一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于亞胺和苯硼酸酯兩種動態(tài)共價 鍵交聯(lián)的具有PH/葡萄糖雙響應(yīng)性、可注射性和自修復(fù)性的殼聚糖基水凝膠的制備方法， 以及該水凝膠作為藥物載體和組織工程支架材料的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是由水溶性或親水性高分子通過化學(xué)交聯(lián)（共價鍵、離子鍵）或者物理交 聯(lián)（氫鍵、范德華力、物理纏繞）形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，性質(zhì)柔軟，能在水中溶脹，吸收大量 水的同時能保持一定的形狀，具有柔軟性和彈性，類似于活體組織，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛 的應(yīng)用（Adv.Drug Delivery Rev.2001，53，19;Drug Discovery Today 2002,7,569.)〇
[0003] 水凝膠可作為雙目標(biāo)載體，即組織再生中細(xì)胞的支撐材料和藥物控制釋放載體， 實現(xiàn)細(xì)胞和藥物雙效治療。本著微創(chuàng)醫(yī)療和可注射組織工程的目的，原位凝膠體系受到了 廣泛的關(guān)注。凝膠基體在注射前將生物分子或者細(xì)胞混合在溶液中，經(jīng)注射可以將負(fù)載了 生物分子或細(xì)胞的支架材料植入到需要部位，凝膠化后，便成為藥物制劑中的藥物釋放基 點或組織再生的細(xì)胞生長基點，避免了手術(shù)植入的痛苦和繁瑣，且原位細(xì)胞固定也有利于 填充一個不規(guī)則的組織缺陷（Chem. Soc. Rev. 2008, 37,1473.)。
[0004]自修復(fù)水凝膠在破損后能夠自動修復(fù)，具有類似于某些生物系統(tǒng)的性質(zhì)。作為一 種新型功能材料，在生物醫(yī)藥如藥物釋放和組織工程領(lǐng)域引起了廣泛的興趣。與傳統(tǒng)凝膠 不同，在注射后破損的自修復(fù)凝膠碎塊能再生成一個整體的網(wǎng)絡(luò)，停留在目標(biāo)位點，提高藥 物釋放的效率。
[0005] 向高分子主鏈引入具有環(huán)境響應(yīng)性的官能基團可以構(gòu)筑環(huán)境響應(yīng)性水凝膠，即智 能水凝膠。智能水凝膠能對環(huán)境刺激做出響應(yīng)，如PH、溫度、離子強度、生化信號和磁場等， 實現(xiàn)對藥物的控制釋放。針對不同生理微環(huán)境中的刺激信號設(shè)計具有環(huán)境響應(yīng)性的智能藥 物釋放載體，能夠有效提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，增強治療效果。具有PH/葡 萄糖響應(yīng)性的水凝膠在糖尿病藥物和抗腫瘤藥物釋放體系具有十分重要的意義和應(yīng)用前 景。
[0006] 使用動態(tài)共價鍵構(gòu)筑的水凝膠（即動態(tài)鍵凝膠）在具有較高機械強度的同時還具 有可注射性和自修復(fù)性能，且由于敏感基團是化學(xué)鍵，從而極大的拓寬了可選擇高分子材 料的范圍，可構(gòu)筑具有多重響應(yīng)性的水凝膠。到目前為止，酰腙鍵、烷氧胺鍵、雙硫鍵、三硫 酯、DA反應(yīng)等均已應(yīng)用于動態(tài)材料的合成中。
[0007] 隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的迅速發(fā)展，對于水凝膠材料提出了更新更高的要求：（1)具 有良好的生物相容性和生物降解性，不引起細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)，不需手術(shù)取出；（2)能原 位形成凝膠，可通過注射方式植入體內(nèi)，避免手術(shù)植入的痛苦和繁瑣；（3)具有較好的環(huán)境 響應(yīng)性，設(shè)計精細(xì)結(jié)構(gòu)，能夠根據(jù)生理微環(huán)境的差別調(diào)節(jié)所包覆分子的釋放速度，實現(xiàn)可控 釋放；(4)具有一定的機械強度和自修復(fù)能力，能夠承受體內(nèi)和外界的擠壓和摩擦，破損后 能夠自動修復(fù)。目前的報道中，很少同時考慮這些性能，尤其是關(guān)于集多重環(huán)境響應(yīng)性、可 注射性和自修復(fù)性能三效合一的水凝膠材料的制備及其在藥物載體中的應(yīng)用探索還未見 報道。因此，制備集多重環(huán)境響應(yīng)性、可注射性和自修復(fù)性能三效合一的水凝膠材料，研宄 其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用具有是十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的之一是提供一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠 的制備方法，目的之二是提供該水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0010] 一種PH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，包括以下步驟:A.將苯硼酸改性的殼聚糖及 其衍生物溶于水，得到溶液a ;B.將含有多羥基和醛基官能團的交聯(lián)劑溶于水，得到溶液b ; C.將上述溶液a與溶液b混合，攪拌后，形成水凝膠；所述步驟A中的苯硼酸改性的殼聚糖 及其衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
【主權(quán)項】
1. 一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，其特征在于，包括以下步驟:A.將苯硼酸改性 的殼聚糖及其衍生物溶于水，得到溶液a ;B.將含有多羥基和醛基官能團的交聯(lián)劑溶于水， 得到溶液b ;C.將上述溶液a與溶液b混合，攪拌后，形成水凝膠；所述步驟A中的苯硼酸改 性的殼聚糖及其衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
其中，R為H或CH20H ;R'為HNC = 0)或 R"為甲基、乙基、丙基、丁 基、乙條基、鹵素、羥基、輕甲基、醋基中的一種；η = 9~200。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，其特征在于，所述步驟 C中形成所述水凝膠的溫度為4°C~40°C，形成水凝膠的時間為Is~lh，形成水凝膠時溶 液的pH值為3~10。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，其特征在于，所述步 驟C中的pH值可用磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液、磷酸氫二 鈉-磷酸二氫鈉緩沖液、巴比妥納-鹽酸、Tris-HCl緩沖液、硼酸-硼砂緩沖液、甘氨酸-氫 氧化鈉緩沖液、硼砂-氫氧化納緩沖液、碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液、鹽酸、氫氧化鈉中的至少 一種進(jìn)行調(diào)節(jié)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，其特征在 于，所述步驟B中的交聯(lián)劑為I/II或I/III的組合，其中，I、II、III具有以下結(jié)構(gòu)式，
其中，R為醋基或酰胺基或醚基，η = 9~
150, m = 9~150。
5. -種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的應(yīng)用，其特征在于，將藥物溶液和/或細(xì)胞分散液加 入到苯硼酸改性的殼聚糖及其衍生物溶液中，將制備的水凝膠作為藥物載體或組織工程支 架材料的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備及應(yīng)用。所述水凝膠由苯硼酸改性的殼聚糖和帶有活性官能團的交聯(lián)劑通過亞胺鍵和葡苯硼酸酯兩種動態(tài)共價鍵交聯(lián)而成，具有可注射型和自修復(fù)性能。亞胺鍵在正常生理pH值下較穩(wěn)定，在弱酸性pH值下會發(fā)生水解，對pH值變化具有敏感性。苯硼酸酯在有葡萄糖存在時會發(fā)生競爭反應(yīng)，使水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，具有葡萄糖響應(yīng)性。通過調(diào)控苯硼酸改性殼聚糖和交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)、組成和功能基團，能夠調(diào)節(jié)水凝膠的流變性能，控制其對底物的活性釋放，該體系可作為藥物載體，用于輸送各種抗腫瘤和糖尿病藥物，也可作為組織工程支架材料，用于細(xì)胞的包封和培養(yǎng)，實現(xiàn)藥物和細(xì)胞層面的協(xié)同治療。
【IPC分類】C08L5-08, A61P35-00, A61L27-54, A61P3-10, C08J3-24, A61L27-52, A61K47-36, C08J3-075, A61L27-36
【公開號】CN104758939
【申請?zhí)枴緾N201510095399
【發(fā)明人】胡瑋瓊, 趙玲玲, 李娟 , 王晨, 張雅娟, 王瑞, 周曉賢, 梁洪澤
【申請人】寧波大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年2月26日