一種避孕及殺微生物雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種復(fù)合溫敏水凝膠，具體地說，涉及一種避孕及殺微生物雙功能陰 道復(fù)合溫敏水凝膠制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 人口爆炸已成為全球重大問題，每年有超過1. 2億對配偶的避孕需求無法得到滿 足，導(dǎo)致了全世界有4600萬的流產(chǎn)發(fā)生。同時，全球有超過4000萬人正感染HIV，每天約有 18000例新發(fā)感染。性傳播疾病的感染率也在急速上升，每年約有3. 4億例新發(fā)感染，造成 了沉重的社會公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。近年來，研制雙功能的外用避孕藥已成為國際發(fā)展趨勢和熱 點，世界衛(wèi)生組織（WHO)，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS)將其定為全球優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略。美 國專門成立了多功能預(yù)防技術(shù)機構(gòu)，致力于倡導(dǎo)和研發(fā)多功能的新藥物、藥具和疫苗產(chǎn)品。 同時，穩(wěn)定低生育水平和控制性傳播疾?。ㄌ貏e是艾滋?。└腥疽咔槭潜Ｕ袭?dāng)前我國人口 安全所面臨的主要挑戰(zhàn)，研制同時具有避孕和預(yù)防HIV / STDs雙重功能的外用避孕藥特別 適合我國國情。為此，《國家中長期（2006~2020年）科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中，確定了 "人口與健康"重點領(lǐng)域以及"安全避孕節(jié)育和出生缺陷防治"優(yōu)先主題，明確提出重點開發(fā) 安全、有效避孕節(jié)育新技術(shù)和產(chǎn)品以及兼顧預(yù)防性傳播疾病的節(jié)育新技術(shù)，"以期為人口和 計劃生育工作提供有力的科技支撐"。
[0003] 現(xiàn)今常用的避孕方法有：（1)短效口服避孕藥和緊急避孕藥，多以激素類為主，副 作用大，在服藥后藥物作用于丘腦下部腦下體和卵巢，抑制了腦垂體分泌或釋放促卵泡激 素和黃體生成激素，使體內(nèi)的激素水平高于或低于自身常量，出現(xiàn)惡心、嘔吐、困倦、頭暈、 食欲減退、精神壓抑、頭痛、疲乏、體重增力P、面部色素沉著、不規(guī)則陰道出血等各種癥狀，口 服避孕藥在各單項避孕藥具的不良反應(yīng)發(fā)生率中最多見，且漏服是口服避孕藥失敗的主要 原因。（2)宮內(nèi)節(jié)育器，由于其操作需精心，必須確保置入的IUD準(zhǔn)確立于子宮上段，雙臂 充分展開伸向?qū)m角，發(fā)生脫落會導(dǎo)致懷孕，而出現(xiàn)"帶環(huán)懷孕"。并且節(jié)育器對某些婦女有一 定的副作用，如月經(jīng)過多、經(jīng)期延長、陰道流血等，而導(dǎo)致某些婦女不適合用節(jié)育器來避孕。 節(jié)育器只能避免宮腔內(nèi)避孕，不能避免宮外孕。這些已成為少部分已婚育齡婦女放棄此方 法的原因。（3)天然乳膠橡膠避孕套，副作用雖小但使用時感官性較差，有對避孕套乳膠過 敏者，且其材料天然橡膠本身存在自然裂縫，直徑約為5000至70000納米，大部分病菌可以 輕易通過，比如，艾滋病毒120納米，皰瘆病毒180納米，故不能預(yù)防某些性傳播疾病，且使 用方法不當(dāng)會導(dǎo)致避孕失敗。（4)男性輸精管結(jié)扎或女性輸卵管結(jié)扎絕育術(shù)，屬于不可逆的 避孕。（5)外用避孕藥，外用避孕藥具有可由婦女自主使用，陰道內(nèi)局部給藥的特點，并可 通過添加相應(yīng)藥物而達(dá)到避孕外的其它健康益處，以具有較強殺精子作用的避孕藥壬苯醇 釀-9 (Nonoxynol-9, N-9)為主制成，經(jīng)常使用N-9會損傷陰道黏膜，增加生殖器官潰瘍的 產(chǎn)生，甚至可能增加 HIV感染可能性，因而急需研發(fā)新的外用避孕新藥。
[0004] 傳統(tǒng)中草藥或植物提取物是研宄新型殺精劑的重要來源。山東省計劃生育科學(xué)技 術(shù)研宄所的前期研宄從512味單味中藥中已發(fā)現(xiàn)桔梗、遠(yuǎn)志、公丁香具有快速體外殺精子 活性，研宄提示桔梗皂苷D (Platycodin D，PD)是桔梗有效殺精子成分。桔梗是一種常見 于亞洲各國的天然藥材，ro是桔?？频母o，具有祛痰鎮(zhèn)咳、抗腫瘤，抗氧化，抗炎，增強免 疫作用、殺精活性。替諾福韋（Ten 〇f〇vir，TFV)，是美國食品藥品管理局2012年7月16日 批準(zhǔn)的首個處于HIV高危感染但未感染的個體以及可能與艾滋病感染者發(fā)生性行為的個 體的治療藥物，以降低這些人群感染HIV的風(fēng)險。高危成年患者每日服用TFV，在相對安全 的性行為下用于暴露前預(yù)防（Pre-exposure prophylaxis，PrEP)，以減低性獲得HIV感染 的風(fēng)險。白發(fā)多糖（Bletilla striata polysaccharide，BSP)作為一種中藥多糖，有抗菌、 抗真菌，白色念珠菌，抗病毒，預(yù)防和治療宮頸糜爛癥，預(yù)防和治療宮頸癌，對非特異性免疫 和特異性免疫反應(yīng)均有促進作用，而且具有黏附性、功能緩釋性，是安全高效的醫(yī)藥原料、 性能卓越的藥用輔料和相當(dāng)有發(fā)展前景的生物醫(yī)學(xué)材料。
[0005] 兼具避孕和預(yù)防生殖道感染雙重功能的產(chǎn)品稱為雙功能外用避孕藥。載PD和TFV 的雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠具有避孕、潤滑、可逆，兼具預(yù)防生殖道感染、副作用小等特 性，尤其適用于未婚人群、更年期婦女以及生殖道感染及易感人群。隨著近年來我國城市化 的推進和人民生活水平的日益提高，人們對外用避孕藥具的需求正在大幅增長，所以開發(fā) 一種緩釋的避孕及消炎、抗病毒雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠具有極大的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對以上不足，提供一種避孕及殺微生物雙功能陰道 復(fù)合溫敏水凝膠制劑及其制備方法，實現(xiàn)以下發(fā)明目的：作用時間較長，有粘膜粘附性、局 部滯留性、自身降解性以及對陰道粘膜無刺激性，避孕效果較好，同時具有消炎、抗病毒作 用的復(fù)合溫敏水凝膠，克服了現(xiàn)有避孕方法中副作用較大，使用不方便的缺陷。
[0007] 本發(fā)明的另一個發(fā)明目的是提供一種殼聚糖/白芨多糖/替諾福韋微球的制備方 法。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，采用以下技術(shù)方案： 一種避孕及殺微生物雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟：微 球的制備、微球的溶解、桔梗皂苷D溶解、替諾福韋配制殼聚糖溶液、配制α，β-磷酸甘油 鈉溶液、殼聚糖溶液和α，β-磷酸甘油鈉溶液混合、加入微球溶液、加入CaCl 2溶液、加入 海藻酸鈉溶液、恒溫保存。
[0009] 以下是對上述技術(shù)方案的進一步改進： 所述微球的制備步驟，精密稱取室溫下真空干燥至恒重的殼聚糖、白芨多糖、替諾福韋 適量，溶于1000 mL 0. 5%的乙酸溶液中，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，續(xù)濾液經(jīng)蠕動泵導(dǎo)入噴霧 干燥器的雙流向螺旋式噴嘴，噴霧干燥制得微球粉末。
[0010] 所述微球的溶解步驟，精密稱取殼聚糖/白芨多糖/替諾福韋微球適量，溶解于 蒸餾水中，作為A液。
[0011] 所述殼聚糖溶液和α，β-磷酸甘油鈉溶液混合步驟，取已配好的殼聚糖溶液， α，β -磷酸甘油鈉溶液，4°C預(yù)冷，將α，β -磷酸甘油鈉溶液逐滴加入殼聚糖溶液中，在 4°C下攪拌，作為C液。
[0012] 所述桔梗皂苷D溶解步驟，精密稱取桔梗皂苷D，溶于二甲基亞砜中，作為B液。
[0013] 所述加入微球溶液步驟，將A、B溶液緩慢加入C液，朝同一方向快速攪拌，攪拌均 勻，作為D液。
[0014] 所述加入0&(：12溶液步驟，將質(zhì)量濃度為1%的CaCl 2溶液逐滴加入溶液D中； 所述加入海藻酸鈉溶液步驟，將質(zhì)量濃度〇. 5%海藻酸鈉溶液預(yù)冷，逐滴加入D液中，磁 力攪拌均勻。
[0015] 所述加入的殼聚糖：白芨多糖：替諾福韋質(zhì)量比為5:5-20:1 ;所述進口溫度為 110-150°C，進料速度 I. 5-6. 5 mL/min，空氣流量為 300-500 L/h。
[0016] -種避孕及殺微生物雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠制劑，其特征在于：按重量份計， 包括： 桔梗皂苷D 32. 21-58. 57份 替諾福韋 2. 04份 白芨多糖 10. 2-40. 8份 殼聚糖 11. 51份 α，β -磷酸甘油鈉 13-17份 海藻酸鈉 0. 04-0. 08份 CaCl2 0· 40-0. 60 份。
[0017] 優(yōu)選的一種避孕及殺微生物雙功能陰道復(fù)合溫敏水凝膠制劑，其特征在于：按重 量份計，包括： 桔梗皂苷D 50. 09份 替諾福韋 2. 04份 白芨多糖 20. 45份 殼聚糖 11. 51份 α，β -磷酸甘油鈉 15. 33份 海藻酸鈉 0. 06份 CaCl2 0· 52 份。
[0018] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果： 1、載桔梗皂苷D和替諾福韋的復(fù)合溫敏水凝膠，同時具有避孕和HIV的暴露前預(yù)防功 能。
[0019] 2、桔梗皂苷D作為中藥制劑對陰道粘膜無刺激性，且殺精效果好。
[0020] 3、凝膠中的藥物以微球的形式存在于體內(nèi)，可延長藥物在治療部位的滯留時間， 提高藥物的生物利用度和治療效果。
[0021] 4、溫敏凝膠在常溫下是液體狀態(tài)，在人體環(huán)境的溫度中卻為固體，使用方便，且對 精子起一定的屏障作用，增強避孕效果。
【具體實施方式】
[0022] 實施例1 微球的制備，包括以下步驟： a、原料溶液的配制 精密稱取室溫下真空干燥至恒重的殼聚糖、白芨多糖各5g，替諾福韋lg，溶于1000 mL 0. 5%的乙酸溶液中； b、 過濾、噴霧干燥 經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾，續(xù)濾液經(jīng)蠕動泵導(dǎo)入Bilchi290小型噴霧干燥器的雙流向 螺旋式噴嘴，控制進口溫度為110 °C，進料速，度為1.5 mL/min，空氣流量為300 L/h，殼聚 糖/白芨多糖/替諾福韋的質(zhì)量比為5:5:1 ; c、微球粉末的制備 噴霧干燥"一步"制得HVTFV/CTS/BSP微球粉末，收集微球粉末于干燥器中，備用。
[0023] 實施例2 微球的制備，包括以下步驟： a、 原料溶液的配制 精密稱取室溫下真空干燥至恒重的殼聚糖5g，白芨多糖10g，替諾福韋lg，溶于1000 mL 0. 5%的乙酸溶液中； b、 過濾、噴霧干燥 經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾，續(xù)濾液經(jīng)蠕動泵導(dǎo)入Bilchi290小型噴霧干燥器的雙流向 螺旋式噴嘴，控制進口溫度為ll〇°C，進料速度為4 mL/min，空氣流量為400 L/h，殼聚糖 /白芨多糖/替諾福韋的質(zhì)量比為5:10:1 ; c、 微球粉末的制備 噴霧干燥"一步"制得HVTFV/CTS/BSP微球粉末，收集微球粉末于干燥器中，備用。
[0024] 實施例3 微球的制備，包括以下步驟： a、原料溶液的配制 精密稱取室溫下真空干燥至恒重的殼聚糖5g，白芨多糖20g，替諾福韋lg，溶于1000 mL 0.5%的乙酸溶液中。
[0025] b、過濾、噴霧干燥 經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾，續(xù)濾液經(jīng)蠕動泵導(dǎo)入Bilchi290小型噴霧干燥器的雙流向