專利名稱：富馬酸微型片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些富馬酸單烷基酯鹽在單獨(dú)或者與富馬酸二烷基酯組合時在制備微型片劑中的應(yīng)用，該微型片劑可用于治療牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬、和Crohn局限性腸炎。
EP-A-0 188 749已描述了用于治療牛皮癬的富馬酸衍生物和包含該衍生物的藥物組合物。同樣，從DE-A-2530372中可知包含富馬酸和其他富馬酸衍生物之混合物的藥物組合物，該組合物可用于治療牛皮癬。游離富馬酸的含量是強(qiáng)制性的。
DE-A-26 21 214描述了用于治療牛皮癬的藥物，該藥物包含富馬酸單乙基酯及其礦物鹽作為活性成分。富馬酸單乙基酯的鈣、鋅和鎂鹽以及富馬酸二甲基酯在治療牛皮癬中的應(yīng)用從出版物“Hautarzt”(1987,279-285)中是已知的。
最后，EP-A-0 312 697公開了包含選自于富馬酸單甲基酯之鈣、鎂、鋅和鐵鹽中的一種或多種化合物的藥物組合物，這些化合物可單獨(dú)使用或者優(yōu)選與C1-5烷基富馬酸酯混合使用。根據(jù)該文獻(xiàn)之實(shí)施例4的制劑包含87.5mg富馬酸單乙基酯鈣鹽、120.0mg的富馬酸二甲酯、5.0mg的富馬酸單乙基酯鎂鹽、以及3.0mg的富馬酸單乙基酯鋅鹽，這相當(dāng)于164mg的富馬酸。該制劑為腸溶片劑，而且已被批準(zhǔn)在德國市場上銷售，其商標(biāo)為Fumaderm。
早在該產(chǎn)品的3期臨床試驗(yàn)以及銷售后的研究中發(fā)現(xiàn)，在Fumaderm的初始治療期間，約60％的患者產(chǎn)生胃腸道癥狀，其形式為腹瀉、胃痛和脹氣。其他副作用是所謂的潮紅，即、臉紅，以及對熱敏感。
即使通常情況下可較好地耐受片劑，但是上述癥狀仍然發(fā)生，特別是在治療開始時。在治療過程中，這些不令人希望的副作用經(jīng)常減少。但是，服用Fumaderm在一些患者中導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道不適。這些胃腸道中的癥狀影響患者的適應(yīng)性，而且對于患者是非常不愉快的，以致于有時中斷治療。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥物制劑，該藥物制劑在給藥相同的藥物成分時可避免上述副作用、特別是胃腸道不適。
本發(fā)明的申請人所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，構(gòu)成Fumaderm制劑之主要成分的富馬酸二甲酯的代謝物是甲基氫富馬酸酯，其開始時增加人周邊血單核細(xì)胞(周邊血單核細(xì)胞=PBMC)以及經(jīng)分離的單核細(xì)胞中的內(nèi)毒素刺激的TNF-α分泌。在多次重復(fù)接觸時，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α分泌增加被降低，即、產(chǎn)生適應(yīng)性。
有可能的情況是，初始誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α是Fumaderm制劑之已知副作用的原因，所述副作用例如是胃腸道不適或潮紅癥狀。重復(fù)接觸甲基氫富馬酸酯后減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α分泌的趨勢可用于解釋適應(yīng)性作用，即、持續(xù)的Fumaderm治療后副作用減少。因此，其他實(shí)驗(yàn)的首要目的是用其他藥物抑制TNF-α分泌，并由此控制給藥Fumaderm的副作用。
令人驚奇而且出乎意料的是，在這些實(shí)驗(yàn)的過程中發(fā)現(xiàn)微型片劑形式的活性成分制劑顯著減少胃腸道癥狀。因此，本發(fā)明的目的可通過使用以下通式的一種或多種富馬酸單烷基酯鹽制備用于治療牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬、和Crohn局限性腸炎的微型片劑或微型丸劑形式的藥物組合物來實(shí)現(xiàn)， 該富馬酸單烷基酯鹽任選地與以下通式的富馬酸二烷基酯混合， 其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子，而n根據(jù)陽離子的類型代表1或2，該組合物還可任選地包含藥物學(xué)上可接受的賦形劑和載體。
微型片劑或者微型丸劑的尺寸或者平均直徑優(yōu)選為300-2000μm，更優(yōu)選為500-1500μm，并最優(yōu)選為1000μm。
微型片劑或微型丸劑可填在膠囊或扁囊(sachet)中，并以此形式給藥。另外，微型片劑本身或者膠囊可具有用常規(guī)方法包敷的腸溶包衣。膠囊可以是硬明膠或軟明膠膠囊。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含富馬酸單甲酯鈣鹽和/或富馬酸單乙酯鈣鹽，并任選地混合富馬酸二甲酯?；钚猿煞值目傊亓繛?0-300mg。優(yōu)選的是，微型片劑形式的組合物包含10-290重量份的富馬酸單烷基酯(鈣鹽)和290-10重量份的富馬酸二甲酯。根據(jù)另一個實(shí)施方案，該組合物還可包含1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽。
微型片劑形式的另一個優(yōu)選實(shí)施方案包含1-250重量份的富馬酸單烷基酯(鈣鹽)、250-10重量份的富馬酸二甲酯、1-50重量份的富馬酸單烷基酯(鎂鹽)以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯(鋅鹽)，而活性成分的總重量為30-300mg。
全身初始治療以及治療終止(降低劑量)時，低劑量是有利的。此等劑量例如可包括30mg的富馬酸二甲酯、20mg的富馬酸單乙酯(鈣鹽)以及3mg的富馬酸單乙酯或富馬酸單甲酯(鋅鹽)。初始期后的治療劑量可例如包括20mg的富馬酸二甲酯、87mg的富馬酸單乙酯(鈣鹽)以及3.0mg的富馬酸單乙酯或富馬酸單甲酯(鋅鹽)。
例如，本發(fā)明中所用的富馬酸衍生物可根據(jù)EP0 312 697中所述的方法來制得。
不希望囿于任何理論，假設(shè)胃腸道癥狀是由于局部刺激腸的上皮細(xì)胞而產(chǎn)生的，這誘導(dǎo)TNF-α分泌。在給藥常規(guī)片劑時，這些片劑的成分在腸道中釋放的濃度過高，對腸粘膜產(chǎn)生局部刺激作用。該局部刺激作用的結(jié)果是，在短時間內(nèi)釋放非常高濃度的TNF-α，這有可能對胃腸道的副作用負(fù)責(zé)。另一方面，當(dāng)給藥在膠囊中的腸溶包衣的微型片劑時，活性成分在腸上皮細(xì)胞處的濃度較低。由于胃的蠕動作用，微型片劑逐漸地被移至小腸中，增加了活性成分的分布。
換言之，相同劑量的腸溶包衣的微型片劑分散在胃中，并分批地進(jìn)入腸道，其中活性成分以更小的劑量被釋放。其結(jié)果是，避免了腸道上皮細(xì)胞的局部刺激以及TNF-α的釋放。這是與常規(guī)片劑相比微型片劑的耐受性增強(qiáng)的一種可能的解釋。但是，沒有想到制劑方面的小變化可導(dǎo)致副作用如此巨大地減少。
以下實(shí)施例將說明根據(jù)本發(fā)明之微型片劑的制備和作用。
將耐胃酸的包衣傾倒或噴霧在典型的包衣鍋中或者在合適的流化床中施用。為實(shí)現(xiàn)耐胃酸性，將2.250kg鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP，PharmacoatHP50)的溶液部分地溶解在由13.00升丙酮、13.50升乙醇(94重量％，已用2％酮變性)和1.50升去離子水組成的溶劑混合物中。在上述溶液中添加0.240kg的蓖麻油作為軟化劑，然后按照常規(guī)方法部分地涂敷在片劑芯上。
完成干燥后，在相同的裝置中涂敷以下組成的懸浮液作為薄膜包衣滑石0.340kg、氧化鈦(Ⅵ)Cronus RN 56 0.400kg、著色漆L紅漆868370.324kg、Eudragit E 12.5％4.800kg、和聚乙二醇6000 pH11 Ⅺ 0.120kg，它們在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去離子水和0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)組成的溶劑混合物中。
然后將耐胃酸的微型片劑填充在硬明膠膠囊中，至其凈重為500.0mg，然后密封。
將耐胃酸的包衣傾倒或噴霧在典型的包衣鍋中或者在合適的流化床中施用。例如，制備0.94kg的EudragitL在異丙醇中的溶液，該溶液還包含0.07kg的鄰苯二甲酸二丁酯。將該溶液噴霧在片劑芯上。
之后，制備17.32kg的EudragitLD-55與2.80kg微細(xì)滑石、2.00kg的Macrogol 6000及0.07kg的Dimetican在水中的分散液，然后噴霧在片劑芯上。
然后將腸溶包衣的微型片劑填充在硬明膠膠囊中，至其凈重為760.0mg，然后密封。治療例根據(jù)上述制備實(shí)施例制備四種活性成分以及它們的量都與市售產(chǎn)品Fumaderm相同的微型片劑。Fumaderm片劑的腸溶包衣約相當(dāng)于102片相同組成的腸溶包衣微型片劑。如上述制備實(shí)施例所述，這些微型片劑填入膠囊中，以更方便給藥。兩個膠囊相當(dāng)于一片F(xiàn)umaderm。
為便于比較，兩位在用Fumadem片劑治療期間產(chǎn)生嚴(yán)重胃腸道癥狀的患者用根據(jù)本發(fā)明的腸溶包衣微型片劑治療。在給藥這些微型片劑后，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)這些患者不再有用常規(guī)片劑治療時觀察到的胃腸道不適。對于牛皮癬，觀察到了與現(xiàn)有技術(shù)中Fumaderm片劑相同的改善。在某些情況下，當(dāng)給藥微型片劑時，更小的劑量就足以實(shí)現(xiàn)臨床成功。
上述治療的結(jié)果列于下表中
*Fumaderm片劑相當(dāng)于兩個Fumaderm P mikro膠囊GI=胃腸道這些片劑表明，即使增加微型片劑的劑量(每日9個膠囊)，仍沒有或者僅有非常輕微的副作用，而低劑量的市售產(chǎn)品Fumaderm在更低的劑量時就已產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道癥狀。
該治療的結(jié)果還表明，微型片劑對牛皮癬的治療效果，即使不優(yōu)于市售產(chǎn)品，至少也是相同的?？傊?，微型片劑形式的富馬酸衍生物制劑比常規(guī)制劑具有明顯的治療改善作用。
權(quán)利要求
1.一種或多種以下通式的烷基氫富馬酸酯 任選地與以下式的二烷基富馬酸酯 其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子，而n根據(jù)陽離子的類型代表1或2，以及任選的常規(guī)藥物學(xué)上可接受的賦形劑和載體混合，在制備微型片劑或者微型丸劑形式的、用于治療牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎和Crohn局限性腸炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于使用富馬酸單乙酯或單甲酯的鈣鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于使用富馬酸單烷基酯鈣鹽和富馬酸二甲基酯的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于使用富馬酸單烷基酯鈣鹽和鋅鹽與富馬酸二甲基酯的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于使用富馬酸單乙基酯鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽與富馬酸二甲基酯的混合物。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的應(yīng)用，其特征在于富馬酸單烷基酯鈣鹽的用量為10-300重量份，而活性成分的總重量為10-300mg。
7.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于使用10-290重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽和290-10重量份的富馬酸二甲酯，而活性成分的總重量為20-300mg。
8.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于使用10-250重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽、1-50重量份的富馬酸二甲酯以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽，而活性成分的總重量為20-300mg。
9.如權(quán)利要求1-5之一所述的應(yīng)用，其特征在于使用1-250重量份的富馬酸單烷基酯鈣鹽、250-10重量份的富馬酸二甲酯、1-50重量份的富馬酸單烷基酯鎂鹽以及1-50重量份的富馬酸單烷基酯鋅鹽，而活件成分的總重量為30-300mg。
10.如任一前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于所述微型片劑或者微型丸劑具有腸溶包衣。
11.如任一前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于所述微型片劑或者微型丸劑填入在膠囊或扁囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種或多種以下通式(Ⅰ)的烷基氫富馬酸酯，任選地與以下式(Ⅱ)的二烷基富馬酸酯，其中A是選自于Ca、Mg、Zn或Fe的二價陽離子或者是選自于Li、Na或K的單價陽離子,而n根據(jù)陽離子的類型代表1或2,以及任選的常規(guī)藥物學(xué)上可接受的賦形劑和載體混合,在制備微型片劑或者微型丸劑形式的、用于治療牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎和Crohn局限性腸炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/22GK1323206SQ99812007
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月20日
發(fā)明者拉金德拉·庫瑪爾·喬希, 漢斯－彼得·施特雷貝爾 申請人:富瑪法姆股份公司