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      一種pH響應(yīng)的溶栓藥物靶向納米凝膠及其合成方法和用圖

      文檔序號(hào):8438527閱讀:549來源:國知局
      一種pH響應(yīng)的溶栓藥物靶向納米凝膠及其合成方法和用圖
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種基于亞胺鍵鏈接的具有pH響應(yīng)性 的溶栓藥物靶向納米凝膠及其合成方法,以及該納米凝膠作為溶栓藥物載體的應(yīng)用。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 近年來,血栓性疾?。ㄈ缂毙孕募」H?、缺血性中風(fēng))是臨床上導(dǎo)致死亡和殘疾 的主要原因。其中腦卒中以其高發(fā)病率、致殘率、致死率和復(fù)發(fā)率,成為人類死亡的三大疾 病之一 [Lancet Neurology 2004, 3, 391-393 ;Lancet 2005, 365, 2160-2161.],嚴(yán)重危害人 類的健康,給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著我國國民經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展、人民生 活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變、以及人口老齡化趨勢(shì)的加快,腦血管病的發(fā)病率正在逐年增高, 并且有明顯的年輕化趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)腦血管病的人數(shù)約200萬人,每年死于腦血管 病者約150萬人,存活的腦血管病病人約600~700萬人,其中75%尚有不同程度的殘疾。 據(jù)預(yù)測(cè),2020年缺血性腦血管病將成為發(fā)展中國家主要的致殘?jiān)?。腦血管疾病分為出 血性腦血管病和缺血性腦血管病,其中缺血性腦血管病約占整個(gè)卒中的四分之三[Lancet 2004, 363, 768-774.],動(dòng)物試驗(yàn)表明,完全阻斷腦血管超過4~5分鐘會(huì)產(chǎn)生不可逆性腦 損害,可見腦組織對(duì)缺血極為敏感,盡早恢復(fù)組織血供是拯救缺血組織的關(guān)鍵所在[Lancet Neurology 2004,3,391-393. ]〇
      [0003] 目前,國際上針對(duì)缺血性腦血管病急性期公認(rèn)的最有效的治療方式是溶栓治療。 臨床上使用的溶栓治療藥物絕大多數(shù)是纖溶酶原激活劑,包括rtPA (重組組織型纖溶酶原 激活劑,Recombinant Tissue Plasminogen Activator)、尿激酶、鏈激酶和對(duì)-甲氧苯甲酰 纖溶酶原鏈激酶復(fù)合物等[Radiology 1990,174,993-1001.]。盡管這些溶栓藥物已被廣泛 使用,但在臨床上還有很多不利因素有待解決,包括過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、出血并發(fā)癥和半衰期短 等問題[British Medical Journal 2002,325,762-765;British Medical Journal 2002, 325,948-950.]。由于溶栓藥物的半衰期僅有幾分鐘,且沒有血栓靶向特異性,欲增加療效 必須增加劑量,溶解血栓的同時(shí)也增加了機(jī)體出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外,滲透到血管外的藥物還可 以參與血腦屏障破壞、水腫形成等反應(yīng)過程,加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷[New England Journal of Medicine. 1995, 333,1581-1587.]。
      [0004] 為解決溶栓藥物的弊端問題,急需發(fā)展一種藥物釋放體系,能夠在血栓局部位 點(diǎn)釋放藥物和產(chǎn)生溶栓作用,并減少目前由"血栓爆破"藥劑引起的危及生命的出血并 發(fā)癥。目前研宄者們?yōu)榻鉀Q溶栓藥物的弊端問題所采取的策略包括藥物的PEG化,結(jié)合 纖維蛋白特定抗體和構(gòu)筑藥物釋放體系。采用聚乙烯醇(PEG)共價(jià)鍵合溶栓藥物的方 法可延長其半衰期[Blood. 1988, 71,1641-1647.],然而由于溶栓藥物的底物都為大分子 (如纖溶酶原),不可逆的PEG鍵合因空間斥力使溶栓藥物的活性降低。使用纖維蛋白 特定抗體(如多肽RGD,RGDS,KEAGDV等)是實(shí)現(xiàn)溶栓藥物局部/靶向溶栓作用的另一 策略[Nanomedicine (Lond)2007,2,533-543 ;Journal of Control Release. 2005,101, 35-45. ]。Absar等人將tPA與多聚谷氨酸鍵合,然后通過靜電相互作用與連有精蛋白和 靶向多肽的人血清白蛋白形成復(fù)合物。在循環(huán)系統(tǒng)中,tPA的活性被白蛋白的空間位阻所 隱藏,當(dāng)加入治療劑量的肝素后其活性能恢復(fù)~97% [Thrombosis Research 2013,131, e91_e99.]。藥物釋放體系包括納米顆粒、水凝膠和脂質(zhì)體等,還可通過外界化學(xué)或機(jī)械 刺激(如肝素、超聲波等)來控制藥物的釋放[Journal of Control Release. 2002,78, 67-79. ]。Absar等人將tPA同低分子量肝素相結(jié)合,再與人血清白蛋白形成復(fù)合物,該藥 物前驅(qū)體能很好的隱藏酶活性,并在加入通常劑量的肝素后能完全恢復(fù)其活性[Journal of Control Release. 2012,157,46_54· ]。Uesugi等人制備了一種新型的超聲響應(yīng)納米 rtPA釋放體系,他們將rtPA和陽離子化明膠及PEG化明膠形成復(fù)合物,復(fù)合物中rtPA的 溶栓活性被抑制,在超聲誘導(dǎo)下其活性能恢復(fù)[Journal of Control Release. 2010,147, 269-277. ]〇
      [0005] 然而,這些方法都存在一定的局限性。首先,共價(jià)鍵合抗體或蛋白會(huì)降低藥物的生 物活性;其次,藥物-抗體偶聯(lián)劑的不均一性,長期保存中的不穩(wěn)定性和免疫原性是化學(xué)修 飾藥物的主要問題;此外,如何更好的控制溶栓藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的低釋放/低活性,而在 其準(zhǔn)確到達(dá)血栓部位后的快速釋放/恢復(fù)活性,發(fā)生溶栓作用,從而減少機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)。因 此,發(fā)展一種生物響應(yīng)性溶栓藥物靶向納米凝膠,能夠同時(shí)解決其半衰期、智能控制活性和 靶向性問題,將在溶栓藥物的應(yīng)用上有巨大的潛在價(jià)值。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足,本發(fā)明的目的是提供基于亞胺鍵連接的溶栓藥物靶向納 米凝膠。本發(fā)明的目的之二是提供基于亞胺鍵連接的溶栓藥物靶向納米凝膠的合成方法。 本發(fā)明的目的之三是提供上述基于亞胺鍵連接的溶栓藥物靶向納米凝膠作為溶栓藥物制 劑或藥物載體的應(yīng)用。
      [0007] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
      [0008] -種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物革El向納米凝膠,所述的具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物 靶向納米凝膠具有以下結(jié)構(gòu):
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠,其特征是,所述的具有pH響應(yīng)性的溶 栓藥物靶向納米凝膠具有以下結(jié)構(gòu):
      其中,R3為溶栓藥物分子;R為酯基或醚基;R i為KEAGDV、CQQHHLGGAKQAGDV、RGD或 RGDS0
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠,其特征是,所 述的溶栓藥物分子為含有賴氨酸基殘基的rtPA、尿激酶、鏈激酶或?qū)?甲氧苯甲酰纖溶酶 原鏈激酶復(fù)合物。
      3. 權(quán)利要求1或2所述的一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠的合成方法,其 特征是,包括以下步驟:A.將KEAGDV、CQQHHLGGAKQAGDV、RGD、RGDS中的一種或任意幾種溶 于溶劑中;氧化葡聚糖或?qū)⑵淙苡谌軇┖蠹尤氲缴鲜鋈軇┲?;EDC/DMA或者H)CC/DMAP溶于 溶劑后加入到上述溶劑中,在反應(yīng)溫度為4~100°C下進(jìn)行反應(yīng);B.得到的反應(yīng)產(chǎn)物溶液或 分散液,通過分離、純化、干燥去溶劑后得到引入血栓靶向特異性配體的氧化葡聚糖;C.將 原料藥物為尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑、對(duì)-甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈激酶 復(fù)合物中的一種或任意幾種溶于溶劑中;將引入血栓靶向特異性配體的氧化葡聚糖或?qū)⑵?溶于溶劑后加入到上述藥物溶液中,控制其pH值在7~10之間,在反應(yīng)溫度為4~100°C 下進(jìn)行反應(yīng);D.得到的反應(yīng)產(chǎn)物溶液或分散液,通過分離、純化、干燥去溶劑后即得到上述 結(jié)構(gòu)的具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物祀向納米凝膠。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠的合成方法, 其特征是,所述溶劑選自水、甲酸、乙酸、鹽酸溶液、Ν,Ν' -二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、 乙二醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的至少一種;所述的pH值控制可用磷酸氫二鈉-檸檬酸 緩沖液、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液、巴比妥納-鹽酸、 Tris-HCl緩沖液、硼酸-硼砂緩沖液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖液、硼砂-氫氧化納緩沖液、碳 酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液等所組成的組中的至少一種;所述的反應(yīng)溫度為4~60°C ;所述的 反應(yīng)時(shí)間為24~48小時(shí)。
      5. 權(quán)利要求1或2所述的一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠的用途,其特征 是,將所述的溶栓藥物靶向納米凝膠作為藥物制劑或藥物載體。
      【專利摘要】一種具有pH響應(yīng)性的溶栓藥物靶向納米凝膠及其合成方法和用途。所述納米凝膠是將溶栓藥物與氧化葡聚糖通過pH敏感的亞胺鍵共價(jià)連接,并在氧化葡聚糖分子鏈上引入血栓靶向配體而形成的。亞胺鍵在正常生理pH值下較穩(wěn)定,但在弱酸性pH值下會(huì)發(fā)生水解,血栓靶向配體使納米凝膠具有血栓主動(dòng)靶向能力,在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定,到達(dá)栓塞部位后再釋放出藥物分子,降低溶栓藥物引起的機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)。這種納米凝膠具有可逆的生物性質(zhì),通過調(diào)控聚合物的分子量、反應(yīng)比例和功能基團(tuán),既能夠調(diào)節(jié)溶栓藥物蛋白分子對(duì)水解酶的抗水解程度與時(shí)機(jī),又能夠控制其對(duì)藥物分子的活性釋放,此微體系可作為溶栓藥物載體,用于輸送蛋白質(zhì)或肽類藥物,實(shí)現(xiàn)藥物的協(xié)同治療。
      【IPC分類】A61K47-48, A61K9-06, A61P7-02
      【公開號(hào)】CN104758945
      【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510095397
      【發(fā)明人】俞潔, 趙玲玲, 張冬未, 鄭靜霞, 張雅娟, 王瑞, 梁洪澤
      【申請(qǐng)人】寧波大學(xué)
      【公開日】2015年7月8日
      【申請(qǐng)日】2015年2月26日
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