減輕噪音厭惡的獸醫(yī)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸醫(yī)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及減輕動(dòng)物特別是狗的噪音厭惡 的方法。該方法包含向需要所述治療的個(gè)體施用右美托咪啶（dexmedetomidine)或美托咪 啶（medetomidine)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 噪音厭惡是伴侶動(dòng)物特別是狗的常見問題。其以害怕大的響聲為典型特征，從而 狗試圖避免或逃避響聲。已知至少20%的狗患有對大的噪音例如煙火或雷雨的恐懼。噪 音厭惡可發(fā)展為稱作噪音恐怖癥的過度恐懼。這是無理性的、強(qiáng)烈的且持續(xù)的恐懼反應(yīng)，可 在任何年齡和任何狗品種中形成。噪音厭惡例如恐怖癥的癥狀可包括躲藏、排尿、排便、咀 嚼、多涎、喘息、踱步（pacing)、發(fā)抖、搖動(dòng)和吠。然而，狗主人很少向獸醫(yī)尋求幫助，以治療 噪音厭惡。這可能是由于下述事實(shí)：目前無批準(zhǔn)的治療噪音厭惡的獸醫(yī)藥品，且沒有已顯示 是確實(shí)有效的非醫(yī)藥的替代方案。
[0004] 對于伴侶動(dòng)物的噪音厭惡的治療，文獻(xiàn)建議的醫(yī)學(xué)治療通常涉及長期發(fā)作 (幾周）或者引起鎮(zhèn)靜狀態(tài)和/或共濟(jì)失調(diào)或者具有其他缺點(diǎn)例如人濫用潛力（abuse potential)。然而，大多數(shù)伴侶動(dòng)物的主人和獸醫(yī)會(huì)更愿意用藥物治療他們的患有噪音厭 惡的動(dòng)物，所述藥物不會(huì)促成鎮(zhèn)靜或共濟(jì)失調(diào)，且所述藥物在施用1小時(shí)或更短的時(shí)間內(nèi) 是有效的。
[0005] 此外，鎮(zhèn)靜本身不必然消除噪音厭惡的癥狀。已知的是α _2激動(dòng)劑誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜期 間，動(dòng)物通常對響聲且尤其對尖銳的噪音保持非常敏感。因此，盡管鎮(zhèn)靜，噪音反應(yīng)性保持 或者甚至被提尚。
[0006] 因此，存在對伴侶動(dòng)物特別是狗的急性噪音厭惡的醫(yī)學(xué)有效的非鎮(zhèn)靜治療的需 求，所述治療快速起效，且十分易于施用，以至于寵物主人能執(zhí)行。
[0007] 右美托咪啶及其外消旋體美托咪啶是α -2腎上腺受體激動(dòng)劑，目前用作狗和貓 的鎮(zhèn)靜劑和止痛劑。僅作為鹽酸鹽的注射形式的右美托咪啶和美托咪啶是市售的。右美托 咪啶和美托咪啶目前標(biāo)記為獸醫(yī)鎮(zhèn)靜劑，右美托咪啶鹽酸鹽經(jīng)靜脈使用的劑量為375 μ g/ m2或者經(jīng)肌內(nèi)使用的劑量為500 μ g/m2;且美托咪啶鹽酸鹽經(jīng)靜脈使用的劑量為750 μ g/m 2 或者經(jīng)肌內(nèi)使用的劑量為1000 μ g/m2.
[0008] 發(fā)明簡沐
[0009] 現(xiàn)在，已出乎意料地發(fā)現(xiàn)：可通過以在受試動(dòng)物不產(chǎn)生臨床鎮(zhèn)靜的劑量施用右美 托咪啶或美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，來有效減輕動(dòng)物特別是狗的噪音厭惡。還已發(fā) 現(xiàn)：右美托咪啶或美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽可以經(jīng)透膜施用，特別是以適合于口腔 粘膜（oromucosal)施用的透膜凝膠劑形式施用，而方便地施用，以減輕噪音厭惡。
[0010] 因此，根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，本發(fā)明提供減輕動(dòng)物特別是狗的噪音厭惡的方 法，其包括向需要其的個(gè)體，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。 [0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供減輕動(dòng)物特別是狗的噪音厭惡的方法， 其包括在不產(chǎn)生臨床鎮(zhèn)靜的情況下，向需要其的個(gè)體，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供減輕動(dòng)物特別是狗噪音厭惡的方法，其 包括向需要其的個(gè)體施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中個(gè) 體保持其站立和走路的能力而無運(yùn)動(dòng)失調(diào)跡象。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供減輕動(dòng)物特別是狗噪音厭惡的方法，其 包括向需要其的個(gè)體施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中受 治療的動(dòng)物保持警覺和完全的功能，從而動(dòng)物的進(jìn)食、移動(dòng)或?qū)Υ碳し磻?yīng)的能力不被損害。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供透膜凝膠劑形式的獸醫(yī)學(xué)藥物組合物， 其包含作為活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供減輕動(dòng)物特別是狗噪音厭惡的方法，其 包括在動(dòng)物特別是狗的粘膜特別是口腔粘膜，施用有效量的透膜凝膠劑形式的組合物，該 組合物包含作為活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，本發(fā)明提供提供獸用套件，其包含：a)透膜凝膠劑形 式的組合物，該組合物包含作為活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽； b)用于容納所述組合物的包裝；和c)用于在動(dòng)物特別是狗的粘膜特別是口腔粘膜上施用 所述組合物以減輕噪音厭惡的說明書。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，將右美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽特別是鹽酸鹽用 作活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，將美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽特別是鹽酸 鹽用作活性成分。
[0018] 發(fā)明詳沐
[0019] 文中所用的術(shù)語"噪音厭惡"指受試動(dòng)物通過害怕和/或驚動(dòng)反應(yīng)（phobic response)表現(xiàn)的對噪音增加的敏感性，并包括與噪音和噪音恐怖癥相關(guān)的嚴(yán)重害怕。噪音 厭惡通常由大的響聲例如但不限于煙火、雷雨、交通噪音、建筑噪音和射擊引起。
[0020] 文中所用的術(shù)語"臨床鎮(zhèn)靜"意指在意識(shí)未完全喪失的情況下，以降低的警覺/機(jī) 敏和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的抑郁為特征的松弛狀態(tài)。動(dòng)物顯得是不動(dòng)和睡覺（例如狗躺在表 面上），且對正常刺激無反應(yīng)。可將研宄環(huán)境下狗的臨床鎮(zhèn)靜通過下述確定：例如姿勢（躺 著土起身困難或者不能起身），頰音（jaw tone)(減弱的或非常弱的）、對噪音的反應(yīng)（無 反應(yīng)）、以及完成需要鎮(zhèn)靜和抑制的特定操作的能力。
[0021] 本發(fā)明涉及減輕動(dòng)物特別是狗噪音厭惡的方法，其包括向需要其的個(gè)體施用有效 量的右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)現(xiàn)：右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué) 上可接受的鹽以在受試動(dòng)物中不產(chǎn)生臨床鎮(zhèn)靜的劑量，對減輕噪音厭惡是有效的。因此，受 治療的動(dòng)物保持警覺和完全的功能，從而治療不損害動(dòng)物的進(jìn)食、移動(dòng)或?qū)Υ碳し磻?yīng)（例 如主人呼喚狗）的能力。
[0022] 可將右美托咪啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽例如通過靜脈內(nèi)或者肌內(nèi)途 徑，施用至患噪音厭惡的受試動(dòng)物。然而，優(yōu)選將本發(fā)明的活性成分透膜施用至受試動(dòng)物， 優(yōu)選施用至動(dòng)物的口腔粘膜（經(jīng)口腔粘膜）。利用本領(lǐng)域眾所周知的組合物例如貼劑、糯 米紙囊劑（wafer)、膜劑、溶液劑或者半固體組合物例如乳劑或凝膠劑，可將活性成分經(jīng)口 腔粘膜遞送。具體地講，優(yōu)選的是以半固體組合物例如經(jīng)口腔粘膜凝膠劑形式，將右美托咪 啶、美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至受試動(dòng)物。
[0023] 適當(dāng)選擇要施用的活性成分的量，以在沒有不期望的臨床鎮(zhèn)靜跡象的情況下，提 供足夠的減輕噪音厭惡的效果。因此，為了減輕動(dòng)物例如狗的噪音恐怖癥，右美托咪啶或 其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽適合于以產(chǎn)生右美托咪啶C max血漿濃度的量施用，所述C _ 血衆(zhòng)濃度是大約〇. 〇5ng/ml至大約0. 8ng/ml，更典型地是大約0. lng/ml至大約0. 7ng/ml， 優(yōu)選大約〇· 15ng/ml至大約0· 6ng/ml，更優(yōu)選大約0· 2ng/ml至大約0· 5ng/ml例如大約 0. 3ng/ml至大約0. 4ng/ml。美托咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽適合于以產(chǎn)生美 托咪啶Cmax血衆(zhòng)濃度的量施用，所述C max血衆(zhòng)濃度是大約0. lng/ml至大約I. 4ng/ml，優(yōu)選 大約0· 3ng/ml至大約I. 2ng/ml，更優(yōu)選大約0· 4ng/ml至大約1.0 ng/ml例如大約0· 5ng/ ml 至大約 0· 8ng/ml。
[0024] 待施用的藥物的實(shí)際量可取決于多種因素例如待治療的個(gè)體的種、年齡和重量、 所用的活性成分、施用途徑和組合物的類型。
[0025] 對于利用經(jīng)口腔粘膜施用來減輕狗的噪音厭惡，右美托咪啶或其藥學(xué)上可接受 的鹽優(yōu)選鹽酸鹽適合于以大約10 μ g/m2至大約200 μ g/m 2的量優(yōu)選大約20 μ g/m2至大約 180 μ g/m2、更優(yōu)選大約30 μ g/m2至大約150 μ g/m2的量施用，其中單位μ g/m2指活性劑的 微克/受試動(dòng)物的平方米體表面積。對于利用經(jīng)口腔粘膜施用來減輕狗的噪音厭惡，美托 咪啶或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽適合以大約20 μ g/m2至大約400 μ g/m2的量、優(yōu)選 大約40 μ g/m2至大約360 μ g/m2的量、更優(yōu)選大約60 μ g/m2至大約300 μ g/m2的量施用，其 中單位yg/m2同上面所解釋的。利用根據(jù)本發(fā)明的口腔粘膜半固體凝膠劑，右美托咪啶或 其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選鹽