一種石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及納米粒子/天然高分子復(fù)合微膠囊，具體涉及在氣-液微流控技術(shù)制備殼聚糖微膠囊時，通過原位復(fù)合技術(shù)將石墨烯引入微膠囊的膜壁，得到一種應(yīng)用于藥物控制釋放的單分散石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]殼聚糖(CS)是一種天然高分子物質(zhì)，具有生物可降解性、生物相溶性、生物無毒性等特點(diǎn)，基于殼聚糖的微球或微囊越來越多的受到科學(xué)家們的重視和廣泛研宄，并被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞的包埋、酶的固定化、藥物控釋等領(lǐng)域。制備殼聚糖微膠囊常用的方法有乳化-交聯(lián)法、乳化-溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法等，這些方法大多存在著微膠囊尺寸不均一、不可控、制備效率不高、重復(fù)性較差的缺點(diǎn)，通過微流控技術(shù)制備的聚合物微膠囊具有極高的尺寸單分散性和可調(diào)控性[Materials Today, 2008, 11(4): 18-27.]。目前基于液-液剪切的微流控技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于殼聚糖微膠囊的制備上，得到粒徑呈單分散的殼聚糖微膠囊[Soft matter, 2011, (7):4821-4829.]，但也存在后期脫除溶劑的問題。因此，我們將微流控技術(shù)與銳孔技術(shù)相結(jié)合，基于氣液剪切原理，能有效制備單分散微膠囊，并避免復(fù)雜的后處理。另一方面，單純由殼聚糖作為壁材的微膠囊存在膜壁軟、力學(xué)性能低的缺點(diǎn)，對后期的應(yīng)用造成影響，尤其是作為藥物載體，微膠囊膜的意外破裂會導(dǎo)致包埋藥物的迅速釋放，從而導(dǎo)致人體的一系列不良藥理反應(yīng)，甚至藥物中毒，這在臨床應(yīng)用中是十分危險的。Jiang等人通過戊二醛交聯(lián)微膠囊膜壁中的殼聚糖，該方法有效提高微膠囊膜壁的力學(xué)性能[Small, 2011,7(17):2470-2476]。石墨烯作為一種二維平面結(jié)構(gòu)的碳納米材料，具有優(yōu)異的物理、化學(xué)及機(jī)械性能，如比機(jī)械強(qiáng)度高、表面積大及等特性。目前，石墨烯與殼聚糖復(fù)合材料作為電極的修飾材料被廣泛研宄，但還未見利用石墨稀來改善殼聚糖微膠囊的膜壁的力學(xué)性的研宄報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供一種石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊及其制備方法，所述復(fù)合微膠囊通過氣-液微流控技術(shù)制備，在微膠囊形成的同時石墨烯被原位引入微膠囊的膜壁，石墨烯有效增強(qiáng)微膠囊膜壁的力學(xué)性能，并起到調(diào)節(jié)藥物釋放率的作用。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案:
[0005]本發(fā)明提供的復(fù)合微膠囊，是一種由石墨烯原位引入殼聚糖微膠囊的膜壁中，由此構(gòu)成呈球形的石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊，其大小為300?1000 μπι，粒徑分布系數(shù)
[0006]本發(fā)明提供的復(fù)合微膠囊的制備方法，具體是:首先通過殼聚糖季銨鹽修飾石墨烯，保證石墨烯能穩(wěn)定殼聚糖溶液中分散，然后基于氣-液剪切作用在自制微流控裝置中形成石墨烯/殼聚糖的混合微液滴，再滴入到陰離子表面活性劑溶液中，復(fù)凝作用使殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯與殼聚糖分子共同析出，形成微膠囊膜壁，從而得到石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊，石墨烯被原位引入微膠囊膜壁。
[0007]本發(fā)明可以采用以下方法制備殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯:
[0008]首先通過Hummers法制備氧化石墨，再取10mg氧化石墨超聲分散在30mL0.05mol/L NaOH溶液里，再加入到10mL 5mg/mL殼聚糖季銨鹽水溶液中，室溫攪拌反應(yīng)2h,然后用配置好的0.1 mo I/L NaOH溶液調(diào)節(jié)上述混合溶液pH值至10后，加入0.4g質(zhì)量濃度為85%的水合肼，室溫反應(yīng)20min，在勻速攪拌及溫度為80°C條件下反應(yīng)2 h ;最后將反應(yīng)液通過0.22 μπι孔徑的混合纖維素酯濾膜進(jìn)行真空抽濾，用去離子水反復(fù)洗滌多次，將所得濾餅在50°C干燥36h，得到殼聚糖季錢鹽修飾的石墨稀。
[0009]所述表面修飾所用的殼聚糖季銨鹽是2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖、N-三甲基殼聚糖季銨鹽、或季銨化N-(4-N，N- 二甲基氨基芐基)殼聚糖氯化物。
[0010]所述自制微流控裝置由以下方法制成:先將一端拉成錐形的圓形毛細(xì)管插入方形毛細(xì)管中，圓形毛細(xì)管的錐端從方形毛細(xì)管的一端伸出0.8-1.2mm,圓形毛細(xì)管的未拉錐端通過聚四氟乙烯管與注射器連接，方形毛細(xì)管的另一端通過PVC管與氮?dú)馄肯噙B，最后所有的連接處通過環(huán)氧樹脂膠固定密封。
[0011]所述方形毛細(xì)管的內(nèi)徑和圓形毛細(xì)管的外徑相同，圓形毛細(xì)管的內(nèi)徑為400?600 μm、外徑為800?1000 μm、錐端出口直徑為100?300 Um0
[0012]本發(fā)明可以通過復(fù)凝機(jī)理形成石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊，并采用以下方法將殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯原位引入到殼聚糖微膠囊的膜壁中:
[0013](I)將殼聚糖加入到0.2mol/L的醋酸溶液中，在室溫下攪拌2h，以充分溶解殼聚糖，攪拌后靜置lh，以消除溶液中的氣泡，得到殼聚糖溶液濃度為l_2wt% ；
[0014](2)將5mg殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯分散在1mL水中，然后將殼聚糖溶液與石墨烯分散液按10:1-10:4的體積比混合，超聲波震蕩使其分散均勻，得到混合分散液；
[0015](3)將混合分散液吸入到一次性注射器中作為內(nèi)相溶液，通過LP215型微量注射泵控制通入到微流控裝置的圓形毛細(xì)管中，惰性氣體作為外相流體通入到圓形與方形毛細(xì)管的間隙中，微流控裝置垂直放置，由于氣液剪切力的作用，殼聚糖溶液在裝置出口形成單分散的殼聚糖/石墨烯混合微液滴，并滴入到放置在其正下方的陰離子表面活性劑溶液中，得到石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊；其中，內(nèi)相溶液流速為I?3mL/h，氣體的流速在0.5 ?L 0L/mino
[0016]所述陰離子表面活性劑溶液為十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉溶液，溶液濃度為I?4wt%。
[0017]所述惰性氣體為空氣、氮?dú)饣蚨栊詺怏w。
[0018]所述石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊用于制備負(fù)載藥物的石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠費(fèi)O
[0019]本發(fā)明可以采用以下方法制備負(fù)載藥物的石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊:將水溶性藥物溶解到殼聚糖和石墨烯的混合分散液中，作為內(nèi)相溶液，最后按照權(quán)利要求6所述方法制備負(fù)載藥物的石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊。
[0020]所述內(nèi)相溶液中殼聚糖初始濃度為l_2wt%，殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯分散液的初始濃度為5wt%。負(fù)載的藥物在24h內(nèi)的釋放率可在63-89%范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
[0021]本發(fā)明提供的石墨烯/殼聚糖復(fù)合微膠囊，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于:
[0022]其一，在微膠囊形成的同時，石墨烯被原位引入到微膠囊的膜壁中，有效增強(qiáng)了復(fù)合微膠囊膜壁的力學(xué)性能；
[0023]其二，制備的復(fù)合膠囊粒徑具有單分散性特點(diǎn)，調(diào)節(jié)氣體相的流速可以殼聚糖微膠囊的尺寸，該變石墨烯用量能起到調(diào)節(jié)復(fù)合微膠囊對包復(fù)藥物釋放率的作用。
[0024]其三，結(jié)合了微流控技術(shù)和銳孔技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，操作簡單，條件溫和，重現(xiàn)性高。
【附圖說明】
[0025]圖1是復(fù)合微膠囊的三位立體電鏡圖(放大倍數(shù)50倍)。
[0026]圖2是復(fù)合微膠囊的掃描電鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，當(dāng)然下述實(shí)施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
[0028]實(shí)施例1:
[0029]本實(shí)施例提供的是一種由石墨烯原位引入殼聚糖微膠囊的膜壁中，由此構(gòu)成呈球形的石墨稀/殼聚糖復(fù)合微膠囊，其大小為300?1000 μm，粒徑分布系數(shù)< 6%。
[0030]石墨烯被引入微膠囊膜壁中，石墨烯有效增強(qiáng)了復(fù)合微膠囊膜壁的力學(xué)性能，并能調(diào)節(jié)復(fù)合微膠囊對負(fù)載藥物的釋放率。
[0031]實(shí)施例2:
[0032]本實(shí)施例提供的復(fù)合微膠囊的制備方法，首先通過殼聚糖季銨鹽修飾石墨烯，保證石墨烯能穩(wěn)定殼聚糖溶液中分散，然后基于氣-液剪切作用在自制微流控裝置中形成石墨烯/殼聚糖的混合微液滴，再滴入到陰離子表面活性劑溶液中，復(fù)凝作用使殼聚糖季銨鹽修飾的石墨烯與殼聚糖分子共同