一起制粒；(b)干燥所述顆粒；(c)與潤滑劑和任選的流動助劑混合，形成均勻混合物，和(d)壓制成片劑。在此方法中，將纖維素物質(zhì)作為優(yōu)選的制粒劑。
如果需要，本發(fā)明的劑型可以包括其他與藥理活性組分，如可待因、咖啡因或維生素相容的組分。
布洛芬/多潘立酮聯(lián)合藥物治療主要是用于治療偏頭痛和其他疾病，在治療這些其他疾病時，布洛芬的性質(zhì)(特別是抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱性質(zhì))以及多潘立酮的性質(zhì)(特別是治療惡心和消化不良)是有用的。
根據(jù)本發(fā)明，也提供載體物質(zhì)的應(yīng)用，這些載體物質(zhì)基本不含聚維酮，并且在穩(wěn)定的藥用組合物中包括至少一種與至少一種釋放調(diào)節(jié)劑混合的稀釋劑，所述藥用組合物包括布洛芬藥物和多潘立酮藥物。優(yōu)選所述釋放調(diào)節(jié)劑為崩解劑。
關(guān)于賦形劑的進一步的信息可由The Handbook of PharmaceuticalExcipients(第2版，Ed Wade和Weller)以及Remington的Science andPractice of Pharmacy(19版，Ed Gennaro)獲得。
通過僅以示例方式給出的以下實施例進一步說明本發(fā)明。在這些實施例中，各組分從下列來源獲得微晶纖維素和膠體纖維素均以Avicel商品名獲得，并且得自FMC公司；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以Ac-Di-Sol商品名得自FMC公司；氫化棉籽油以Lubrtab商品名得自Edward Mendell；羥丙基甲基纖維素以Methocel E 50商品名得自Dow公司；羥丙基纖維素以Klucel LF商品名得自Dow公司；膠體二氧化硅以Aerosil商品名得自Degussa；黃原膠以Keltrol商品名得自Monsanto；多乙氧基醚80為聚氧乙烯20油酸酯；多乙氧基醚60為為聚氧乙烯20硬脂酸酯。
實施例1-3組分實施例1 實施例2 實施例3布洛芬 60.5％60.5％ 60.3％多潘立酮馬來酸鹽1.9％ 1.9％1.9％微晶纖維素 6.1％ 6.1％-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 9.7％ 9.7％3.0％硬脂酸鎂0.6％ -0.6％氫化棉籽油 - 0.6％-磷酸三鈣18.2％18.2％ -羥丙基纖維素3.0％ --羥丙基甲基纖維素- 3.0％-山梨醇 - -34.2根據(jù)下列步驟制備實施例1的組合物(a)將布洛芬、多潘立酮馬來酸鹽、磷酸三鈣、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素過篩并混合，形成均勻混合物；(b)用水在合適的終點(end point)將該混合物制粒并干燥；(c)將干燥的顆粒與硬脂酸鎂混合；(d)將潤滑的顆粒壓制成片芯，每片芯含有200mg布洛芬和5mg多潘立酮，或者每片芯含有400mg布洛芬和10mg多潘立酮；(e)用常規(guī)薄膜包衣物對片芯進行包衣。
以與實施例1所述類似的方法制備實施例2的組合物，但是在步驟(a)中，用羥丙基甲基纖維素代替羥丙基纖維素作為制粒劑，并在步驟(c)中用氫化棉籽油代替硬脂酸鎂作為潤滑劑。
以與實施例1所述類似的方法制備實施例3的組合物，但是在步驟(a)中，用山梨醇代替微晶纖維素和磷酸三鈣，并且不使用制粒劑。
實施例4-6組分 實施例4實施例5實施例6布洛芬60.5％ 62.4％ 60.5％多潘立酮馬來酸鹽 1.9％ 2.0％ 1.9％微晶纖維素6.1％ 6.3％ 6.1％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9.7％ 10.0％ 9.7％硬脂酸0.6％ 0.6％ -硬脂酸鎂 - - 0.6％磷酸三鈣 18.2％ 18.7％ 18.2％羥丙基甲基纖維素 3.0％ - 3.0％所制備的片芯含有200mg或400mg布洛芬。
以與實施例1所述類似的方法，制備實施例4的組合物，但是在步驟(a)用羥丙基甲基纖維素代替羥丙基纖維素作為制粒劑，在步驟(c)用硬脂酸代替硬脂酸鎂作為潤滑劑。
以與實施例1所述類似的方法，制備實施例5的組合物，但是在步驟(a)不存在制粒劑；在步驟(b)用異丙醇作為制粒液體，并且在步驟(c)用硬脂酸代替硬脂酸鎂作為潤滑劑。
以與實施例1所述類似的方法，制備實施例6的組合物，但是在步驟(a)用羥丙基甲基纖維素代替羥丙基纖維素作為制粒劑。
實施例7組分％W/W布洛芬 59.8％多潘立酮1.9％膠體二氧化硅0.2％硬脂酸鎂0.6％乳糖9.2％微晶纖維素 22.2％十二烷基硫酸鈉 1.9％羥基乙酸淀粉鈉 3.5％過篩并混合所有上述粉狀組分形成均勻混合物、壓制成片芯得到實施例7的組合物，所述片芯含有200mg布洛芬和5mg相當(dāng)量的多潘立酮，或者每片芯含有400mg布洛芬和10mg相當(dāng)量的多潘立酮。
根據(jù)實施例1-7之任一種方法所述，也可以制備含有200mg布洛芬和10mg相當(dāng)量的多潘立酮或者含有400mg布洛芬和20mg相當(dāng)量的多潘立酮的片劑。在上述實施例中外消旋布洛芬可以用治療相當(dāng)量的S(+)-布洛芬或外消旋布洛芬或者S(+)-布洛芬的鈉鹽或賴氨酸鹽代替。
實施例8-35制備下列組合物(實施例8-35)并根據(jù)下述方法測定它們的穩(wěn)定性。各實施例的組分列于表1、2和3中。
通過將粉末組分混合形成均勻粉末混合物制備實施例8-31的組合物。
通過將粉末組分混合形成均勻粉末混合物制備實施例32-35的組合物，然后壓制成片劑。
在控制條件下、于50-60℃將上述各實施例的組合物貯存一周分析多潘立酮的降解，檢測雜質(zhì)順式-5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮-1-氧化物(在此稱為多潘立酮N-氧化物)的水平。由HPLC分析測定。認為沒有檢測到多潘立酮N-氧化物(＜0.1％)的實施例的組合物是令人滿意的。
表1
表1(續(xù))
表2
表2(續(xù))
表3
對實施例8-35的組合物進行分析，沒有發(fā)現(xiàn)可檢測水平的雜質(zhì)多潘立酮N-氧化物(即＜0.1％(重量))。
也可以向?qū)嵤├?-31組合物的組分中加入崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、助流劑(如膠體二氧化硅)和潤滑劑(如在此所用的硬脂酸鎂)，然后將其壓制成片劑。
實施例36組分 ％W/W布洛芬59.9(200mg)多潘立酮 0.6微晶纖維素18.0乳糖 12.0硬脂酸鎂 0.5淀粉 9.0以與實施例3所述類似的方法，或者以與實施例7所述類似方法直接壓制，可以制備含有上述組分的片劑。
也可以制備下列實施例制劑
實施例37緩釋片劑組分 ％W/W多潘立酮馬來酸鹽 3.7布洛芬74.1黃原膠18.5羥丙基甲基纖維素 2.2硬脂酸1.1膠體二氧化硅 0.4將羥丙基甲基纖維素和布洛芬與約20％總量的黃原酸膠用水進行制粒，來制備緩釋片劑，其中水作為制粒劑。將布洛芬顆粒與余量的黃原酸膠以及其他組分混合，壓制成含有400mg布洛芬和20mg多潘立酮的片劑。
實施例38膠囊劑組分 ％W/W布洛芬60.6多潘立酮 3.0乳糖 30.3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.1將上述各組分制成均勻混合物并填充于常規(guī)硬明膠膠囊中，每膠囊含有200mg布洛芬和10mg多潘立酮。
實施例39液體懸浮劑組分 ％W/W多潘立酮馬來酸鹽 0.2布洛芬2.0膠態(tài)纖維素2.5甘油 15.0山梨醇10.0高嶺土1.0多乙氧基醚80 0.1純凈水BP至100在攪拌下，將多乙氧基醚80加至純凈水中，隨后加入甘油。然后加入多潘立酮和布洛芬以及膠態(tài)纖維素、山梨醇和高嶺土(增稠劑)，同時連續(xù)攪拌至形成令人滿意的懸浮劑。
實施例40泡騰顆粒劑組分 ％W/W多潘立酮馬來酸鹽 0.3布洛芬10.2微晶纖維素2.5粉糖 51.2蘋果酸25.5碳酸氫鈉 7.7無水碳酸鈉2.6十二烷基硫酸鈉0.1將多潘立酮、布洛芬、微晶纖維素和糖用水制粒，然后徹底干燥。隨后加入其他組分，形成粉末混合物，填充于香囊中，每粒含有400mg布洛芬和20mg多潘立酮馬來酸鹽。
實施例41咀嚼片劑組分％W/W布洛芬 17.6多潘立酮馬來酸鹽0.6蔗糖66.0山梨醇 13.2火成(Fumed)二氧化硅 0.8硬脂酸 1.8將上述各組分混合，形成均勻混合物，然后直接壓制成可咀嚼片劑，每片含有200mg布洛芬和7.5mg多潘立酮馬來酸鹽。
實施例42栓劑組分％W/W多潘立酮馬來酸鹽0.9布洛芬 23.6多乙氧基醚604.7Witepsol H 185 70.8將多乙氧基醚懸浮于熔融的Witepsol中，然后加入布洛芬和多潘立酮。隨后將該混合物注塑，得到栓劑形狀并冷卻至室溫。每個栓劑含有600mg布洛芬和22.5mg多潘立酮馬來酸鹽。
對比實施例1根據(jù)標(biāo)準制粒方法，用水和異丙醇作為制粒液體，將布洛芬(200mg)和多潘立酮馬來酸鹽(2.5mg)制成顆粒。于50-60℃、貯存一周后沒有檢測到雜質(zhì)多潘立酮-N-氧化物，即＜0.1％(根據(jù)上述方法進行檢測)。當(dāng)向顆粒中加入聚維酮(10mg)時，于50-60℃貯存一周后雜質(zhì)水平大于1.5％(根據(jù)上述定義)。
對比實施例2在常規(guī)混合機上，將布洛芬與多潘立酮馬來酸鹽混合，得到均勻粉末混合物，含有200mg布洛芬和2.5mg多潘立酮馬來酸鹽。將該產(chǎn)物在50-60℃貯存一周。貯存后分析產(chǎn)物，沒有檢測到雜質(zhì)(根據(jù)上述定義)。
相反，當(dāng)向粉末混合物加入聚維酮(20mg)時，于50-60℃、貯存一周后雜質(zhì)水平大約為0.7％(重量)。當(dāng)向所述片劑中加入交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL)代替聚維酮時，于50-60℃、貯存一周后雜質(zhì)水平大約為7.9％(重量)(根據(jù)上述定義)。
對比實施例3和4以與實施例2所述類似的方法，將聚維酮(10mg)加至實施例8的粉末混合物(對比實施例3)中，并且也加至實施例19的粉末混合物(對比實施例4)中，于50-60℃貯存一周后，雜質(zhì)(如上定義)水平大約為0.5％(重量)。加入聚維酮(PVP)和不加聚維酮的結(jié)果列于表4中。
表權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥用組合物，它含有下列成分的混合物(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮物品；和(iii)載體物質(zhì)；其特征在于所述載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
2.穩(wěn)定的藥用組合物，它含有下列成分的混合物(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)；其特征在于所述載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑，排除(a)含有顆粒狀布洛芬和載體物質(zhì)的壓制片劑，所述載體物質(zhì)主要含有占片劑總重35-38％的玉米淀粉和占片劑總重3-4％的干玉米淀粉，或者含有占片劑總重10-11％的微晶纖維素和占片劑總重14-16％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及占片劑總重10％的預(yù)膠化淀粉；(b)含有載體物質(zhì)的直接壓制片，所述載體物質(zhì)主要含有占片劑總重8-11％的微晶纖維素和占片劑總重5-6％的乳糖；(c)含有載體的硬明膠膠囊，所述載體主要含有占膠囊內(nèi)容物總重15-20％的玉米淀粉和占膠囊內(nèi)容物總重5-6％的預(yù)膠化淀粉。
3.包括布洛芬藥物、多潘立酮藥物和載體物質(zhì)的壓制片組合物，它含有下列組分的壓制的混合物(a)含有所述布洛芬藥物和至少第一部分的所述載體物質(zhì)的顆粒組分；和(b)含有潤滑劑和任選另外部分的所述載體物質(zhì)的粉末組分，所述多潘立酮可以存在于組分(a)和(b)兩者之任何一種中，其特征在于所述載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑和至少一種崩解劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一項的組合物，其特征在于含有多至片劑總重10％的制粒劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一項的組合物，它含有主要包括一種或多種下列組分的制粒劑選自天然樹脂、合成樹脂和纖維素物質(zhì)的聚合物類制粒劑；糖類制粒劑；淀粉類制粒劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5之任一項的組合物，其特征在于制粒劑為纖維素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其特征在于制粒劑為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
8.直接壓制片組合物，它包括(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)，其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑及至少一種崩解劑和潤滑劑。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，它含有20-60％的載體物質(zhì)，其中包括多至15％的分散崩解物質(zhì)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，其中載體物質(zhì)主要含有基本上沒有崩解性質(zhì)的稀釋劑、具有崩解性質(zhì)的稀釋劑、分散崩解劑和潤滑劑。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，其中載體物質(zhì)包括纖維素成分、磷酸鹽成分、淀粉成分或糖類成分或者是它們的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，其中載體物質(zhì)主要含有下列一種或多種稀釋劑微晶纖維素、磷酸三鈣和乳糖。
13..根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，它含有一種或多種分散崩解劑，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸淀粉鈉。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，其單位劑量形式包括50-400mg布洛芬藥物和5-20mg多潘立酮藥物。
15.固體組合物，它包括下列成分的非壓制混合物(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)，其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑及至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
16.液體或半固體組合物，它包括(i)布洛芬藥物；(ii)多潘立酮藥物；和(iii)載體物質(zhì)，其特征在于載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，并含有至少一種稀釋劑及至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，它包括外消旋的布洛芬或S(+)-布洛芬或其鈉鹽或賴氨酸鹽，其存在的量為組合物重量的50-65％。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的組合物，它包括多潘立酮或其馬來酸鹽，其存在的量為組合物重量的1-5％。
19.載體物質(zhì)在穩(wěn)定的含有布洛芬藥物和多潘立酮藥物的藥用組合物中的用途，上述載體物質(zhì)基本上不含聚維酮，它包括至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中釋放調(diào)節(jié)劑為崩解劑。
21.制備根據(jù)權(quán)利要求1的藥用組合物的方法，它包括將所述布洛芬藥物和所述多潘立酮藥物與載體物質(zhì)混合成均勻的混合物，并制成單位劑型。
22.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項的壓制組合物的方法，它包括(a)將所述布洛芬藥物、任選與所述多潘立酮藥物、與至少第一部分的所述載體物質(zhì)以及制粒液體制成顆粒；(b)將所述顆粒干燥；(c)與潤滑劑和任選的助流劑混合形成均勻的混合物，和(d)壓制成片劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，另外包括纖維素物質(zhì)作為制粒劑。
24.治療偏頭痛的方法，它包括給予需要的患者根據(jù)權(quán)利要求1-18任何一項的穩(wěn)定的藥用組合物。
全文摘要
含有(ⅰ)布洛芬藥物;(ⅱ)多潘立酮藥物;和(ⅲ)載體物質(zhì)混合物的穩(wěn)定的藥用組合物,其特征在于上述載體物質(zhì)基本上不含聚維酮,它含有至少一種稀釋劑和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K31/454GK1321084SQ99811670
公開日2001年11月7日 申請日期1999年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月5日
發(fā)明者J·迪金森, J·V·馬克瓦納 申請人:布茨公司