專利名稱：作為抗凝劑的芳基和雜環(huán)基取代的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基和雜環(huán)基取代的嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其抑制酶——因子Xa，因此可用作抗凝劑。本發(fā)明還涉及含這些衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物、及其使用的方法。
在凝血級(jí)聯(lián)中，凝血酶原酶復(fù)合物是內(nèi)源性(表面激活)和外源性(血管損傷組織因子)途徑的集合點(diǎn)(Biochemistry(1991)，第30卷，10363頁；及Cell(1988)，第53卷，505-518頁)。隨著組織因子途徑抑制劑(TFPI)的作用模式的發(fā)現(xiàn)，凝血級(jí)聯(lián)模型已進(jìn)一步明確(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161頁)。TFPI是循環(huán)性多功能域絲氨酸蛋白酶抑制劑，其具有三個(gè)Kunitz型功能域，其與因子Va競(jìng)爭(zhēng)游離的因子Xa。因子Xa和TFPI的二元復(fù)合物一旦形成，就變?yōu)橐蜃覸IIa和組織因子復(fù)合物的有效抑制劑。
因子Xa可以被兩種不同的復(fù)合物激活，在凝血級(jí)聯(lián)中，在“Xa爆發(fā)”途徑中由組織因子-VIIa復(fù)合物，而在“持續(xù)Xa”途徑中由因子IXa-VIIIa復(fù)合物(TENase)。血管損傷后，通過組織因子(TF)激活“Xa爆發(fā)”途徑。通過“持續(xù)Xa”途徑籍因子Xa產(chǎn)生的增加發(fā)生凝血級(jí)聯(lián)的上調(diào)。隨著因子Xa-TFPI復(fù)合物的形成發(fā)生凝血級(jí)聯(lián)下調(diào)，該復(fù)合物不只除去因子Xa，還進(jìn)一步抑制通過“Xa爆發(fā)”途徑的因子的形成。因此，凝血級(jí)聯(lián)由因子Xa自然地調(diào)節(jié)。
為了防止凝血，抑制因子Xa較抑制凝血酶的主要優(yōu)點(diǎn)是因子Xa的焦點(diǎn)作用對(duì)凝血酶的多功能。凝血酶不僅催化血纖蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)檠w蛋白、因子VIII轉(zhuǎn)變?yōu)閂IIIA、因子V轉(zhuǎn)變?yōu)閂a及因子XI轉(zhuǎn)變?yōu)閄Ia，還激活血小板，其是一種單核細(xì)胞趨化因子，并是淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的促細(xì)胞分裂劑。當(dāng)與凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時(shí)，凝血酶激活蛋白C，該蛋白是因子Va和VIIIa的體內(nèi)抗凝劑滅活劑。在循環(huán)中，在被肝素或其它與蛋白多糖有關(guān)的糖胺聚糖催化的反應(yīng)中，凝血酶被抗凝血酶III(ATIII)和肝素輔因子II(HCII)快速滅活，而組織中的凝血酶被蛋白酶——連接蛋白滅活。凝血酶通過獨(dú)特的“系鏈配體”凝血酶受體發(fā)揮其多種細(xì)胞激活功能(Cell(1991)，第64卷，1057頁)，該受體需要在血纖蛋白激活和裂解中所用的相同陰離子結(jié)合位點(diǎn)和激活位點(diǎn)，并通過凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合和蛋白C活化來進(jìn)行。因此，不同類型的體內(nèi)分子靶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合凝血酶，而隨后的蛋白水解將具有差別很大的生理結(jié)果，這依賴于何種細(xì)胞類型、何種受體、調(diào)節(jié)劑、底物或抑制劑與凝血酶結(jié)合。
有關(guān)蛋白抗抑制素和壁虱抗凝肽(TAP)的公開數(shù)據(jù)表明，因子Xa抑制劑是有效的抗凝劑(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376頁；及Science(1990)，第248卷，593-596頁)。
因子Xa的活性位點(diǎn)可以通過機(jī)理性的或緊密結(jié)合的抑制劑阻斷(緊密結(jié)合抑制劑與機(jī)理性抑制劑的不同是在于酶和抑制劑之間缺乏共價(jià)連接)。已知兩種類型的機(jī)理性抑制劑，即可逆的和不可逆的，其區(qū)別是酶—抑制劑連接水解的難易(Thrombosis Res.(1992)，第67卷，221-231頁；及Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303—307頁)。一系列的胍基化合物是緊密結(jié)合抑制劑的實(shí)例(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349頁)。也已顯示芳基磺酰基-精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90頁)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1984)，第29卷，635-642頁)及雙(脒基)芐基環(huán)酮(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548頁)是凝血酶的緊密結(jié)合抑制劑。但是，這些化合物對(duì)因子Xa的選擇性差。相關(guān)公開歐洲公開專利申請(qǐng)0540051(Nagahara等)公開了芳族脒衍生物。據(jù)稱這些衍生物能通過可逆性抑制因子Xa顯示強(qiáng)的抗凝作用。
α，α′-雙(脒基亞芐基)環(huán)鏈烷酮和α，α′-雙(脒基芐基)環(huán)鏈烷酮的合成描述于Pharmazie(1977)，第32卷，第3號(hào)，141-145頁。這些化合物被公開為絲氨酸蛋白酶抑制劑。
美國專利5,451,700(Morrissey等人)描述了脒基化合物。這些化合物據(jù)稱可用作選擇性的LTB4受體拮抗劑。
美國專利5,612,363(Mohan等)描述了N，N-二(芳基)環(huán)脲衍生物。這些化合物據(jù)稱是因子Xa抑制劑，因此可用作抗凝劑。
美國專利5,633,381(Dallas等)描述了取代的雙(苯基亞甲基)環(huán)酮的(Z，Z)、(Z，E)和(E，Z)異構(gòu)體。這些化合物公開為因子Xa抑制劑，因此可用作抗凝劑。
PCT公開專利申請(qǐng)WO 96/28427(Buckman等)描述了芐脒衍生物。這些化合物據(jù)稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
PCT公開專利申請(qǐng)WO 97/21437(Arnaiz等)描述了萘基取代的苯并咪唑衍生物。這些化合物據(jù)稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
PCT公開專利申請(qǐng)WO 97/29067(Kochanny等)描述了芐脒衍生物，它們被氨基酸和羥基酸衍生物取代。這些化合物據(jù)稱是因子Xa抑制劑，因此可作為抗凝劑。
將上述參考文獻(xiàn)、公開專利申請(qǐng)和美國專利整體引入作為參考。
因此，本發(fā)明的一方面提供了單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物形式的以下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z1是-O-、-N(R7)-、-CH2O-或-S(O)n-(其中n為0—2)；Z2是-O-、-N(R7)-、-OCH2-或-S(O)n-(其中n為0—2)；R1和R4分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-N(R7)C(O)R7、或-N(H)S(O)2R9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R7、-C(NH)N(H)S(O)2R9或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR7、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-CH(OH)C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、
-R10-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-N(R7)C(O)R7、(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R5分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、芳烷氧基、-OR9、-R10-OR9、-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)NR8、-N(R7)S(O)2R9、或-N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8；R6分別是芳基(任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7和R8分別獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、烷基、芳基、
芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R9分別是烷基、芳基(任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R10分別獨(dú)立地是亞烷基或亞烯基鏈。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的組合物，該組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥用賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的方法，該方法包括給需要的病人使用治療有效量的本發(fā)明的上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有通過抑制因子Xa可減輕的疾病的人的方法，該方法包括給需要的人給藥治療有效量的本發(fā)明的上述化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了通過給藥本發(fā)明化合物體外抑制人因子Xa的方法。發(fā)明詳述定義除非另有說明，在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中所采用的下述術(shù)語具有如下意義“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個(gè)碳原子并通過單鍵連接在該分子的其余部分的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基團(tuán)，其中Ra為上述定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-甲基乙氧基氧基(異丙氧基羰基)、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基(叔丁氧基羰基)等。
“鏈烷醇”是指式Ra-OH的化合物，其中Ra為上述定義的烷基，如甲醇、乙醇、正丙醇等。
“亞烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1—6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。
“亞烯基”是指僅由碳和氫原子組成的、具有2—6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的不飽和二價(jià)基團(tuán)，其中不飽和鍵只以雙鍵的形式存在，且其中雙鍵可以存在于該鏈的第一個(gè)碳原子和該分子的其它部分之間，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，其被如前定義的芳基Rb取代，如芐基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基團(tuán)，其中Rc為如上定義的芳烷基，如芐氧基等。
“脒基”是指基團(tuán)-C(NH)NH2。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基團(tuán)。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等等。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“鹵代烷基”是指被-個(gè)或多個(gè)如前定義的鹵素取代的如前定義的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的3—15元環(huán)基團(tuán)，它由碳原子和1—5個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子組成。為了本發(fā)明的目的，雜環(huán)基團(tuán)不通過雜原子連接在式(I)、(II)和(III)化合物的嘧啶基部分上。另外，為了本發(fā)明的目的，雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠合的或橋接的環(huán)系統(tǒng)，且雜環(huán)中的氮、磷、碳和硫原子可被選擇性地氧化為多種氧化態(tài)。此外，雜環(huán)基中的氮原子可被選擇性地季銨化；且雜環(huán)基團(tuán)可以是部分或全部飽和的或芳香性的。這些雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吖丁啶基、吖啶基、苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環(huán)戊烷基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、硅寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫雜嗎啉基砜、dioxaphospholany和噁二唑基。
“雜環(huán)基烷基”是指式-Ra-Rd的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，而Rd為如前定義的雜環(huán)基，例如(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(嗎啉-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基等。
“(1，2)-咪唑基”是指于1或2位連接的咪唑基。
“(1，2)-咪唑啉基”是指于1或2位連接的4，5-二氫咪唑基。
“單烷基氨基”是指式-NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“單烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1，2)-四氫嘧啶基”是指于1或2位連接的四氫嘧啶基。
“選擇性”或“選擇性地”是指隨后所述的的事件可能發(fā)生或不發(fā)生，該描述包括了所述事件發(fā)生或不發(fā)生的兩種可能。例如，“選擇性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，該定義包括取代的芳基和無取代基的芳基。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指保留游離堿生物功效和性能的那些鹽，其不會(huì)在生物上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能，所述鹽可與無機(jī)酸形成，無機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并可與有機(jī)酸形成，有機(jī)酸的實(shí)例為乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”是指保留游離酸生物功效和性能的那些鹽，其不會(huì)在生物上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能。這些鹽可通過向此游離酸中加入無機(jī)堿或有機(jī)堿來制備。由無機(jī)堿得到的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。由有機(jī)堿得到的鹽包括但不限于下述堿的鹽伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青霉素G、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”是指本發(fā)明的化合物在對(duì)人體給藥時(shí)的用量足以對(duì)以下所述的以血栓形成活性為特征的疾病進(jìn)行有效的治療。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的用量將根據(jù)化合物、疾病和其嚴(yán)重程度、患者的年齡等改變，但也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照其一般知識(shí)及本發(fā)明的說明確定。
本文中“治療”包含了對(duì)人體疾病的治療，所述疾病以血栓形成活性為特征，所述“治療”包括(i)預(yù)防人體疾病的發(fā)生，特別是當(dāng)患者己感染上該疾病，但還未診斷出時(shí)；(ii)控制該疾病，即阻止疾病的惡化；或
(iii)緩減該疾病，即使該疾病消退。
本文中所述反應(yīng)的收率是以理論收率的百分比表示的。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可具有不對(duì)稱的碳原子、氧化的硫原子或季銨化的氮原子。因此，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可包含單一形式的立體異構(gòu)體、外消旋物和對(duì)映體與非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明范圍旨在包含所有的這些單一立體異構(gòu)體、外消旋物及其混合物、以及幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.體系改進(jìn)的，其中本發(fā)明的化合物命名為芐脒的嘧啶基衍生物。例如，選自式(I)的本發(fā)明化合物 其中，Z1和Z2都是-O-，R1是羥基，R2是脒基，R3是二甲基氨基羰基，R4是氫，R5是氫，而R6是4-甲基苯基，在此命名為4-羥基-3-[[6-(3-(二甲基氨基羰基)苯氧基)-2-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氧基]芐脒。
為了本說明書的目的，圓括號(hào)用來指示主要碳原子的取代基，例如，-C(NH)N(H)C(O)OR9指下式的基團(tuán) 用途和給藥A.用途本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶——因子Xa的抑制劑，因而，基于因子Xa在凝血級(jí)聯(lián)(見上述發(fā)明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成為特征的疾病。這些化合物的主要適應(yīng)癥是預(yù)防心肌梗塞后長(zhǎng)期的危險(xiǎn)。其它適應(yīng)癥是預(yù)防矯形外科術(shù)后深度靜脈血栓形成(DVT)或預(yù)防短暫缺血性發(fā)作后的患者。本發(fā)明的化合物還可用于目前采用香豆素的適應(yīng)癥，如DVT或其它類型的外科術(shù)如冠狀動(dòng)脈旁路移植和經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)。本發(fā)明的化合物還用于治療與下述疾病相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，包括急性前髓細(xì)胞白血病、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、與膿毒性休克有關(guān)的彌散性血管內(nèi)凝血、與感染有關(guān)的紫瘢暴發(fā)、成人呼吸窘迫綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛，以及與主動(dòng)脈瓣或血管修復(fù)術(shù)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防血栓形成疾病，特別是發(fā)生這種疾病危險(xiǎn)性高的患者。
此外，本發(fā)明的化合物可用作選擇性抑制因子Xa而不會(huì)抑制凝血級(jí)聯(lián)中其它成分的體外和體內(nèi)診斷試劑。B.試驗(yàn)用于顯示本發(fā)明化合物對(duì)因子Xa抑制作用的主要生物實(shí)驗(yàn)是簡(jiǎn)單的顯色實(shí)驗(yàn)，其僅涉及絲氨酸蛋白酶、待測(cè)的本發(fā)明化合物、底物和緩沖液(參見Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254頁)。例如，四種組織人絲氨酸蛋白酶可被用于主要生物實(shí)驗(yàn)中，即游離因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和組織纖溶酶原激活物(tPA)。在表明抑制纖維蛋白溶解過程中不需要的副作用之前，對(duì)tPA的實(shí)驗(yàn)已成功進(jìn)行(參見J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319頁)。
另一個(gè)用于說明本發(fā)明化合物對(duì)抑制因子Xa用途的生物實(shí)驗(yàn)表明了化合物在加有檸檬酸鹽的血漿中對(duì)游離因子Xa的作用效力。例如，本發(fā)明化合物的抗凝作用是用凝血酶原時(shí)間(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)測(cè)定，而化合物的選擇性則用凝血酶凝塊時(shí)間(TCT)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。在主要酶實(shí)驗(yàn)中的Ki值與在加有檸檬酸鹽的血漿中游離因子Xa的Ki值間的關(guān)系將會(huì)篩選出與其它血漿成分作用或被其它血漿成分滅活的化合物。而Ki值與PT延長(zhǎng)的關(guān)系是必要的體外證明，證明游離因子Xa抑制實(shí)驗(yàn)中的效力轉(zhuǎn)化成臨床凝血實(shí)驗(yàn)的效力。此外，在加有檸檬酸鹽的血漿中PT的延長(zhǎng)可用于測(cè)量在隨后的藥物動(dòng)力學(xué)研究中的作用時(shí)間。
有關(guān)表明本發(fā)明化合物活性的實(shí)驗(yàn)的其它內(nèi)容可參見R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361頁，和HOhno等，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588頁。C.一般給藥方式本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。因此，采用的給藥方式可選擇通過口、鼻內(nèi)、非腸道、局部、透皮或直腸方式，其形式為固體、半固體、凍干粉或液體藥劑形式給藥，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑等，優(yōu)選采用適用于精確劑量的簡(jiǎn)單給藥的單元?jiǎng)┝啃问?。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發(fā)明的化合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。
通常，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將包含約1至約99wt％的本發(fā)明化合物(一種或多種)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及99至1wt％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5至75wt％的本發(fā)明化合物(一種或多種)或藥學(xué)上可接受的鹽，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于這種口服給藥，包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的組合物是通過加入通常采用的賦形劑形成的，所述賦形劑的實(shí)例例如為藥用級(jí)甘露醇、乳糖、淀粉、預(yù)明膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等。這種組合物可采用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊、散劑、緩釋制劑等形式。
優(yōu)選該組合物為膠囊、囊形片劑或片劑，因而其還可包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其衍生物；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等；和粘結(jié)劑如淀粉、金合歡膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可配制成栓劑，例如使用約0.5至約50％的活性成分分散于可在體內(nèi)緩慢溶解的載體中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液體形式給藥的藥物組合物例如可通過溶解、分散等手段將本發(fā)明的化合物(一種或多種)(約0.5至約20％)或其藥學(xué)上可接受的鹽和選擇性存在的藥用輔劑溶解、分散于載體中，載體的實(shí)例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
該類劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的或者顯而易見的，例如可參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。無論如何，按照本發(fā)明的技術(shù)，所使用的組合物將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療通過抑制Xa因子而緩減的疾病。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療有效量進(jìn)行給藥，所述的治療有效量將會(huì)受多種因素的影響而改變，這些因素包括采用的特定化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性及其作用時(shí)間長(zhǎng)度，患者的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食情況，給藥方式和時(shí)間，排泄速度，聯(lián)合用藥，特定疾病的嚴(yán)重程度及接受治療的對(duì)象。通常，治療有效的日劑量為約0.14mg至約14.3mg本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/千克體重/天，優(yōu)選約0.7mg至約10mg/千克體重/天，首選約1.4mg至約7.2mg/kg體重/天。例如，對(duì)體重70kg的人來說，其劑量范圍為每天約10mg至約1.0g的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選約50至約700mg/天，首選約100至約500mg/天。
在以上組的化合物中，優(yōu)選的是以下亞組的化合物，其中Z1是-O-；Z2是-O-；R1是氫或-OR7；R2是-C(NH)NH2；R3是(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R4是氫；R5分別獨(dú)立地是氫或鹵素；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；而R7獨(dú)立地是氫或烷基。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的一類化合物是其中Z1是-O-；Z2是-O-；R1是-OR7；R2是-C(NH)NH2；R3是(1，2)-咪唑基(任選被甲基取代)或(1，2)-咪唑啉基(任選被甲基取代)；R4是氫；R5是氫；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7是氫或烷基。
在該類化合物中，優(yōu)選的亞類化合物是選自于式(I)的化合物 在該亞類化合物中，優(yōu)選的是以下化合物，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
在這些優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的化合物是4-羥基-3-[[6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-2-(苯基)嘧啶-4-基]氧基]芐脒。
在該類化合物中，優(yōu)選的亞類化合物是選自于式(II)的化合物 在該亞類化合物中，優(yōu)選的是以下化合物，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
在這些優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的化合物是4-羥基-3-[[4-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(苯基)嘧啶-2-基]氧基]芐脒。
在該類化合物中，優(yōu)選的亞類化合物是選自于式(III)的化合物 在該亞類化合物中，優(yōu)選的是以下化合物，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
在這些優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的化合物是4-羥基-3-[[2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(苯基)嘧啶-4-基]氧基]芐脒。本發(fā)明化合物的制備為方便起見，以下對(duì)于本發(fā)明化合物制備的描述僅針對(duì)其中Z1和Z2為-O-而R2為-C(NH)NH2的本發(fā)明化合物。但應(yīng)理解的是，可用類似的合成方法來制備式(I)、(II)和(III)的其他化合物。還應(yīng)理解的是，在以下的描述中，在所述化學(xué)式上取代基和/或變化例(如R7和R8)的組合，僅在能夠產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，才是允許的。式(C)化合物的制備式(C)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應(yīng)路線1中所述來制備，其中R5和R6都如本發(fā)明簡(jiǎn)述部分中所述，而R11是烷基或芳烷基。
反應(yīng)路線1 式(A)和式(B)的化合物可市售得到，或者可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
通常情況下，式(C)的化合物是如下制備的首先將鏈烷醇、優(yōu)選乙醇與摩爾過量的堿金屬、優(yōu)選鈉進(jìn)行處理。在金屬完全溶解后，于室溫下以等摩爾量將式(A)的化合物及式(B)的化合物添加在上述溶液中。所得反應(yīng)混合物加熱回流4—6小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)。除去溶劑，并在反應(yīng)混合物中添加強(qiáng)酸、優(yōu)選鹽酸，以形成沉淀，收集該沉淀，并干燥，得到式(C)的化合物。式(G)化合物的制備式(G)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應(yīng)路線2中所述來制備，其中R5和R6都如本發(fā)明簡(jiǎn)述部分中所述，而R11是烷基或芳烷基。
反應(yīng)路線2 式(D)和式(E)的化合物可市售得到，或者可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法來制備。
通常情況下，式(G)的化合物是如下制備的首先將鏈烷醇、優(yōu)選乙醇與摩爾過量的堿金屬、優(yōu)選鈉進(jìn)行處理。在金屬完全溶解后，于室溫下以等摩爾量將式(D)的化合物及式(E)的化合物添加在上述溶液中。所得反應(yīng)混合物加熱回流8—16小時(shí)、優(yōu)選約16小時(shí)。除去溶劑，并將殘留物溶解在水中。在該溶液中添加強(qiáng)酸、優(yōu)選鹽酸，收集所形成的沉淀，并干燥，得到式(G)的化合物。式(H)化合物的制備式(H)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間體，并可如以下反應(yīng)路線3中所述來制備，其中R5和R6都如本發(fā)明簡(jiǎn)述部分中所述。
反應(yīng)路線3 式(C)的化合物可用在此描述的方法來制備。
通常情況下，式(H)的化合物如下制備在堿如N，N-二乙基苯胺存在時(shí)，用略微過量的氯化試劑如磷酰氯處理式(C)的化合物。所得反應(yīng)混合物回流2—4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)，然后在該溶液中添加冰，形成沉淀，收集并干燥沉淀，得到式(H)的化合物。
按照類似的方法，可將式(G)的化合物氯化為二氯取代的化合物。式(Ia)化合物的制備本發(fā)明的式(Ia)化合物是選自于式(I)的化合物，而且如以下反應(yīng)路線4中所述來制備，其中R1、R3、R4、R5和R6都如本發(fā)明簡(jiǎn)述部分中所述。在第1步之前，其中R1、R3、R4、R5和R6取代基包含其他反應(yīng)性羥基或氨基的式(H)、式(J)和式(L)化合物根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用合適的氧或氮保護(hù)基進(jìn)行處理，例如參見Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis(1981)，John Wiley&Sons，New York，New York。這些經(jīng)保護(hù)的取代基將在第3步的反應(yīng)條件下脫保護(hù)，形成所希望的R1、R3、R4、R5和R6取代基。或者，式(H)、式(J)和式(L)的化合物已經(jīng)是氧或氮被保護(hù)的形式，而且可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來脫保護(hù)，或者在步驟3的反應(yīng)條件下脫保護(hù)，形成所希望的取代基。
反應(yīng)路線4 式(H)的化合物可用在此公開的方法來合成。式(J)和式(L)的化合物可市售得到，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法制備。
通常情況下，式(Ia)的化合物如下制備首先在堿如碳酸銫存在下，于20—120℃、優(yōu)選室溫下，在非質(zhì)子性溶劑如乙腈中用等摩爾量的式(J)化合物處理式(H)化合物，其時(shí)間用薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)足以完成所希望的反應(yīng)。然后用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、真空除去溶劑、以及快速色譜法從反應(yīng)混合物中分離式(K)化合物。
在非質(zhì)子性溶劑如DMSO中，式(K)化合物在堿如碳酸銫存在時(shí)用等摩爾量的式(L)化合物處理，溫度為20—120℃、優(yōu)選50℃，時(shí)間應(yīng)足以完成所希望的反應(yīng)，例如約24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后后用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、真空除去溶劑、以及快速色譜法從反應(yīng)混合物中分離式(M)化合物。
將式(M)化合物溶解在無水醇、優(yōu)選乙醇中，然后在溶液中添加無水無機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸，其時(shí)間應(yīng)足以使酸在溶液中飽和，并同時(shí)使反應(yīng)溫度保持在-78℃。完全飽和后，密封反應(yīng)容器，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2—24小時(shí)、優(yōu)選18小時(shí)。真空除去溶劑，并將所得的殘留物溶解在新制的無水醇、優(yōu)選乙醇中，然后用無水氨(氣體)于室溫-100℃的溫度下處理1-48小時(shí)，優(yōu)選于60℃下處理2小時(shí)。用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)例如真空除去溶劑以及用高效液相色譜(HPLC)純制，從反應(yīng)混合物中分離式(Ia)化合物。在最后一步期間，其中任一個(gè)R1、R3、R4、R5或R6取代基為氧或氮保護(hù)形式的式(G)化合物可脫保護(hù)，形成其中R1、R3、R4、R5和R6如本發(fā)明簡(jiǎn)述部分中所述的式(Ia)化合物。
或者，替代用無水氨(氣體)處理所得的殘留物，所得的殘留物還可用式NH2OR7的化合物處理，形成其中R2為-C(NH)N(H)OR7的相應(yīng)式(Ia)化合物。
其中R3是-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR7的式(Ia)化合物按照與式(M)化合物類似的方法由相應(yīng)的氰基化合物制得。
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含烷氧基羰基或-C(O)OR7而R7是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)的式(Ia)化合物，可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的活化酸如酰鹵制得。
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、-C(O)N(R7)R8或-C(O)OR7(其中R7或R8獨(dú)立地是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代))的式(Ia)化合物，可在酸性條件下水解，制得其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含羧基或-C(O)OH基團(tuán)的相應(yīng)的本發(fā)明化合物。
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含羧基、烷氧基羰基或-C(O)OR7而R7是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)的式(Ia)化合物，可在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺化條件下進(jìn)行酰胺化，制得相應(yīng)的式(Ia)化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或-C(O)N(R7)R8而R7和R8獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含硝基的式(Ia)化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行還原，形成其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含氨基的式(Ia)化合物，其可用合適的烷基化劑或環(huán)化劑處理，得到其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9包含單烷基氨基、二烷基氨基、-N(R7)R8或-N(R7)C(O)R7而R7和R8獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)的式(Ia)化合物。
式(Ia)化合物也可進(jìn)一步用合適的酸、優(yōu)選鹽酸或者用合適的酸酐或等價(jià)物處理，形成其中R2是-C(NH)N(H)C(O)R7而R7是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)的本發(fā)明化合物。
或者，式(Ia)化合物進(jìn)一步用式Cl-C(O)-OR9的化合物或其官能等價(jià)物處理，產(chǎn)生其中R2是-C(NH)N(H)C(O)OR9而R9是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)的本發(fā)明化合物。
或者，式(Ia)化合物也可進(jìn)一步在極性溶劑如二氯甲烷中于室溫下用式R9-S(O)2-咪唑的化合物(其中R9如發(fā)明簡(jiǎn)述中所定義)處理，制得其中R2是-C(NH)N(H)S(O)2R9而R9如發(fā)明簡(jiǎn)述中所定義的本發(fā)明化合物。
或者，式(Ia)化合物可在極性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中于室溫下進(jìn)一步用合適N—R7取代的苯基氨基甲酸酯處理6—24小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)，制得其中R2是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7而R7如發(fā)明簡(jiǎn)述中所定義的本發(fā)明化合物。
包含未經(jīng)氧化的硫原子的式(Ia)化合物可用合適的氧化劑氧化，制得包含己氧化硫的化合物(如-S(O)2-，其中n為1或2)。
按照與上述反應(yīng)類似的方法，可制備式(II)和(III)的化合物。
如上制得的以游離酸或堿的形式存在的本發(fā)明化合物可通過用合適的無機(jī)或有機(jī)堿或酸處理而轉(zhuǎn)化為藥物學(xué)上可接受的鹽。如上制得的化合物的鹽可通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為游離堿或酸。
以下具體的制備例和實(shí)施例是用于更好地實(shí)施本發(fā)明，而絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
制備例1式(C)的化合物A、在乙醇(200ml)中添加鈉(7.9g，34mmol)。溶解后，添加鹽酸芐脒(20.0g，0.128mmol)和丙二酸二乙酯(20ml，132mmol)。反應(yīng)物加熱4小時(shí)，真空除去溶劑。添加鹽酸，并形成沉淀。收集固體，并在真空爐中干燥，得到10.8g(45％)的2-苯基-4，6-二羥基嘧啶。
B、按照類似的方法制備以下的式(C)化合物2-(4-甲基苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(3-氯苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-苯基苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-(芐基氧基)苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-甲氧基苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-(芐氧基羰基氨基)苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(3-((甲基)(芐氧基羰基)氨基)苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(4-(氨基羰基)苯基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(1-乙基哌啶-4-基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(吡啶-2-基)-4，6-二羥基嘧啶；2-(咪唑啉-2-基)-4，6-二羥基嘧啶；以及2-(哌啶-1-基)甲基-4，6-二羥基嘧啶。
C、按照類似的方法可制備其他的式(C)化合物。
制備例2式(G)的化合物A、在乙醇(100ml)中添加鈉(3.3g，14mmol)。溶解后，添加硫脲(10.7g，14mmol)和苯甲?；宜嵋阴?24ml，14mmol)。反應(yīng)物加熱16小時(shí)，然后真空除去溶劑。添加水以溶解殘留物，然后加入鹽酸，并形成沉淀。收集固體，并在真空爐中干燥，得到16g(56％)的2-巰基-4-羥基-6-苯基嘧啶。
B、2-巰基-4-羥基-6-苯基嘧啶(8.6g，42mmol)和氯乙酸(8.5g，90mmol)在水(100ml)中形成漿液。使混合物回流24小時(shí)后，添加鹽酸，并通過過濾分離沉淀物。固體在真空爐中干燥，得到6.6g(83％)的2，4-二羥基-6-苯基嘧啶。
C、按照類似的方法制備以下的式(G)化合物6-(4-甲基苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(3-氯苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-苯基苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-(芐基氧基)苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-甲氧基苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-(芐氧基羰基氨基)苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(3-((甲基)(芐氧基羰基)氨基)苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(4-(氨基羰基)苯基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(1-乙基哌啶-4-基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(吡啶-2-基)-2，4-二羥基嘧啶；6-(咪唑啉-2-基)-2，4-二羥基嘧啶；以及6-(哌啶-1-基)甲基-2，4-二羥基嘧啶D、按照與部分A和B類似的方法可制備其他的式(G)化合物。
制備例3式(H)的化合物A、在4，6-二羥基-2-苯基嘧啶(10.8g，57mmol)中添加磷酰氯(58ml，62mmol)和N，N-二乙基苯胺(16ml，10mmol)。回流3小時(shí)后，在溶液中添加冰，并形成沉淀。收集固體并在真空爐中干燥，得到11.4g(88％)的4，6-二氯-2-苯基嘧啶，m.p.94—95℃。
B、按照類似的方法制備以下化合物2，4-二氯-6-苯基嘧啶，m.p.85-87℃。
C、按照類似的方法制備以下的式(H)化合物2-(4-甲基苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(3-氯苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-苯基苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-(芐基氧基)苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-甲氧基苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-(芐氧基羰基氨基)苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(3-((甲基)(芐氧基羰基)氨基)苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(4-(氨基羰基)苯基)-4，6-二氯嘧啶；2-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基)-4，6-二氯嘧啶；2-(1-乙基哌啶-4-基)-4，6-二氯嘧啶；2-(吡啶-2-基)-4，6-二氯嘧啶；2-(咪唑啉-2-基)-4，6-二氯嘧啶；以及2-(哌啶-1-基)甲基-4，6-二氯嘧啶。
D、按照與A部分中類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體6-(4-甲基苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(3-氯苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-苯基苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-(芐基氧基)苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-(芐氧基羰基氨基)苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(3-((甲基)(芐氧基羰基)氨基)苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(4-(氨基羰基)苯基)-2，4-二氯嘧啶；6-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基)-2，4-二氯嘧啶；6-(1-乙基哌啶-4-基)-2，4-二氯嘧啶；6-(吡啶-2-基)-2，4-二氯嘧啶；6-(咪唑啉-2-基)-2，4-二氯嘧啶；以及6-(哌啶-1-基)甲基-2，4-二氯嘧啶。
E、按照類似的方法，可制備本發(fā)明化合物的其他中間體。
制備例4式(K)的化合物A、在4，6-二氯-2-苯基嘧啶(1.5g，6.7mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加碳酸銫(2.4g，7.4mmol)和3-羥基-4-(芐氧基)芐腈(1.5g，6.5mmol)。攪拌24小時(shí)后，在反應(yīng)混合物中添加水，抽濾所得的固體，得到2.6g的3-[(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
B、按照類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體3-[(6-氯-4-苯基嘧啶-2-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-氯-6-苯基嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
C、按照類似的方法制備以下的式(K)化合物3-[(2-(4-甲基苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(3-氯苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-苯基苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(芐氧基)苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-甲氧基苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(3-((甲基)(芐氧羰基)氨基)苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈3-[(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(氨基羰基)苯基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(1-(芐氧羰基)哌啶-4-基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(吡啶-2-基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(咪唑啉-2-基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；以及3-[(2-(哌啶-1-基)甲基-6-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
D、按照與上述類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體3-[(6-(4-甲基苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(3-氯苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-苯基苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(芐氧基)苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-甲氧基苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(3-((甲基)(芐氧羰基)氨基)苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(氨基羰基)苯基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(1-(芐氧羰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(吡啶-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(咪唑啉-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；以及3-[(6-(哌啶-1-基)甲基-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
E、按照與上述類似的方法，可制備本發(fā)明化合物的其他中間體。
制備例5式(M)的化合物A、在3-[(6-氯-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈(1.0g，2.4mmol)的DMSO(12ml)溶液中添加碳酸銫(0.8g，2.5mmol)和2-(3-羥基苯基)-1-甲基咪唑啉(0.44g，2.5mmol)。在50℃的油浴中攪拌24小時(shí)后，用水和乙酸乙酯分配反應(yīng)物。分離各層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空除去溶劑。殘留物在硅膠上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(120/5/1)進(jìn)行色譜分離，得到0.5g的3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]—4-(芐氧基)芐腈。
B、按照類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-4-苯基嘧啶-2-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；和3-[(2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-6-苯基嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
C、按照類似的方法制備以下的式(K)化合物3-[(2-(4-甲基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(3-氯苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-苯基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(芐氧基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-甲氧基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(3-((甲基)(芐氧羰基)氨基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(4-(氨基羰基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(1-(芐氧羰基)哌啶-4-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(吡啶-2-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(2-(咪唑啉-2-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；以及3-[(2-(哌啶-1-基)甲基-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
D、按照與上述類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體3-[(6-(4-甲基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(3-氯苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-苯基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(芐氧基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(3-((甲基)(芐氧羰基)氨基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(4-(氨基羰基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(1-(芐氧羰基)哌啶-4-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(吡啶-2-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；3-[(6-(咪唑啉-2-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈；以及3-[(6-(哌啶-1-基)甲基-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈。
E、按照與上述類似的方法，可制備本發(fā)明化合物的其他中間體。
實(shí)施例1式(I)、(II)和(III)的化合物A、將3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]-4-(芐氧基)芐腈(0.4g，0.7mmol)溶解在乙醇(15ml)中，并在干冰/異丙醇浴中冷卻，向其中吹入HCl(g)。溶液飽和后，密封反應(yīng)燒瓶，并使其溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?8小時(shí)。真空除去溶劑，并用乙醚研磨殘留物。傾倒出醚，并將殘留物溶解在乙醇(6ml)中。溶液在干冰/異丙醇浴中冷卻，然后在溶液中吹入氨(g)。密封反應(yīng)燒瓶，然后在60℃的油浴中加熱2小時(shí)。真空除去溶劑，然后在C18 Dynamax柱上用含有0.1三氟乙酸的10-40％乙腈水溶液對(duì)殘留物進(jìn)行梯度HPLC純制，得到4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐醚三氟乙酸鹽，其為純的三氟乙酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.2(s，1)，10.4(s，1)，9.1(s，2)，8.9(s，2)，7.8(m，7)，7.4(m，4)，7.2(d，1)，6.7(s，1)，4.1(m，2)，4.0(m，2)，3.1(s，3)ppm。
B、按照類似的方法，制備本發(fā)明化合物的以下中間體4-羥基-3-[(4-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-6-苯基嘧啶-2-基)氧基]芐脒；和4-羥基-3-[(2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-6-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒三氟乙酸鹽；NMR(DMSO—d6)10.4(s，1)，9.1(m，2)，8.8(m，2)，8.0(d，2)，7.4-7.8(m，11)，7.1(m，1)，4.0(m，4)，3.1(s，3)ppm。
C、按照類似的方法制備以下的本發(fā)明化合物3-[(2-(4-甲基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(3-氯苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-苯基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-羥基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-甲氧基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-氨基苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(3-(甲基氨基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(4-(氨基羰基)苯基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(哌啶-4-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(吡啶-2-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(咪唑啉-2-基)-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(2-(哌啶-1-基)甲基-6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-甲基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(3-氯苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-苯基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-羥基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-甲氧基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-氨基苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(3-(甲基氨基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(4-(氨基羰基)苯基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(哌啶-4-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(吡啶-2-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；3-[(6-(咪唑啉-2-基)-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒；以及3-[(6-(哌啶-1-基)甲基-2-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]嘧啶-4-基)氧基]-4-羥基芐脒。
D、按照與上述A部分類似的方法，可制備本發(fā)明的其他化合物。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明代表性口服藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒A、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂0.5％將上述成分混合，并充入硬殼明膠膠囊中，每一粒膠囊包含100mg，每一粒膠囊大約是一天的總劑量。
B、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％將除硬脂酸鎂外的其它成分混合，用水作制粒液體進(jìn)行制粒。然后將其干燥，再與硬脂酸鎂混合，用適宜的壓片機(jī)形成片劑。
C、成分本發(fā)明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0gPolysorbate 80 1.0g水至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在攪拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，將其過濾，裝瓶。
D、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％花生油 78.0％司盤60 2.0％將上述成分熔化，混合，然后裝入軟彈性膠囊中。
E、成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 1.0％
甲基纖維素或2.0％羧甲基纖維素0.9％鹽水至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于纖維素/生理鹽水溶液中，過濾，裝瓶備用。
實(shí)施例3本實(shí)施例說明代表性腸胃外給藥的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒成分本發(fā)明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 80 1.0g0.9％鹽水溶液至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100mL的靜脈內(nèi)溶液，將其通過0.2μ的膜過濾材料過濾，在無菌條件下包裝。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明代表性栓劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，將各種成分熔化在一起并混合，然后倒入包含2.5g總重量的模子中。
實(shí)施例5本實(shí)施例說明代表性吹入劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒成分 ％wt./wt.
微粉化的本發(fā)明化合物 1.0％微粉化的乳糖99.0％
將兩種成分磨碎，混合，包裝在備有劑量泵的吹入器中。
實(shí)施例6本實(shí)施例說明代表性噴霧劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[(6-[3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-4-基)氧基]芐脒成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶解于乙醇中，摻入水。然后將制劑包裝在備有劑量泵的噴霧器中。
實(shí)施例7本實(shí)施例說明代表性氣霧劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如4-羥基-3-[[6-(3-(1-甲基咪唑啉-4-基)苯氧基)-2-苯基嘧啶-4-基]氧基]芐脒
成分 ％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸1.00％將本發(fā)明的化合物分散于油酸和拋射劑中。然后將形成的混合物倒入備有計(jì)量閥的氣霧劑容器中。
實(shí)施例8(對(duì)因子Xa和凝血酶的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說明了本發(fā)明的化合物對(duì)因子Xa、凝血酶和組織纖溶酶原激活物的活性。該活性是由酶使肽對(duì)硝基酰苯胺裂解的初始速度確定的。裂解產(chǎn)物對(duì)硝基苯胺在405nm處吸收，其摩爾消光系數(shù)為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲亞砜(DMSO)(Baker分析級(jí))。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1、人因子Xa儲(chǔ)液0.281mg/mL在實(shí)驗(yàn)緩沖液中，在-80℃下貯藏(工作液(2×)106mg/mL或2nM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中，使用前制備)。2、人凝血酶儲(chǔ)液由供應(yīng)商限定濃度，在-80℃下貯藏(工作液(2×)1200ng/mL或32nM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中，使用前制備)。3、人組織纖溶酶原激活物(tPA)(Two chains，Sigma或AmericanDiagnostica Inc.)儲(chǔ)液用供應(yīng)商限定濃度，在-80℃下貯藏(工作液(2×)1361ng/mL或20nM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中，使用前制備)。顯色底物(Pharmacia HeparInc.)1、S2222(FXa實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液6mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)656μM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中)。2、S2302(凝血酶實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液10mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)1200μM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中)。3、S2288(tPA實(shí)驗(yàn))儲(chǔ)液10mM在去離子水中，在4℃下貯藏(工作液(4×)1484μM在實(shí)驗(yàn)緩沖液中(對(duì)于Sigma tPA)，或1120μM(對(duì)于American DiagnosticatPA))。標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物儲(chǔ)液5mM在DMSO中，在-20℃下貯藏。被測(cè)化合物(本發(fā)明的化合物)儲(chǔ)液10mM在DMSO中，在-20℃下貯藏。實(shí)驗(yàn)過程實(shí)驗(yàn)是在總體積為200μL的96孔微量滴定板中進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)組分的最后濃度為50mM TrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，不存在或者以下述濃度存在標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或被測(cè)化合物及酶和底物(1)1nM因子Xa(對(duì)于具有低皮摩爾濃度范圍的KiXa的化合物，為0.1nM或0.2nM因子Xa)和164μM S2222；(2)16nM凝血酶和300μM S2302；及(3)10nM tPA和371μM或280μM S2228。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物的濃度為5μM-0.021μM。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中被測(cè)化合物的濃度通常為10μM-0.041μM。對(duì)于強(qiáng)效力被測(cè)化合物，在因子Xa實(shí)驗(yàn)中采用的濃度須進(jìn)一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件下，采用的所有底物濃度等于其Km值。實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)的第一步是用DMSO制備10mM被測(cè)化合物的儲(chǔ)液(對(duì)于因子Xa實(shí)驗(yàn)，應(yīng)將強(qiáng)效力化合物10mM的儲(chǔ)液進(jìn)一步稀釋至0.1-0.01μM)，隨后，在96深孔板中按照如下所述采用Biomek 1000對(duì)10mM的儲(chǔ)液進(jìn)行一系列的稀釋，制備被測(cè)化合物工作液(4×)(a)分兩步將10mM儲(chǔ)液進(jìn)行1至250稀釋1至100和1至2.5，在實(shí)驗(yàn)緩沖液中制得40μM的工作液；(b)制備另外五份40μM溶液的系列稀釋液(1∶3)(各濃度下各600μl)?？偣擦菹♂尩谋粶y(cè)化合物溶液用于本實(shí)驗(yàn)中。按照如上所述對(duì)被測(cè)化合物相同的稀釋步驟，制備標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物(5mM儲(chǔ)液)或DMSO(對(duì)照)。
實(shí)驗(yàn)的第二步是用Biomek將50μl的被測(cè)化合物工作液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同樣的過程重復(fù)進(jìn)行一次。用Biomek向該溶液中加入100μl的酶工作液(2×)。將形成的溶液在室溫下培養(yǎng)10分鐘。
用Biomek向該溶液中加入50μl的底物工作液(4×)。
在室溫下，在THERMOmax板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔測(cè)量在405nm處的酶動(dòng)力學(xué)，共測(cè)量5分鐘。當(dāng)在因子Xa實(shí)驗(yàn)中需要較低濃度的因子Xa時(shí)，在室溫下酶動(dòng)力學(xué)檢測(cè)15分鐘(0.2nM因子Xa)或30分鐘(0.1nM因子Xa)。計(jì)算被測(cè)化合物的Ki值以頭兩分鐘的讀數(shù)值為基礎(chǔ)計(jì)算酶速率，單位為mOD/min。采用EXCEL的擴(kuò)展頁(spread-sheet)，通過擬合數(shù)據(jù)成對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)方程(線性)或Morrison方程(非線性)確定IC50值。然后，將IC50值除以2得到Ki值。并從Morrison方程常規(guī)計(jì)算3nM外的Ki值(因子Xa)。
本發(fā)明的化合物在該實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的選擇能力。
實(shí)施例9(人凝血酶原酶的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活凝血酶原產(chǎn)生片斷1.2加上凝血酶，其中強(qiáng)凝血酶(meizothrombin)作為中間體。該實(shí)驗(yàn)是一個(gè)終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。由凝血酶(反應(yīng)產(chǎn)物之一)的活性或由形成的凝血酶的數(shù)量/基于凝血酶標(biāo)準(zhǔn)曲線的時(shí)間(nM對(duì)mOD/min)測(cè)量凝血酶原酶的活性。為確定本發(fā)明化合物的IC50值(PTase)，PTase活性用凝血酶活性表示(mOD/min)。材料酶1、人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110)工作液1.0mg/mL在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下貯藏。2、人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat#HFXa1011)工作液0.281mg/mL在實(shí)驗(yàn)緩沖液(無BSA)中，在-80℃下貯藏。3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat#HP1002)工作液在實(shí)驗(yàn)緩沖液(無BSA)中稀釋FII至4.85mg/mL，在-80℃下貯藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改進(jìn)方法制備Barenholz等，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810頁。磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat#840032)10mg/mL在氯仿中，從腦純化得到，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat#850457)50mg/mL在氯仿中，合成16∶0-18∶1棕櫚酰-油酰，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat#238L，50μmol，在室溫下貯藏)工作液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat#A-7888，F(xiàn)raction V，RIA級(jí))。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，F(xiàn)r.V，RIA級(jí))。對(duì)于單板實(shí)驗(yàn)，制備下述工作液1、凝血酶原酶復(fù)合物(a)100μM PCPS(27.5μl的儲(chǔ)液(4.36mM)，用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。
(b)25nM人因子Xa5.08μl的Va儲(chǔ)液(1mg/ml)用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。
(c)5pM的人因子Xa用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋因子Xa儲(chǔ)液(0.281mg/mL)11,220,000。制備至少1200μl。
按照PCPS、Va和Xa的順序合并等體積(1100μl)的每一種組分。立即使用或貯藏在冰中(使用前升溫至在室溫)。2、6μM人凝血酶原(FII)用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋124μL FII儲(chǔ)液(4.85mg/mL)至最終1400μL。3、20mM EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液0.8mL的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2mL實(shí)驗(yàn)緩沖液。4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44mL的SPTH儲(chǔ)液(5mM)加上10.56mL的20mM EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液。5、被測(cè)化合物(本發(fā)明的化合物)從10mM儲(chǔ)液(DMSO)制備工作液(5×)，制備一系列1∶3的稀釋液。
在6種濃度下重復(fù)對(duì)化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)條件和過程凝血酶原酶反應(yīng)在包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各種濃度被測(cè)化合物(5μM-0.021μM或更低濃度范圍)的最終50μl的混合物中進(jìn)行。加入PTase開始反應(yīng)，在室溫下溫育6分鐘。加入EDTA/緩沖液至最終10mM使反應(yīng)停止。然后，在室溫下，在THEROmax微量滴定計(jì)數(shù)器中，在作為底物的0.1mMSpectrozyme-TH存在下，在405nm處測(cè)量凝血酶(產(chǎn)物)的活性，測(cè)量5分鐘(以10秒為間隔)。反應(yīng)是在96孔的微量滴定板中進(jìn)行的。
在實(shí)驗(yàn)的第一步中，將10μl的稀釋后的被測(cè)化合物(5×)或緩沖液加入板中，重復(fù)操作一次。然后，將10μl的凝血酶原(hFII)(5×)加入每一個(gè)孔中。以后，將30μl的PTase加至每一個(gè)孔中，混合約30秒。然后，將滴定板在室溫下培養(yǎng)6分鐘。
第二步，將50μl的20mM EDTA(在實(shí)驗(yàn)緩沖液中)加入每一個(gè)孔中以使反應(yīng)停止。將形成的溶液混合約10秒。再向每一個(gè)孔中加入100μl的0.2 mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔，在405nm處測(cè)量凝血酶的反應(yīng)速率，測(cè)量5分鐘。計(jì)算凝血酶反應(yīng)速率以mOD/min表示，使用來自5分鐘反應(yīng)的OD讀數(shù)。采對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)曲線擬合程序計(jì)算IC50值。
本發(fā)明的化合物進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
實(shí)施例10(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))下述實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明化合物作為抗凝劑的能力。
將雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥鈉麻醉(90mg/kg，i.p.)，準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)。在大鼠的左頸動(dòng)脈中插管以測(cè)量血壓，并且取血樣檢測(cè)凝塊變化(凝血酶原時(shí)間(PT)和激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT))。在其尾靜脈中插管以給藥被測(cè)化合物(即本發(fā)明的化合物和標(biāo)準(zhǔn)樣)，并且進(jìn)行促凝血酶原激酶輸液。經(jīng)正中切口開腹，將距腎靜脈2-3cm距離的腹大動(dòng)脈剝離。所有在該腹大動(dòng)脈上2-3cm段的靜脈分支進(jìn)行結(jié)扎。完成手術(shù)后，在實(shí)驗(yàn)之前將大鼠穩(wěn)定化。被測(cè)化合物以靜脈內(nèi)快速濃注法給藥(t＝0)。3分鐘以后(t＝3)，開始5分鐘的促凝血酶原激酶輸液。在兩分鐘輸液后(t＝5)，將腹大動(dòng)脈在近端和遠(yuǎn)端結(jié)扎。將血管放置60分鐘，此后從大鼠上切除，將其切開，小心除去血塊(如果存在的活)，稱重。對(duì)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析使用Wilcoxin配對(duì)排列檢驗(yàn)法進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物當(dāng)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示出抑制血液凝集的能力。
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以上參考具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，在不背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍下可以進(jìn)行各種變化，采用各種等同替換。此外，可以做出各種改進(jìn)以適應(yīng)目標(biāo)特定的情形、材料、事物組成、過程、加工步驟。所有這些改進(jìn)也均在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物形式的以下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z1是-O-、-N(R7)-、-CH2O-或-S(O)n-(其中n為0—2)；Z2是-O-、-N(R7)-、-OCH2-或-S(O)n-(其中n為0—2)；R1和R4分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-N(R7)C(O)R7、或-N(H)S(O)2R9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R7、-C(NH)N(H)S(O)2R9或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR7、--C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-CH(OH)C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-R10-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-N(R7)C(O)R7、(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R5分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、芳烷氧基、-OR9、-R10-OR9、-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)NR8、-N(R7)S(O)2R9、或-N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7和R8分別獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R9分別是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R10分別獨(dú)立地是亞烷基或亞烯基鏈。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1是-O-、-CH2O-或-S(O)n-(其中n為0-2)；Z2是-O-、-OCH2-或-S(O)n-(其中n為0-2)；R1和R4分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、或-OR7；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R9或--C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R3是脲基、胍基、-N(R7)R8、-N(R7)C(O)R7、(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R5分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、或鹵代烷基；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7和R8分別獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R9分別是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z1是-O-；Z2是-O-；R1是氫或-OR7；R2是-C(NH)NH2；R3是(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R4是氫；R5分別獨(dú)立地是氫或鹵素；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R7獨(dú)立地是氫或烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z1是-O-；Z2是-O-；R1是-OR7；R2是-C(NH)NH2；R3是(1，2)-咪唑基(任選被甲基取代)或(1，2)-咪唑啉基(任選被甲基取代)；R4是氫；R5是氫；以及R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；而R7是氫或烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物選自于式(I)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6是苯基，該化合物是4-羥基-3-[[6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-2-(苯基)嘧啶-4-基]氧基]芐脒。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物中，其中所述化合物選自于式(II)
9.如權(quán)利要求8所述的化合物中，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物中，其中R6是苯基，該化合物是4-羥基-3-[[4-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(苯基)嘧啶-2-基]氧基]芐脒。
11.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物選自于式(III)
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1是羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；而R6是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物中，其中R6是苯基，該化合物是4-羥基-3-[[2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(苯基)嘧啶-4-基]氧基]芐脒。
14.用于治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物形式的以下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥用賦形劑 其中Z1是-O-、-N(R7)-、-CH2O-或-S(O)n-(其中n為0-2)；Z2是-O-、-N(R7)-、-OCH2-或-S(O)n-(其中n為0-2)；R1和R4分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-N(R7)C(O)R7、或-N(H)S(O)2R9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R7、-C(NH)N(H)S(O)2R9或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR7、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-CH(OH)C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-R10-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-N(R7)C(O)R7、(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R5分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、芳烷氧基、-OR9、-R10-OR9、-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)NR8、-N(R7)S(O)2R9、或-N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7和R8分別獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R9分別是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R10分別獨(dú)立地是亞烷基或亞烯基鏈。
15.治療患有以血栓形成活性為特征的疾病的人的方法，該方法包括向需要治療的病人給藥治療有效量的單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物形式的以下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z1是-O-、-N(R7)-、-CH2O-或-S(O)n-(其中n為0-2)；Z2是-O-、-N(R7)-、-OCH2-或-S(O)n-(其中n為0-2)；R1和R4分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-N(R7)C(O)R7、或-N(H)S(O)2R9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R7、-C(NH)N(H)S(O)2R9或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR7、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-CH(OH)C(O)N(R7)R8、-N(R7)R8、-R10-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-N(R7)C(O)R7、(1，2)-四氫嘧啶基(任選被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(任選被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(任選被烷基取代)；R5分別獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、芳烷氧基、-OR9、-R10-OR9、-N(R7)R8、-C(O)OR7、-R10-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、-R10-C(O)N(R7)R8、-C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)N(R7)R8、-N(R7)C(O)NR8、-N(R7)S(O)2R9、或-N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8；R6分別是芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、雜環(huán)基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R7和R8分別獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；R9分別是烷基、芳基(任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)、或芳烷基(其中芳基任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基取代)；以及R10分別獨(dú)立地是亞烷基或亞烯基鏈。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自于式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的芳基和雜環(huán)基取代的嘧啶衍生物,其中Z
文檔編號(hào)A61P35/02GK1329491SQ99814024
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者戴維·D·戴維, 加里·B·菲利普斯 申請(qǐng)人:伯萊克斯實(shí)驗(yàn)室公司