專利名稱：作為jnk蛋白質(zhì)激酶抑制劑的4－芳基羥吲哚的制作方法
蛋白質(zhì)激酶是一類調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。這是通過蛋白質(zhì)基質(zhì)上特定氨基酸的磷酸化作用，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白質(zhì)的構(gòu)象改變來實現(xiàn)的。這種構(gòu)象改變調(diào)節(jié)了基質(zhì)的活性或其與其它鍵合的配體的相互作用能力。蛋白質(zhì)激酶的酶活性是指激酶將磷酸根結(jié)合到基質(zhì)上的速率。例如，可以通過測量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的基質(zhì)數(shù)量與時間的函數(shù)關(guān)系來計算活性?；|(zhì)的磷酸化作用發(fā)生在蛋白質(zhì)激酶的活化點上。
JNK(Jun N-封端激酶)蛋白質(zhì)激酶(也稱為“壓力活化的蛋白質(zhì)激酶”或“SAPK”)是分裂素活化的蛋白質(zhì)(MAP)激酶中的成員。見，例如S.Gupta等，EMBO J.，vol.15 no.11(1996)pp.2760-2770；和Yang等，Nature，vol.389(23 October 1997)pp.865-870?，F(xiàn)在已知的JNK異構(gòu)體至少有10種。見Gupta，同前。如其名字所顯示，JNK的一種基質(zhì)是c-Jun。JNK使c-Jun位于Ser63和Ser73的NH2封端的活化區(qū)域磷酸化，使c-Jun轉(zhuǎn)錄活性增加。見Gupta，同前。而c-Jun是Ap-1轉(zhuǎn)錄因子，是最初的基因表達(dá)的媒介。見，例如A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta 1333(1997)F85-F104；和A.Karin，Biochimica et Biophysica Acta，vol.172(1991)pp.129-157。
當(dāng)用發(fā)炎前的細(xì)胞素處理細(xì)胞或?qū)⒓?xì)胞暴露于環(huán)境壓力下，JNK蛋白質(zhì)激酶明顯地被活化。因此JNK可調(diào)節(jié)對c-Jun的細(xì)胞外刺激的影響。見Gupta，同前；和Minden，同前。因此，JNK是Ap-1轉(zhuǎn)錄活性的生理調(diào)節(jié)劑。這樣，JNK活性的抑制作用將會抑制依賴于AP-1的發(fā)炎和免疫介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，發(fā)炎和免疫介質(zhì)與病理增生情況有關(guān)，例如炎癥和神經(jīng)退化疾病，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。見，例如Swantek等，Molecular and CellularBiology，vol.17(1997)pp.6274-6282；Maroney等，J.Neuroscience，vol.18(1 Jan.1998)pp.104-111；和Minden，同前，F(xiàn)92。
JNK的鼠同系物也稱作SAPK(壓力活化的蛋白質(zhì)激酶)。SAPK異構(gòu)體與相應(yīng)的JNK異構(gòu)體有相當(dāng)多的(＞90％)相同序列[參見Kyriakis等，Nature，Vol.369(12 May 1994)pp.156-160和Gupta等，同前]。無論是JNK還是SAPK，都能夠使c-Jun基質(zhì)磷酸化，因此具有非常類似的酶活性。JNK和SAPK是被各種細(xì)胞外刺激活化的蛋白質(zhì)激酶串的一部分。見，例如Minden，同前；和Kyriakis等，BioEssays Vol.18(1996)pp.567-577。通過使用雙重特異性的MAP激酶激酶，例如MKK4，SEK-1，或MKK7，使蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化，可以使JNK和SAPK活化。見Kyriakis等，同前；和Tournier等，Proceedings of the National Academy of Sciences USAVol.94(July 1997)，pp.7337-7342)。通過使用MAP激酶激酶激酶，例如MEKK-1，使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化，可以使雙重特異性的MAP激酶激酶活化。因此，JNK或SAPK的酶活性的測量值，可以通過用上游的或前述的激酶活化來提高。而且，SAPK抑制作用的測量值與JNK抑制作用密切相關(guān)。
蛋白質(zhì)激酶催化活性的抑制劑在本領(lǐng)域是已知的。見US Pat.No.5,792,783(調(diào)節(jié)/抑制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的3-雜芳基-2-吲哚啉酮)；WO98/24432(抑制FLK蛋白質(zhì)激酶的吲哚啉化合物)；WO 97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氫萘基methelen-羥吲哚類似物)。特別地，小分子抑制劑通過與蛋白質(zhì)激酶ATP鍵合點(或“活化點”)緊密的相互作用而中斷基質(zhì)的鍵合。見WO 98/24432。確定容易合成并且對抑制蛋白質(zhì)激酶，特別是JNK蛋白質(zhì)激酶的催化活性有效的小分子化合物是需要的。
宣稱在通過酪氨酸激酶抑制作用調(diào)節(jié)非正常細(xì)胞增殖中有效的吲哚啉酮(也稱為羥吲哚)化合物，公開于例如WO 96/40116，WO 98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO 96/16964，WO 98/50356(作為蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)劑的2-吲哚啉酮衍生物)；Mohammadi等，Science，Vol.276，9May 1997，pp.955-960。用于各種其它治療應(yīng)用的羥吲哚衍生物也有公開5,206,261(改善大腦功能)；WO 92/07830(肽對抗劑)；EP 580 502 A1(抗氧劑)。
人們對于易于合成的，在抑制JNK蛋白質(zhì)激酶中是有效的，因此可用于治療或控制病理增殖情況，例如炎癥和神經(jīng)退化疾病，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小分子化合物不斷有需要。因此，本發(fā)明的一個目的是提供這種化合物或含有這種化合物的組合物。
本發(fā)明涉及能夠抑制一種或多種JNK蛋白質(zhì)激酶活性的4-芳基羥吲哚。這種化合物對于治療炎癥和神經(jīng)退化疾病是有效的。特別地，本發(fā)明的化合物在治療或控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中是特別有效的。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有如下通式的4-芳基羥吲哚 及前體藥物和式I化合物的有藥物活性的代謝物，和前述化合物的適合藥用的鹽，其中A為芳基或雜芳基，可被一個或多個下列基團(tuán)任選取代-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，鹵素，全氟烷基，低級烷基，被(a)，鹵素，環(huán)烷基，和/或雜環(huán)取代的低級烷基；環(huán)烷基或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán)；其中(a)為-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；R2為氫，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵素，-NO2，-CN，-SO2NR6R7，-SO2R4，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低級烷基；R3為氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，鹵素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R4為氫，低級烷基，或被(b)，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的低級烷基；環(huán)烷基或被(b)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)或被(b)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán)；其中(b)為-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8或-SO2NR8R9；R5為氫，-COR8，-CONR8R9，低級烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和/或-COOR9取代的低級烷基；R6和R7各自獨立地為氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低級烷基或被環(huán)烷基(或被(c)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基)，雜環(huán)(或被(c)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))，芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的芳基)，或雜芳基(或被(c)低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的雜芳基)取代的低級烷基；或R6和R7各自獨立地為環(huán)烷基或被(c)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)(或被(c)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))，芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的芳基)，或雜芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的雜芳基)；其中(c)為-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9，-NR8R9；或可選擇地，-NR6R7形成具有3～7個原子的環(huán)，所說的環(huán)任選包括一個或多個別的雜原子，并被低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一個或多個取代基任選取代；R8為氫，低級烷基(或被環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基，雜芳基，-OR9-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低級烷基)，芳基(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，鹵素和/或-SO2F取代的芳基)，雜芳基(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，鹵素和/或-SO2F取代的雜芳基)，環(huán)烷基(或被(d)，低級烷基，雜環(huán)和/或芳基取代的環(huán)烷基)，或雜環(huán)(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基和/或芳基取代的雜環(huán))；其中(d)為-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；R9和R10各自獨立地為氫，低級烷基或芳基；并且X為＝N-或＝CH-。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包括藥效量的一種或多種上述化合物和適合藥用的載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及權(quán)利要求1的化合物，這種化合物的前體藥物和/或其鹽在藥物制備中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或控制炎癥和神經(jīng)退化疾病，特別是治療或控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還涉及在制備上述4-芳基羥吲哚中有用的中間體。
當(dāng)用在本文時，下列術(shù)語具有如下定義。
“芳基”是指具有5～10個原子，并由1個或2個環(huán)構(gòu)成的芳香基。芳基的實例包括苯基和1-或2-萘基。
“環(huán)烷基”是指非芳香的，含有3～8個原子的部分或完全飽和的環(huán)狀脂肪烴基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
“有效量”是指至少一種式I或式II的化合物，或其適合藥用的鹽，前體藥物或代謝物的量，在該量下可抑制下列病癥的發(fā)展或增殖(1)炎癥或反應(yīng)，和/或(2)神經(jīng)退化疾病或反應(yīng)，例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但不局限于此。
“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。
“雜芳基”是指具有5～10個原子，1個或2個環(huán)，并含有1個或多個雜原子的芳香基。雜芳基的實例為2-，3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基，吲哚基和喹啉基。
“雜原子”是指選自N，O和S的原子。
“雜環(huán)”是指3元～10元非芳香的，部分或完全飽和的烴基，例如四氫喹啉基，含有1個或2個環(huán)和至少一個雜原子。
“IC50”是指抑制50％SAPK蛋白質(zhì)激酶催化活性所需的特定的4-芳基羥吲哚或4-雜芳基羥吲哚的濃度。除其它外，可使用在實施例66中公開的試驗，測量IC50值。
“低級烷基”是指具有1～6個，優(yōu)選1～4個碳原子的直鏈或支化的飽和脂肪烴基。典型的低級烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“適合藥用的鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，其保留了式I或式II化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)，并且是從合適的無毒的有機(jī)或無機(jī)酸或無機(jī)堿形成的。酸加成鹽的實例包括那些衍生自無機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的產(chǎn)物，和那些衍生自有機(jī)酸，例如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等的產(chǎn)物。堿加成鹽的實例包括那些衍生自銨，鉀，鈉和季胺的氫氧化物，例如氫氧化四甲銨的產(chǎn)物。
“適合藥用的”，例如適合藥用的載體，賦形劑，前體藥物等，是指藥理學(xué)可接受的，并且對于服用特定化合物的患者基本上是無毒的。
“藥物活性的代謝物”是指式I或式II化合物的新陳代謝產(chǎn)物，該代謝產(chǎn)物是適合藥用的并且是有效的。
“前體藥物”是指這樣一種化合物，其在生理學(xué)條件下或通過溶劑解作用可轉(zhuǎn)化為式I或式II化合物，或轉(zhuǎn)化成式I或式II化合物的適合藥用的鹽。當(dāng)給患者服用時，前體藥物可以是非活性的，但在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成有活性的式I或式II的化合物。
“取代的”，例如在取代的烷基中使用時，是指取代作用可以發(fā)生在一個或多個位置，并且除非特別指出，取代基獨立地選自指定的選項中。
在式I化合物的一個優(yōu)選實施方案中，A為芳基或雜芳基，其中每一個可以都被下列基團(tuán)任選取代-NR6R7，-OR4，-COR4，-COOR4，-CON R6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，低級烷基和/或被-OR5，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低級烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及具有如下通式的化合物 及前述化合物的適合藥用的鹽，其中R1，R1’和R1”各自獨立地為氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，鹵素，全氟烷基，低級烷基(或被(a)，鹵素，環(huán)烷基，和/或雜環(huán)取代的低級烷基)，環(huán)烷基(或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基)，雜環(huán)(或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))；其中(a)為-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；并且R2，R3R6，R7和X如上面對式I的定義。
在式I和II化合物的另一個優(yōu)選實施方案中，R2為氫，-OR4，NO2，全氟烷基，-NR6R7，鹵素，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基或被-OR8和-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低級烷基。優(yōu)選的全氟烷基包括-CF3。
R3優(yōu)選為氫，-OR4，-NR6R7，低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基。
R4優(yōu)選為氫，低級烷基或被-OR5，-COOR8，-COR8，-NR6R7和/或-CONR8R9取代的低級烷基。
R5優(yōu)選為-COR8，-CONR8R9，或低級烷基。
R6和R7優(yōu)選各自獨立地為氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，芳基，雜芳基，低級烷基或被OR5，和/或-NR8R9取代的低級烷基。
R8優(yōu)選為氫，芳基，雜芳基，低級烷基或被芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低級烷基。
A優(yōu)選為雜芳基，特別優(yōu)選吲哚或取代的吲哚。
其中X為＝CH-的式I和II的化合物也是優(yōu)選的。
下面是優(yōu)選的式I化合物的實例(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(D)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(E)，
(Z)-1，3-二氫-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(F)，(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(G)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(H)，(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)，(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)，(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，(Z)-1，3-二氫-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE)，(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GG)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]2H-吲哚-2-酮(HH)，(Z)-4-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(Q)，(Z)-3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(BB)，(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(II)，(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR)，(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(SS)，(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(WW)，(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(XX)，(Z)-4-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧代-1H吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(AAA)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羥基苯甲酰胺(S)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺(T)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(U)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(V)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(W)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(X)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(Y)，(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-((1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]環(huán)己基酰胺(Z)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺(AA)，(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧乙基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺(CC)，(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF)，(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM)，(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-N-[2，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)，(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-N-[2，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(K)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(O)，(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺?；?-2-噻吩磺酰胺(DD)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(JJ)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(LL)，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NN)，(Z)-N-[2，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(OO)，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(YY)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(ZZ)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(BBB)，(Z)-1，3-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDD)，(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(EEE)，(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF)，(Z)-4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGG)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHH)，(Z)-1.3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(III)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ)，2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]苯基氨基]乙酰胺(KKK)，和(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基甲基-3-甲氧基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)。
此處公開的化合物和由上述化學(xué)式轉(zhuǎn)化的化合物，可以有互變異構(gòu)性或結(jié)構(gòu)上的同分異構(gòu)性，也就是說本發(fā)明包括這些化合物的互變異構(gòu)體或結(jié)構(gòu)上的同分異構(gòu)體，或這些異構(gòu)體的混合物，并且不限于上述化學(xué)式中的任何一種互變異構(gòu)體或結(jié)構(gòu)上的同分異構(gòu)體。
采用本領(lǐng)域已知的方法，可以制備式I的化合物。實施例中提供了合成這些化合物的合適的方法。通常，這些化合物可以按照下面的合成路線制備總步驟1 總步驟2a 其中Y＝Br或I，X＝N或C
化合物1和2可通過商購或按照本領(lǐng)域已知的方法合成得到?；衔?和2在哌啶和合適的溶劑中反應(yīng)，得到化合物3。然后化合物3與化合物4反應(yīng)，得到式I的化合物，化合物4也可通過商購或按照本領(lǐng)域已知的方法合成得到。式II的化合物也可按照類似的方式合成。
在可選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物或其前體藥物，或本發(fā)明的化合物的適合藥用的鹽或這種化合物的前體藥物。
這些藥物組合物可以口服，例如，以片劑，涂層片劑，糖衣丸，硬或軟的明膠膠囊，溶液，乳液或懸浮液形式。它們也可通過直腸給藥，例如，以栓劑形式，或腸胃外給藥，例如，以注射溶液的形式。
包括式I或式II的化合物，這些化合物的前體藥物，或其鹽的本發(fā)明的藥物組合物，可以按照本領(lǐng)域已知的方式制備，例如，通過常規(guī)的混合，包膠囊，溶解，造粒，乳化，捕集，制糖衣丸，或凍干方法來制備。這些藥物制劑可以與治療惰性的，無機(jī)或有機(jī)載體復(fù)配在一起。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽，可作為片劑，涂層片劑，糖衣丸，硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體有植物油，蠟，脂肪，半固體或液體poll。依活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的合適載體為水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。注射用的合適的載體為水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性劑。栓劑的合適的載體為天然油或硬化油，蠟，脂肪和半液體狀多元醇。
該藥物制劑還可含有防腐劑，加溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖液，涂層劑或抗氧劑。它們還可含有其它對治療有用的物質(zhì)，包括除式I或式II化合物外的另外的活性組分。
如上所述，式I或式II的化合物，其前體藥物，及它們的鹽，和含有這些化合物的組合物，在治療或控制炎癥和神經(jīng)退化疾病，特別是在治療或控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中是有效的。
本發(fā)明化合物的治療有效量，是指能有效預(yù)防，減輕或改善接受治療的患者病癥的化合物的量。確定治療有效量的方法是本領(lǐng)域已知的方法。
本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量，可在較寬范圍內(nèi)進(jìn)行改變，并在每個特定病例中按個體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。通常，對體重約為70Kg的成人通過口服或腸胃外給藥情況下，合適的日劑量為約10mg～約10,000mg，優(yōu)選為約200～約1,000mg，盡管在需要時可以超過上限。該日劑量可以一次或分次服用，或通過腸胃外給藥，可以連續(xù)輸入。
在-5℃，于攪拌下，向4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(見Kosuge等，同前)的濃硫酸(20mL)溶液中，緩慢加入濃硫酸(3.6mL)和濃硝酸(0.7mL)的混合物。該混合物在-5℃再攪拌1h，然后傾注到冰中。放置1h后，過濾收集形成的沉淀物并用水洗滌，在真空烘箱中干燥，得到上面的產(chǎn)品(2.33g，產(chǎn)率96％)。起始原料6(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(2mL)中的4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.113g，0.44mmol)(上面的起始原料5)，和過量的3-甲氧基-2-吡咯醛(66.3mg，0.53mmol)(見Bellamy等，同前)的混合物在85℃加熱3h。加入熱水(2mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥(0.136g，產(chǎn)率85％)。起始原料7(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(1mL)中的4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(見Kosuge等，同前)和過量的3-甲氧基-2-吡咯醛(70.8mg，0.57mmol)(見Bellamy等，同前)的混合物在85℃加熱2h。加入熱水(1mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥(0.13g，產(chǎn)率83％)。起始原料82，4-二甲氧基-6-(三丁基錫烷基)-嘧啶 在氬氣氛下，將2，4-二甲氧基-6-溴吡啶(1.73g，7.9mmol)(按照B.W.Langly等，J.Am.Chem.Soc.782136(1955)中公開的方法制備)溶解在干燥的四氫呋喃(50mL)中。用乙醇/液氮浴將該溶液冷卻到-100℃。以極慢的速度滴加正丁基鋰(4.74mL，11.8mmol，2.5M的己烷溶液)(Aldrich)(滴到燒瓶里面，以便使溶液預(yù)先冷卻)，并將該反應(yīng)物在-100℃攪拌5分鐘。然后加入純的三丁基氯化錫(Aldrich)，并將反應(yīng)物溫度緩慢升至室溫，并在室溫下攪拌1h。然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)，并在真空下蒸發(fā)掉四氫呋喃。然后用氯仿(3×50mL)萃取產(chǎn)品，并用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)萃取物。通過減壓柱色譜(5％MeOH/CHCl3)純化產(chǎn)品，得到2.17g(64％)錫烷透明油狀物。起始原料9(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(15mL)中的4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(1.49g，5.8mmol)(上面的起始原料5)，和過量的4-甲基-5-咪唑醛(0.83g，7.54mmol)(Aldrich)的混合物在80℃加熱4h。加入熱水(15mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥(1.61g，產(chǎn)率80％)。起始原料101，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮 在氬氣氛下，采用電磁攪拌，將1，3-二氫-1-羥基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(按照A.S.Kende等，Synth.Commun.，20(14)2133-2138(1990)中公開的方法制備)在干燥的二氯甲烷(500mL)中的懸浮液冷卻到-25℃。以一定的速度滴加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液，使反應(yīng)溫度不超過-25℃(約15分鐘)。在-25℃再攪拌30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(180mL)終止反應(yīng)，并升溫至室溫。該混合物然后通過Celite(Fisher)過濾并進(jìn)行分液。水層用二氯甲烷(2×300mL)萃取。二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，合并，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物通過硅膠填充的減壓柱色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作為溶劑，得到1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.08g，產(chǎn)率43％)。起始原料11(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(10mL)中的1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.48g，1.7mmol)(上面的起始原料10)，和過量的4-甲基-5-咪唑醛(0.40g，3.6mmol)(Aldrich)的混合物在90℃加熱4h。加入熱水(10mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥。殘余物通過反相色譜純化，使用三氟乙酸-乙腈-水作為溶劑，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(0.64g，產(chǎn)率100％)。起始原料12(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(20mL)中的1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.40g，5.05mmol)(見起始原料10)，和過量的2-吡咯醛(0.60g，6.3mmol)(Aldrich)的混合物在85℃加熱2.25h。加入熱水(20mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥(1.50g，產(chǎn)率84％)。起始原料13(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將在1％哌啶的2-丙醇溶液(15mL)中的1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.96g，3.47mmol)(見起始原料10)，和過量的3-甲氧基-2-吡咯醛(0.52g，4.16mmol)(見Bellamy等，J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加熱3h。加入熱水(15mL)。冷卻下，過濾出結(jié)晶產(chǎn)品，用2-丙醇水溶液洗滌并干燥(1.24g，產(chǎn)率93％)。實施例2(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(A) 將在362μL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(Fisher Scientific)中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30.4mg，0.090mmol)(起始原料1)，Et3N(38μL，0.271mmol)，三鄰甲苯基膦(1.7mg，0.006mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(0.6mg，0.003mmol)(Aldrich)，和苯硼酸(16.5mg，0.136mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱24h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(21.9mg，產(chǎn)率85％)橙色固體(mp 184-185℃)。實施例3(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(B) 將在439μL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(36.9mg，0.110mmol)(起始原料1)，Et3N(46μL，0.329mmol)，三鄰甲苯基膦(2.1mg，0.007mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(0.7mg，0.003mmol)(Aldrich)，和2-噻吩硼酸(21.1mg，0.165mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱24h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(26.8mg，產(chǎn)率83％)橙色固體(mp 213-214℃)。實施例4(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(C) 在氮氣氛下，將在10mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(500mg，1.49mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(1.49mL，2.98mmol)，(Ph3P)4Pd(86mg，0.074mmol)(Aldrich)，和3-氨基苯硼酸一水合物(253mg，1.63mmol)(Lancaster)溶液在100℃加熱96h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，用35％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(410mg，91％)黃色固體(mp92-94℃)(固體到凝膠)。實施例5(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(D) 用無水氯化氫氣體處理在7mL乙酸乙酯中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(19.4mg，0.064mmol)(由上面實施例4得到的化合物C)溶液。立刻有固體沉淀出來。向反應(yīng)混合物中鼓入無水氯化氫氣體4分鐘。過濾出得到的固體，并用空氣干燥，得到純凈的鹽酸鹽(18.3mg，84％)黃色固體(mp177-180℃)。實施例6(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(E) 在氮氣氛下，將在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.298mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(342μL，0.684mmol)，(Ph3P)4Pd(17mg，0.015mmol)(Aldrich)，和4-甲氧基苯硼酸(52mg，0.342mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱20h。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用蒸餾水洗滌有機(jī)層。在真空下濃縮有機(jī)層，得到黃棕色固體粗品。經(jīng)過減壓色譜分離(Merck硅膠60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(89.3mg，82％)黃色固體(mp222-223℃)。實施例7(Z)-1，3-二氫-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(F)
將在3 mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(35mg，0.104mmol)(起始原料1)，Et3N(58μL，0.415mmol)，三鄰甲苯基膦(6mg，0.020mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)(Aldrich)，和3-硝基苯硼酸(26mg，0.156mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱16h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(24.1mg，70％)橙色固體(mp197-199℃)。實施例8(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(G) 在氮氣氛下，將在2.5mL 1.5∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，K2CO3(25mg，0.180mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和3-(三氟甲基)苯硼酸(20mg，0.110mmol)(Aldrich)懸浮液加熱回流14h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，先用25％乙酸乙酯-己烷，然后用40％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(18mg，產(chǎn)率56％)黃色固體(mp197-198℃)。實施例9(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(H) 在氮氣氛下，將在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30 mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-甲基苯硼酸(15mg，0.110mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱18h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到含產(chǎn)品的黃色固體粗品。在氯仿中溶解該固體，并通過加入己烷進(jìn)行沉淀，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(19mg，產(chǎn)率71％)黃色固體(mp217-218℃)。實施例10(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(I) 在氮氣氛下，將在3mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(3mg，0.003mmol)(Aldrich)，和2-甲基苯硼酸(15mg，0.110mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱18h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到含產(chǎn)品的黃色油狀物粗品。用氯仿-戊烷重結(jié)晶，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，產(chǎn)率75％)黃色針狀晶體(mp195-197℃)。實施例11(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(J) 在氮氣氛下，將在6mL 5∶1的苯1，2-乙二醇二甲醚混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(70mg，0.208mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(210μL，0.420mmol)，(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)(Aldrich)，和2，4-二氯苯硼酸(44mg，0.231mmol)(Lancaster)溶液加熱回流18h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，用60％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(52mg，產(chǎn)率69％)黃棕色固體(mp185-187℃)。實施例12(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(K)
用甲基磺酰氯(11.4mg，0.100mmol)(Aldrich)處理在1mL干燥吡啶(Fisher Scientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(25mg，0.083mmol)(由前面的實施例4得到)溶液。該反應(yīng)混合物在80℃，于氮氣氛下加熱10分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜純化(Merck硅膠60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(21mg，67％)黃色固體(mp224-225℃)。實施例13(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(L) 在氮氣氛下，將在4mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.119mmol)(起始原料1)，2MNa2CO3水溶液(119μL，0.238mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-氯苯硼酸(21mg，0.134mmol)(Aldrich)溶液加熱回流20h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用柱色譜純化。通過減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化得到黃色固體粗品。用氯仿-戊烷重結(jié)晶，得到純凈的(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(34mg，89％)黃色固體(mp188-190℃)。實施例14(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M) 在氮氣氛下，將在4mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.149mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(149μL，0.298mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和2-甲氧基苯硼酸(25mg，0.164mmol)(Aldrich)溶液在100℃加熱18h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到黃色固體粗品。用氯仿-戊烷重結(jié)晶，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(37mg，產(chǎn)率79％)黃色晶體(mp223-225℃)。實施例15(Z)-1，3-二氫-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N) 在氮氣氛下，將在3mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.119mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(119μL，0.238mmol)，(Ph3P)4Pd(3mg，0.003mmol)(Aldrich)，和1-萘硼酸(22.5mg，0.131mmol)(Lancaster)溶液在100℃加熱20h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，先用20％乙酸乙酯-己烷，然后用30％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到固體粗品。用氯仿-戊烷重結(jié)晶，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(31mg，產(chǎn)率78％)黃色晶體(mp210-212℃)。實施例16(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(O) 滴加2-噻吩磺酰氯(19mg，0.104)(Aldrich)，處理在1.5mL吡啶(FisherScientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(27mg，0.090mmol)(得自實施例4)懸浮液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，先用20％乙酸乙酯-己烷，然后用40％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到黃色固體粗品。用氯仿-戊烷重結(jié)晶，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(17mg，42％)橙色固體(mp218-220℃)。實施例17(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(P) 在氮氣氛下，將在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和3-氯苯硼酸(16mg，0.102mmol)(Aldrich)溶液加熱回流16h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到純凈的(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(26mg，90％)黃色固體(mp165-167℃)。實施例18(Z)-4-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯甲酸(Q) 在氮氣氛下，將在4.5mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(151μL，0.303mmol)，(Ph3P)2PdCl2(3mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-羧基苯硼酸(18mg，0.108mmol)(Lancaster)溶液加熱回流20h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，先用40％乙酸乙酯-己烷淋洗，然后用含有1％冰醋酸的50％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到純凈的(Z)-4-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯甲酸(產(chǎn)率33mg，91％)橙色固體(mp315-317℃)。實施例19(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R) 在氮氣氛下，將在3mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(45 mg，0.134mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(134μL，0.268mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-羥基苯硼酸(37mg，0.268mmol)(按照H.Gilman等，J.Am.Chem.Soc.793077-3081(1957)中公開的方法制備)溶液加熱回流15h。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用35％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到純凈的(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率32mg，79％)黃色固體(mp271-273℃)。實施例20(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羥基苯甲酰胺(S) 將在4mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(59mg，0.196mmol)(得自實施例4)，4-乙酰氧基苯甲酸(38mg，0.210mmol)(Aldrich)，和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(41mg，0.199)(Aldrich)混合物加熱回流22h。用己烷稀釋該反應(yīng)混合物。通過吸濾收集得到的黃色沉淀物，得到碳酸甲酯4-[3-[2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲?；鵠苯酯黃色固體粗品(91mg，98％)，其未經(jīng)純化就使用。
用1.5mL蒸餾水，然后用粉末狀的氫氧化鉀(25mg，0.445mmol)處理在2mL 1，4-二氧雜環(huán)己烷(Aldrich)中的碳酸甲酯4-[3-[2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲?；鵠苯酯粗品(90mg，0.194mmol)溶液。該反應(yīng)混合物在90℃加熱1h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并直接用減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到黃色固體粗品，該粗品含有所需的產(chǎn)品和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺衍生物。通過緩慢滴加蒸餾水，從乙醇溶液中沉淀除去大部分1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺衍生物。通過吸濾收集沉淀出的固體。抽真空濃縮濾液，然后直接通過柱色譜純化。再進(jìn)行兩次減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，每次用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羥基苯甲酰胺(產(chǎn)率49mg，60％)黃色固體(mp236-238℃)。實施例21(Z)-N-[3-(2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯基]-3-溴苯甲酰胺(T) 將在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(50mg，0.148mmol)(得自實施例5)和Et3N(41μL，0.296mmol)溶液冷卻到-70℃，然后用3-溴苯甲酰氯(21μL，0.155mmol)(Aldrich)處理。該反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1h，然后在室溫攪拌15h。然后在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將得到的黃色固體懸浮在水中，并通過吸濾收集，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺(產(chǎn)率70mg，98％)黃色固體(mp251-253℃)。實施例22(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(U) 用3-氰基苯甲酰氯(22mg，0.130mmol)(Aldrich)，處理在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(40mg，0.118mmol)(得自實施例5)和Et3N(33μL，0.237mmol)溶液，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫攪拌15h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以除去氯仿。將黃色殘余物懸浮在蒸餾水中，并通過吸濾收集得到的固體，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(產(chǎn)率41mg，81％)黃色固體(mp250-251℃)。實施例23(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(V) 將在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(40mg，0.118mmol)(得自實施例5)和Et3N(33μL，0.237mmol)溶液冷卻到-78℃，然后用3-硝基苯甲酰氯(24mg，0.129mmol)(Aldrich)處理。然后該反應(yīng)混合物在室溫下，于氮氣氛下攪拌7h。接著在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將得到的黃色固體溶解在乙醇中，并通過加入蒸餾水再次沉淀，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(產(chǎn)率50mg，94％)黃色固體(mp265-266℃)。實施例24(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(W) 用4-氟苯甲酰氯(10.5μL，0.088mmol)(Aldrich)，處理在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(25mg，0.074mmol)(得自實施例5)和Et3N(21μL，0.148mmol)溶液。得到的反應(yīng)混合物在室溫攪拌8h，然后直接通過減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)純化，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(產(chǎn)率26mg，83％)黃色固體(mp130-131℃)。實施例25(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(X) 將在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(25mg，0.074mmol)(得自實施例5)和Et3N(20μL，0.150mmol)溶液冷卻到-70℃，然后用4-硝基苯甲酰氯(16mg，0.085mmol)(Aldrich)處理。該反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1h，然后在室溫攪拌15h。接著在真空下濃縮反應(yīng)混合物。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(產(chǎn)率24mg，72％)黃棕色固體(mp157-159℃)。實施例26(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(Y) 將在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(30mg，0.089mmol)(得自實施例5)和Et3N(24μL，0.172mmol)溶液冷卻到-70℃，然后用4-甲氧基苯甲酰氯(17.4mg，0.102mmol)(Fluka)處理。該反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1h，接著在室溫攪拌15h。然后在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(31mg，80％)棕色固體(mp209-211℃)。實施例27(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]環(huán)己基酰胺(Z) 用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU，77mg，0.204mmol)(Advance ChemTech)和N，N-二異丙基乙基胺(88μL，0.628mmol)(Aldrich)，處理在4mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基)]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(53mg，0.157mmol)(得自實施例5)和4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基羧酸(53mg，0.204mmol)(按照K.J.Cutrona等，Tetrahedron Lett.37(29)5045-5048(1996)中公開的方法制備)懸浮液。在氮氣氛下，將該反應(yīng)混合物在60℃加熱15h。然后用20mL 1N鹽酸水溶液稀釋該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。在真空下濃縮合并后的有機(jī)萃取物。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲?；鵠環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(51.4mg，62％)黃色固體。
用2mL三氟乙酸處理在3mL二氯甲烷中的(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲酰基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(51.4mg，0.098mmol)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，并用50mL乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20mL)仔細(xì)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到黃棕色固體。用70％氯仿-己烷洗滌該固體粗品，通過吸濾收集不溶的固體，得到純凈的(Z)-4-氨基-N-[3-(2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]環(huán)己基酰胺(產(chǎn)率17mg，40％)黃色固體(mp210-212℃)。實施例28(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺(AA) 將在5mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.100mmol)(得自實施例4)和Et3N(14μL，0.100mmol)溶液冷卻到-78℃，然后用4-(氟磺?；?苯甲酰氯(24mg，0.109mmol)(Aldrich)處理。在氮氣氛下，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，然后加熱回流。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用氯仿稀釋。隨后按下列順序洗滌有機(jī)相飽和碳酸氫鈉水溶液，蒸餾水，1N鹽酸水溶液，最后用飽和氯化鈉水溶液。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用30％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯基-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(產(chǎn)率25.6mg，53％)黃色固體(mp148-151℃)。實施例29(Z)-3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯甲酸(BB) 步驟A3-羧基苯硼酸用分成小份的高錳酸鉀(6.00g，37.98mmol)緩慢處理在1∶1的蒸餾水-丙酮混合物(64mL)中的3-甲酰基苯硼酸(3.35g，22.34mmol)(Lancaster)溶液。該黑色反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，然后通過Celite墊過濾。該Celite墊先后用200mL蒸餾水和200mL丙酮洗滌。在真空下將濾液濃縮至體積約為200mL。將得到的含水濾液用濃鹽酸處理至pH＝1，然后用冰/水浴冷卻。剛一冷卻，所需的產(chǎn)品就沉淀出來。過濾固體，并用冷蒸餾水充分洗滌，得到3-羧基苯硼酸米色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用(1.95g，產(chǎn)率53％；mp232-234℃)。步驟B在氮氣氛下，將在4mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚∶蒸餾水混合物中的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(150μL，0.300mmol)，(Ph3P)2PdCl2(4mg，0.006mmol)(Aldrich)，和3-羧基苯硼酸(17mg，0.102mmol)(得自上面的步驟A)溶液在95℃加熱24h。該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后直接通過減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，先后用50％乙酸乙酯-己烷，含1％冰醋酸的100％乙酸乙酯淋洗)純化，得到純凈的(Z)-3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(產(chǎn)率23mg，78％)橙色固體(mp233-235℃)。實施例30(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺(CC) 步驟A在氮氣氛下，將在9mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中的甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(300mg，1.79mmol)(Aldrich)，Et3N(250μL，1.79mmol)，和4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(400mg，1.79mmol)(Aldrich)在室溫攪拌12h。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。有機(jī)相用蒸餾水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到(4-氟磺?；?苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品(541mg，95％)油狀物，其在室溫下放置固化。該(4-氟磺?；?苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。步驟B用2mL三氟乙酸處理在2mL二氯甲烷中的(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品(541mg，1.70mmol)(得自上面的步驟A)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌72h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，得到(4-氟磺?；?苯甲酰氨基)乙酸粗品(407.9mg，92％)固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。步驟C在氮氣氛下，將在3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(FisherScientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.100mmol)(得自實施例4)，(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸粗品(28mg，0.107mmol)(得自上面的步驟B)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU，45mg，0.119mmol)(AdvanceChemTech)，1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，16mg，0.118mmol)(Aldrich)，和N，N-二異丙基乙胺(52μL，0.300mmol)(Aldrich)溶液，在50℃攪拌7h，然后在氮氣氛下，在室溫攪拌12h。用40mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用蒸餾水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)相。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，先后用40％丙酮-己烷，70％丙酮-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(產(chǎn)率13mg，24％)黃色固體(mp248-250℃)。實施例31(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺?；?-2-噻吩磺酰胺(DD) 將在7mL 1，2-乙二醇二甲醚(Fisher Scientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.200mmol)(得自在前的實施例4)，Et3N(28μL，0.201mmol)，和4-苯磺?；绶?2-磺酰氯(64.6mg，0.200mmol)(Lancaster)溶液加熱回流1h。冷卻該反應(yīng)混合物，然后在室溫攪拌15h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。減壓色譜(Merck硅膠60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)分離，得到純凈的(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺?；?-2-噻吩磺酰胺(產(chǎn)率42mg，36％)黃色固體(mp132-134℃)(固體到凝膠)。實施例32(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE) 采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.94mL，1.88mmol)和DME(20mL)中，使用(Ph3P)4Pd(0.11g)作為催化劑，使3-氨基苯硼酸(0.16g，1.0mmol)(Lancaster)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.3g，0.94mmol)(起始原料7)回流1天進(jìn)行偶合，得到(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率0.2g，65％)。實施例33(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF) 通過向溶液中鼓入15分鐘氬氣，對在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的2，4-二甲氧基-6-(三丁基錫烷基)-嘧啶(137mg，0.32mmol)(起始原料8)和(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.30mmol)(起始原料2)溶液進(jìn)行脫氣。加入(Ph3P)2PdCl2(25mg)(Aldrich)，并將該混合物在70℃加熱18h。冷卻后，加入水(20mL)，過濾出沉淀物并干燥。通過減壓柱色譜(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作為溶劑)純化產(chǎn)品，得到(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(51mg，產(chǎn)率49％)。實施例34(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GG) 采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.47mL，0.94mmol)和DME(10mL)中，使用(Ph3P)4Pd(27mg)(Aldrich)作為催化劑，使苯硼酸(86mg，0.70mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.47mmol)(起始原料7)回流2天進(jìn)行偶合，得到(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率35mg，23％)。實施例35(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH) 按照上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.47mL，0.94mmol)和DME(10mL)中，使用(Ph3P)4Pd(27mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-羥基苯硼酸(96.6mg，0.70mmol)(見Gilman，同前)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.47mmol)(起始原料7)回流2天進(jìn)行偶合，得到(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率60mg，73％，基于回收了70mg的起始原料羥吲哚)。實施例36(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(II) 采用上面的方法S，在DME(5mL)和固體Na2CO3(51mg，0.48mmol)中，使用(Ph3P)4Pd(4.8mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-羧基-苯硼酸(27.2mg，0.164mmol)(Lancaster)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.137mmol)(起始原料3)回流18h進(jìn)行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(產(chǎn)率15mg，31％)。實施例37(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(JJ)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.42mL，0.84mmol)和DME(15mL)中，使用DPPFPdCl2(17mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-羥基苯硼酸(85.0mg，0.62mmol)(見Gilman，同前)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(起始原料6)回流1天進(jìn)行偶合，得到(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率110mg，52％)。實施例38(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4苯基-2H-吲哚-2-酮(KK) 采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.42mL，0.84mmol)和DME(15mL)中，使用DPPFPdCl2(17mg)(Aldrich)作為催化劑，使苯硼酸(75.2mg，0.617mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(起始原料6)回流18h進(jìn)行偶合，得到(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率120mg，80％)。實施例39(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(LL)
采用上面的方法M，在室溫下，在飽和NaHCO3水溶液(0.16mL)和THF(2mL)中，用2-噻吩乙酰氯(25.7mg，0.16mmol)(Aldrich)?；?Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(26.5mg，0.08mmol)(得自下面的實施例43)3h，得到(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(產(chǎn)率24mg，67％)。實施例40(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM) 步驟A5-吲哚硼酸在0℃，向在無水四氫呋喃(20mL)中的氫化鈉(122mg，5.1mmol)懸浮液中加入5-溴吲哚(1.0g，5.1mmol)(Aldrich)。在0℃攪拌15分鐘后，將反應(yīng)物冷卻到-78℃，滴加叔丁基鋰(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀)。10分鐘后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)。將該反應(yīng)物溫度緩慢升至室溫，然后將懸浮液傾注到冰冷的1NHCl溶液中。分離有機(jī)相，用乙醚洗滌水相。用1N NaOH(3×25mL)萃取合并后的有機(jī)萃取物，并將合并后的堿萃取物用1N HCl酸化到pH值為1。然后用乙醚萃取產(chǎn)品，用硫酸鎂干燥合并后的乙醚層，并在真空下濃縮，得到褐色的固體。該產(chǎn)品用沸水重結(jié)晶，得到450mg(55％)白色晶體(mp＞290℃)。步驟B(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮通過向溶液中鼓入氬氣，對在5mL DME和2.5mL水中的5-吲哚硼酸(36mg，0.22mmol)(得自上面的步驟A)，(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(54mg，0.15mmol)(起始原料3)，和碳酸鈉(52mg，0.49mmol)溶液脫氣15分鐘。然后加入雙(三苯基膦)將二氯化鈀(II)(11mg)(Aldrich)，并將該反應(yīng)物在90℃加熱2天。然后該反應(yīng)物傾注到100mL水中，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取產(chǎn)物。合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。通過減壓柱色譜(1％CH3OH的CHCl3溶液)純化產(chǎn)品，得到33mg(62％)橙色粉末狀物。實施例41(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NN) 采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(20mL)中，用鋅(130mg，2.0mmol)和氯化銨(25.9mg，0.48mmol)還原(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(84mg，0.22mmol)(得自在前的實施例37)，回流18h，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率38mg，49％)。實施例42(Z)-N-[2，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(OO)
采用上面的方法M，在飽和NaHCO3水溶液(0.16mL)和THF(2mL)中，用2-噻吩乙酰氯(25.7mg，0.16mmol)(Aldrich)在室溫?；?Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(28mg，0.08mmol)(得自在前的實施例41)，經(jīng)過3h，得到(Z)-N-[2，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(產(chǎn)率16mg，42％)。實施例43(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(PP) 采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(10mL)中，用鋅(48.9mg，0.75mmol)和氯化胺(9.4mg，0.18mmol)還原(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.08mmol)(得自在前的實施例38)，回流1天，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率26.5mg，100％)。實施例44(Z)-N-[2，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ) 步驟A(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(112mg，0.31mmol)(起始原料6)，5-吲哚硼酸(71mg，0.44mmol)(得自在前的實施例40，步驟A)和碳酸鈉(110mg，1.03mmol)溶解在10mL DMF和5mL水中。通過向溶液中鼓入氬氣，對該溶液脫氣30分鐘。然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(11mg)(Aldrich)，并在氬氣氛下，將該反應(yīng)物在90℃加熱2天。然后加入水(20mL)，過濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)物通過使用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液的減壓柱色譜(SiO2，230-400目)純化，得到(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮紅色粉末(產(chǎn)率38mg，76％)。Step B(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 向溶解在1mL 10％水的甲醇溶液和0.5mL THF中的(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(33mg，0.08mmol)(得自上述步驟A)中加入鋅粉(145mg，2.21mmol)，然后加入氯化胺(14mg，0.26mmol)。該反應(yīng)物在溫和回流下加熱4h，然后通過Celite墊過濾反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯徹底沖洗。將得到的溶液用5mL水稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并后的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥并濃縮。將得到的粉末用EtOAC/己烷重結(jié)晶，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末(產(chǎn)率24mg，80％)。步驟C(Z)-N-[2，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ)向(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(24mg，0.065mmol)(得自上面的步驟B)在2mL四氫呋喃中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯(24mg，0.15mmol)(Aldrich)和飽和碳酸氫鈉水溶液(0.15mL)。該反應(yīng)物在室溫攪拌14h，然后用水(10mL)稀釋，并在真空下蒸除THF。然后用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。得到的粉末用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶產(chǎn)品(產(chǎn)率23mg，72％)。實施例45(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR) 步驟A4-甲氧基羰基-苯基硼酸將(三甲基硅烷基)重氮甲烷(3mL，2M的己烷溶液)(Aldrich)加入到4-羧基苯硼酸(1.0g，6mmol)(Lancaster)的乙醚(50mL)懸浮液中。在室溫攪拌2h后，加入DMF(8mL)，得到透明溶液。加入另一份(三甲基硅烷基)重氮甲烷(3mL，2M的己烷溶液)。再攪拌2h后，加入乙酸終止反應(yīng)，并在減壓下進(jìn)行濃縮。殘余物用水重結(jié)晶得到產(chǎn)品(產(chǎn)率0.81g，75％)。步驟B(Z)-4-(2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR)采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)和DME(5mL)中，使用DPPFPdCl2(5.6mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-甲氧基羰基-苯硼酸(29.6mg，0.164mmol)(得自上面的步驟A)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.137mmol)(起始原料6)回流18h進(jìn)行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率41mg，71％)實施例46(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(SS) 采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(10mL)中，用鋅(130mg，1.97mmol)和氯化胺(25.8mg，0.48mmol)還原(Z)-4-(2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(85mg，0.22mmol)(得自在前的實施例45)，回流2h，得到(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率40mg，51％)。實施例47(Z)-1，3-二氫-4-(4-吲哚)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT) 步驟A4-吲哚硼酸在0℃，向氫化鈉(130mg，5.41mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中，加入4-溴吲哚(973mg，4.96mmol)(見Kosuge等，同前)。在0℃攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)物冷卻到-78℃，滴加叔丁基鋰(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀物)。10分鐘后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫，然后將懸浮液傾注到冰冷的1N HCl中。分離有機(jī)相，用乙醚洗滌水相。合并后的有機(jī)萃取物用1N NaOH(3×25mL)萃取，合并后的堿萃取物用1NHCl酸化到pH值為1。然后用乙醚萃取產(chǎn)物，合并后的醚層用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到呈棕色的固體。該產(chǎn)品用沸水重結(jié)晶，得到367mg(46％)白色晶體。步驟B(Z)-1，3-二氫-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)通過向溶液中鼓入氬氣，對在3mL DME和1mL水中的4-吲哚硼酸(64mg，0.40mmol)(得自上面的步驟A)，(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.31mmol)(起始原料7)，碳酸鈉(35mg，0.33mmol)溶液脫氣15分鐘。然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(13mg)(Aldrich)，該反應(yīng)物在90℃加熱2天。然后將反應(yīng)物傾注到100mL水中，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取產(chǎn)物。合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。產(chǎn)物通過減壓柱色譜(1％CH3OH的CHCl3溶液)純化，得到42mg(38％)橙色粉末狀物。實施例48(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 步驟A6-吲哚硼酸在0℃，向氫化鈉(130mg，5.41mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中，加入6-溴吲哚(973mg，4.96mmol)(按照W.A.Ayer等，Tetrahedron 84(14)2919-2924(1992)中公開的方法制備)。在0℃攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)物冷卻到-78℃，并滴加叔丁基鋰(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀)。10分鐘后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫，然后將懸浮液傾注到冰冷的1N HCl溶液中。分離有機(jī)相，水相用乙醚洗滌。合并后的有機(jī)萃取物用1N NaOH(3×25mL)萃取，合并后的堿萃取物用1N HCl酸化到pH值為1。然后用乙醚萃取產(chǎn)物，合并后的醚層用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到呈棕色的固體。該產(chǎn)品用沸水重結(jié)晶，得到412mg(50％)白色晶體。步驟B(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)通過向溶液中鼓入氬氣，對在5mL DME和2.5mL水中的6-吲哚硼酸(36mg，0.22mmol)(得自上面的步驟A)，(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(54mg，0.15mmol)(起始原料3)和碳酸鈉(52mg，0.49mmol)溶液脫氣15分鐘。然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(10mol％)(Aldrich)，并將反應(yīng)物在90℃加熱2天。然后將該反應(yīng)物傾注到100mL水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。得到的產(chǎn)物(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮)，通過減壓柱色譜(40％EtOAc/己烷)純化，得到33mg(62％)橙色粉末狀物。實施例49(Z)-N-[2，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV) 步驟A(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(起始原料6)和6-吲哚硼酸(48mg，0.30mmol)(得自實施例48，步驟A)溶解在2mL DMF和2mL三乙胺中。通過向溶液中鼓入氬氣，對溶液脫氣30分鐘。然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(20mg，0.029)(Aldrich)，在氬氣氛下于90℃加熱2天。然后加入水(20mL)，過濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)物通過減壓柱色譜(SiO2，230-400目)純化，用5％MeOH/CHCl3淋洗，得到64mg(57％)(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮紅色粉末狀物。步驟B(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 向在2mL 10％水的甲醇溶液和0.5mL THF中的(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(48mg，0.12mmol)(得自上面的步驟A)溶液中，加入鋅粉(70mg，1.07mmol)，然后加入氯化胺(19mg，0.36mmol)。然后該反應(yīng)物在溫和回流下加熱4h，然后通過Celite墊過濾該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯徹底沖洗。得到的溶液用5mL水稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并后的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥并濃縮。得到的粉末用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到25mg(57％)(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末狀物。步驟C(Z)-N-[2，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV)向(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(22mg，0.059mmol)(得自上面的步驟B)在2mL四氫呋喃中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯(20mg，0.12mmol)(Aldrich)和飽和碳酸氫鈉水溶液(0.15mL)。該反應(yīng)物在室溫攪拌16h，然后用水(10mL)稀釋，并在真空下蒸除THF。然后用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。得到的粉末用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶產(chǎn)品(產(chǎn)率19mg，66％)。實施例50(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(WW) 采用上面的方法M，在室溫下，在飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)和THF(15mL)中，用2-噻吩乙酰氯(260mg，1.6mmol)(Aldrich)將(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(310mg，0.8mmol)(得自在前的實施例46)?；?h，得到(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率370mg，90％)。實施例51(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(XX)
采用上面的方法F，在THF(3mL)和水(2mL)中，用LiOH·H2O(20mg，0.48mmol)水解(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.14mmol)(得自在前的實施例50)，在室溫下反應(yīng)3天，得到(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(產(chǎn)率20mg，29％)。
實施例52(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(YY) 采用上面的方法S，首先用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.53g，9.5mmol)(Aldrich)處理(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.29mmol)(上述起始原料9)，然后在2MNa2CO3水溶液(0.29mL，0.58mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11.7mg)(Aldrich)作為催化劑，與苯硼酸(52.4mg，0.43mmol)(Aldrich)回流1天進(jìn)行偶合，得到(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率9mg，9％)。實施例53(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(ZZ) 采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-羥基苯硼酸(48mg，0.35mmol)(見Gilman等，同前)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(前述起始原料11)回流3天進(jìn)行偶合，通過反相色譜分離得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(產(chǎn)率10mg，22％)。實施例54(Z)-4-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(AAA) 采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11mg)(Aldrich)作為催化劑，使4-甲氧基羰基苯硼酸(36.6mg，0.203mmol)(得自在前的實施例45，步驟A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上述起始原料11)回流1天進(jìn)行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(產(chǎn)率23mg，45％)。實施例55(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(BBB) 將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和4-甲氧基苯硼酸(51.5mg，0.339mmol)(Aldrich)溶液在104℃加熱2天。濃縮該反應(yīng)混合物，通過反相HPLC純化粗品，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(產(chǎn)率18mg，29％)。實施例56(Z)-1，3-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)
將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3，4-二甲氧基苯硼酸(61.7mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加熱2天。濃縮該反應(yīng)混合物，并通過C18反相色譜純化粗品，得到(Z)-1，3-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率19mg，37％)。實施例57(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDD) 將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和2，4-二甲氧基苯硼酸(61.7mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加熱2天。濃縮該反應(yīng)混合物，并通過C18反相色譜純化粗品，得到(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率15mg，29％)。實施例58(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(EEE) 將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3，4-亞甲基二氧苯硼酸(56.3mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加熱2天。濃縮該反應(yīng)混合物，并通過反相HPLC純化粗品，得到(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(產(chǎn)率23mg，36％)。實施例59(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF) 將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-氨基苯硼酸(52.5mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加熱4天。濃縮該反應(yīng)混合物，并通過C18反相色譜純化粗品，得到(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率18mg，40％)。實施例60(Z)-4-(3-氨基-4-甲基-苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGG) 通過4-甲基-3-硝基苯基-硼酸(TCI)氫化來制備3-氨基-4-甲基苯硼酸。
將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-氨基-4-甲基苯硼酸(51.2mg，0.339mmol)溶液在104℃加熱4天。濃縮該反應(yīng)混合物，并通過C18反相色譜純化粗品，得到(Z)-4-(3-氨基-4-甲基-苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率19mg，40％)。實施例61(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHH) 按照S.Yonezawa等，Total Synthesis of Terprenin，a NovelImmunosuppressive p-Terphenyl Derivative.J.Org.Chem.1998，63,5831-5837中公開的制備4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸的方法，來制備3-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸。
將在1∶4的DMF1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸(0.14g，0.54mmol)溶液在104℃加熱3天。濃縮該反應(yīng)混合物，并用甲醇洗滌粗品，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率10mg，22％)。實施例62(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(III) 按照H.Gilman等，羥基苯硼酸及酸酐.J.Am.Chem.Soc.1957，79，3077-3081中公開的方法制備4-羥基苯硼酸。
將在1，2-乙二醇二甲醚(10mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(起始原料12)，2MNa2CO3水溶液(0.28mL)，(Ph3P)2PdCl2(22.9mg，0.028mmol)和4-羥基苯硼酸(77.2mg，0.56mmol)溶液在104℃加熱2天。過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。通過反相HPLC純化粗品，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率55mg，61％)。實施例63(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ) 將在1，2-乙二醇二甲醚(10mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(起始原料13)，2M Na2CO3水溶液(0.26mL)，(Ph3P)2PdCl2(21.2mg，0.026mmol)和4-羥基苯硼酸(53.9mg，0.39mmol)溶液在104℃加熱4天。過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。粗品通過反相HPLC純化，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率41mg，45％)。實施例642-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-苯基氨基]-乙酰胺(KKK) 按照A.H.Soloway等，氨基硼酸的?；屯榛琂.Org.Chem.1960，25，1683-1686中公開的方法，制備3-(氨基甲?；谆?氨基)-苯硼酸。
將在1，2-乙二醇二甲醚(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)，2M Na2CO3水溶液(0.13mL)(起始原料13)，(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.027mmol)和3-(氨基甲?；谆?氨基)-苯硼酸(55mg，0.26mmol)溶液在103℃加熱3天。過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。粗品通過C18反相色譜純化，得到2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-苯基氨基]-乙酰胺(產(chǎn)率15mg，28％)。實施例65(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基甲基-3-甲氧基-苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL) 按照S.Yonezawa等，同前，中公開的方法制備4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-3-甲氧基苯硼酸。
將在1，2-乙二醇二甲醚(5mL)中的(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料13)，2M Na2CO3水溶液(0.13mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.013mmol)和4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-3-甲氧基苯硼酸(77mg，0.26mmol)溶液在104℃加熱1.5天。過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。粗品用EtOAc/己烷(3∶7)淋洗的硅膠色譜純化，得到硅烷化的產(chǎn)品(50mg)，通過用四丁基氟化銨處理進(jìn)行脫保護(hù)，得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基甲基-3-甲氧基-苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率30mg，76％)。實施例66SAPK抑制活性下面用實驗說明本發(fā)明化合物的SAPK抑制活性。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在治療炎癥，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中是有用的。SAPK閃光板試驗人的JNK與大鼠的SAPK是高度類似的。為了測定試驗化合物的抑制活性，在大鼠的SAPK試驗中對所述化合物進(jìn)行測試。
為進(jìn)行SAPK試驗，將純凈的GST-c-Jun(一種含有c-Jun的嵌合蛋白質(zhì)，其中c-Jun是一種天然的JNK基質(zhì))涂到96孔閃光板上(New EnglandNuclear，Boston，MA)。在37℃，在含有25mM HEPES，pH7.5，150mMNaCl，20mM MgCl2，2mM DTT，0.001％Tween 20，1mM剛加入的ATP的試驗緩沖液中，用含有MEKK-1和MKK4的制劑對純凈的大鼠SAPK(異型b，Kyriakis等，同前)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。在預(yù)培養(yǎng)這一步，MEKK-1磷酸化并活化MKK-4，MKK-4再磷酸化并活化SAPK。然后將活化的SAPK與33P-ATP(每個反應(yīng)0.32mCi)和試驗化合物一起加入到c-Jun涂敷的閃光板上。該板在37℃培養(yǎng)30分鐘，然后用PBS，0.01％Tween 20洗滌，并在Topcount閃爍計數(shù)器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)上記數(shù)。在每個試驗中對稀釋的化合物測試兩次。用下列公式確定c-Jun磷酸化作用的抑制百分比(一種測量抑制SAPK活性的方法) 其中“試驗化合物”是指兩次測試的每分鐘的平均數(shù)，“非特定的”是指當(dāng)不加入SAPK時，每分鐘的平均數(shù)，“總數(shù)”是指當(dāng)不加入化合物時，每分鐘的平均數(shù)。
各種試驗化合物的SAPK試驗結(jié)果概括于下表I中。
表I
基于U937細(xì)胞的試驗U937細(xì)胞，是一種人的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系，得自ATTC，并在推薦的介質(zhì)中生長。當(dāng)用酯多糖(LPS)刺激時，這些細(xì)胞釋放出TNF和IL-6，所述TNF是另一種牽涉在JNK路徑中的發(fā)炎介質(zhì)(Swantek等，同前)。在本試驗中，評價試驗化合物中斷TNF表達(dá)的能力。
U937細(xì)胞是懸浮細(xì)胞，當(dāng)用佛波醇十四酸酯乙酸酯(PMA)(Sigma，St.Louis，MO)刺激時，變?yōu)槟z粘體。細(xì)胞用PMA刺激后，在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中洗滌，并按1×105細(xì)胞/孔涂到96孔板中。第二天向細(xì)胞中加入試驗化合物和地塞米松對照物(Sigma，St.Louis，MO)，預(yù)培養(yǎng)1h。然后用LPS(Sigma，St.Louis，MO)刺激細(xì)胞。在培養(yǎng)24h后，除去上層清夜，并用ELISA測定TNF-α和IL-6。如前述的MG63試驗的方法，進(jìn)行IL-6 ELISA試驗。使用Genzyme(Cambridge，MA)提供的試劑盒進(jìn)行TNF ELISA試驗。
在ELISA中，用TNF-α或IL-6抗體涂覆96孔板。將上層清夜加入到涂敷的板上，則上層清夜中的任一種抗原(TNF-α或IL-6)將與涂敷到板上的抗體相結(jié)合。然后用含0.05％Tween 20(Sigma，St.Louis，MO)的PBS洗滌該板，并加入生物素化的第二種抗體。該第二種抗體結(jié)合到已經(jīng)與抗體結(jié)合的抗原上，產(chǎn)生“三明治效應(yīng)”。按照上述方法洗滌該板，并向該板中加入辣根過氧化物酶(HRP)-抗生蛋白鏈菌素偶聯(lián)體(Sigma，St.Louis，MO)。HRP-抗生蛋白鏈菌素與生物素-抗體偶聯(lián)體相結(jié)合。洗滌該板，并向孔中加入TMB基質(zhì)(Kirkegaard and Perry Labs，Gaithersburg，MD)。在HRP-抗生蛋白鏈菌素存在下，這種基質(zhì)變色。顏色的強(qiáng)度(450nm測量)與U937細(xì)胞暴露于LPS和試驗化合物下所產(chǎn)生的TNF-α或IL-6的數(shù)量成比例?；谠诒驹囼炛邪ǖ臉?biāo)準(zhǔn)曲線，將光密度值轉(zhuǎn)換為濃度(pg/ml或單位/ml)。從化合物的濃度與分泌的TNF-α或IL-6數(shù)量的對數(shù)曲線線性回歸來確定每種試驗化合物的IC50值(TNF-α抗體和IL-6抗體可以得自Genzyme，Cambridge，MA或Pharmingen，San Diego，CA.)。
對各種試驗化合物的試驗結(jié)果概括于下面的表II中。
表II
實施例67片劑配方
*化合物1代表本發(fā)明的化合物。制備方法1.在合適的混合器中將1，2和3項混合15分鐘。
2.用20％聚烯吡酮K30溶液(第4項)使步驟1的粉末混合物成顆粒。
3.在50℃干燥步驟2的顆粒。
4.使步驟3的顆粒通過合適的碾磨裝置。
5.將第5項加入到磨碎的步驟4的顆粒中，并混合3分鐘。
6.在合適的擠壓機(jī)中壓縮步驟5的顆粒。
制備方法1.在合適的混合器中將1，2和3項混合15分鐘。
2.加入第4項和第5項，并混合3分鐘。
3.填充到合適的膠囊中。實施例69注射溶液/乳液制劑
*化合物1是指本發(fā)明的化合物。制備方法1.將第1項溶解在第2項中。
2.將3，4和5項加入到第6項中，并混合至分散，然后勻化。
3.將步驟1的溶液加入到步驟2的混合物中，并勻化，直至分散成透明液。
4.經(jīng)過0.2um的過濾器進(jìn)行消毒過濾，并注入到小瓶中。
實施例70注射溶液厚液制劑
*化合物1是指本發(fā)明的化合物。制備方法1.將第1項溶解在第2項中。
2.向第6項中加入3，4和5項，并混合至分散，然后勻化。
3.將步驟1的溶液加入到步驟2的混合物中，并勻化，直至分散成透明液。
4.經(jīng)過0.2um的過濾器進(jìn)行消毒過濾，并注入到小瓶中。
雖然參考特定的和優(yōu)選的實施方案舉例說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，通過常規(guī)實驗和本發(fā)明的試驗可以進(jìn)行改變和修正。因此，本發(fā)明不局限于前面的公開，而是由附加的權(quán)利要求和它們的等價物來限定。
權(quán)利要求
1.一種通式如下的化合物 及該化合物的適合藥用的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每個可被一個或多個下列基團(tuán)任選取代-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，鹵素，全氟烷基，低級烷基，被(a)，鹵素，環(huán)烷基，和/或雜環(huán)取代的低級烷基；環(huán)烷基或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán)；其中(a)為-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；R2為氫，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵素，-NO2，-CN，-SO2NR6R7，-SO2R4，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低級烷基；R3為氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，鹵素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R4為氫，低級烷基，或被(b)，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的低級烷基；環(huán)烷基或被(b)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)或被(b)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán)；其中(b)為-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，或-SO2NR8R9；R5為氫，-COR8，-CONR8R9，低級烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和/或-COOR9取代的低級烷基；R6和R7各自獨立地為氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低級烷基或被環(huán)烷基(或被(c)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基)，雜環(huán)(或被(c)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))，芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的芳基)，或雜芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的雜芳基)取代的低級烷基；或R6和R7各自獨立地為環(huán)烷基或被(c)，低級烷基和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基；雜環(huán)(或被(c)，低級烷基和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))，芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的芳基)，或雜芳基(或被(c)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)取代的雜芳基)；其中(c)為-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9，-NR8R9；或可選擇地，-NR6R7形成具有3～7個原子的環(huán)，所說的環(huán)任選包括一個或多個別的雜原子，并被低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一個或多個取代基任選取代；R8為氫，低級烷基(或被環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低級烷基)，芳基(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，鹵素和/或-SO2F取代的芳基)，雜芳基(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，鹵素和/或-SO2F取代的雜芳基)，環(huán)烷基(或被(d)，低級烷基，雜環(huán)和/或芳基取代的環(huán)烷基)，或雜環(huán)(或被(d)，低級烷基，環(huán)烷基和/或芳基取代的雜環(huán))；其中(d)為-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；R9和R10各自獨立地為氫，低級烷基或芳基；并且X為＝N-或＝CH-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為氫，被環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10任選取代的低級烷基；被(d)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)任選取代的芳基；被(d)，低級烷基，環(huán)烷基和/或雜環(huán)任選取代的雜芳基；被(d)，低級烷基，雜環(huán)和/或芳基任選取代的環(huán)烷基；被(d)，低級烷基，環(huán)烷基和/或芳基任選取代的雜環(huán)；其中(d)為-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；R9和R10各自獨立地為氫，或低級烷基；并且R2，R3，A和X如權(quán)利要求1所述。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為芳基或雜芳基，其中每一個都可以被下列基團(tuán)任選取代-NR6R7，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，低級烷基和/或被-OR5，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低級烷基。
4.具有如下通式的權(quán)利要求1的化合物 及其適合藥用的鹽，其中R1，R1’和R1”各自獨立地為氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，鹵素，全氟烷基，低級烷基(或被(a)，鹵素，環(huán)烷基，和/或雜環(huán)取代的低級烷基)，環(huán)烷基(或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或雜環(huán)取代的環(huán)烷基)，雜環(huán)(或被(a)，鹵素，低級烷基，和/或環(huán)烷基取代的雜環(huán))；其中(a)為-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；并且R2，R3R6，R7和X如權(quán)利要求1對式I的定義。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R2為氫，-OR4，-NO2，-NR6R7，全氟烷基，鹵素，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基和/或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中R3為氫，-OR4，-NR6R7，低級烷基和/或被-OR8和-NR6R7取代的低級烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R4選自由-H和被-OR5，-COOR8，-COR8，-NR6R7和-CONR8R9任選取代的低級烷基組成的組中。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中R5選自由-COR8，-CONR8R9，和低級烷基組成的組中。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物，其中R6和R7各自獨立地選自-H，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，芳基，雜芳基，可被OR5，和-NR8R9任選取代的低級烷基。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項的化合物，其中R8選自-H，芳基，雜芳基，和可被芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和-N(COR9)R10任選取代低級烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，其中X為＝CH-。
12.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中A為吲哚或取代的吲哚。
14.權(quán)利要求5的化合物，為(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽；(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；或(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]2H-吲哚-2-酮；
15.權(quán)利要求5的化合物，為(Z)-4-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；(Z)-3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯；(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯；(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯；(Z)-4-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；(Z)-4-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧代-1H吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽；
16.權(quán)利要求5的化合物，為(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羥基苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]環(huán)己基酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺；或(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧乙基]-4-(氟磺?；?苯甲酰胺；
17.權(quán)利要求12的化合物，為(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-N-[2，3-二氫-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；(Z)-1，3-二氫-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，或(Z)-N-[2，3-二氫-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺。
18.權(quán)利要求5的化合物，為(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺；(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺；或(Z)-N-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺?；?-2-噻吩磺酰胺。
19.權(quán)利要求5的化合物，為(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-N-[2，3-二氫-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；或(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，為(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽；(Z)-1，3-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽；(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮；2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]苯基氨基]乙酰胺；或(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基甲基-3-甲氧基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。
21.(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。
22.一種藥物組合物，包括作為活性組分的權(quán)利要求1的化合物和適合藥用的載體或賦形劑。
23.用作藥劑的權(quán)利要求1的化合物。
24.權(quán)利要求1的化合物在制備藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑含有權(quán)利要求1的化合物，用于治療神經(jīng)退化疾病，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25.如此前所公開的，特別是實施例涉及的新穎的化合物，組合物及應(yīng)用。
全文摘要
具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的新穎的4－芳基羥吲哚,其中R
文檔編號A61P29/00GK1330648SQ99814585
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
發(fā)明者溫迪·利·科比特, 陸建春, 佩奇·E·馬哈尼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司