一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種介入治療材料及其制備工藝，特別涉及一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]目前臨床上使用的大口徑人工血管技術(shù)成熟，有著良好的通暢率，但對(duì)于口徑小于6mm的血管或者血流速度慢的區(qū)域，例如冠狀動(dòng)脈或膝下動(dòng)脈，人工血管移植的失敗率很高。究其原因，主要是由于急性血栓形成和內(nèi)膜增生。血小板在人工血管表面黏附激活是造成這個(gè)原因的起始因素，所以在人工血管中加入抗血小板藥物是非常必要的。聚氨酯有著良好的順應(yīng)性，常被用于人工血管材料。對(duì)于在其中抗血小板藥物以進(jìn)一步提高其血液相容性，目前罕有報(bào)道。
[0003]雙嘧達(dá)莫是一種小分子抗血小板藥物，商品名潘生丁，其可以通過提高血小板內(nèi)部cAMP濃度來抑制血小板的黏附聚集，并在高濃度的時(shí)候可以使血管舒張。
[0004]靜電紡絲技術(shù)是通過靜電力作為牽引力來制備超細(xì)纖維。在靜電紡絲工藝中，聚合物溶液或熔液被加上幾千至幾萬伏的高壓靜電，從而在毛細(xì)管和接地的接收裝置間產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)大的電場(chǎng)力。電場(chǎng)力施加于液體的表面而產(chǎn)生電流，利用同種電荷相斥的特性使得電場(chǎng)力與液體的表面張力方向相反。當(dāng)電場(chǎng)力的大小等于高分子溶液或熔體的表面張力時(shí)，帶電液滴就懸掛在毛細(xì)管的末端并處在平衡狀態(tài)。隨著電場(chǎng)力的增大，毛細(xì)管末端呈半球狀的液滴在電場(chǎng)力的作用下將被拉伸成圓錐狀，即Taylor錐。當(dāng)外加靜電壓增大且超過某一臨界值時(shí)，聚合物溶液所受電場(chǎng)力將克服其本身的表面張力和粘滯力而形成噴射細(xì)流。噴射細(xì)流在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，沿不穩(wěn)定的螺旋軌跡彎曲運(yùn)動(dòng)。隨著溶劑的揮發(fā)，射流固化形成微米至納米級(jí)超細(xì)纖維，以無序狀態(tài)排列在收集裝置上，形成無紡布。
[0005]同軸靜電紡絲是靜電紡絲的重要進(jìn)展之一，其可以方便快捷的制備具有芯-殼結(jié)構(gòu)的微納米纖維。同軸電紡的原理和普通電紡相似，主要差異是把單一毛細(xì)管噴絲口改進(jìn)為同心軸的復(fù)合毛細(xì)噴頭。芯層材料和殼層材料的溶液分別裝在兩個(gè)推進(jìn)容器中，殼層溶液在微量注射泵的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)入復(fù)合噴絲裝置內(nèi)腔，然后從內(nèi)外毛細(xì)噴絲口之間的環(huán)狀空隙處流出；芯部溶液從內(nèi)毛細(xì)噴頭流出。因?yàn)橹睆捷^小內(nèi)層毛細(xì)噴頭置于直徑較大外層毛細(xì)噴頭內(nèi)并保持同軸，所以殼層和芯部溶液在同軸紡絲裝置內(nèi)并不接觸，而在同軸噴頭端口處匯集并形成復(fù)合液滴，當(dāng)接通高壓電場(chǎng)，電場(chǎng)力克服其本身的表面張力和粘滯力，形成芯-殼結(jié)構(gòu)射流，因?yàn)橥S靜電紡絲過程中兩種溶液在噴絲口處匯合時(shí)問很短，加上兩種溶液的擴(kuò)散系數(shù)較低，固化前不會(huì)出現(xiàn)混溶，故可形成芯-殼結(jié)構(gòu)纖維。但是實(shí)際上同軸電紡技術(shù)參數(shù)遠(yuǎn)較普通靜電紡絲復(fù)雜，需要反復(fù)調(diào)試內(nèi)外流體溶液配方及調(diào)節(jié)電紡參數(shù)，才能得到穩(wěn)定的電紡過程和沒有瑕疵的產(chǎn)品。
[0006]目前，已有利用靜電紡絲技術(shù)制備得到人工血管的，但是這些人工血管往往都僅僅由聚氨酯構(gòu)成，受限于靜電紡絲工藝的自身的特點(diǎn)，現(xiàn)有技術(shù)中，未有很好地工藝可以制備得到具有芯-殼結(jié)構(gòu)、負(fù)載有抗血小板劑的人工血管。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝。
[0008]本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料，該材料為芯-殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為雙嘧達(dá)莫負(fù)載層，外層為聚氨酯主體層。
[0009]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料的制備工藝，包括如下步驟:
1)配置外流體:外流體為聚氨酯溶液，其溶劑為四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液；
2)配置內(nèi)流體:內(nèi)流體由雙嘧達(dá)莫、增稠劑和溶劑組成，溶劑為三氯甲烷；
3)使用內(nèi)流體、外流體進(jìn)行同軸靜電紡絲，干燥得到負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料。
[0010]內(nèi)流體的質(zhì)量配比為:雙嘧達(dá)莫0.55?1.24%、增稠劑20?40%、余量為溶劑三氯甲烷；優(yōu)選的，雙嘧達(dá)莫0.55?1.08%、增稠劑20?30%、余量為溶劑三氯甲烷。
[0011]外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?15%(g/ml)，四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的混合比為3:7?7:3 ;優(yōu)選的，外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?13%，四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合比為3:7?5:5。
[0012]增稠劑為藥學(xué)上可接受的數(shù)均分子量在10000?15000的高分子聚合物。特別的，增稠劑選自聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮。
[0013]內(nèi)流體的流速為0.1?0.2 mL/h,外流體的流速為0.7?1.0mL/h,最佳為內(nèi)流體的流速為0.1 mL/h，外流體的流速為0.7mL/h。
[0014]本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明的材料，為具有芯-殼結(jié)構(gòu)的人工血管，其芯為抗血小板劑雙嘧達(dá)莫，殼為聚氨酯材料。該材料作為人工血管被移植時(shí)，可以長效緩釋雙嘧達(dá)莫，抑制了血小板在人工血管表面的黏附聚集活化，增強(qiáng)了該人工血管的血液相容性，有效避免急性血栓形成和內(nèi)膜增生，可以有效提聞人工血管的移植成功率。
[0015]本發(fā)明工藝制備得到的人工血管，具有明顯的芯-殼結(jié)構(gòu)，均一性好，無珠節(jié)等結(jié)構(gòu)，使用安全可靠。
[0016]本發(fā)明工藝易于操作，通過更換不同的直徑的模具，可以方便制備得到不同管徑的人工血管，滿足不同場(chǎng)合的需要。
【附圖說明】
[0017]圖1是實(shí)施例1制備得到的人工血管的掃描電鏡圖；
圖2是實(shí)施例1制備得到的納米纖維的透射電鏡圖；
圖3是對(duì)比例I制備得到的納米纖維的透射電鏡圖；
圖4是實(shí)施例1制備得到的人工血管在體外的雙嘧達(dá)莫的釋放曲線；
圖5是實(shí)施例1制備得到的人工血管體外釋藥30天后的血小板黏附實(shí)驗(yàn)結(jié)果；
圖6是對(duì)比例I制備得到的人工血管體外釋藥30天后的血小板黏附實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0018]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料，該材料為芯-殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為雙嘧達(dá)莫負(fù)載層，外層為聚氨酯主體層。
[0019]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料的制備工藝，包括如下步驟:
4)配置外流體:外流體為聚氨酯溶液，其溶劑為四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液；
5)配置內(nèi)流體:內(nèi)流體由雙嘧達(dá)莫、增稠劑和溶劑組成，溶劑為三氯甲烷；
6)使用內(nèi)流體、外流體進(jìn)行同軸靜電紡絲，干燥得到負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料。
[0020]內(nèi)流體的質(zhì)量配比為:雙嘧達(dá)莫0.55?1.24%、增稠劑20?40%、余量為溶劑三氯甲烷；優(yōu)選的，雙嘧達(dá)莫0.55?1.08%、增稠劑20?30%、余量為溶劑三氯甲烷。
[0021]外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?15%(g/ml)，四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的混合比為3:7?7:3 ;優(yōu)選的，外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?13%，四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合比為3:7?5:5。
[0022]增稠劑為藥學(xué)上可接受的數(shù)均分子量在10000?15000的高分子聚合物。特別的，增稠劑選自聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮。
[0023]內(nèi)流體的流速為0.1?0.2 mL/h,外流體的流速為0.7?1.0mL/h,最佳為內(nèi)流體的流速為0.1 mL/h，外流體的流速為0.7mL/h。
[0024]下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0025]實(shí)施例1:
1)配置外流體:將1.5g聚氨酯溶于1ml體積比為5:5的四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，攪拌過夜；
2)配置內(nèi)流體:將30mg雙嘧達(dá)莫及1.1g聚己內(nèi)酯(分子量8000?10000)溶于4.4g三氯甲烷，震蕩10分鐘；
3)同軸靜電紡絲:內(nèi)流體流速:0.lml/h，外流體流速:0.7ml/h;同軸紡絲噴頭外管直徑1.54mm