米鉑脂質(zhì)體和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含米鉑的藥物組合物，特別是涉及一種包含 米鉑的脂質(zhì)體制劑，本發(fā)明還涉及它們的制備方法。
[0002] 背景領(lǐng)域
[0003] 米鉑（Miriplatin)為脂溶性鉑類金屬絡(luò)合物，是由日本住友制藥株式會社研發(fā) 并開發(fā)上市的新型鉑（II)類抗腫瘤藥物，代號為SM-11355,商品名：Midpim，臨床上以 其一水合物的形式提供，用于治療肝癌。米鉑的化學名稱為：順-[(IR, 2R)_1，2-環(huán)己二 胺_N，N' ]雙十四酰氧基合鉑，英文化學名為（SP-4-2)-[(lR，2R)-l，2-CyCl0h eXanediam ine-kappaN, kappaN' ]) bis (myristato-kappa 0) platinum(II)，其一水合物的化學式為： C34H68N204Pt · H20,分子量：782. 01，CAS 登記號：141977-79-9,化學結(jié)構(gòu)式見式（I):
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種呈液體形式的藥物組合物，其中包含：米鉑、磷脂、膽固醇和水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 該藥物組合物每Iml中米鉬的量為0. 1?50mg，例如0. 2?25mg，例如0. 25?20mg， 例如0· 5?10mg，例如0· 75?7. 5mg，例如1?5mg ; 所述米鉑是以其無水物或者一水合物的形式添加的； 所述磷脂選自：蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、鞘磷脂、 磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（即DMPG)、二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二硬酯酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、及其組 合； 米鉑與磷脂的重量比為1:0. 2?20,例如1:0. 5?15,例如1:1?10 ;和/或 膽固醇與磷脂的重量比為0. 1?1:1，例如0. 15?0. 75:1，例如0. 15?0. 5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 所述膽固醇與磷脂在所述水中形成脂質(zhì)體的形式； 其中有70%以上的米鉑被包裹在所述脂質(zhì)體中； 其中有75%以上的米鉑被包裹在所述脂質(zhì)體中； 其中有80%以上的米鉑被包裹在所述脂質(zhì)體中； 其中有85%以上的米鉑被包裹在所述脂質(zhì)體中； 其中所述脂質(zhì)體的平均粒徑小于500nm，例如小于400nm，例如小于300nm，例如小于 250nm，例如在50?500nm范圍內(nèi)，例如在60?400nm范圍內(nèi)，例如在70?300nm范圍內(nèi)， 例如在80?200nm范圍內(nèi)；和/或 其是以脂質(zhì)體工藝的制備方式得到的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其中不包含下列的緩沖劑； 其中不包含下列的緩沖劑：磷酸及其鹽（包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、 磷酸二氫鉀）、琥珀酸及其鈉鹽和鉀鹽、丁二酸及其鈉鹽和鉀鹽、檸檬酸及其鈉鹽和鉀鹽、甘 氨酸及其鈉鹽和鉀鹽、乳糖酸及其鈉鹽、酒石酸及其鈉鹽和鉀鹽、組氨酸及其鈉鹽； 其中還包含聚乙二醇修飾的磷脂； 所述PEG化磷脂中的聚乙二醇的分子量為1000?10000道爾頓； 所述PEG化磷脂是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇； 所述PEG化磷脂選自：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇1000(可縮寫為 PEG1000-DSPE，其余亦可類似表述）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇3350、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇4000、二硬脂酰基 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇6000、二硬脂?；?脂酰乙醇胺-聚乙二醇8000、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇10000 ; 所述PEG化磷脂與膽固醇的重量比為1 :1?10,例如1 :1?7. 5,例如1 :1?5 ; 還包含滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、右旋糖苷等以及它們 的組合； 還包含麥芽糖；和/或 其中米鉑與麥芽糖的重量比為1:1?10,例如為1:1?7. 5,例如為1:1?5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的： (1) 使磷脂、膽固醇和米鉑添加到燒瓶中，加入溶劑使各物料溶解； (2) 蒸發(fā)除去溶劑，使各物料在燒瓶內(nèi)壁形成膜； ⑶向燒瓶中添加水，超聲波處理，接著通過進行均質(zhì)處理，以形成脂質(zhì)體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于： 其中所述溶劑是能夠使米鉑和各種親脂性材料溶解的溶劑，例如但不限于：乙醚、乙酸 乙酯、叔丁醇、氯仿； 步驟（1)中，是在50?70°C (例如60?70°C )的溫度下使各物料溶解； 步驟（1)中，所述的蒸發(fā)是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)是在30?50°C (例如35?45°C )的溫度下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓下進行的； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓〇. 05?0. IMpa的壓力下進行的； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓〇. 06?0. 09Mpa的壓力下進行的； 步驟（1)中，還向燒瓶中添加聚乙二醇修飾的磷脂； 步驟（3)中，所述的水中還可包含滲透壓調(diào)節(jié)劑； 步驟（3)中，所述的水中還可包含麥芽糖； 步驟（3)中，在50?70°C (例如60?70°C )的水浴中超聲波處理5?30min，例如 5 ?20min，例如 5 ?IOmin ; 步驟（3)中，在均質(zhì)機中以5000?50000psi的壓力下均質(zhì)處理10?60min，例如以 10000?20000psi的壓力下均質(zhì)處理20?45min，例如以15000psi的壓力下均質(zhì)處理 30min〇
7. 制備呈液體形式的藥物組合物的方法，所述藥物組合物中包含：米鉑、磷脂、膽固醇 和水，該方法包括如下步驟： (1) 使磷脂、膽固醇和米鉑添加到燒瓶中，加入溶劑使各物料溶解； (2) 蒸發(fā)除去溶劑，使各物料在燒瓶內(nèi)壁形成膜； ⑶向燒瓶中添加水，超聲波處理，接著通過進行均質(zhì)處理，以形成脂質(zhì)體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于： 述溶劑是能夠使米鉑和各種親脂性材料溶解的溶劑，例如但不限于：乙醚、乙酸乙酯、 叔丁醇、氯仿； 步驟（1)中，是在50?70°C (例如60?70°C )的溫度下使各物料溶解； 步驟（1)中，所述的蒸發(fā)是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)是在30?50°C (例如35?45°C )的溫度下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓下進行的； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓〇. 05?0. IMpa的壓力下進行的； 所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓〇. 06?0. 09Mpa的壓力下進行的； 步驟（1)中，還向燒瓶中添加聚乙二醇修飾的磷脂； 步驟（3)中，所述的水中還可包含滲透壓調(diào)節(jié)劑； 步驟（3)中，所述的水中還可包含麥芽糖； 步驟（3)中，在50?70°C (例如60?70°C )的水浴中超聲波處理5?30min，例如 5?20min，例如5?IOmin ;和/或 步驟（3)中，在均質(zhì)機中以5000?50000psi的壓力下均質(zhì)處理10?60min，例如以 10000?20000psi的壓力下均質(zhì)處理20?45min，例如以15000psi的壓力下均質(zhì)處理 30min〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于： 所述藥物組合物每Iml中米鉬的量為0. 1?50mg，例如0. 2?25mg，例如0. 25?20mg， 例如0· 5?10mg，例如0· 75?7. 5mg，例如1?5mg ; 所述米鉑是以其無水物或者一水合物的形式添加的； 所述磷脂選自：蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、鞘磷脂、 磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（即DMPG)、二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二硬酯酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、及其組 合； 米鉑與磷脂的重量比為1:0. 2?20,例如1:0. 5?15,例如1:1?10 ; 膽固醇與磷脂的重量比為0. 1?1:1，例如0. 15?0. 75:1，例如0. 15?0. 5:1 ; 所述膽固醇與磷脂在所述水中形成脂質(zhì)體的形式； 所述藥物組合物中有70%以上、75%以上、80%以上、或85%以上的米鉑被包裹在所 述脂質(zhì)體中； 所述藥物組合物中所述脂質(zhì)體的平均粒徑小于500nm，例如小于400nm，例如小于 300nm，例如小于250nm，例如在50?500nm范圍內(nèi)，例如在60?400nm范圍內(nèi)，例如在70? 300nm范圍內(nèi)，例如在80?200nm范圍內(nèi)；和/或 所述藥物組合物中是以脂質(zhì)體工藝的制備方式得到的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于： 所述藥物組合物中不包含下列的緩沖劑：磷酸及其鹽（包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、 磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀）、琥珀酸及其鈉鹽和鉀鹽、丁二酸及其鈉鹽和鉀鹽、檸檬酸及其鈉 鹽和鉀鹽、甘氨酸及其鈉鹽和鉀鹽、乳糖酸及其鈉鹽、酒石酸及其鈉鹽和鉀鹽、組氨酸及其 鈉鹽； 所述藥物組合物中還包含聚乙二醇修飾的磷脂； 所述PEG化磷脂中的聚乙二醇的分子量為1000?10000道爾頓； 所述PEG化磷脂是二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇（可縮寫為PEG-DSPE); 所述PEG化磷脂選自：二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇1000(可縮寫為 PEG1000-DSPE，其余亦可類似表述）、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000、二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇3350、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇4000、二硬脂?；?磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇6000、二硬脂?；?脂酰乙醇胺-聚乙二醇8000、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇10000 ; 所述PEG化磷脂與膽固醇的重量比為1 :1?10,例如1 :1?7. 5,例如1 :1?5 ; 所述藥物組合物中還包含滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、右 旋糖苷等以及它們的組合； 所述藥物組合物中還包含麥芽糖； 米鉑與麥芽糖的重量比為1:1?10,例如為1:1?7. 5,例如為1:1?5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及米鉑脂質(zhì)體和制法。具體地說，發(fā)明涉及一種呈液體形式的藥物組合物，其中包含：米鉑、磷脂、膽固醇和水。該藥物組合物每1ml中米鉑的量為0.1～50mg，所述米鉑是以其無水物或者一水合物的形式添加的，所述磷脂選自：蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(即DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬酯酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、及其組合，米鉑與磷脂的重量比為1:0.2～20，膽固醇與磷脂的重量比為0.1～1:1。發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法。發(fā)明呈液體形式的脂質(zhì)體藥物組合物具有如說明書所述的優(yōu)點。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-282, A61K9-127
【公開號】CN104546722
【申請?zhí)枴緾N201510070080
【發(fā)明人】夏桂民, 柳珊, 李云飛
【申請人】中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年2月10日